GHRYVELIN 60 mg Granulát na perorálnu suspenziu vo vrecku
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - GHRYVELIN 60 mg
Tento liek je určený len na diagnostické použitie.
Liek GHRYVELIN je indikovaný na diagnostiku nedostatku rastového hormónu (growth hormone deficiency, GHD) u dospelých (pozri časť 5.1).
Používanie lieku GHRYVELIN musí prebiehať pod dohľadom lekára alebo zdravotníckeho pracovníka, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním nedostatku rastového hormónu.
Dávkovanie
Dávka sa vypočíta na základe telesnej hmotnosti pacienta. Odporúčaná jednorazová dávka rekonštituovanej suspenzie je 500 mikrogramov macimorelínu na kg telesnej hmotnosti.
Uvoľňovanie rastového hormónu sa vyhodnotí na základe troch vzoriek krvi odobraných 45, 60 a 90 minút po podaní lieku.
Prerušenie liečby rastovým hormónom (growth hormone, GH) alebo liekmi, ktoré priamo ovplyvňujú vylučovanie somatotropínu v hypofýze
Pacientov podstupujúcich substitučnú liečbu rastovým hormónom (GH, somatotropínom) alebo liekmi, ktoré priamo ovplyvňujú vylučovanie somatotropínu v hypofýze (napr. analógy somatostatínu, klonidín, levopoda a agonisty dopamínu), je potrebné informovať, aby takúto liečbu prerušili aspoň
1 mesiac pred podaním macimorelínu. Tieto látky by mohli viesť k nespoľahlivým výsledkom stimulácie rastového hormónu (pozri aj časti 4.4 a 4.5).
Porucha funkcie obličiek a/alebo pečene
Bezpečnosť a účinnosť macimorelínu u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene neboli stanovené (pozri aj časť 5.2). K dispozícii nie sú žiadne údaje. Ak sa macimorelín podá pacientom
s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene, nemožno vylúčiť potenciálne zvýšenie plazmatickej koncentrácie macimorelínu. Nie je známe, či to môže ovplyvniť interval QTc. Pred podaním macimorelínu a 1 hodinu, 2 hodiny, 4 hodiny a 6 hodín po podaní macimorelínu (pozri aj časť 4.4) preto môžu byť indikované kontroly EKG. Na základe súčasných poznatkov táto možnosť pravdepodobne nezníži špecifickosť testu.
Starší pacienti
Vylučovanie rastového hormónu sa s pribúdajúcim vekom zvyčajne znižuje. Účinnosť macimorelínu u pacientov starších ako 65 rokov nebola stanovená. U pacientov vo veku do 60 rokov bola diagnostická účinnosť MAC a ITT porovnateľná. Vo vekovej skupine od 60 do 65 rokov z dostupných obmedzených údajov nevyplýva potreba osobitného hraničného bodu.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť macimorelínu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené (pozri aj časť 5.2). K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Granulát GHRYVELIN sa má rekonštituovať s vodou a musí sa použiť do 30 minút po príprave. Rekonštituovaná suspenzia sa má podať perorálne pacientom, ktorí nejedli minimálne 8 hodín a ktorí nevykonávali namáhavé fyzické činnosti 24 hodín pred testom, pretože obidve situácie by mohli ovplyvniť hladinu rastového hormónu.
Počet vreciek potrebných na test závisí od telesnej hmotnosti. Pre pacienta s hmotnosťou ≤ 120 kg bude potrebné jedno vrecko a pre pacienta s hmotnosťou vyššou ako 120 kg budú potrebné dve vrecká. Celý obsah jedného vrecka sa rozpustí v 120 ml a dve vrecká sa rozpustia v 240 ml vody, podľa potreby.
Objem suspenzie v ml potrebný pre odporúčaná dávku macimorelínu 0,5 mg/kg sa rovná telesnej hmotnosti pacienta v kg. Napríklad pacient s hmotnosťou 70 kg bude potrebovať 70 ml suspenzie macimorelínu.
