Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá na zápchu, ATC kód: A06AX04 Mechanizmus účinku

Linaklotid je agonistom receptora guanylát cyklázy C (GC-C) s viscerálnymi analgetickými a

sekrečnými činnosťami.

Linaklotid je syntetický peptid pozostávajúci zo 14-aminokyselín štrukturálne príbuzný rodine endogénnych peptidov guanylínu. Linaklotid a aj jeho aktívny metabolit sa viažu na receptor GC-C na luminálnom povrchu črevného epitelu. Preukázalo sa, že linaklotid prostredníctvom jeho pôsobenia na GC-C znižuje viscerálnu bolesť a urýchľuje pasáž potravy cez gastrointestinálny trakt na modeloch zvierat a urýchľuje pasáž potravy cez hrubé črevo u ľudí. Aktivácia GC-C vedie k zvýšeniu koncentrácií cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP), a to extracelulárne aj intracelulárne.

Extracelulárny cGMP znižuje aktivitu vlákien vedúcich bolesť, v dôsledku čoho sa na modeloch zvierat znižuje viscerálna bolesť. Intracelulárny cGMP spôsobuje vylučovanie chloridu a bikarbonátu do lumenu čreva prostredníctvom aktivácie transmembránového regulátora vodivosti cystickej fibrózy (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR), čo má za následok zvýšenie črevnej tekutiny a urýchlenie pasáže potravy.

Farmakodynamické účinky

V krížovej štúdii interakcií s jedlom sa Constella 290 mikrogramov podávala 18 zdravým jedincom počas 7 dní na lačno aj v stave nasýtenia. Užívanie Constelly ihneď po raňajkách s vysokým obsahom tukov viedlo k častejšej a redšej stolici a tiež k vzniku viac gastrointestinálnych nežiaducich udalostí v porovnaní s jej užívaním v stave na lačno.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť linaklotidu sa stanovila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3 s pacientmi s IBS-C. V jednej klinickej štúdii (štúdia 1) sa Constellou 290 mikrogramov alebo placebom liečilo jedenkrát denne počas 26 týždňov 802 pacientov. V druhej klinickej štúdii (štúdia 2) sa liečilo počas 12 týždňov 800 pacientov a potom boli opätovne randomizovaní na obdobie ďalších 4 týždňov liečby. Počas dvojtýždňového východiskového obdobia pred liečbou mali pacienti priemerné skóre bolesti brucha 5,6 (na stupnici 0 – 10) s 2,2 % dní bez bolestí brucha, priemerné skóre plynatosti 6,6 (na stupnici 0 – 10) a priemerne 1,8 spontánnych defekácií (spontaneous bowel movements, SBM) za týždeň.

Charakteristiky populácie pacientov zaradenej do klinických skúšaní fázy 3 boli nasledovné: priemerný vek 43,9 roka [rozsah 18 – 87 rokov s 5,3 % ≥ 65 rokov veku], 90,1 % žien. Všetci pacienti spĺňali Rímske kritériá II pre IBS-C a boli požiadaní o hlásenie priemerného skóre bolesti brucha ≥ 3 na bodovej numerickej hodnotiacej stupnici 0 – 10 (kritériá zodpovedajúce populácii s miernym až závažným IBS), < 3 úplných spontánnych defekácií a ≤ 5 spontánnych defekácií za týždeň počas dvojtýždňového východiskového obdobia.

Spoločné primárne koncové ukazovatele v oboch klinických štúdiách boli 12-týždňové hodnotenie stupňa úľavy IBS u respondentov a 12-týždňové hodnotenie bolesti/nepohodlia v bruchu u respondentov. Respondent stupňa úľavy IBS bol pacient, ktorému sa značne alebo úplne uľavilo na obdobie aspoň 50 % obdobia liečby; respondent bolesti/nepohodlia v bruchu bol pacient, ktorý mal zlepšenie o 30 % alebo viac na obdobie aspoň 50 % obdobia liečby.

Pre 12-týždňové údaje štúdia 1 ukazuje, že sa u 39 % pacientov liečených linaklotidom v porovnaní so 17 % pacientov liečenými placebom potvrdila reakcia stupňa úľavy IBS (p < 0,0001) a u 54 % pacientov liečených linaklotidom v porovnaní s 39 % pacientov liečenými placebom sa potvrdila reakcia na bolesť/nepohodlie v bruchu (p < 0,0001). Štúdia 2 ukazuje, že 37 % pacientov liečených linaklotidom v porovnaní s 19 % pacientov liečenými placebom zaznamenalo reakciu stupňa úľavy IBS (p < 0,0001) a 55 % pacientov liečených linaklotidom v porovnaní so 42 % pacientov liečenými placebom reakciu na bolesť/nepohodlie v bruchu (p = 0,0002).

Pre 26-týždňové údaje štúdia 1 ukazuje, že 37 % pacientov liečených linaklotidom v porovnaní so 17 % pacientov liečenými placebom zaznamenalo reakciu stupňa úľavy IBS (p < 0,0001) a 54 % pacientov liečených linaklotidom v porovnaní s 36 % pacientov liečenými placebom reakciu na bolesť/nepohodlie v bruchu (p < 0,0001).

V oboch štúdiách boli tieto zlepšenia viditeľné do 1. týždňa a zachovali sa počas celého obdobia liečby (Obrázky 1 a 2). Pri linaklotide sa nepreukázalo, že spôsobuje rebound fenomén, keď

k prerušeniu došlo po 3 mesiacoch nepretržitej liečby.

Ostatné znaky a symptómy IBS-C vrátane plynatosti, frekvencie úplnej spontánnej defekácie (complete spontaneous bowel movements, CSBM), námahy pri defekácii, konzistencie stolice sa zlepšili u pacientov liečených linaklotidom voči placebu (p < 0,0001), ako ukazuje nasledovná tabuľka. Tieto účinky sa dosiahli v 1. týždni a zachovali sa počas celého obdobia liečby.

Účinok Constelly na symptómy IBS-C počas prvých 12 týždňov liečby v súhrnných klinických štúdiách účinnosti fázy 3 (Štúdie 1 a 2).

Hlavné sekundárne parametre účinnosti	Placebo (N = 797)			Linaklotid (N = 805)
	Východis ková hodnota Priemer	12 týždňov Priemer	Zmena voči východis kovej hodnote Priemer	Východis ková hodnota Priemer	12 týždňov Priemer	Zmena voči východisko vej hodnote Priemer	Priemer ný rozdiel LS
Plynatosť (11-bodová stupnica hodnotenia)	6,5	5,4	-1,0	6,7	4,6	-1,9	-0,9*
CSBM/týždeň	0,2	1,0	0,7	0,2	2,5	2,2	1,6*
Konzistencia stolice (skóre BSFS)	2,3	3,0	0,6	2,3	4,4	2,0	1,4*
Námaha pri defekácii (5-bodová poradová stupnica)	3,5	2,8	-0,6	3,6	2,2	-1,3	-0,6*

*p < 0,0001, linaklotid verzus placebo. LS (Least Square): Najmenšie štvorce CSBM (complete spontaneous bowel movements): Úplná spontánna defekácia

Liečba linaklotidom viedla aj k značným zlepšeniam vo validácii a v miere kvality života špecifickej pre ochorenie (IBS-QoL; p < 0,0001) a EuroQoL (p = 0,001). Klinicky významná reakcia v celkovej miere IBS-QoL (rozdiel > 14 bodov) sa dosiahla u 54 % pacientov liečených linaklotidom voči 39 % pacientov liečených placebom.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Constellou

v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s funkčnou zápchou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).