Xagrid 0,5 mg tvrdé kapsuly

Xagrid je indikovaný na redukciu zvýšeného počtu krvných doštičiek pre rizikových pacientov trpiacich esenciálnou trombocytémiou (essential thrombocythaemia - ET), ktorí sú neznášanliví voči bežnej liečbe alebo ktorých zvýšený počet krvných doštičiek sa nepodarilo znížiť bežnou liečbou na prijateľnú úroveň.

Rizikový pacient

Rizikový pacient trpiaci esenciálnou trombocytémiou je charakterizovaný jedným alebo viacerými z nasledovných znakov:

• vek nad 60 rokov alebo

• počet trombocytov väčší ako 1000 x 10⁹/l alebo

• výskyt trombo-hemoragických príhod v anamnéze.

Liečbu Xagridom má začať lekár so skúsenosťami v liečbe primárnej trombocytémie. Dávkovanie

Odporúčaná počiatočná dávka anagrelidu je 1 mg/deň, ktorá by sa mala podávať perorálne v dvoch

rozdelených dávkach (0,5 mg/dávku).

Počiatočná dávka by sa mala udržať najmenej jeden týždeň. Po týždni sa môže dávka individuálne titrovať, aby sa dosiahla najnižšia účinná dávka potrebná na zníženie a/alebo udržanie počtu krvných doštičiek pod hladinou 600 x 10⁹/l a v ideálnom prípade na úrovni medzi 150 až 400 x 10⁹/l. Zvýšenie dávok nesmie prekročiť hladinu 0,5 mg/deň v akomkoľvek týždni a maximálna odporúčaná jednorazová dávka by nemala prekročiť 2,5 mg (pozri časť 4.9). Počas klinického vývoja boli použité dávky 10 mg/deň.

Účinky liečby anagrelidom je potrebné pravidelne monitorovať (pozri časť 4.4). Ak je počiatočná dávka vyššia ako 1 mg za deň, počet trombocytov by sa mal sledovať každé dva dni počas prvého týždňa liečby a potom minimálne raz do týždňa, až kým sa nedosiahne stabilná udržiavacia dávka. Charakteristické je zaznamenanie poklesu počtu krvných doštičiek do 14 až 21 dní od začatia liečby

a u väčšiny pacientov sa pozoruje adekvátna odpoveď na liečbu, ktorá sa udržiava pri dávkach od 1 do 3 mg/deň (ďalšie informácie o klinických účinkoch nájdete v časti 5.1).

Starší

Pozorované rozdiely vo farmakokinetike medzi staršími a mladými pacientami s ET (pozri časť 5.2) neoprávňovali na použitie rozdielneho začiatočného režimu dávkovania alebo rozdielnych krokov pre titráciu dávky na dosiahnutie dávkovania anagrelidu prispôsobeného individuálnemu pacientovi.

Počas klinického vývoja bolo približne 50% pacientov liečených anagrelidom vo veku nad 60 rokov a nevyžadovali si žiadne zvláštne úpravy dávok. Ako sa však očakávalo, u pacientov z tejto vekovej kategórie sa vyskytli závažné nežiaduce účinky (najmä srdcové) v dvojnásobnej miere.

Porucha funkcie obličiek

Pre túto skupinu pacientov sú k dispozícii obmedzené farmakokinetické údaje. Pred začatím liečby sa majú najskôr stanoviť potenciálne riziká a prínosy liečby anagrelidom u pacientov s porušenou funkciou obličiek (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene

