Ferriprox 500 mg, filmom obalené tablety

Monoterapia Ferriproxom je indikovaná na liečbu preťaženia železom u pacientov s talasemia major, keď aktuálna chelačná liečba je kontraindikovaná alebo nedostatočná.

Ferriprox v kombinácii s inou chelačnou látkou (pozri časť 4.4) je indikovaný u pacientov s talasemia major, keď monoterapia akoukoľvek chelačnou látkou viažucou železo nie je účinná alebo keď prevencia alebo liečba život ohrozujúcich dôsledkov preťaženia železom (hlavne preťaženie srdca) opodstatňuje rýchlu alebo intenzívnu nápravu (pozri časť 4.2).

Liečba deferiprónom má byť začatá a udržiavaná pod dozorom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou

pacientov s talasémiou.

Dávkovanie

Deferiprón sa obvykle podáva perorálne v dávke 25 mg/kg telesnej hmotnosti trikrát denne, v celkovej dennej dávke 75 mg/kg telesnej hmotnosti. Dávka na kilogram telesnej hmotnosti sa vypočítava na najbližšiu polovicu tablety. Tabuľky nižšie uvádzajú odporúčané dávkovanie podľa telesnej hmotnosti v násobkoch 10 kg.

Na dosiahnutie dávky 75 mg/kg/deň použite počet tabliet odporúčaný v nasledujúcich tabuľkách podľa

hmotnosti pacienta. Uvedené sú príklady telesnej hmotnosti v násobkoch 10 kg.

Tabuľka 1a: Tabuľka dávkovania pre filmom obalené tablety Ferriprox 500 mg

Tabuľka 1b: Tabuľka dávkovania pre filmom obalené tablety Ferriprox 1 000 mg

*počet tabliet zaokrúhlený na najbližšiu polovicu tablety

Celková denná dávka nad 100 mg/kg telesnej hmotnosti sa neodporúča kvôli možnému zvýšenému riziku nepriaznivého účinku lieku (pozri časti 4.4, 4.8 a 4.9).

Prispôsobovanie dávkovania

Účinok lieku Ferriprox na zníženie nadbytku železa v tele je priamo ovplyvnený dávkou a stupňom preťaženia železom. Po začatí liečby Ferriproxom sa odporúča kontrolovať sérové koncentrácie feritínu alebo iné indikátory hromadenia železa v organizme každé dva až tri mesiace na dosiahnutie dlhodobej účinnosti chelačnej liečby v kontrole ukladania železa. Dávka sa musí prispôsobiť individuálnej odpovedi pacienta a cieľom liečby (udržiavanie alebo zníženie zaťaženia tela železom). Ak hladina feritínu v sére klesne pod 500 μg/l, je potrebné uvažovať o prerušení liečby deferiprónom.

Prispôsobovanie dávkovania pri používaní s inými chelačnými látkami viažucimi železo Pacientom, u ktorých monoterapia nie je dostatočná, možno použiť Ferriprox s deferoxamínom v štandardnej dávke (75 mg/kg/deň), ale nie viac ako 100 mg/kg/deň.

V prípade zlyhania srdca spôsobeného železom má byť Ferriprox pridaný k liečbe deferoxamínom, a to v množstve 75 – 100 mg/kg/deň. Treba si preštudovať informácie o deferoxamíne.

Súčasné používanie chelačných látok viažucich železo sa neodporúča u pacientov, ktorým hladina

feritínu v sére klesne pod 500 µg/l. Je to kvôli riziku nadmerného odstránenia železa.

Porucha funkcie obličiek

Prispôsobovanie dávkovania nie je potrebné u pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcií obličiek (pozri časť 5.2). Bezpečnosť a farmakokinetika Ferriproxu u pacientov s chorobou obličiek v konečnom štádiu nie sú známe.

Porucha funkcíe pečene

Prispôsobovanie dávkovania nie je potrebné u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2). Bezpečnosť a farmakokinetika Ferriproxu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú známe.

Pediatrická populácia

O používaní deferiprónu u detí vo veku 6 až 10 rokov existujú obmedzené údaje a žiadne údaje

neexistujú o používaní deferiprónu u detí vo veku menej ako 6 rokov. Spôsob podávania

Perorálne použitie.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Anamnéza recidivujúcich epizód neutropénie.

