Filgrastim je indikovaný na skrátenie trvania neutropénie a zníženie výskytu febrilnej neutropénie u pacientov s nariadenou cytotoxickou chemoterapiou kvôli malígnemu nádorovému ochoreniu

(s výnimkou chronickej myeloidnej leukémie a myelodysplastických syndrómov) a skrátenie trvania neutropénie u pacientov podstupujúcich myeloablatívnu terapiu pred transplantáciou kostnej drene, u ktorých sa predpokladá zvýšené riziko dlhotrvajúcej závažnej neutropénie.

U dospelých a detí, ktorí dostávajú cytotoxickú chemoterapiu je bezpečnosť a účinnosť filgrastimu podobná.

Filgrastim je indikovaný na mobilizáciu progenitorových buniek v periférnej krvi (PBPC).

U pacientov, detí a dospelých, so závažnou kongenitálnou, cyklickou a idiopatickou neutropéniou

s absolútnym počtom neutrofilov (ANC) ≤ 0,5 × 10⁹/l a závažnými alebo opakujúcimi sa infekciami v anamnéze je dlhodobé podávanie filgrastimu indikované na zvýšenie počtu neutrofilov a skrátenie trvania stavov súvisiacich s infekciou.

Filgrastim je indikovaný na liečbu perzistentnej neutropénie (ANC ≤ 1,0 × 10⁹/l) u pacientov

s pokročilou infekciou HIV na zníženie rizika výskytu bakteriálnych infekcií, keď nie sú vhodné iné terapeutické možnosti.

Liečba filgrastimom sa má podávať len v spolupráci s onkologickým centrom, ktoré má skúsenosti

s liečbou G-CSF a hematológiou a má potrebné diagnostické vybavenie. Postupy mobilizácie a aferézy sa majú vykonávať v spolupráci s onkohematologickým centrom, ktoré má zodpovedajúce skúsenosti v tejto oblasti a v ktorom je možné správne vykonávať monitorovanie krvotvorných progenitorových buniek.

Nariadená cytotoxická chemoterapia

Dávkovanie

Odporúčaná dávka filgrastimu je 0,5 MU (5 µg)/kg/deň. Prvá dávka filgrastimu sa má podať najmenej 24 hodín po cytotoxickej chemoterapii. V randomizovaných klinických skúšaniach sa použila subkutánna dávka 230 µg/m²/deň (4,0 až 8,4 µg/kg/deň).

Podávanie dennej dávky filgrastimu má pokračovať pokiaľ neodznie očakávaný pokles počtu neutrofilov na minimum a ich počet sa nevráti na normálne hodnoty. Po nariadenej chemoterapii solídnych tumorov, lymfómov a pri lymfoidnej leukémii sa očakáva, že dĺžka liečby, ktorá spĺňa tieto kritériá, bude maximálne 14 dní. Po indukčnej a konsolidačnej terapii akútnej myeloblastovej leukémie môže byť liečba podstatne dlhšia (až 38 dní) v závislosti od typu, dávky a režimu použitej cytotoxickej chemoterapie.

U pacientov, ktorí dostávajú cytotoxickú chemoterapiu, sa zvyčajne 1 až 2 dni po začiatku liečby filgrastimom prejaví prechodné zvýšenie počtu neutrofilov. Z dôvodu dosiahnutia trvalej terapeutickej odpovede sa však liečba filgrastimom nemá prerušiť pred odznením očakávaného poklesu počtu neutrofilov na minimum a pokiaľ sa počet neutrofilov nevráti na normálne hodnoty. Predčasné ukončenie liečby filgrastimom pred odznením očakávaného poklesu počtu neutrofilov na minimum sa neodporúča.

Spôsob podávania

Filgrastim sa môže podávať jedenkrát denne ako subkutánna injekcia alebo jedenkrát denne ako intravenózna infúzia po zriedení v 5 % roztoku glukózy trvajúca aspoň 30 minút (pozri časť 6.6). Vo väčšine prípadov sa uprednostňuje subkutánne podanie. V skúšaní, v ktorom sa podávala jednorazová dávka, sa zistilo, že intravenózne podávanie môže skrátiť trvanie účinku. Klinický

význam tohto zistenia pre viacnásobné podanie dávky nie je jasný. Voľba cesty podávania lieku závisí od individuálnych klinických okolností.

U pacientov podstupujúcich myeloablatívnu terapiu, po ktorej nasleduje transplantácia kostnej drene

Dávkovanie

Odporúčaná dávka filgrastimu je 1,0 MU (10 µg)/kg/deň. Prvá dávka filgrastimu sa má podať najmenej 24 hodín po cytotoxickej chemoterapii a najmenej 24 hodín po infúzii kostnej drene.

Keď sa prekročí dolná hranica (nadir) počtu neutrofilov, denná dávka filgrastimu sa má titrovať v závislosti od zmeny počtu neutrofilov nasledovne:

ANC = absolútny počet neutrofilov

Spôsob podávania

Filgrastim sa môže podávať ako 30-minútová alebo 24-hodinová intravenózna infúzia alebo podaním kontinuálnej 24-hodinovej subkutánnej infúzie. Filgrastim sa má zriediť v 20 ml 5 % roztoku glukózy (pozri časť 6.6).

Na mobilizáciu PBPC u pacientov podstupujúcich myelosupresívnu alebo myeloablatívnu terapiu, po ktorých nasleduje autológna transplantácia PBPC

Dávkovanie

Odporúčaná dávka filgrastimu na mobilizáciu PBPC v monoterapii je 1,0 MU (10 µg)/kg/deň počas 5 až 7 po sebe nasledujúcich dňoch. Načasovanie leukaferézy: 1 alebo 2 leukaferézy na 5. a 6. deň sú často postačujúce. Za iných okolností môžu byť potrebné ďalšie leukaferézy. Podávanie filgrastimu má pokračovať až do poslednej leukaferézy.