Posúdenie stavu nalačno a nevykonávania namáhavých fyzických činností pred testom
Pred použitím lieku GHRYVELIN je dôležité zabezpečiť, aby pacient nejedol aspoň 8 hodín
a nevykonával namáhavé fyzické činnosti 24 hodín pred testom, pretože obidve skutočnosti by mohli ovplyvniť hladinu GH. Ak ktorákoľvek z týchto podmienok nie je splnená, test stimulácie rastového hormónu sa musí preložiť na iný testovací deň.
Pacient musí počas testu ostať nalačno až do ukončenia odberu vzoriek krvi. Povolený je príjem maximálne 100 ml nesýtenej vody počas 1 hodiny pred podaním dávky, ako aj počas 1 hodiny po podaní dávky (pozri časť 4.4).
Dlhodobé používanie
Macimorelín je indikovaný ako jednodávkový diagnostický test. K dispozícii nie sú žiadne údaje o bezpečnosti a účinkoch macimorelínu počas dlhodobého používania.
Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Interpretácia výsledkov testu s macimorelínom
V klinických štúdiách sa zistilo, že maximálne stimulovaná hladina rastového hormónu v sére nižšia ako 2,8 ng/ml (v časových bodoch 45, 60 a 90 minút) po podaní macimorelínu potvrdzuje diagnózu nedostatku rastového hormónu u dospelých. Tak ako v prípade všetkých testov stimulácie rastového hormónu aj výsledky testu s macimorelínom sa majú vždy interpretovať na základe výsledku všetkých vyšetrení v rámci diagnostiky pre daného pacienta.
Bezpečnosť a diagnostická účinnosť macimorelínu neboli stanovené u pacientov s indexom telesnej hmotnosti (BMI) > 40 kg/m2. Uvoľňovanie rastového hormónu indukované macimorelínom bolo nižšie u pacientov s vyšším BMI. U pacientov s vysokým BMI až do 40 kg/m2 bola diagnostická účinnosť MAC a ITT porovnateľná.
Hraničný bod pre macimorelín nebol v prechodnom období od neskorej puberty do úplnej zrelosti v dospelosti stanovený. U pacientov vo veku od 18 do 25 rokov bola diagnostická účinnosť MAC a ITT porovnateľná.
Predĺženie intervalu QTc
Počas klinického vývoja sa pozorovali dve prechodné abnormality EKG u jedného testovaného jedinca, ktoré boli hlásené ako závažné možné nežiaduce reakcie. Tieto abnormality EKG pozostávali z abnormalít T vĺn a predĺženia intervalu QT.
Macimorelín spôsobuje predĺženie korigovaného intervalu QT (QTc) približne o 11 ms spôsobené neznámym mechanizmom (pozri aj časť 5.1). Predĺženie intervalu QT môže viesť k vzniku ventrikulárnej tachykardie typu torsade de pointes, pričom zvyšujúcou sa mierou predĺženia riziko narastá. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu s liekmi, v prípade ktorých je známe, že indukujú torsades de pointes (pozri aj časť 4.5). Macimorelín sa má používať obozretne u pacientov
s proarytmickým stavom (napr. s infarktom myokardu , zlyhávaním srdca alebo predĺženým intervalom QTc na EKG definovaným ako QTc > 500 ms v anamnéze). V prípade takýchto pacientov môžu byť pred podaním macimorelínu a 1 hodinu, 2 hodiny, 4 hodiny a 6 hodín po podaní macimorelínu indikované kontroly EKG. U pacientov so známym vrodeným alebo získaným syndrómom dlhého intervalu QT a u pacientov s torsades de pointes v anamnéze sa o použití macimorelínu môže uvažovať len na kardiovaskulárnej jednotke kliniky.
Prerušenie liečby rastovým hormónom (GH) alebo liekmi priamo ovplyvňujúcimi vylučovanie somatotropínu v hypofýze
Pacientov podstupujúcich substitučnú liečbu rastovým hormónom (GH, somatotropínom) alebo liekmi, ktoré priamo ovplyvňujú vylučovanie somatotropínu v hypofýze (napr. analógy somatostatínu, klonidín, levopoda a agonisty dopamínu), je potrebné informovať, aby takúto liečbu prerušili aspoň
1 mesiac pred podaním testovacej dávky macimorelínu. Exogénny rastový hormón alebo lieky priamo ovplyvňujúce hypofýzu by mohli ovplyvniť somatotropnú funkciu hypofýzy a viesť k nespoľahlivým výsledkom stimulácie rastového hormónu (pozri aj časti 4.2 a 4.5).