• Anamnéza agranulocytózy.

• Tehotenstvo (pozri časť 4.6).

• Dojčenie (pozri časť 4.6).

• Vzhľadom na neznámy mechanizmus, akým deferiprón vyvoláva neutropéniu, pacienti nesmú užívať lieky, u ktorých je známy vzťah k neutropénii, alebo ktoré môžu spôsobovať agranulocytózu (pozri časť 4.5).

  Neutropénia/Agranulocytóza

  Deferiprón môže spôsobiť neutropéniu, vrátane agranulocytózy (pozri časť 4.8 „Popis vybraných nežiaducich účinkov“). Absolútny počet neutrofilov (ANC) u pacientov má byť počas prvého roku liečby monitorovaný každý týždeň. Ak podávanie Ferriproxu nebude počas prvého roku liečby kvôli nejakému zníženiu počtu neutrofilov prerušené, frekvencia monitorovania absolútneho počtu neutrofilov (ANC) môže byť po jednom roku liečby deferiprónom predĺžená na interval transfúzie krvi (každé 2 – 4 týždne) pacientov.

  Zmenu monitorovania absolútneho počtu neutrofilov (ANC) z týždennej frekvencie na monitorovanie pri návštevách určených na transfúziu krvi po jednom roku liečby Ferriproxom treba u pacientov zvažovať individuálne a podľa lekárskeho posúdenia toho, či pacient chápe opatrenia na minimalizovanie rizík počas liečby (pozri časť 4.4 nižšie).

  V klinických štúdiách bolo týždenné monitorovanie počtu neutrofilov dostatočne účinné na zachytenie prípadov neutropénie a agranulocytózy. Neutropénia a agranulocytóza sa zvyčajne po prerušení liečby Ferriproxom upravujú, no boli už hlásené aj prípady úmrtia v dôsledku agranulocytózy. Ak sa u pacienta vyvinie počas liečby deferiprónom infekcia, liečba musí byť hneď prerušená a musí byť čo najskôr zístený aj absolútny počet neutrofilov (ANC). Počet neutrofilov má byť potom monitorovaný častejšie.

pri užívaní

Pacienti majú hlásiť svojmu lekárovi, ak sa u nich vyskytnú akékoľvek príznaky infekcie (ako sú napr. horúčka, bolesti hrdla a príznaky podobné chrípke). Ak pacient má infekciu, užívanie deferiprónu treba hneď prerušiť.

Odporúčaná starostlivosť prípadov neutropénie je popísaná nižšie. Pred začatím liečby deferiprónom sa odporúča, aby bol tento protokol o postupe k dispozícii.

Liečba deferiprónom sa nemá začať, ak je pacient neutropenický. Riziko agranulocytózy a neutropénie

je vyššie, ak je základný ANC menší než 1,5x10⁹/l. Prejavy neutropénie (ANC < 1.5x10⁹/l a > 0.5x10⁹/l):

Poučte pacienta, aby ihneď prerušil liečbu deferiprónom a všetkými ďalšími liekmi, ktoré môžu spôsobovať neutropéniu. Pacientovi sa má odporučiť, aby obmedzil kontakt s ostatnými osobami a tým znížil riziko infekcie. Ihneď po diagnostikovaní takéhoto prípadu a potom denne je potrebné vyšetriť kompletný krvný obraz (CBC), počet bielych krviniek (WBC), korigovaný na prítomnosť retikulocytov, počet neutrofilov a počet krvných doštičiek. Odporúča sa po úprave neutropénie kontrolovať týždenne CBC, WBC, neutrofily a krvné doštičky ešte tri po sebe nasledujúce týždne, aby sme boli istí, že pacient sa vyliečil úplne. Ak sa súčasne s neutropéniou objaví nejaký príznak infekcie, je potrebné urobiť príslušné kultivácie a diagnostické vyšetrenia, a nasadiť patričný terapeutický postup.