Odporúčaná dávka filgrastimu na mobilizáciu PBPC po myelosupresívnej chemoterapii je 0,5 MU (5 µg)/kg/deň od prvého dňa po skončení chemoterapie, až pokiaľ neodznie očakávaný maximálny pokles počtu neutrofilov a kým sa počet neutrofilov nevráti na normálne hodnoty. Leukaferéza sa má vykonať v období, keď ANC stúpa z < 0,5 × 10⁹/l na > 5,0 × 10⁹/l. U pacientov, ktorí sa nepodrobili extenzívnej chemoterapii, zvyčajne postačí jedna leukaferéza. V ostatných prípadoch sa odporúča ďalšia leukaferéza.

Spôsob podávania

Filgrastim na mobilizáciu PBPC, keď sa užíva samostatne:

Filgrastim sa môže podávať ako 24-hodinová subkutánna kontinuálna infúzia alebo subkutánna injekcia. Na infúziu sa filgrastim riedi v 20 ml 5 % roztoku glukózy (pozri časť 6.6).

Filgrastim na mobilizáciu PBPC po myelosupresívnej chemoterapii: Filgrastim sa má podávať ako subkutánna injekcia.

Na mobilizáciu PBPC u normálnych darcov pred alogénnou transplantáciou PBPC

Dávkovanie

V prípade mobilizácie PBPC u normálnych darcov sa má filgrastim podávať v dávke 1,0 MU

(10 µg)/kg/deň počas 4 až 5 po sebe nasledujúcich dní. Leukaferéza sa má začať na 5. deň a ak je to potrebné, má pokračovať až do 6. dňa, aby sa získalo 4 × 10⁶ CD34⁺ buniek/kg telesnej hmotnosti (BW) príjemcu.

Spôsob podávania

Filgrastim sa má podávať ako subkutánna injekcia.

U pacientov so závažnou chronickou neutropéniou (SCN)

Dávkovanie

Kongenitálna neutropénia: odporúčaná začiatočná dávka je 1,2 MU (12 µg)/kg/deň v jednej dávke alebo vo viacerých rozdelených dávkach.

Idiopatická alebo cyklická neutropénia: odporúčaná začiatočná dávka je 0,5 MU (5 µg)/kg/deň podaná subkutánne v jednej dávke alebo vo viacerých rozdelených dávkach.

Úprava dávkovania: Filgrastim sa má podávať jedenkrát denne subkutánnou injekciou, pokiaľ počet neutrofilov nedosiahne hodnotu 1,5 × 10⁹/l a kým sa neudrží na ešte vyššej hodnote. Keď sa dosiahne odpoveď, má sa stanoviť minimálna účinná dávka na udržanie tejto hodnoty. Na udržanie adekvátneho počtu neutrofilov je potrebné dlhodobé každodenné podávanie lieku. Po 1 až 2 týždňoch liečby sa môže začiatočná dávka zdvojnásobiť alebo rozdeliť na polovicu v závislosti od odpovede pacienta.

Potom sa dávka môže individuálne upravovať každé 1 až 2 týždne tak, aby sa priemerný počet neutrofilov udržal medzi hodnotami 1,5 × 10⁹/l a 10 × 10⁹/l. U pacientov so závažnými infekciami sa môže zvážiť rýchlejší režim zvyšovania dávky. V klinických štúdiách sa u 97 % pacientov, u ktorých sa dostavila odpoveď, dosiahla úplná odpoveď pri dávkach ≤ 24 µg/kg/deň. Dlhodobá bezpečnosť podávania filgrastimu v dávkach vyšších ako 24 µg/kg/deň u pacientov so SCN nebola stanovená.

Spôsob podávania

Kongenitálna, idiopatická alebo cyklická neutropénia: Filgrastim sa má podávať subkutánnou injekciou.

U pacientov s HIV infekciou

Dávkovanie

Zvrat neutropénie:

Odporúčaná začiatočná dávka filgrastimu je 0,1 MU (1 µg)/kg/deň s titráciou až do maximálnej dávky 0,4 MU (4 µg)/kg/deň, pokiaľ sa nedosiahne normálny počet neutrofilov, a kým sa neudrží na tejto hodnote (ANC > 2,0 × 10⁹/l). V klinických štúdiách odpovedalo na tieto dávky viac ako 90 % pacientov a zvrat neutropénie sa dosiahol v priemere po 2 dňoch.

U malého počtu pacientov (< 10 %) boli na dosiahnutie zvratu neutropénie potrebné dávky až 1,0 MU (10 µg)/kg/deň.

Na udržanie normálneho počtu neutrofilov:

Po dosiahnutí zvratu neutropénie sa má stanoviť minimálna účinná dávka na udržanie normálneho počtu neutrofilov. Odporúča sa upraviť začiatočnú dávku tak, aby zodpovedala dennému dávkovaniu

30 MU (300 µg)/deň. Ďalšia úprava dávkovania môže byť potrebná, v závislosti od hodnôt ANC u pacienta, na udržanie počtu neutrofilov na hodnotách > 2,0 × 10⁹/l. V klinických štúdiách bola potrebná dávka 30 MU (300 µg)/deň počas 1 až 7 dní do týždňa, aby sa hodnota ANC udržala

na hodnote > 2,0 × 10⁹/l, s priemernou frekvenciou dávky 3 dni do týždňa. Dlhodobé podávanie lieku môže byť nevyhnutné na udržanie hodnoty ANC > 2,0 × 10⁹/l.

Spôsob podávania

Zvrat neutropénie alebo udržanie normálneho počtu neutrofilov: filgrastim sa má podávať subkutánnou injekciou.