Pacienti s nedostatkom postihujúcim iné hormóny ako je rastový hormón (GH)
U pacientov s nedostatkom postihujúcim iné hormóny ako je rastový hormón (napr. s adrenálnou, tyroidálnou a/alebo gonadálnou insuficienciou a s diabetes insipidus), majú byť pred vykonaním akéhokoľvek testovania na nedostatočnosť stimulácie rastového hormónu primerane nahradené ostatné chýbajúce hormóny, aby sa vylúčila neúspešná stimulácia v dôsledku sekundárneho nedostatku rastového hormónu.
Pacienti s Cushingovou chorobou alebo liečení suprafyziologickými dávkami glukokortikoidov
Hyperkortizolizmus má významný vplyv na os hypotalamus – hypofýza – nadoblička. Diagnostická účinnosť testu preto môže byť ovplyvnená u pacientov s Cushingovou chorobou alebo pacientov liečených suprafyziologickými dávkami glukokortikoidov [napr. systémové podávanie dávok hydrokortizónu (alebo jeho ekvivalentu) viac ako 15 mg/m2/deň] a môže viesť k falošne pozitívnym výsledkom testu.
Možnosť zvýšenej perorálnej biologickej dostupnosti a plazmatickej koncentrácie macimorelínu pri použití silných inhibítorov CYP3A4/P-gp
Neuskutočnili sa interakčné štúdie s inhibítormi CYP3A4/P-gp.
Pri použití silných inhibítorov CYP3A4/P-gp nemožno vylúčiť možnosť zvýšenej perorálnej biologickej dostupnosti a plazmatickej koncentrácie macimorelínu. Nie je známe, či takéto potenciálne interakcie môžu ovplyvniť aj interval QTc (pozri vyššie). Na základe súčasných poznatkov táto možnosť pravdepodobne nezníži špecifickosť testu.
Možnosť falošne pozitívnych výsledkov testu pri použití silných induktorov CYP3A4
Súbežné použitie silných induktorov CYP3A4 s liekom GHRYVELIN môže významne znížiť plazmatickú hladinu macimorelínu, a teda viesť k falošne pozitívnemu výsledku (pozri aj časť 4.5). Podávanie silných induktorov CYP3A4 sa má prerušiť a pred uskutočnením testu sa má zvážiť vymývací čas v dĺžke piatich polčasov eliminácie.
Možnosť falošne negatívnych výsledkov testu pri ochorení hypotalamu s nedávnym nástupom
Nedostatok rastového hormónu (GH) u dospelých spôsobený léziou v hypotalame nemusí byť v počiatočnom štádiu ochorenia zistený. Macimorelín pôsobí z hypotalamu smerom nadol
a uvoľňovanie uložených rezerv rastového hormónu z prednej časti hypofýzy stimulované macimorelínom by mohlo viesť k falošne negatívnemu výsledku v počiatočnom štádiu, keď sa lézia nachádza v hypotalame. V tejto situácii je potrebné test zopakovať.
Informácia týkajúca sa laktózy a sodíka
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie
, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou majú tento liek užívať len v prípade, pokiaľ očakávaný prínos testu zjavne prevýši potenciálne riziko súvisiace s príjmom maximálne 1 691,8 mg laktózy v jednom vrecku.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednom vrecku, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Macimorelín sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A4 in vitro.
Súbežné podanie inhibítora CYP3A4 môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu macimorelínu, čo zasa môže viesť k vyšším plazmatickým hladinám rastového hormónu. Na základe súčasných poznatkov táto skutočnosť pravdepodobne nezníži špecifickosť testu.
Podanie induktora CYP3A4 [ako sú karbamazepín, dabrafenib, efavirenz, enzalutamid, eslikarbazepín, fosfenytoín, lumakaftor, modafinil, nevirapín, oxkarbazepín, fenobarbital, fenytoín, pioglitazón, pitolisant, primidón, rifabutín, rifampicín a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)] môže znížiť plazmatické koncentrácie macimorelínu a môže ovplyvniť diagnostickú účinnosť testu, a preto sa mu treba vyhnúť. Pred uskutočnením testu sa odporúča dodržať dostatočný vymývací čas v dĺžke piatich polčasov eliminácie induktora CYP3A4 (pozri časti 4.2 a 4.4).