Pre túto skupinu pacientov sú k dispozícii obmedzené farmakokinetické údaje. Avšak pečeňový metabolizmus predstavuje hlavnú cestu vylučovania anagrelidu a preto sa môže predpokladať, že funkcia pečene ovplyvní tento proces. Preto sa neodporúča liečiť anagrelidom pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene. Pred začatím liečby sa majú najskôr stanoviť potenciálne riziká a prínosy liečby anagrelidom u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť anagrelidu u detí neboli doteraz stanovené. Skúsenosti s použitím u detí a dospievajúcich sú veľmi obmedzené, anagrelid sa má u tejto skupiny pacientov používať

s opatrnosťou. V prípade chýbania osobitných pediatrických pokynov sú diagnostické kritéria WHO pre diagnózu ET u dospelých považované za relevantné pre pediatrickú populáciu. Diagnostické pokyny pre esenciálnu trombocytémiu majú byť pozorne sledované a v prípade neistoty diagnóza pravidelne prehodnotená, so snahou odlíšiť od hereditárnej alebo sekundárnej trombocytózy, čo môže zahŕňať genetickú analýzu a biopsiu kostnej drene.

Typicky cytoreduktívna terapia sa zvažuje u vysoko rizikových pediatrických pacientov.

Liečba anagrelidom sa má začať len pokiaľ pacient vykazuje známky progresie ochorenia alebo trpí trombózou. Ak sa liečba začne, prínosy a riziká liečby anagrelidom musia byť pravidelne sledované a potreba pokračovania liečby pravidelne vyhodnotená.

Ciele počtu doštičiek priradí individuálne každému pacientovi ošetrujúci lekár.

Prerušenie liečby sa má zvážiť u pediatrických pacientov, ktorí nemajú uspokojivé odpovede na liečbu po približne 3 mesiacoch. (pozri časť 4.4.)

V súčasnosti sú dostupné údaje opísané v časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie. Kapsuly sa musia prehltnúť celé. Nedrvte ani nerieďte obsah v kvapaline.

Precitlivenosť na anagrelid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Pacienti so stredne ťažký alebo ťažkou poruchou funkcie pečene.

Pacienti so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min).

Porucha funkcie pečene

Pred začatím liečby sa má sa skôr stanoviť potenciálne riziká a prínosy liečby anagrelidom u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene. Neodporúča sa u pacientov so zvýšenou hladinou transamináz (viac ako 5-násobné množstvo hornej hranice normálnych hodnôt) (pozri časti 4.2 a 4.3).

Porucha funkcie obličiek

Pred začatím liečby sa majú najskôr stanoviť potenciálne riziká a prínosy liečby anagrelidom u pacientov s porušenou funkciou obličiek (pozri časti 4.2 a 4.3).

Trombotické riziko

Je potrebné sa vyhnúť náhlemu prerušeniu liečby kvôli riziku nepredvídaného zvýšenia počtu krvných doštičiek, čo môže viesť k potenciálne smrteľným trombotickým komplikáciám, ako napr. mozgový infarkt. Pacienti majú byť poučení, ako rozpoznať včasné prejavy a symptómy naznačujúce trombotické komplikácie, ako je mozgový infarkt a ak sa príznaky objavia vyhľadať lekársku pomoc.

Prerušenie liečby

V prípade prerušenia dávkovania alebo prerušenia liečby je nárast počtu krvných doštičiek variabilný, ale počet krvných doštičiek sa začne zvyšovať do 4 dní od ukončenia liečby anagrelidom a vráti sa na úroveň pred liečbou v priebehu 10 až 14 dní s možným nárastom nad východiskové hodnoty. Preto sa majú krvné doštičky často monitorovať. (pozri časť 4.2.)

Sledovanie

Liečba vyžaduje prísny klinický dozor nad pacientom, ktorý zahŕňa úplné vyšetrenie krvného obrazu (hemoglobín a počet leukocytov a krvných doštičiek), zhodnotenie výsledkov vyšetrení funkcie pečene (ALT a AST), funkcie obličiek (sérový kreatinín a močovina) a elektrolytov (draslík, horčík a vápnik).

Krvné doštičky

Počet krvných doštičiek sa do 4 dní po zastavení liečby anagrelidom zvýši a vráti na úroveň pred začatím liečby do 10 až 14 dní, možno nad hodnoty pred začatím liečby. Preto sa má počet krvných doštičiek často monitorovať.