Starší pacienti

Do klinických skúšaní s filgrastimom bol zahrnutý malý počet starších pacientov, ale s touto populáciou pacientov sa neuskutočnili žiadne osobitné štúdie. Preto nie je možné u týchto pacientov stanoviť špecifické odporúčania týkajúce sa dávkovania.

Porucha funkcie obličiek alebo pečene

Štúdie filgrastimu u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene preukázali, že filgrastim vykazuje podobný farmakokinetický a farmakodynamický profil ako u normálnych jedincov. Za týchto okolností nie je potrebná úprava dávkovania.

Pediatrickí pacienti s SCN a nádorovým ochorením

V klinických štúdiách, ktoré zahŕňali pacientov s SCN, bolo 65 % pacientov mladších ako 18 rokov. V tejto vekovej skupine, ktorá prevažne zahŕňala pacientov s kongenitálnou neutropéniou, sa dokázala účinnosť liečby. U pediatrických pacientov liečených kvôli SCN sa nezaznamenali žiadne rozdiely

v profile bezpečnosti v porovnaní s dospelými.

Údaje z klinických štúdií u pediatrických pacientov naznačujú, že bezpečnosť a účinnosť filgrastimu u dospelých aj detí liečených cytotoxickou chemoterapiou sú podobné.

Odporúčané dávkovania u pediatrických pacientov sú rovnaké ako u dospelých, ktorí dostávajú myelosupresívnu cytotoxickú chemoterapiu.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Osobitné upozornenia a opatrenia pri rôznych indikáciách

Precitlivenosť

U pacientov liečených filgrastimom sa pri úvodnej alebo následnej liečbe zaznamenala precitlivenosť, vrátane anafylaktických reakcií. U pacientov s klinicky významnou precitlivenosťou trvalo ukončite liečbu filgrastimom. Filgrastim nepodávajte pacientom s precitlivenosťou na filgrastim alebo pegfilgrastim v anamnéze.

Pľúcne nežiaduce účinky

Po podaní G-CSF boli zaznamenané pľúcne nežiaduce účinky, najmä intersticiálne ochorenie pľúc.

U pacientov s výskytom pľúcnych infiltrátov alebo pneumóniou v nedávnej anamnéze môže byť riziko vyššie. Nástup pľúcnych prejavov, ako sú kašeľ, horúčka a dyspnoe, v spojení s rádiologicky zistenými prejavmi pľúcnych infiltrátov a zhoršením pľúcnych funkcií môžu byť začiatočnými prejavmi syndrómu akútnej respiračnej tiesne (ARDS). V týchto prípadoch sa má ukončiť liečba filgrastimom a má sa začať vhodná liečba.

Glomerulonefritída

U pacientov liečených filgrastimom a pegfilgrastimom bola zaznamenaná glomerulonefritída.

Vo všeobecnosti glomerulonefritída odoznela po znížení dávky alebo ukončení podávania filgrastimu alebo pegfilgrastimu. Odporúča sa monitorovanie moču.

Syndróm kapilárneho presakovania

Po podaní faktora stimulujúceho kolónie granulocytov sa zaznamenal syndróm kapilárneho presakovania, ktorý môže byť život ohrozujúci, ak sa jeho liečba oneskorý a ktorý je charakterizovaný hypotenziou, hypoalbuminémiou, edémom a hemokoncentráciou. Pacienti, u ktorých sa vyvinú príznaky syndrómu kapilárneho presakovania, sa majú starostlivo sledovať a majú dostať štandardnú symptomatickú liečbu, ktorá môže zahŕňať potrebu intenzívnej starostlivosti (pozri časť 4.8).

Splenomegália a ruptúra sleziny

U normálnych darcov a pacientov boli po podaní filgrastimu hlásené vo všeobecnosti asymptomatické prípady splenomegálie a prípady ruptúry sleziny. Niektoré prípady ruptúry sleziny boli fatálne. Z tohto dôvodu sa má dôkladne monitorovať veľkosť sleziny (napr. klinickým vyšetrením, ultrazvukom).

Diagnóza ruptúry sleziny sa má zvážiť u darcov a/alebo pacientov, ktorí uvádzajú bolesť v ľavej hornej abdominálnej oblasti alebo v hornej časti ramena. Zistilo sa, že zníženie dávok filgrastimu viedlo k spomaleniu alebo zastaveniu zväčšovania sleziny u pacientov so závažnou chronickou neutropéniou a u 3 % pacientov bola nutná splenektómia.

Rast malígnych buniek

Faktor stimulujúci kolónie granulocytov môže podporovať rast myeloidných buniek in vitro a podobné prípady sa môžu vyskytnúť u niektorých nemyeloidných buniek in vitro.

Myelodysplastický syndróm alebo chronická myeloidná leukémia

Bezpečnosť a účinnosť podávania filgrastimu u pacientov s myelodysplastickým syndrómom alebo chronickou myelogénnou leukémiou neboli stanovené.Filgrastim nie je indikovaný na použitie

za týchto podmienok. Obzvlášť je potrebná pozornosť pri odlíšení diagnózy transformácie blastov pri chronickej myeloidnej leukémii od akútnej myeloidnej leukémie.

Akútna myeloidná leukémia

Vzhľadom na obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientov so sekundárnou akútnou myeloidnou leukémiou (AML) sa má filgrastim podávať opatrne. Bezpečnosť a účinnosť podávania Nivestimu u pacientov s de novo AML mladších ako 55 rokov s dobrými cytogenetickými parametrami (t(8;21), t(15;17) a inv(16)) nebola stanovená.

Trombocytopénia

U pacientov dostávajúcich filgrastim bola hlásená trombocytopénia. Počty trombocytov sa majú dôkladne monitorovať, najmä počas prvých pár týždňov liečby filgrastimom. U pacientov so závažnou

chronickou neutropéniou, u ktorých sa rozvinie trombocytopénia (počet trombocytov < 100 × 10⁹/l), sa má zvážiť dočasné prerušenie liečby alebo zníženie dávky filgrastimu.