Neuskutočnili sa žiadne štúdie liekových interakcií u ľudí. Lieky ovplyvňujúce uvoľňovanie rastového hormónu
Presnosť diagnostického testu môžu ovplyvniť ďalej uvedené lieky. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu s (pozri aj časti 4.2 a 4.4):
-
liekmi, ktoré priamo ovplyvňujú vylučovanie rastového hormónu v hypofýze (ako sú somatostatín, inzulín, glukokortikoidy a inhibítory cyklooxygenázy, ako sú kyselina acetylsalicylová alebo indometacín),
-
liekmi, ktoré môžu prechodne zvýšiť koncentrácie rastového hormónu (ako sú klonidín, levodopa a inzulín),
-
liekmi, ktoré môžu stlmiť odpoveď rastového hormónu na macimorelín (ako sú antagonisty muskarínových receptorov: atropín, antityreoidálne lieky: propyltiouracil a lieky obsahujúce rastový hormón).
Podávanie liekov obsahujúcich rastový hormón sa má prerušiť aspoň 1 mesiac pred podaním macimorelínu.
Pred podaním macimorelínu sa odporúča dodržať dostatočný vymývací čas (päť polčasov eliminácie) liekov.
Lieky s potenciálom indukovať torsades de pointes
Je potrebné sa vyhnúť súbežnému podaniu macimorelínu s liekmi, ktoré môžu indukovať torsades de pointes [antipsychotické lieky, napr. chlórpromazín, haloperidol, antibiotiká (napr. moxifloxacín, erytromycín, klaritromycín), antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín) a triedy III (napr. amiodarón, prokaínamid, sotalol) alebo s akýmikoľvek inými liekmi, ktoré môžu indukovať torsades de pointes] (pozri časť 4.4).
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia v čase podania macimorelínu používať primerané antikoncepčné metódy.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití macimorelínu u gravidných žien. Pokiaľ ide o reprodukčnú toxicitu, štúdie na zvieratách sú nedostatočné (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Podávanie macimorelínu sa počas gravidity neodporúča.
Dojčenie
Nie je známe, či sa macimorelín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko
pre dojčené deti nie je možné vylúčiť. Po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu testu pre ženu sa má rozhodnúť, či sa má prerušiť dojčenie alebo sa má zdržať podávanie macimorelínu.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o fertilite u zvierat (pozri časť 5.3) ani fertilite u mužov a žien.
GHRYVELIN má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Niektorí pacienti, ktorí dostali macimorelín, hlásili závraty. V prípade, že pacient ako nežiaduci účinok uvádza závraty, má byť poučený o tom, že nemá viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie nežiaduce reakcie súvisiace s liekom GHRYVELIN hlásené v štúdii 052 (pozri časť 5.1) zahŕňajúcej 154 pacientov boli dysgeúzia (5 %), bolesť hlavy, únava, nauzea (každá 3 %), závraty
(2 %), ako aj abdominálna bolesť, hnačka, pocit horúčavy, pocit chladu, hlad, palpitácie, sínusová bradykardia, somnolencia, smäd, tremor a vertigo (každá 1 %). Hlásené nežiaduce reakcie boli väčšinou miernej intenzity a trvali krátko, pričom nebola potrebná žiadna špecifická liečba.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Ďalej sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené v štúdii 052 podľa triedy orgánových systémov databázy MedDRA a podľa frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
| Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA | Časté | Menej časté | Neznáme |
| Poruchy nervového systému | dysgeúzia (horká/kovováchuť) | somnolencia | |
| závrat | tremor | ||
| bolesť hlavy | |||
| Poruchy ucha a labyrintu | vertigo | ||
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | palpitácie | predĺženie intervalu QT naEKG | |
| sínusová bradykardia | abnormáln a T vlna na EKG | ||
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | nauzea | abdominálna bolesť | |
| hnačka | |||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | únavapocit horúčavy | pocit chladu hladsmäd |
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Elektrofyziológia srdca
Počas klinického vývoja sa u jedného testovaného jedinca pozorovali dve prechodné abnormality EKG, ktoré boli hlásené ako závažné možné nežiaduce reakcie. Tieto abnormality EKG pozostávali z abnormalít T vlny a predĺženia intervalu QT (pozri aj časť 4.4).