Kardiovaskulárne

Zaznamenali sa závažné kardiovaskulárne nežiaduce účinky vrátane prípadov torsade de pointes, ventrikulárnej tachykardie, kardiomyopatie, kardiomegálie a kongestívneho zlyhania srdca (pozri časť 4.8).

Anagrelid sa má používať s opatrnosťou u pacientov so známymi rizikovými faktormi, ktoré môžu predlžovať QT interval, ako napríklad kongenitálny syndróm dlhého intervalu QT, pozitívna anamnéza získaného dlhého QTc intervalu, lieky, ktoré môžu predĺžiť QTc interval a hypokaliémia.

Anagrelid sa má používať s opatrnosťou tiež u pacientov, ktorí môžu mať vyššiu maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) anagrelidu alebo jeho aktívneho metabolitu, 3-hydroxyanagrelidu, napr. pri poruche funkcie pečene alebo pri použití s CYP1A2 inhibítormi (pozri časť 4.5).

Je vhodné dôkladné monitorovanie efektu na QTc interval.

Pred začiatkom liečby anagrelidom sa u všetkých pacientov odporúča vykonať predliečebné kardiovaskulárne vyšetrenie vrátane základného EKG a echokardiografie. Všetci pacienti sa majú počas liečby pravidelne monitorovať (napr. EKG alebo echokardiografia) kvôli možným účinkom na kardiovaskulárny systém, ktoré môžu vyžadovať ďalšie kardiovaskulárne vyšetrenie. Hypokaliémia alebo hypomagneziémia sa musia pred podaním anagrelidu korigovať a v priebehu terapie pravidelne monitorovať.

Anagrelid je inhibítor fosfodiesterázy III cyklického AMP a pre jeho pozitívne inotropné a chronotropné účinky sa anagrelid má používať opatrne u pacientov v akomkoľvek veku

s diagnostikovaným ochorením srdca alebo s podozrením na toto ochorenie. Navyše sa vyskytli závažné kardiovaskulárne nežiaduce účinky aj u pacientov bez podozrenia na ochorenie srdca

a s normálnymi výsledkami kardiovaskulárneho vyšetrenia pred liečbou.

Anagrelid sa má používať len ak potenciálne prínosy liečby prevýšia potenciálne riziká. Pulmonálna hypertenzia

U pacientov liečených anagrelidom boli hlásené prípady pulmonálnej hypertenzie. Pred začatím liečby a počas liečby anagrelidom majú byť pacienti sledovaní z hľadiska prejavov a príznakov základného kardiopulmonálneho ochorenia.

Pediatrická populácia

Dostupné sú len veľmi limitované údaje o používaní anagrelidu u pediatrickej populácie a anagrelid by sa mal používať u tejto skupiny pacientov s opatrnosťou (pozri časti 4.2, 4.8., 5.1 a 5.2).

Rovnako ako u dospelej populácie má byť pred liečbou a pravidelne počas liečby vykonané úplné vyšetrenie krvného obrazu a zhodnotenie výsledkov vyšetrení funkcie srdca, pečene a obličiek.

Ochorenie môže progredovať do myelofibrózy alebo AML. Hoci miera takejto progresie nie je známa, u detí je priebeh ochorenia dlhší a preto je u nich zvýšené riziko malígnej transformácie v porovnaní

s dospelými. Deti majú byť pravidelne monitorované kvôli progresii ochorenia v súlade so štandardnými klinickými postupmi ako sú fyzikálne vyšetrenie, zhodnotenie relevantných markerov ochorenia a biopsia kostnej drene.

Akékoľvek abnormality majú byť okamžite vyhodnotené a je potrebné urobiť vhodné opatrenia, ktoré môžu zahŕňať zníženie dávky, prerušenie alebo ukončenie.