Leukocytóza

U menej ako 5 % pacientov s rakovinou liečených filgrastimom v dávkach nad 0,3 MU (3 µg)/kg/deň bol pozorovaný počet bielych krviniek 100 × 10⁹/l alebo vyšší. Neboli zaznamenané žiadne nežiaduce účinky, ktoré by bolo možné priamo pripísať tomuto stupňu leukocytózy. Avšak vzhľadom na potenciálne riziká spojené so závažnou leukocytózou sa má počas liečby filgrastimom pravidelne kontrolovať počet bielych krviniek. Ak počet leukocytov prevýši 50 × 10⁹/l po ich očakávanom poklese na minimum, liečba filgrastimom sa musí okamžite ukončiť. Keď sa počas liečby filgrastimom z dôvodu mobilizácie PBPC zvýši počet leukocytov nad 70 × 10⁹/l, má sa ukončiť liečba alebo znížiť dávkovanie.

Imunogenicita

Rovnako ako u všetkých terapeutických proteínov existuje možnosť imunogenicity. Miera tvorby protilátok proti filgrastimu je vo všeobecnosti nízka. Väzba protilátok je podobná ako u všetkých biologických liekov; doposiaľ však neboli spájané s neutralizačnou aktivitou.

Aortitída

Aortitída bola hlásená po podaní faktora stimulujúceho kolónie granulocytov (granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF) u zdravých pacientov a u pacientov s rakovinou. Medzi príznaky patrí horúčka, abdominálna bolesť, nevoľnosť, bolesť chrbta a zvýšená hladina zápalových markerov (napr. C-reaktívny proteín a počet bielych krviniek). Vo väčšine prípadov bola aortitída diagnostikovaná pomocou snímky počítačovej tomografie (computed tomography, CT) a vo všeobecnosti ustúpila

po vysadení G-CSF (pozri časť 4.8).

Osobitné upozornenia a opatrenia pri komorbiditách

Osobitné opatrenia pri kosáčikovitej črte (heterozygotnom hemoglobíne S (sickle cell trait)) a kosáčikovitej anémii

U pacientov s kosáčikovitou črtou alebo s kosáčikovitou anémiou sa zaznamenala po použití filgrastimu kríza kosáčikovitej anémie, v niektorých prípadoch fatálna. Lekári musia byť opatrní, keď zvažujú predpísanie filgrastimu pacientom s kosáčikovitou črtou alebo s kosáčikovitou anémiou.

Osteoporóza

U pacientov s osteoporózou ako základným ochorením, ktorí podstupujú kontinuálnu liečbu s filgrastimom dlhšie ako 6 mesiacov, sa odporúča monitorovanie hustoty kostí.

Osobitné upozornenia pre pacientov s rakovinou

Filgrastim sa nemá používať na zvýšenie dávky cytotoxickej chemoterapie nad stanovené dávkovacie režimy.

Riziká spojené so zvýšenými dávkami chemoterapie

Pri liečbe pacientov s vysokými dávkami chemoterapie je nutná mimoriadna opatrnosť, pretože sa nedokázalo zlepšenie stavu nádoru a zvýšené dávkovanie chemoterapeutík môže viesť k zvýšenej toxicite vrátane srdcových, pľúcnych, neurologických a dermatologických účinkov (pozri, prosím, súhrn charakteristických vlastností použitých špecifických chemoterapeutík).

Účinok chemoterapie na erytrocyty a trombocyty

Liečba samotným filgrastimom nevylučuje výskyt trombocytopénie a anémie v dôsledku myelosupresívnej chemoterapie. U pacienta môže byť vyššie riziko vzniku trombocytopénie a anémie z dôvodu možnej liečby vyššími dávkami chemoterapie (napr. plné dávky v predpísanom režime).

Odporúča sa pravidelné monitorovanie počtu trombocytov a hematokritu. Počas podávania jedného chemoterapeutika alebo kombinácie chemoterapeutík, o ktorých je známe, že spôsobujú závažnú trombocytopéniu, sa musí zachovávať zvláštna opatrnosť.

Dokázalo sa, že použitie filgrastimom mobilizovaných PBPC znižuje stupeň a trvanie trombocytopénie po myelosupresívnej alebo myeloablatívnej chemoterapii.

Myelodysplastický syndróm a akútna myeloblastová leukémia u pacientov s karcinómom prsníka a pľúc

V rámci postmarketingovej observačnej štúdie boli myelodysplastický syndrómu (MDS) a akútna myeloblastová leukémia (AML) spojené s používaním pegfilgrastimu, alternatívneho lieku G-CSF, v kombinácii s chemoterapiou a/alebo rádioterapiou u pacientov s karcinómom prsníka a pľúc.

Podobná súvislosť medzi filgrastimom a MDS/AML sa nepozorovala. Napriek tomu pacienti

s karcinómom prsníka a pľúc majú byť monitorovaní z hľadiska prejavov a príznakov ochorení MDS/AML.

Ďalšie osobitné opatrenia

Účinky filgrastimu sa neskúmali u pacientov s výrazne zníženými myeloidnými progenitormi. Filgrastim účinkuje primárne na prekurzory neutrofilov, kedy sa uplatňuje jeho účinok na zvýšenie počtu neutrofilov. Preto u pacientov so zníženým počtom prekurzorov môže byť odpoveď neutrofilov oslabená (napríklad u tých, ktorí sú liečení extenzívnou rádioterapiou alebo chemoterapiou, alebo

u ktorých dochádza k infiltrácii kostnej drene tumorom).

