Hympavzi 150 mg injekčný roztok v naplnenom pere
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Hympavzi 1 ml/150 mg
Hympavzi je indikovaný na štandardnú profylaxiu krvácavých príhod u pacientov vo veku 12 rokov a starších s hmotnosťou najmenej 35 kg, ktorí majú:
-
hemofíliu A (vrodený nedostatok faktora VIII):
-
bez inhibítorov faktora VIII, ak majú závažné ochorenie (FVIII < 1 %),
-
s inhibítormi faktora VIII;
-
-
hemofíliu B (vrodený nedostatok faktora IX):
-
bez inhibítorov faktora IX, ak majú závažné ochorenie (FIX < 1 %),
-
s inhibítormi faktora IX.
-
Liečba sa má začať pod dohľadom lekára so skúsenosťami v liečbe hemofílie. Liečba sa má začať v stave bez krvácania.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka pre pacientov vo veku 12 rokov a starších s hmotnosťou najmenej 35 kg je začiatočná nasycovacia dávka 300 mg subkutánnou injekciou, po ktorej nasleduje 150 mg dávka subkutánnou injekciou jedenkrát za týždeň kedykoľvek počas dňa.
Trvanie liečby
Hympavzi je určený na dlhodobú profylaktickú liečbu.
Úpravy dávky počas liečby
Úprava dávky na 300 mg subkutánnu injekciu jedenkrát za týždeň sa môže zvážiť u pacientov
s hmotnosťou ≥ 50 kg, keď lekár usúdi, že kontrola krvácavých príhod nie je adekvátna. Maximálna týždenná dávka 300 mg sa nesmie prekročiť.
Usmernenia liečby prelomových krvácaní
Na liečbu udalostí prelomových krvácaní sa nemajú použiť ďalšie dávky Hympavzi. Usmernenia na liečbu v prípade prelomového krvácania, pozri časť 4.4.
Liečba pacientov s akútnym závažným ochorením
Pri akútnych závažných ochoreniach so zvýšenou expresiou tkanivového faktora, ako sú závažná infekcia, sepsa, trauma, pomliaždeniny a onkologické ochorenie, by mohlo zosilnenie zápalovej reakcie prostredníctvom súbežnej inhibície inhibítora dráhy tkanivového faktora (tissue factor pathway inhibitor; TFPI) viesť k riziku nežiaducich reakcií, najmä trombózy (pozri časť 4.4).
Liečba akútneho závažného ochorenia musí postupovať v súlade s miestnou štandardnou zdravotnou starostlivosťou a pokračovanie liečby Hympavzi musí byť v tejto situácii posudzované vo vzťahu
k prítomným potenciálnym rizikám. U týchto pacientov môže byť nutné ďalšie monitorovanie nežiaducich reakcií a vývoja tromboembolizmu, keď sa podáva marstacimab. Liečba Hympavzi sa musí dočasne prerušiť, ak dôjde ku klinickým príznakom, nálezom na snímkach a/alebo laboratórnym nálezom, ktoré sú konzistentné so vznikom trombotických príhod a majú sa liečiť na základe klinickej indikácie. Liečba Hympavzi sa môže znovu začať, až keď sa pacient klinicky zotavil na základe klinického posúdenia lekárom (pozri časť Vynechaná dávka, nižšie).
Vynechaná dávka
Pre pacientov na udržiavacej dávke 150 mg
Ak sa vynechá dávka, má sa podať čo najskôr pred dňom, v ktorom sa má podať nasledujúca plánovaná dávka, a potom sa má podávať 150 mg subkutánne vo zvyčajnom harmonograme dávkovania jedenkrát za týždeň (rovnaký harmonogram ako pred vynechanou dávkou, alebo nový harmonogram na základe dátumu podania vynechanej dávky).
Pokiaľ sa vynechá dávka viac ako 13 dní po poslednej dávke, má sa podať nasycovacia dávka 300 mg subkutánnou injekciou, po ktorej opäť nasleduje dávka 150 mg subkutánnou injekciou jedenkrát
za týždeň.
Pre pacientov na udržiavacej dávke 300 mg
Ak sa vynechá jedna alebo viacero dávok, vynechaná dávka sa má podať čo najskôr a potom sa má podávať 300 mg subkutánne vo zvyčajnom harmonograme dávkovania jedenkrát za týždeň (rovnaký harmonogram ako pred vynechanou dávkou, alebo nový harmonogram na základe dátumu podania vynechanej dávky).