Prejavy agranulocytózy (ANC < 0.5x10⁹/l):

Postupujte podľa vyššie uvedených usmernení a začnite adekvátnu liečbu ako granulocyty stimulujúci faktor, ktorú začíname v deň, keď bola porucha potvrdená. Pokračujeme denne až kým sa stav neupraví. Zabezpečte ochrannú izoláciu a ak je potrebné, pacienta hospitalizujte.

O opakovanej liečbe sú dostupné len obmedzené informácie. Z tohto dôvodu v prípade neutropénie opakovanie liečby nie je odporúčané. V prípade agranulocytózy opakovanie liečby je kontraindikované.

Karcinogenita/mutagenita

S ohľadom na výsledky genotoxicity sa karcinogénny potenciál deferiprónu nedá vylúčiť (pozri časť 5.3).

Koncentrácia zinku (Zn²⁺) v plazme

Odporúča sa monitorovanie koncentrácie plazmatického Zn²⁺ a doplnenie v prípade nedostatku.

Pacienti pozitívni na vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV) alebo iní pacienti s oslabením imunitného systému

Nie sú dostupné údaje o užívaní deferiprónu u HIV pozitívnych pacientov a pacientov s oslabením imunitného systému. Vzhľadom na to, že deferiprón sa spája s neutropéniou a agranulocytózou, liečba imunokompromitovaných pacientov nemá byť začatá, pokiaľ potenciálny úžitok neprevýši potenciálne riziko.

Porucha funkcie obličiek alebo pečene a fibróza pečene

O používaní deferiprónu u pacientov s chorobou obličiek v konečnom štádiu alebo s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 5.2). Treba venovať pozornosť pacientom s chorobou obličiek v konečnom štádiu alebo s ťažkou poruchou funkcie pečene. U takýchto skupín pacientov majú byť počas liečby deferiprónom kontrolované funkcie obličiek a pečene. Ak pretrváva zvýšená hladina sérovej alanínaminotransferázy (ALT), je potrebné zvážiť prerušenie liečby deferiprónom.

U pacientov s talasémiou existuje spojitosť medzi fibrózou pečene a preťažením železom resp. hepatitídou C. Zvláštnu pozornosť je potrebné venovať zabezpečeniu optimálnej chelácie u pacientov s hepatitídou C. U týchto pacientov je odporúčané starostlivé monitorovanie histológie pečene.

Zmena farby moču

Pacientov je potrebné upozorniť, že moč môže byť sfarbený do červenohneda v dôsledku vylučovania komplexu železo-deferiprón.

Neurologické poruchy

Neurologické poruchy boli pozorované u detí, ktorým boli počas viacerých rokov podávané dávky 2,5- a viacnásobne vyššie, ako je maximálna odporúčaná dávka, ale boli pozorované aj pri podávaní štandardných dávok deferiprónu. Predpisujúce osoby musia mať na pamäti, že dávky nad

100 mg/kg/deň sa neodporúčajú. Ak sa spozorujú neurologické poruchy, deferiprón treba vysadiť (pozri časti 4.8 a 4.9).

Kombinované používanie s inými chelačnými látkami viažucimi železo

Kombinovanú liečbu treba zvažovať na individuálnej báze. Treba pravidelne posudzovať odpoveď na liečbu a dôkladne sledovať výskyt nežiadúcich udalostí. Úmrtia a život ohrozujúce stavy (spôsobené agranulocytózou) boli hlásené pri užívaní deferiprónu v kombinácii s deferoxamínom. Kombinovaná liečba s deferoxamínom sa neodporúča, keď postačuje monoterapia jednou z chelačných látok alebo keď hladina feritínu v sére klesne pod 500 µg/l. O kombinovanom používaní Ferriproxu a deferasiroxu je k dispozícii len obmedzené množstvo informácií a pri zvažovaní tejto kombinácie treba postupovať obozretne.

Vzhľadom na neznámy mechanizmus, akým deferiprón vyvoláva neutropéniu, pacienti nesmú užívať lieky, u ktorých je známy vzťah k neutropénii, alebo ktoré môžu spôsobovať agranulocytózu (pozri časť 4.3).