U pacientov dostávajúcich vysoké dávky chemoterapie po transplantácii boli príležitostne hlásené vaskulárne poruchy vrátane venookluzívneho ochorenia a narušenia objemu tekutín.

U pacientov, ktorí dostávali G-CSF po alogénnej transplantácii kostnej drene, boli hlásené reakcie štepu proti hostiteľovi (Graft versus Host Disease – GvHD) a úmrtia (pozri časti 4.8 a 5.1).

Zvýšená hematopoetická aktivita kostnej drene v odpovedi na liečbu rastovým faktorom bola spojená s dočasnými abnormalitami na skenoch kostí, a to je potrebné zvážiť pri interpretácii výsledkov skenov kostí.

Osobitné upozornenia pre pacientov podstupujúcich mobilizáciu PBPC

Mobilizácia

V rámci rovnakej populácie pacientov sa nevykonali žiadne perspektívne randomizované porovnávania dvoch odporúčaných mobilizačných metód (monoterapia filgrastimom alebo kombinácia s myelosupresívnou chemoterapiou). Rozdiely medzi jednotlivými pacientmi ako aj vo výsledkoch laboratórnych analýz CD34+ buniek značia, že priame porovnanie medzi odlišnými

štúdiami je zložité. Z tohto dôvodu je ťažké odporučiť optimálnu metódu. Mobilizačná metóda sa má zvoliť podľa celkových cieľov liečby u jednotlivých pacientov.

Predchádzajúca expozícia cytotoxickými látkami

U pacientov, ktorí pred podaním filgrastimu na mobilizáciu PBPC podstúpili veľmi extenzívnu myelosupresívnu terapiu, sa nemusí prejaviť dostatočná mobilizácia PBPC na dosiahnutie odporučenej minimálnej výťažnosti (≥ 2,0 × 10⁶ CD34+ buniek/kg) alebo urýchlenie obnovenia trombocytov

na rovnakú úroveň.

Niektoré cytotoxické látky vykazujú špecifickú toxicitu voči zásobe krvotvorných progenitorov a môžu nepriaznivo ovplyvniť mobilizáciu progenitorov. Ak sa počas dlhého obdobia pred pokusmi o mobilizáciu progenitorov podávajú látky ako melfalan, karmustín (BCNU) a karboplatina, tieto môžu obmedziť výťažnosť progenitorov. Podávanie melfalanu, karboplatiny alebo BCNU spolu

s filgrastimom sa však ukázalo ako účinné pri mobilizácii progenitorov. V prípade, že sa predpokladá transplantácia PBPC, odporúča sa naplánovať mobilizáciu kmeňových buniek vo včasnej fáze liečby pacienta. Osobitná pozornosť sa má venovať počtu mobilizovaných progenitorov u takýchto pacientov pred podaním vysokých dávok chemoterapie. Ak sú výťažnosti neadekvátne vzhľadom na vyššie uvedené kritériá, majú sa zvážiť alternatívne formy liečby, ktoré nevyžadujú podporu progenitorov.

Zhodnotenie výťažností progenitorových buniek

Pri vyhodnocovaní počtu progenitorových buniek odobratých od pacientov liečených filgrastimom sa má venovať osobitná pozornosť metóde kvantifikácie. Výsledky prietokovej cytometrickej analýzy počtu CD34+ buniek sa líšia v závislosti od presnosti použitej metodológie, a preto odporúčania týkajúce sa počtov získaných na základe štúdií v iných laboratóriách je potrebné interpretovať opatrne.

Štatistická analýza vzťahu medzi počtom opätovne infundovaných CD34+ buniek a rýchlosťou obnovenia trombocytov po podaní vysokých dávok chemoterapie naznačuje zložitý, avšak kontinuálny vzťah.

Odporúčanie minimálnych výťažností ≥ 2,0 × 10⁶ CD34+ buniek/kg sa zakladá na publikovaných skúsenostiach, vedúcich k primeranej hematologickej obnove. Výťažnosti prevyšujúce túto minimálnu výťažnosť korelujú s rýchlejším obnovením, výťažnosti nižšie ako táto hodnota korelujú s pomalším zotavením.

Osobitné upozornenia pre normálnych darcov podstupujúcich mobilizáciu PBPC

Mobilizácia PBPC nie je priamym klinickým prínosom pre normálnych darcov a má sa vziať do úvahy len na účely alogénnej transplantácie kmeňových buniek.

Nad mobilizáciou PBPC sa má uvažovať len u darcov, ktorí spĺňajú normálne klinické a laboratórne kritériá vhodnosti pre darovanie kmeňových buniek s osobitnou pozornosťou na hematologických hodnotách a infekčných ochoreniach.

Bezpečnosť a účinnosť filgrastimu neboli stanovené u normálnych darcov mladších ako 16 rokov alebo starších ako 60 rokov.

Prechodná trombocytopénia (počet trombocytov < 100 × 10⁹/l) po podaní filgrastimu a po leukaferéze sa pozorovala u 35 % skúmaných pacientov. V tejto skupine bol v dvoch prípadoch zaznamenaný počet trombocytov < 50 × 10⁹/l v dôsledku leukaferézy.

Ak je potrebných viac leukaferéz, zvláštna pozornosť sa má venovať darcom s počtom trombocytov

< 100 × 10⁹/l pred leukaferézou; vo všeobecnosti sa aferéza nemá vykonať, ak je počet trombocytov

< 75 × 10⁹/l.

Leukaferéza sa nemá vykonať u darcov, ktorí sú liečení antikoagulanciami alebo ktorí majú poruchy hemostázy.

Darcovia, ktorí na mobilizáciu PBPC dostávajú G-CSF, majú byť monitorovaní, až pokiaľ sa hematologické ukazovatele nevrátia na normálnu úroveň.