Klinicky relevantné interakcie

Anagrelid je inhibítor fosfodiesterázy III cyklického AMP (PDE III). Súčasné používanie anagrelidu s inými inhibítormi PDE III ako napríklad milrinon, amrinon, enoximon, olprinon a cilostazol sa neodporúča.

Súčasné používanie anagrelidu a kyseliny acetylsalicylovej je spojené so závažnými hemoragickými príhodami (pozri časť 4.5).

Pomocné látky

Xagrid obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Uskutočnili sa limitované farmakokinetické a/alebo farmakodynamické štúdie, skúmajúce možné interakcie medzi anagrelidom a inými liekmi.

Účinky iných liečiv na anagrelid

• Štúdie interakcií in vivo u ľudí preukázali, že digoxín a warfarín neovplyvňujú farmakokinetické vlastnosti anagrelidu.

  Inhibítory CYP1A2

• Anagrelid je primárne metabolizovaný CYP1A2. Je známe, že CYP1A2 je inhibovaný niekoľkými liekmi, vrátane fluvoxamínu a enoxacínu, a tieto lieky by teoreticky mohli nepriaznivo ovplyvniť klírens anagrelidu.

  Induktory CYP1A2

• Induktory CYP1A2 (ako napr. omeprazol) môžu znížiť expozíciu anagrelidu (pozri časť 5.2). Dopad na profily bezpečnosti a účinnosti anagrelidu nebol stanovený. Z tohto dôvodu sa pacientom užívajúcim súbežne induktory CYP1A2 odporúča klinické a biologické sledovanie. Pokiaľ je to potrebné, môže sa upraviť dávka anagrelidu.

  Účinky anagrelidu na iné liečivá

• Anagrelid preukazuje limitovanú inhibičnú aktivitu voči CYP1A2, čo môže predstavovať teoretickú možnosť interakcie s inými súbežne podávanými liekmi, ktoré zdieľajú rovnaký mechanizmus klírensu, napríklad teofylín.

• Anagrelid je inhibítorom PDE III. Účinky liekov s podobnými vlastnosťami, ako sú inotropné látky milrinon, enoximon, amrinon, olprinon a cilostazol, môže anagrelid zhoršovať.

• Štúdie interakcie in vivo u ľudí preukázali, že anagrelid neovplyvňuje farmakokinetické vlastnosti digoxínu alebo warfarínu.

• Pri odporúčanom dávkovaní pri liečbe primárnej trombocytémie môže anagrelid umocniť účinky iných liekov, ktoré spomaľujú alebo pozmeňujú funkciu krvných doštičiek, napr. kyselina acetylsalicylová.

• V klinickej interakčnej štúdii so zdravými jedincami sa preukázalo, že súbežné podávanie opakovanej dávky anagrelidu 1 mg jedenkrát denne a kyseliny acetylsalicylovej 75 mg jedenkrát denne malo väčšie antiagregačné účinky každého liečiva na krvné doštičky ako podávanie samotnej kyseliny acetylsalicylovej. U niektorých pacientov s ET súbežne liečených kyselinou acetylsalicylovou a anagrelidom sa vyskytli závažné hemorágie. Preto sa majú pred začatím liečby zhodnotiť potenciálne riziká súbežného používania anagrelidu s kyselinou acetylsalicylovou, predovšetkým u pacientov s vysokým rizikovým profilom pre krvácanie.

• Anagrelid môže u niektorých pacientov spôsobovať črevné poruchy a zhoršiť vstrebávanie hormonálnej perorálnej antikoncepcie.

  Interakcie s jedlom

• Jedlo spomaľuje vstrebávanie anagrelidu, ale významne nemení systémovú expozíciu.

• Účinky jedla na biologickú dostupnosť sa nepovažujú za klinicky relevantné k užívaniu anagrelidu.

  Pediatrická populácia

  Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby anagrelidom používať primeranú metódu antikoncepcie.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne adekvátne údaje o použití anagrelidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Preto sa Xagrid neodporúča užívať počas gravidity.