Vzhľadom k tomu, že deferiprón sa viaže na kovové katióny, existuje potenciál pre interakcie medzi deferiprónom a liekmi závislými na trojmocných katiónoch, ako sú napr. hliníkové antacidá. Preto nie je odporúčané sprievodné užívanie antacíd na báze hliníka a deferiprónu.

Bezpečnosť súčasného užívania deferiprónu a vitamínu C nebola formálne preskúmaná. Na základe zaznamenaných nežiaducich interakcií, ktoré môžu nastať medzi deferoxaminom a vitamínom C, súčasné podávanie deferiprónu a vitamínu C vyžaduje opatrnosť.

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Vzhľadom na genotoxický potenciál deferiprónu (pozri časť 5.3) sa ženám vo fertilnom veku odporúča používať účinné antikoncepčné opatrenia počas liečby Ferriproxom a 6 mesiacov po ukončení liečby, aby sa zabránilo otehotneniu.

Mužom sa odporúča používať účinné antikoncepčné opatrenia a nesplodiť dieťa počas užívania

Ferriproxu a 3 mesiace po ukončení liečby.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití deferiprónu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali toxický vplyv na reprodukciu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe.

Tehotným ženám sa má odporučiť, aby okamžite prestali užívať deferiprón (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa deferiprón vylučuje do materského mlieka. Neboli vykonané žiadne prenatálne a postnatálne reprodukčné štúdie na zvieratách. Deferiprón nesmú užívať dojčiace matky. Ak je liečba nevyhnutná, s kojením treba prestať (pozri časť 4.3).

Fertilita

Nebol zaznamenaný žiadny vplyv na plodnosť alebo včasný embryonálny vývoj u zvierat (pozri

časť 5.3).

Netýka sa.

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi účinkami zaznamenanými v klinických štúdiách s deferiprónom sú nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha a chromatúria, ktoré sa vyskytli u viac ako 10% pacientov. Najzávažnejším nežiaducim účinkom zaznamenaným v klinických štúdiách s deferiprónom je agranulocytóza, definovaná ako absolútny počet neutrofilov < 0,5x10⁹/l, s incidenciou u približne 1% pacientov. Výskyt menej závažnej formy neutropénie bol pozorovaný u približne 5% pacientov.

Tabuľkový prehľad nežiaducich účinkov

Frekvencie nežiaducich účinkov: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 2: Zoznam nežiaducich reakcií

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Najzávažnejším nežiaducim účinkom zaznamenaným v klinických štúdiách s deferiprónom je agranulocytóza (neutrofily <0,5x10⁹/l), s incidenciou 1,1% (0,6 prípadov na 100 patiento-rokov liečby) (pozri časť 4.4). Údaje získané zo spoločných klinických štúdií realizovaných u pacientov so systémovým preťažením železom preukázali, že 63 % epizód agranulocytózy sa vyskytlo počas prvých šiestich mesiacov liečby, 74 % epizód v rámci prvého roku liečby a 26 % epizód po prvom roku liečby. Medián času do začiatku prvej epizódy agranulocytózy bol 190 dní (v rozsahu od 22 dní do 17,6 roka) a stredná dĺžka trvania v rámci klinických štúdií bola 10 dní. K úmrtiu došlo v 8,3 % hlásených epizód agranulocytózy v rámci klinických štúdií a v postmarketingovom období.

Pozorovaná incidencia menej závažnej formy neutropénie (neutrofily < 1,5x109/l) je 4,9 %

(2,5 prípadov na 100 paciento-rokov). Táto miera by sa mala zvážiť v kontexte základnej zvýšenej

incidencie neutropénie u pacientov s talasémiou, hlavne u pacientov s hypersplenizmom.

U pacientov liečených deferiprónom boli zaznamenané epizódy hnačiek, najčastejšie mierne a prechodné. Gastrointestinálne účinky boli častejšie na začiatku liečby a u väčšiny pacientov vymizli v priebehu niekoľkých týždňov bez prerušenia liečby. U niektorých pacientov je účinné znižovať dávku deferiprónom a potom ju postupne zvyšovať na pôvodnú dávku. U pacientov liečených deferiprónom boli taktiež zaznamenané artropatie – od miernych bolestí jedného alebo viacerých kĺbov až po ťažkú artritídu s výpotkom a signifikantným znížením hybnosti. Mierne artropatie sú obvykle prechodné.