Osobitné upozornenia pre príjemcov alogénnych PBPC mobilizovaných filgrastimom

Najnovšie údaje naznačujú, že imunologické interakcie medzi alogénnym štepom PBPC a príjemcom môžu byť spojené so zvýšeným rizikom výskytu akútnej a chronickej GvHD v porovnaní

s transplantáciou kostnej drene.

Osobitné upozornenia pre pacientov s SCN

Filgrastim sa nemá podávať pacientom so závažnou kongenitálnou neutropéniu, u ktorých sa rozvinie leukémia alebo majú záznam o rozvoji leukémie.

Počty krvných buniek

Vyskytujú sa ďalšie zmeny počtu krvných buniek vrátane anémie a prechodného zvýšenia počtu myeloidných progenitorov, čo si vyžaduje dôkladné sledovanie počtu krvných buniek.

Transformácia na leukémiu alebo myelodysplastický syndróm

Osobitná pozornosť sa má venovať odlíšeniu diagnózy SCN od ostatných porúch krvotvorby, ako je aplastická anémia, myelodysplázia a myeloidná leukémia. Pred začatím liečby sa má vyšetriť kompletný krvný obraz s diferenciálnym a absolútnym počtom trombocytov a má sa vyhodnotiť morfológia kostnej drene a karyotyp.

V klinickej štúdii bol nízky výskyt (približne 3 %) myelodysplastických syndrómov (MDS) alebo leukémie u pacientov s SCN liečených filgrastimom. Toto pozorovanie sa vykonalo len u pacientov s kongenitálnou neutropéniou. MDS a leukémie sú prirodzené komplikácie tohto ochorenia a ich súvislosť s liečbou filgrastimom nie je jasná. U podskupiny približne 12 % pacientov s normálnymi cytogenetickými výsledkami vo východiskovom bode sa pri rutinnom opakovanom vyhodnotení postupne zistili poruchy vrátane monozómie 7. V súčasnosti nie je jasné, či dlhotrvajúca liečba pacientov s SCN predisponuje pacientov k cytogenetickým poruchám, MDS alebo leukemickej transformácii. U pacientov sa odporúča v pravidelných intervaloch vykonávať morfologické

a cytogenetické vyšetrenie kostnej drene (približne každých 12 mesiacov).

Ďalšie osobitné upozornenia

Musia sa vylúčiť príčiny prechodnej neutropénie, ako sú vírusové infekcie.

Často sa vyskytovala hematúria a u malého počtu pacientov sa vyskytla proteinúria. Na sledovanie týchto stavov sa má pravidelne vyšetrovať moč.

Bezpečnosť a účinnosť lieku u novorodencov a pacientov s autoimúnnou neutropéniou neboli stanovené.

Osobitné upozornenia pre pacientov s HIV infekciou

Počty krvných buniek

Absolútny počet neutrofilov (ANC) sa má dôkladne monitorovať, najmä počas prvých pár týždňov liečby filgrastimom. Niektorí pacienti môžu veľmi rýchlo reagovať na prvú dávku filgrastimu výrazným zvýšením počtu neutrofilov. Počas prvých 2 - 3 dní podávania filgrastimu sa odporúča denne monitorovať ANC. Následne sa odporúča monitorovať ANC aspoň dvakrát týždenne počas prvých dvoch týždňov liečby a potom raz týždenne alebo každé dva týždne počas udržiavacej liečby. Počas prerušovaného dávkovania na úrovni 30 MU (300 µg)/deň filgrastimu sa môžu objaviť veľké výkyvy hodnôt ANC u pacientov. Na určenie dolnej hranice ANC u pacienta sa odporúča odobrať vzorky krvi na zistenie ANC bezprostredne pred akýmkoľvek plánovaným podaním filgrastimu.

Riziko spojené so zvýšenými dávkami myelosupresívnych liekov

Liečba samotným filgrastimom nevylučuje výskyt trombocytopénie a anémie v dôsledku myelosupresívnych terapií. Následkom možného prijatia vyšších dávok alebo väčšieho množstva

týchto liekov spolu s liečbou filgrastimom sa u pacienta môže vyskytnúť zvýšené riziko rozvoja trombocytopénie a anémie. Odporúča sa pravidelné monitorovanie krvného obrazu (pozri vyššie).

Infekcie a malígne ochorenia spôsobujúce myelosupresiu

Neutropénia môže byť spôsobená infliltráciou kostnej drene oportúnnymi infekciami, ako je komplex Mycobacterium avium, alebo malígnymi ochoreniami, napríklad lymfómom. U pacientov so známou infiltráciou kostnej drene infekciami alebo malígnym ochorením sa má okrem podávania filgrastimu na liečbu neutropénie zvážiť aj vhodná liečba základného ochorenia. Účinky filgrastimu na neutropéniu zapríčinenú infiltráciou kostnej drene infekciou alebo malígnym ochorením neboli dostatočne preukázané.

Všetci pacienti

Nivestim obsahuje sorbitol (E420). Pacienti s hereditárnou intoleranciou fruktózy (HFI, hereditary fructose intolerance) nesmú užiť tento liek, ak to nie je striktne nevyhnutné.

Dojčatá a malé deti (menej ako 2 roky) ešte nemusia mať diagnostikovanú hereditárnu intoleranciu fruktózy (HFI). Lieky (obsahujúce sorbitol/fruktózu) podávané intravenózne môžu byť život ohrozujúce a musia byť kontraindikované v tejto populácii, okrem prípadov jednoznačnej klinickej indikácie a ak nie sú dostupné iné alternatívy.

Musí sa vykonať detailná anamnéza každého pacienta s ohľadom na symptómy HFI pred podaním tohto lieku.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke 0,6 mg/ml alebo 0,96 mg/ml, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka..