Účinky macimorelínu na parametre EKG sa skúmali v príslušnej podrobnej štúdii intervalu QT skúmajúcej supraterapeutickú dávku macimorelínu (2 mg/kg) a v štúdii skúmajúcej jednorazovú vzostupnú dávku, ktorá zahŕňala tri sily dávky macimorelínu (0,5 mg/kg, 1 mg/kg a 2 mg/kg).
Macimorelín spôsobuje predĺženie korigovaného intervalu QT (QTc) približne o 11 ms (pozri časť 5.1). Mechanizmus pozorovaného predĺženia intervalu QTcF nie je známy.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Nie sú k dispozícii žiadne konkrétne odporúčania týkajúce sa postupu po predávkovaní. V prípade predávkovania sa majú použiť symptomatické a podporné opatrenia. Medzi ďalšie možné nežiaduce účinky v prípade predávkovania by mohli patriť bolesť hlavy, nauzea, vracanie a hnačka. U pacientov s intervalom QTc > 500 ms sa má sledovať EKG (pozri časti 4.4 a 5.1).
Farmakologické vlastnosti - GHRYVELIN 60 mg
Farmakoterapeutická skupina: Diagnostiká, testy na hypofyzárnu funkciu, ATC kód: V04CD06 Mechanizmus účinku
Macimorelín je perorálne dostupné peptidomimetikum so sekretagogickým účinkom na rastový hormón podobným grelínu. Macimorelín stimuluje uvoľňovanie rastového hormónu aktiváciou sekretagogických receptorov rastového hormónu (growth hormone secretagogue receptors, GHSR) prítomných v hypofýze a hypotalame.
Farmakodynamické účinky
Stimulácia rastového hormónu
V štúdiách k zisteniu správnej dávky u zdravých jedincov sa po podaní jednorazovej dávky macimorelínu 0,5 mg/kg dosiahla maximálna stimulácia vylučovania rastového hormónu. Maximálne hladiny rastového hormónu sa pozorovali približne 45 až 60 minút po podaní macimorelínu.
V diagnostickej štúdii, v ktorej sa macimorelín porovnával s inzulínovým tolerančným testom (ITT), boli stimulované koncentrácie rastového hormónu po podaní macimorelínu priemerne 1,4-násobne vyššie ako v prípade testu ITT.
Elektrofyziológia srdca
Účinky macimorelínu na parametre EKG sa skúmali v trojitej skríženej príslušnej podrobnej štúdii intervalu QT, v ktorej sa skúmali účinky supraterapeutickej dávky macimorelínu (2 mg/kg, t. j. 4- násobok odporúčanej dávky) u 60 zdravých jedincov v porovnaní s placebom a moxifloxacínom.
V tejto štúdii sa preukázala priemerná zmena v intervale QTcF o 9,6 ms (11,4 ms) upravená vzhľadom na východiskovú hodnotu a placebo (horný jednostranný 95 % interval spoľahlivosti) v časovom bode 4 hodiny po podaní dávky (pozri aj časť 4.4), ktorá sa pozorovala po dosiahnutí priemernej maximálnej plazmatickej koncentrácie macimorelínu (0,5 hodiny). Podobné predĺženie intervalu QTcF sa pozorovalo aj v štúdii skúmajúcej jednorazovú vzostupnú dávku, ktorá zahŕňala tri úrovne dávky [0,5 mg/kg, 1 mg/kg a 2 mg/kg (2-násobok, respektíve 4-násobok odporúčanej dávky)]. Všetky tri skúmané úrovne dávky vykazovali podobný rozsah predĺženia intervalu QTcF v podrobnej štúdii intervalu QT, čo naznačuje neprítomnosť zmien v závislosti od dávky. Mechanizmus pozorovaného predĺženia intervalu QTcF nie je známy.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Diagnostická účinnosť lieku GHRYVELIN bola stanovená v randomizovanej, otvorenej, jednodávkovej, skríženej štúdii (AEZS-130-052), v ktorej sa porovnávala úroveň zhody medzi výsledkami macimorelínového testu (MAC) a výsledkami inzulínového tolerančného testu (ITT). Hodnotili sa štyri skupiny jedincov: tri skupiny dospelých pacientov s odlišnou pravdepodobnosťou
nedostatku rastového hormónu pred testom [skupina A (vysoká pravdepodobnosť), skupina B (stredná pravdepodobnosť), skupina C (nízka pravdepodobnosť) a zdraví kontrolní jedinci (skupina D)].