Zmena liečby na Hympavzi
Zmena liečby z profylaktickej liečby nahrádzajúcej faktor alebo z liečby bypassovými liekmi na Hympavzi: pred začiatkom liečby Hympavzi musia pacienti ukončiť liečbu koncentrátmi koagulačného faktora (koncentrátmi faktora VIII alebo faktora IX) alebo bypassovými liekmi (napr.
rekombinantný FVIIa [rFVIIa] alebo koncentrát aktivovaného protrombínového komplexu [aPCC]). Pacienti môžu začať liečbu Hympavzi kedykoľvek po ukončení liečby koncentrátmi koagulačného faktora alebo bypassovými liekmi.
Zmena liečby z nefaktorových liekov na liečbu hemofílie na Hympavzi: nie sú dostupné žiadne údaje z klinického skúšania na poskytnutie usmernenia, ako by mali pacienti zmeniť liečbu z iných nefaktorových liekov na marstacimab. Hoci sa neskúmalo obdobie vyplavenia (washout period), jedným z prístupov je umožnenie uplynutia adekvátneho obdobia vyplavenia (najmenej 5 polčasov) predchádzajúceho lieku na základe uvedeného polčasu pred začatím liečby Hympavzi. Počas zmeny liečby z nefaktorových liekov na Hympavzi môže byť potrebná hemostatická podpora koncentrátmi koagulačného faktora alebo bypassovými liekmi.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa neodporúčajú žiadne úpravy dávkovania (pozri časť 5.2). Marstacimab sa neskúmal u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek sa neodporúčajú žiadne úpravy dávkovania (pozri časť 5.2). Marstacimab sa neskúmal u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek.
Starší
U pacientov vo veku viac ako 65 rokov sa neodporúčajú žiadne úpravy dávkovania (pozri časť 5.2). Pediatrická populácia
Hympavzi sa nemá používať u detí vo veku menej ako 1 rok vzhľadom na potenciálne bezpečnostné riziká. Bezpečnosť a účinnosť marstacimabu u pediatrických pacientov vo veku < 12 rokov neboli doteraz stanovené. Bezpečnosť a účinnosť marstacimabu u dospievajúcich s telesnou hmotnosťou
< 35 kg neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Manažment v perioperačných podmienkach
Bezpečnosť a účinnosť marstacimabu neboli formálne vyhodnocované v chirurgických podmienkach. Pacienti v klinických štúdiách absolvovali malé chirurgické zákroky bez prerušenia používania profylaxie Hympavzi.
Pri veľkom chirurgickom zákroku sa odporúča prerušiť liečbu Hympavzi najmenej 7 dní pred zákrokom a začať liečbu v súlade s miestnou štandardnou zdravotnou starostlivosťou s koncentrátom koagulačného faktora alebo bypassovým liekom a zaviesť opatrenia na manažment rizika venóznej trombózy, ktoré môže byť zvýšené v perioperačnom období. Musia sa brať do úvahy informácie
o lieku pre koncentrát koagulačného faktora alebo pre bypassový liek ako usmernenie na dávkovanie u pacientov s hemofíliou, ktorí podstupujú veľký chirurgický zákrok. Pri opätovnom začatí liečby Hympavzi sa musí brať do úvahy celkový klinický stav pacienta vrátane prítomnosti tromboembolických rizikových faktorov po chirurgickom zákroku, používania iných hemostatických liekov a iných súbežných liekov (pozri časť Vynechaná dávka, vyššie).
Indukcia imunitnej tolerancie (immune tolerance induction, ITI)
Bezpečnosť a účinnosť marstacimabu u pacientov, u ktorých prebieha ITI, neboli doteraz stanovené a k dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Hympavzi je len na subkutánne použitie.
Hympavzi je určený na používanie pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka. Po správnom zaškolení v metóde podávania subkutánnej injekcie môže injekciu lieku podávať pacient alebo opatrovateľ, ak zdravotnícky pracovník stanoví, že je to vhodné.
Pred subkutánnym podaním sa Hympavzi môže vybrať z chladničky a nechať v škatuli nadobudnúť izbovú teplotu približne 15 až 30 minút, mimo priameho slnečného svetla (pozri časti 6.4 a 6.6). Liek sa nesmie zahrievať použitím zdroja tepla, akým je horúca voda alebo mikrovlnná rúra.