Bezpečnosť a účinnosť filgrastimu, ktorý sa podáva v rovnaký deň ako myelosupresívna cytotoxická chemoterapia, sa definitívne nestanovila. Filgrastim sa neodporúča podávať v období od 24 hodín pred chemoterapiou až do 24 hodín po chemoterapii vzhľadom na citlivosť rýchlo sa deliacich myeloidných buniek na myelosupresívnu cytotoxickú chemoterapiu. Predbežné dôkazy pozorované u malej skupiny pacientov liečených súbežne filgrastimom a 5-fluórouracilom naznačujú, že závažnosť neutropénie sa môže zhoršiť.

Možné interakcie s inými krvotvornými rastovými faktormi a cytokínmi sa doposiaľ v klinických štúdiách nepreskúmali.

Keďže lítium podporuje uvoľňovanie neutrofilov, pravdepodobne môže zvýšiť účinok filgrastimu. Hoci táto interakcia nebola formálne preskúmaná, neexistuje dôkaz, že takáto interakcia je škodlivá.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití u gravidných žien . Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu. Zvýšený výskyt potratov bol pozorovaný u králikov

pri vysokých násobkoch klinickej expozície a v prítomnosti toxicity matky (pozri časť 5.3). Existujú literárne údaje popisujúce transplacentárny prechod filgrastimu u gravidných žien.

Filgrastim sa neodporúča počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa filgrastim/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko pre novorodencov/dojčatá sa nedá vylúčiť. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu flgrastimom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Filgrastim neovplyvnil reprodukčnú schopnosť ani fertilitu samcov alebo samíc potkanov (pozri časť 5.3).

Nivestim môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní filgrastimu sa môže objaviť závrat (pozri časť 4.8).

1. Súhrn bezpečnostného profilu

   Najzávažnejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť počas liečby filgrastimom, zahŕňajú: anafylaktickú reakciu, závažné pľúcne nežiaduce udalosti (vrátane intersticiálnej pneumónie a ARDS), syndróm kapilárneho presakovania, závažnú splenomegáliu/ruptúru sleziny, transformáciu na myelodysplastický syndróm alebo leukémiu u pacientov s SCN, GvHD u pacientov prijímajúcich alogénny prenos kostnej drene alebo transplantáciu progenitorových buniek z periférnej krvi a krízu kosáčikovitej anémie u pacientov s kosáčikovitou anémiou.

   Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú pyrexia, muskuloskeletálna bolesť (zahŕňajúca bolesť kostí, bolesť chrbta, artralgiu, myalgiu, bolesť končatín, muskuloskeletálnu bolesť, muskuloskeletálnu bolesť hrudníka, bolesť krku), anémia, vracanie a nevoľnosť. V klinických skúšaniach u pacientov

   s rakovinou bola muskuloskeletálna bolesť mierna alebo stredná u 10 % pacientov a závažná u 3 % pacientov.

2. Súhrn nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky

   Údaje v nižšie uvedenej tabuľke opisujú nežiaduce reakcie hlásené počas klinických skúšaní a spontánne. V rámci každého zoskupenia podľa frekvencie sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

   Trieda orgánových systémov podľa MedDRA	Nežiaduce reakcie
   	Veľmi časté (≥ 1/10)	Časté (≥ 1/100až < 1/10)	Menej časté(≥ 1/1 000 až < 1/100)	Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
   Infekcie a nákazy		sepsabronchitídainfekcia horných dýchacích ciestinfekcia močových ciest
   Poruchy krvi a lymfatického systému	trombocyto-péniaanémiae	splenomegáliaaznížená hladina hemoglobínue	leukocytózaa	ruptúra slezinyakríza kosáčikovitej anémieextramedulárna hematopoéza
   Poruchy imunitného systému			precitlivenosťprecitlivenosť na lieka reakcia štepu proti hostiteľovib	anafylaktická reakcia
   Poruchy metabolizmu a výživy		znížená chuť do jedlaezvýšená hladina laktátdehydro-genázy v krvi	hyperurikémia, zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi	znížená hladina glukózy v krvipseudodnaa (pyrofosfátová chondrokalcinóza)poruchy objemu tekutín
   Psychické poruchy		nespavosť
   Poruchy nervového systému	bolesť hlavya	závrathypoestézia parestéza
   Poruchy ciev		hypertenzia hypotenzia	venookluzívne ochorenied	syndróm kapilárného presakovaniaaaortitída
   Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		hemoptýza dyspnoe kašeľaorofaryngeálna bolesťa,eepistaxa	syndróm akútnej respiračnej tiesnearespiračné zlyhaniea pľúcny edéma pľúcne hemorágieintersticiálne ochorenie pľúca

   Trieda orgánových systémov podľa MedDRA	Nežiaduce reakcie
   	Veľmi časté (≥ 1/10)	Časté (≥ 1/100až < 1/10)	Menej časté(≥ 1/1 000 až < 1/100)	Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
   			pľúcne infiltrátya hypoxia
   Poruchy gastrointestinálneh o traktu	hnačkaa,evracaniea,enevoľnosťa	bolesťv ústach zápchae
   Poruchy pečene a žlčových ciest		hepatomegáliazvýšená hladina alkalickej fosfatázy	zvýšená hladina aspartátamino-transferázyzvýšená hladina gama-glutamyltrans-ferázy
   Poruchy kože a podkožného tkaniva	alopéciaa	vyrážkaa erytém	makulopapulárna vyrážka	kožná vaskulitídaaSweetov syndróm (akútna febrilná neutrofilná dermatóza)
   Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	muskuloskele-tálna bolesťc	svalové spazmy	osteoporóza	zníženie kostnej hustotyzhoršenie symptómov reumatoidnej artritídy
   Poruchy obličiek a močových ciest		dyzúriahematúria	proteinúria	glomerulonefritídazmeny v moči
   Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	únavaazápal slizníca pyrexia	bolesť hrudníkaabolesťa asténiaa nepokojeperiférny edéme	reakcia v mieste vpichu
   Úrazy, otravy a komplikácieliečebného postupu		reakciana transfúziue

   a Pozri časť c (Popis vybraných nežiaducich reakcií).