V teste ITT aj MAC sa sérové koncentrácie rastového hormónu merali 30, 45, 60 a 90 minút po podaní. Test sa považoval za pozitívny [t. j. diagnostikovaný nedostatok rastového hormónu (GHD)], ak maximálna hladina rastového hormónu v sére pozorovaná po stimulácii bola nižšia ako vopred stanovený hraničný bod 2,8 ng/ml pre test MAC alebo 5,1 ng/ml pre test ITT.
Hladiny rastového hormónu sa určili centrálne testom IDS-iSYS (Immunodiagnostic Systems Ltd., Spojené kráľovstvo).
Na hodnotenie účinnosti testu MAC sa použila úroveň negatívnej a pozitívnej zhody medzi výsledkami testov ITT a MAC. Negatívna zhoda je pomer jedincov s negatívnym testom ITT (t. j. tých, ktorí nemajú nedostatok rastového hormónu podľa ITT), ktorí majú aj negatívny test MAC. Pri vysokej úrovni negatívnej zhody test MAC nebude nesprávne diagnostikovať jedinca bez nedostatku rastového hormónu podľa ITT ako jedinca s nedostatkom rastového hormónu. Pozitívna zhoda je pomer jedincov s pozitívnym testom ITT (t. j. tých, ktorí majú nedostatok rastového hormónu podľa ITT), ktorí majú aj pozitívny macimorelínový test. Pri vysokej úrovni pozitívnej zhody test MAC nebude nesprávne diagnostikovať jedinca s nedostatkom rastového hormónu podľa ITT ako jedinca, ktorý nemá nedostatok rastového hormónu.
Odhadla sa citlivosť a špecifickosť obidvoch testov stimulácie rastového hormónu (GHST), pričom sa predpokladalo, že všetci jedinci s vysokou pravdepodobnosťou AGHD zo skupiny A sú tzv. skutoční jedinci s AGHD a všetci zdraví zodpovedajúci jedinci zo skupiny D sú tzv. skutoční AGHD negatívni jedinci.
Výsledky
V tejto štúdii stopäťdesiatsedem (157) jedincov podstúpilo aspoň jeden z dvoch testov, pričom 59 % boli muži, 41 % boli ženy a 86 % bolo belošského pôvodu. Medián veku bol 41 rokov
(rozsah: 18 - 66 rokov) a index telesnej hmotnosti 27,5 kg/m2 (rozsah: 16 – 40 kg/m2). Údaje
o obidvoch testoch boli dostupné pre 140 jedincov; 38 (27 %) v skupine A, 37 (26 %) v skupine B, 40 (29 %) v skupine C a 25 (18 %) v skupine D. Jeden zo 154 vykonaných testov MAC (0,6 %) nebol úspešný v dôsledku technickej chyby a 27 zo 157 vykonaných testov ITT (17,2 %) nebolo úspešných, pretože sa nemohla dosiahnuť indukcia závažnej hypoglykémie (t. j. stimulu).
Odhady negatívnej a pozitívnej zhody medzi testami MAC a ITT v celkovej populácii štúdie boli 94 % a 74 %, pričom dolné hranice 95 % intervalu spoľahlivosti dosahovali 85 %, resp. 63 %. Negatívna
a pozitívna zhoda medzi testami MAC a ITT u jedincov so stredným alebo nízkym rizikom (skupiny B a C) bola 93 % a 61 %, pričom dolné hranice 95 % intervalu spoľahlivosti dosahovali 80 %,
resp. 43 %. Tieto výsledky sú založené na maximálnych hodnotách rastového hormónu (maximálne koncentrácie rastového hormónu vo všetkých meraných časových bodoch).