U niektorých pacientov užívajúcich deferiprón boli zaznamenané zvýšené hladiny sérových pečeňových enzýmov. U väčšiny z týchto pacientov bolo zvýšenie asymptomatické a prechodné a vrátilo sa na pôvodné hodnoty bez prerušenia alebo zníženia dávky deferiprónu (pozri časť 4.4).

U niektorých pacientov sa vyskytla progresia fibrózy spojená so zvýšením záťaže železom alebo

hepatitídou C.

Nízka plazmatické hladina zinku bola asociovaná s deferiprónom len u menšiny pacientov. Hladiny sa normalizovali perorálnym užívaním zinku.

Neurologické poruchy (ako sú cerebelárne symptómy, dvojité videnie, laterálny nystagmus, spomalenie psychomotoriky, pohyby ruky a axiálna hypotónia) boli pozorované u detí, ktorým bola počas viacerých rokov na dobrovoľnom základe predpisovaná dávka 2,5 a viacnásobne vyššia, ako je maximálna odporúčaná dávka 100 mg/kg/deň. V postmarketingovom období boli u detí liečených štandardnými dávkami deferiprónu hlásené epizódy hypotónie, nestability, neschopnosti chodiť a hypertónie s neschopnosťou hýbať končatinami. Po vysadení deferiprónu neurologické poruchy postupne ustúpili (pozri časti 4.4 a 4.9).

Bezpečnostný profil kombinovanej liečby (deferipronom a deferoxamínom) pozorovaný v klinických štúdiách, známy z postmarketingovej praxe alebo publikovanej literatúry, bol konzistentný s bezpečnostným profilom charakteristickým pre monoterapiu.

Údaje získané zo spoločnej bezpečnostnej databázy klinických štúdií (expozícia monoterapii Ferriproxom u 1 343 paciento-rokov a expozícia kombinácie Ferriproxu a deferoxamínu

u 244 paciento-rokov) ukázali štatisticky významné (p < 0,05) rozdiely vo výskyte nežiaducich reakcií založených na triede orgánových systémov „Poruchy srdca a srdcovej činnosti“, „Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva“ a „Poruchy obličiek a močových ciest“. Výskyt „porúch kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva“ a „porúch obličiek a močových ciest“ bol pri kombinovanej liečbe nižší než pri monoterapii. Výskyt „porúch srdca a srdcovej činnosti“ bol pri kombinovanej liečbe vyšší než pri monoterapii. Príčinou vyššej miery „porúch srdca a srdcovej činnosti“ hlásených počas kombinovanej liečby v porovnaní s monoterapiou bol pravdepodobne vyšší výskyt skorších porúch srdca a srdcovej činnosti u pacientov, ktorí dostávali kombinovanú liečbu. Je potrebné dôsledné sledovanie srdcových udalostí u pacientov s kombinovanou liečbou (pozri

časť 4.4).

Výskyt nežiaducich reakcií u 18 detí a 97 dospelých osôb s kombinovanou liečbou sa medzi týmito dvomi vekovými skupinami významne nelíšil okrem výskytu artropatie (11,1 % u detí verzus žiadny prípad u dospelých osôb, p = 0,02). Vyhodnotenie miery reakcií pri expozícii u 100 paciento-rokov ukázalo, že len miera hnačky bola významne vyššia u detí (11,1) než u dospelých osôb (2,0, p = 0,01).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Neboli hlásené žiadne prípady akútneho predávkovania. Boli však pozorované neurologické poruchy (ako sú cerebelárne symptómy, dvojité videnie, laterálny nystagmus, spomalenie psychomotoriky, pohyby ruky a axiálna hypotónia) u detí, ktorým bola počas viacerých rokov na dobrovoľnom základe predpisovaná dávka 2,5-násobne vyššia ako je maximálna odporúčaná dávka 100 mg/kg/deň. Po vysadení deferiprónu neurologické poruchy postupne ustúpili.

V prípade predávkovania je nevyhnutný dôsledný klinický dohľad nad pacientom.