Odporúčanými miestami podania injekcie sú brucho (najmenej 5 cm od pupka) a stehná. V prípade potreby sú možné aj iné oblasti. Hympavzi môže do hornej časti ramena (len naplnená striekačka) a do sedacieho svalu (len naplnené pero) podávať len opatrovateľ alebo zdravotnícky pracovník. Liek sa nesmie podávať do kostnatých oblastí alebo do oblastí, kde sú modriny, kde je koža začervenaná, citlivá alebo stvrdnutá, alebo do oblastí, kde sú jazvy alebo strie.
Pre 300 mg nasycovaciu dávku sa každá z dvoch injekcií Hympavzi 150 mg musí podať do iného miesta podania injekcie.
Pri každom podaní injekcie sa odporúča obmeniť miesto podania injekcie. Injekciu Hympavzi nepodávajte do žily ani do svalu.
Počas liečby Hympavzi sa iné lieky na subkutánne podanie majú preferenčne injekčne podať do iných anatomických oblastí.
Podrobný návod na podanie lieku, pozri časť 6.6 a časť „Návod na použitie“ na konci písomnej informácie pre používateľa.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Tromboembolické príhody
Odstránenie inhibície TFPI môže zvyšovať koagulačný potenciál pacienta a prispieť k individuálnemu, multifaktoriálnemu riziku tromboembolických príhod. Arteriálne a venózne trombotické príhody vrátane embolizmu sa hlásili v klinických skúšaniach s marstacimabom (pozri časť 4.8). K týmto príhodám došlo u ľudí s viacerými tromboembolickými rizikovými faktormi. Pacienti, ktorí môžu mať zvýšené riziko tromboembolických príhod pri používaní tohto lieku:
-
pacienti s anamnézou ischemickej choroby srdca, venóznej alebo arteriálnej trombózy alebo ischemickej choroby,
-
pacienti so známymi tromboembolickými rizikovými faktormi, okrem iného vrátane genetických protrombotických stavov (napr. faktor V-Leiden mutácia), pacienti s predĺženými obdobiami imobility, obezita a fajčenie,
-
pacienti, ktorí majú momentálne akútne závažné ochorenie so zvýšenou expresiou tkanivového faktora (ako sú závažná infekcia, sepsa, trauma, pomliaždeniny, onkologické ochorenie),
-
pacienti manažovaní v perioperačných podmienkach a/alebo pacienti podstupujúci chirurgický zákrok (pozri časť 4.2). V perioperačných podmienkach môže súbežné používanie Hympavzi s inými hemostatikami potenciálne zvyšovať riziko trombózy.
Marstacimab sa neskúmal u pacientov s anamnézou predchádzajúcich tromboembolických príhod (pozri časť 5.1) a skúsenosti u pacientov s akútnym závažným ochorením sú obmedzené.
Majú sa zvážiť prínosy a riziká používania Hympavzi u pacientov, ktorí majú v anamnéze tromboembolické príhody, u pacientov so známymi tromboembolickými rizikovými faktormi alebo u tých, u ktorých práve prebieha akútne závažné ochorenie. U rizikových pacientov sa má monitorovať, či sa u ich neobjavia skoré prejavy trombózy a majú sa prijať profylaktické opatrenia proti tromboembólii v súlade s aktuálnymi odporúčaniami a štandardnou zdravotnou starostlivosťou.
Profylaxia Hympavzi sa má prerušiť v prípade diagnostických nálezov konzistentných s tromboembóliou a pacienti sa majú liečiť podľa klinickej indikácie.
Používanie inhibítorov pôsobiacich proti inhibítoru dráhy tkanivového faktora (anti-tissue factor pathway inhibitor; anti-TFPI), vrátane marstacimabu, bolo spojené s rozvojom tromboembolických komplikácií u pacientov, ktorí boli vystavení ďalším hemostatikám (napr. „bypassovým“ liekom)
v tesnej nadväznosti. Lieky obsahujúce faktor VIII a faktor IX a bypassové lieky sa bezpečne podávali na liečbu prelomových krvácaní pacientom dostávajúcich marstacimab. Ak sú indikované lieky obsahujúce faktor VIII alebo faktor IX alebo bypassové lieky u pacienta, ktorý profylakticky dostáva Hympavzi, odporúča sa minimálna účinná dávka lieku v súlade s informáciami o lieku. Pacienti sa majú informovať o výskyte prejavov a príznakov tromboebolických udalostí a výskyt týchto udalostí sa má sledovať. V prípade podozrenia na tromboembolické udalosti sa má Hympavzi vysadiť a má sa začať s príslušnou liečbou.