Bodové odhady citlivosti boli v rozsahu od 0,87 do 0,90 pre MAC a od 0,97 do 1,0 pre ITT,
v závislosti od zaradenia alebo vylúčenia údajov od nespárovaných jedincov zo skupiny A. V prípade obidvoch GHST odhadovaná špecifickosť bola 0,96 bez ohľadu na zaradenie/vylúčenie údajov od nespárovaných jedincov zo skupiny A.
Opakovateľnosť sa testovala v podskupine 34 jedincov, ktorí podstúpili dva testy MAC. Zhoda medzi výsledkom prvého testu a druhého testu sa pozorovala v 31 prípadoch (91,2 %).
Post-hoc analýza s hraničným bodom 3,0 ng/ml pre ITT
Uskutočnila sa exploratórna analýza účinnosti testu MAC na základe hraničného bodu pre ITT rovnajúcej sa 3,0 ng/ml. Odhady negatívnej a pozitívnej zhody boli 95 % a 86 %, pričom dolné hranice 95 % intervalu spoľahlivosti dosahovali 87 %, resp. 75 %. Opakovateľnosť bola 97 %. Bodové odhady citlivosti a špecifickosti dosahovali 87 % a 96 % od nespárovaných jedincov zo skupiny A.
Obidva koprimárne cieľové parametre, ako boli vopred definované v štúdii 052 (dolná hranica 95 % IS pre negatívnu zhodu ≥ 75 %, dolná hranica 95 % IS pre pozitívnu zhodu ≥ 70 %) sú splnené, ak sa použije hraničný bod pre ITT 3,0 ng/ml a vopred definovaný hraničný bod pre MAC 2,8 ng/ml.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom GHRYVELIN v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri diagnostike nedostatku rastového hormónu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Starší pacienti
Farmakodynamika macimorelínu sa dostatočne nevyhodnotila v populácii starších pacientov vo veku
> 65 rokov.
Absorpcia
Macimorelín sa absorboval rýchlo a maximálne plazmatické koncentrácie macimorelínu (Cmax) sa pozorovali približne 30 minút až 1 hodinu a 10 minút po perorálnom podaní 0,5 mg/kg dávky macimorelínu nalačno, pričom tento stav trval aspoň 8 hodín. Tekutá strava znížila Cmax macimorelínu 0,42-násobne a AUC macimorelínu 0,5-násobne.
Perorálna biologická dostupnosť môže byť obmedzená (okrem iného) metabolizmom prvého prechodu prostredníctvom CYP3A4 (pozri časť 4.5).
Distribúcia
Macimorelín sa stredne silno viaže na plazmatické proteíny. Väzba na plazmatické proteíny klesá so zvyšujúcimi sa koncentráciami od 78 % pri koncentrácii 0,1 µM do 62 % pri koncentrácii 10 µM. Pri klinicky významnej koncentrácii 0,1 µM (klinická Cmax = 11,2 ng/ml = približne 0,02 µM) voľná frakcia macimorelínu v ľudskej plazme dosahuje 22 %.
Biotransformácia
Hlavným enzýmom metabolizujúcim macimorelín je CYP3A4. V štúdiách na detekciu metabolitov macimorelínu sa nezistili žiadne metabolity.
Eliminácia
V in vitro štúdii mikrozómov ľudskej pečene sa preukázalo, že hlavným enzýmom metabolizujúcim macimorelín je CYP3A4.
Macimorelín bol eliminovaný s priemerným terminálnym polčasom (t1/2) 4,1 hodiny. Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
Macimorelín vykazoval po perorálnom podaní uvoľňovanie rastového hormónu závislé od dávky. Preukázalo sa, že dávka 0,5 mg/kg macimorelínu indukuje maximálne uvoľňovanie rastového hormónu. Maximálne uvoľňovanie rastového hormónu sa pozorovalo pri plazmatických koncentráciách macimorelínu ≥ 7 ng/ml.
Osobitné skupiny pacientov
Neuskutočnili sa žiadne štúdie na vyhodnotenie farmakokinetiky macimorelínu u pediatrických pacientov ani u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene. K dispozícii sú len obmedzené farmakokinetické údaje u starších osôb.