   b U pacientov s alogénnou transplantáciou kostnej drene boli hlásené prípady GvHD a úmrtí (pozri časť c).

   c Zahŕňa bolesť kostí, bolesť chrbta, artralgiu, myalgiu, bolesť končatín, muskuloskeletálnu bolesť, muskuloskeletálnu bolesť v hrudníku, bolesť krku.

   d Prípady boli pozorované po uvedení na trh u pacientov podstupujúcich transplantáciu kostnej drene alebo mobilizáciu PBPC.

   e Nežiaduce udalosti so zvýšeným výskytom u pacientov, ktorým bol podávaný filgrastim

   v porovnaní s placebom a spojené s následkami základnej malignity alebo cytotoxickej chemoterapie.

3. Popis vybraných nežiaducich reakcií

   Precitlivenosť

   Počas začiatočnej alebo následnej liečby v rámci klinických štúdií alebo po uvedení lieku na trh sa vyskytli reakcie hypersenzitívneho typu vrátane anafylaxie, vyrážky, žihľavky, angioedému, dyspnoe a nízkeho krvného tlaku. Celkovo boli hlásenia častejšie po intravenóznom podaní. V niektorých prípadoch sa symptómy vyskytli opätovne, takže sa predpokladá príčinný vzťah. Liečba filgrastimom sa musí natrvalo ukončiť u pacientov, u ktorých sa vyskytla závažná alergická reakcia.

   Pľúcne nežiaduce udalosti

   V klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh boli hlásené pľúcne nežiaduce účinky zahŕňajúce intersticiálne ochorenie pľúc, pľúcny edém a pľúcne infiltráty, ktoré v niektorých prípadoch viedli

   k respiračnému zlyhaniu alebo syndrómu akútnej respiračnej tiesne (ARDS), ktoré môžu byť fatálne (pozri časť 4.4).

   Splenomegália a ruptúra sleziny

   Po podávaní filgrastimu boli hlásené prípady splenomegálie a ruptúry sleziny. Niektoré prípady ruptúry sleziny boli fatálne (pozri časť 4.4).

   Syndróm kapilárneho presakovania

   Po uvedení faktora stimulujúceho kolónie granulocytov na trh sa zaznamenali prípady syndrómu kapilárneho presakovania. Zvyčajne sa vyskytovali u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením, sepsou, u pacientov liečených kombinovanou chemoterapiou alebo podstupujúcich aferézu (pozri časť 4.4).

   Kožná vaskulitída

   U pacientov liečených filgrastimom boli hlásené udalosti kožnej vaskulitídy. U pacientov liečených filgrastimom nie je známy mechanizmus vaskulitídy. U 2 % pacientov s SCN sa pri dlhodobej liečbe vyskytla kožná vaskulitída.

   Leukocytóza

   Leukocytóza (biele krvinky WBC > 50 × 10⁹/l) sa vyskytla u 41 % normálnych darcov a prechodná trombocytopénia (krvné doštičky < 100 × 10⁹/l) po podaní filgrastimu a po leukaferéze sa vyskytla u 35 % darcov (pozri časť 4.4).

   Sweetov syndróm

   U pacientov liečených filgrastimom boli hlásené prípady Sweetovho syndrómu (akútna febrilná neutrofilná dermatóza).

   Pseudodna (pyrofosfátová chondrokalcinóza)

   U pacientov s rakovinou liečených filgrastimom sa zaznamenala pseudodna (pyrofosfátová chondrokalcinóza).

   GvHD

   U pacientov, ktorí dostávali G-CSF po alogénnej transplantácii kostnej drene, boli hlásené reakcie štepu proti hostiteľovi (Graft versus Host Disease, GvHD) a úmrtia (pozri časti 4.4 a 5.1).

4. Pediatrická populácia

   Údaje z klinických štúdií u pediatrických pacientov poukazujú na to, že bezpečnosť a účinnosť filgrastimu u dospelých a u detí liečených cytotoxickou chemoterapiou sú podobné, čo naznačuje, že neexistujú žiadne rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach filgrastimu súvisiace s vekom.

   Jediným konzistentne hláseným nežiaducim účinkom bola muskuloskeletálna bolesť‚ čo sa zhoduje so skúsenosťami u dospelej populácie.

   Na ďalšie vyhodnotenie používania filgrastimu u pediatrických pacientov nie sú k dispozícii dostatočné informácie.

5. Ďalšie osobitné populácie

Použitie u geriatrických pacientov

Medzi pacientmi vo veku nad 65 rokov sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti ani účinnosti v porovnaní s mladšími dospelými (vo veku > 18 rokov) pacientmi dostávajúcimi cytotoxickú chemoterapiu a klinické skúsenosti neodhalili žiadne rozdiely v odpovediach medzi staršími a mladšími dospelými pacientmi. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vyhodnotenie používania filgrastimu u geriatrických pacientov pre ostatné schválené indikácie filgrastimu.

Pediatrickí pacienti s SCN

U pediatrických pacientov s ťažkou chronickou neutropéniou dostávajúcich chronickú liečbu filgrastimom boli hlásené prípady zníženej hustoty kostného tkaniva a osteoporózy.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Účinky predávkovania filgrastimom neboli stanovené.

Prerušenie liečby filgrastimom zvyčajne vedie k 50 % zníženiu počtu neutrofilov v priebehu 1 až 2 dní s návratom počtu neutrofilov na normálne hodnoty v priebehu 1 až 7 dní.