Usmernenia k liečbe prelomových krvácaní
Lieky obsahujúce faktor VIII a faktor IX alebo bypassové lieky (napr. rFVIIa alebo aPCC) sa môžu podávať na liečbu prelomových krvácaní u pacientov používajúcich Hympavzi. Na liečbu príhod prelomových krvácaní sa nemajú použiť ďalšie dávky Hympavzi. Zdravotnícki pracovníci majú so všetkými pacientmi a/alebo opatrovateľmi prediskutovať dávku a harmonogram používania koncentrátov koagulačného faktora alebo bypassových liekov, ak sú potrebné počas profylaktického používania Hympavzi.
Pri liečbe prelomových krvácaní faktorom VIII alebo faktorom IX alebo bypassovými liekmi sa odporúča najnižšia účinná dávka podľa informácií o predpisovaní týchto liekov. Zdravotnícki pracovníci si musia pozrieť informácie o lieku pre použitý koncentrát koagulačného faktora alebo bypassový liek. V prípade rFVIIa sa odporúča maximálna dávka 90 μg/kg telesnej hmotnosti na dávku a maximálna frekvencia dávkovania každé 2 hodiny. V prípade aPCC sa odporúča maximálna dávka 100 jednotiek/kg telesnej hmotnosti v rámci 24 hodín.
Reakcie z precitlivenosti
U pacientov liečených marstacimabom sa vyskytli kožné reakcie v podobe vyrážky a pruritu, ktoré môžu odrážať precitlivenosť na liek (pozri časť 4.8). Ak sa u pacientov liečených Hympavzi vyvinie závažná reakcia z precitlivenosti, informujte pacientov, aby prestali užívať Hympavzi a okamžite vyhľadali pohotovostnú liečbu.
Účinky marstacimabu na koagulačné testy
Liečba marstacimabom nevedie ku klinicky významným zmenám v štandardne meraných hodnotách koagulácie vrátane aktivovaného parciálneho tromboplastínového času (activated partial thromboplastin time; aPTT) a protrombínového času (prothrombin time; PT).
Pomocné látky
Obsah polysorbátu
Tento liek obsahuje polysorbát 80. Polysorbát 80 môže spôsobovať reakcie z precitlivenosti.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 1 ml, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
S marstacimabom sa neuskutočnili žiadne klinické liekové interakčné štúdie.
Uskutočnili sa predklinické in vitro farmakodynamické liekové interakčné štúdie a podporujú súbežné užívanie marstacimabu s bypassovými liekmi (napr. rFVIIa alebo aPCC) na liečbu prelomových krvácaní. Kombinácia marstacimabu s rFVIIa alebo aPCC (v plazme od pacienta s hemofíliou A a B
s inhibítormi) viedla k zvýšenému generovaniu trombínu v porovnaní s liečbou len s marstacimabom bez toho, aby došlo k prekročeniu maximálnych hladín trombínu dosahovaných v nehemofilickej plazme liečenej len s marstacimabom. V niektorých prípadoch boli hladiny trombínu v rozsahu hlásenom pre nehemofilickú normálnu plazmu.
Predklinické in vivo farmakodynamické liekové interakčné štúdie, ktoré sa uskutočnili na potkanoch s normálnymi hladinami FVIII a FIX, tiež podporujú súbežné užívanie marstacimabu s rFVIIa pri
maximálnej klinickej dávke ≤ 90 μg/kg alebo s aPCC pri maximálnej klinickej dávke 100 jednotiek/kg na liečbu prelomových krvácaní. Zvýšená incidencia a/alebo závažnosť akútnej trombózy/embólie
v pľúcach a v mieste podania injekcie sa pozorovali u potkanov s normálnou hemostázou pri vyšších dávkach rFVIIa (pozri časť 5.3).
Návod na používanie koncentrátov zrážacích faktorov alebo bypassových liekov na liečbu prelomových krvácaní u pacientov užívajúcich profylakticky marstacimab, je uvedený v časti 4.4.
Keďže je marstacimab monoklonálna protilátka (monoclonal antibody; mAb), očakáva sa, že sa bude eliminovať katabolickými dráhami. Preto je vplyv na jeho klírens prostredníctvom interakcie so súbežne podávanými liekmi, ktoré sa eliminujú nekatabolickými dráhami, nepravdepodobný.
Neočakáva sa ani nepriamy účinok biologického lieku, akým je marstacimab, na expresiu enzýmov cytochrómu P450.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku používajúce Hympavzi musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a najmenej 1 mesiac po ukončení liečby Hympavzi.