Ak sa anagrelid užíva počas gravidity alebo pacientka počas užívania lieku otehotnie, má byť upozornená na potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa anagrelid/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné údaje u zvierat preukázali vylučovanie anagrelidu/metabolitov do mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie má byť počas liečby anagrelidom prerušené.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje u ľudí o vplyve anagrelidu na fertilitu. U samcov potkanov sa nepozoroval žiadny vplyv anagrelidu na fertilitu alebo reprodukčné schopnosti. U samíc potkanov pri použití dávok prevyšujúcich terapeutické rozmedzie narušil anagrelid implantáciu (pozri časť 5.3).

Počas klinického vývoja boli bežne hlásené závraty. Ak pacienti majú závraty počas užívania anagrelidu, neodporúča sa viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť anagrelidu sa skúmala v 4 otvorených klinických štúdiách. V troch z týchto štúdií u 942 pacientov, ktorí dostávali anagrelid v priemernej dávke približne 2 mg/deň, sa zhodnotila bezpečnosť. V týchto štúdiách užívalo 22 pacientov anagrelid až po dobu 4 rokov.

V neskoršej štúdii sa hodnotila bezpečnosť u 3660 pacientov, ktorí užívali anagrelid v priemernej dávke približne 2 mg/deň. V tejto štúdii dostávalo 34 pacientov anagrelid až po dobu 5 rokov.

Najčastejšie nežiaduce účinky hlásené v súvislosti s anagrelidom boli bolesti hlavy, ktoré sa objavili u približne 14%, búšenie srdca u približne 9%, retencia tekutín a nevoľnosť u približne 6% a hnačky

objavujúce sa u 5% pacientov. Tieto nežiaduce účinky lieku sa predpokladajú na základe farmakológie anagrelidu (inhibícia PDE III). Pozvoľná titrácia dávkovania môže pomôcť zredukovať tieto účinky (pozri časť 4.2).

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov

Nežiaduce účinky, ktoré sa objavili v klinických štúdiách, postregistračných bezpečnostných štúdiách a zo spontánnych hlásení, sú uvedené v tabuľke nižšie. V rámci tried orgánových systémov sú uvedené pod nasledovnými názvami: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až

< 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

* Mozgový infarkt (pozri časť 4.4 Trombotické riziko)

Pediatrická populácia

48 pacientov vo veku 6 až 17 rokov (19 detí a 29 dospievajúcich) dostávalo anagrelid až 6,5 roka buď v klinických štúdiách alebo ako súčasť registra ochorenia (pozri časť 5.1).

Väčšina pozorovaných nežiaducich účinkov je medzi tými, ktoré sú uvedené v SPC. Avšak údaje o bezpečnosti sú obmedzené a neumožňujú vykonať zmysluplné porovnanie medzi dospelými

a pediatrickými pacientmi (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Po marketingu boli hlásené prípady úmyselného predávkovania anagrelidom. Medzi údajné príznaky patrili sínusová tachykardia a zvracanie. Príznaky boli zvládnuté konzervatívnym postupom.

Ukázalo sa, že anagrelid pri dávkach vyšších ako sa odporúča, spôsobuje zníženie krvného tlaku

s príležitostnými prípadmi hypotenzie. Jediná 5 mg dávka anagrelidu môže viesť k poklesu krvného tlaku, ktorý vo väčšine prípadov sprevádzajú závraty.

Špecifická protilátka pre anagrelid nebola určená. V prípade predávkovania je potrebný prísny lekársky dohľad, ktorý zahŕňa monitorovanie počtu krvných doštičiek pre možnú trombocytopéniu. Dávkovanie by sa malo znížiť, alebo ak je potrebné aj prerušiť, až kým sa počet trombocytov nevráti do normálnych hodnôt. (pozri časť 4.4.).