Gravidita
O používaní marstacimabu u gravidných žien neexistujú žiadne klinické skúšania. Neuskutočnili sa reprodukčné skúšania s marstacimabom na zvieratách. Nie je známe, či Hympavzi môže spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva gravidnej žene, alebo či môže mať vplyv na reprodukčnú kapacitu. Hympavzi sa nemá používať počas gravidity, iba kým potenciálny prínos pre matku neprevažuje nad rizikom pre plod, berúc do úvahy, že počas gravidity a po pôrode je zvýšené riziko trombózy a že niekoľko komplikácií gravidity sa spája so zvýšeným rizikom diseminovanej intravaskulárnej koagulácie (disseminated intravascular coagulation, DIC).
Dojčenie
Nie je známe, či sa marstacimab vylučuje do materského mlieka u ľudí. Neuskutočnili sa žiadne skúšania na vyhodnotenie vplyvu marstacimabu na produkciu mlieka alebo jeho prítomnosť
v materskom mlieku. O ľudskom IgG je známe, že sa vylučuje do materského mlieka počas prvých niekoľkých dní po narodení a toto vylučovanie po krátkom období klesá na nízke koncentrácie. Preto riziko u dojčeného dieťaťa nemôže byť vylúčené počas tohto krátkeho obdobia. Následne sa marstacimab môže používať počas dojčenia, ak je to potrebné z klinického hľadiska.
Fertilita
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska fertility (pozri časť 5.3). U ľudí nie sú k dispozícii žiadne údaje o fertilite. Účinok marstacimabu na mužskú a ženskú fertilitu teda nie je známy.
Hympavzi nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Celkový bezpečnostný profil marstacimabu je založený na spojených údajoch z klinických skúšaní. Najzávažnejšou nežiaducou liekovou reakciou hlásenou z klinických skúšaní s marstacimabom bola trombóza (0,6 %) (pozri časť 4.4).
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie po liečbe marstacimabom boli reakcie v mieste podania injekcie (11,4 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Bezpečnostné údaje v tabuľke 1 sú založené na súhrnných údajoch z klinického skúšania bezpečnosti a účinnosti fázy 3 (BASIS) a od pacientov, ktorí prešli zo skúšania BASIS do nezaslepeného rozšíreného klinického skúšania (OLE) (pozri časť 5.1). Údaje z pivotného klinického skúšania fázy 3 s 12-mesačnou aktívnou fázou liečby odrážajú expozíciu 167 pacientov mužského pohlavia
s hemofíliou A alebo B s inhibítormi (30,5 %) alebo bez inhibítorov (69,5 %) marstacimabu, podávanému jedenkrát za týždeň. Zo 167 pacientov bolo 135 (80,8 %) dospelých (vo veku 18 rokov
a starších) a 32 (19,2 %) bolo dospievajúcich (12 rokov až < 18 rokov). Celkovo 154 zo 159 pacientov ukončilo 12-mesačné obdobie liečby a následne sa zaradilo do prebiehajúceho klinického skúšania OLE. Medián celkového trvania expozície bol 1 225 dní (rozsah 28 až 1 659 dní).
Tabuľka 1 sumarizuje nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali profylaxiu marstacimabom. Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke nižšie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a kategórií frekvencií, ktoré sú definované použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo neznáme (z dostupných údajov). V každej skupine podľa frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavya | časté |
| Poruchy ciev | hypertenziatromboembolické príhody (trombózab) | častémenej časté |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | vyrážkac pruritus | časté časté |
| Celkové poruchy a reakcie v miestepodania | reakcie v mieste podania injekciec | veľmi časté |
-
Bolesť hlavy zahŕňa bolesť hlavy aj migrénu.
-
ADR hlásené v nezaslepenom pokračujúcom skúšaní.
-
pozri „Opis vybraných nežiaducich reakcií“
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Reakcie v mieste podania injekcie
Celkovo 19 (11,4 %) pacientov liečených marstacimabom hlásilo reakcie v mieste podania injekcie. Väčšina reakcií v mieste podania injekcie, ktoré sa pozorovali v klinických skúšaniach s marstacimabom, bola prechodná a hlásená ako mierne závažná až stredne závažná. Nedošlo k žiadnej reakcii v mieste podania injekcie, ktorá by viedla k úprave dávky alebo ukončeniu používania lieku. Reakcie v mieste podania injekcie zahŕňali modrinu v mieste podania injekcie, erytém v mieste podania injekcie, hematóm v mieste podania injekcie, krvácanie v mieste podania injekcie, induráciu v mieste podania injekcie, edém v mieste podania injekcie, bolesť v mieste podania injekcie, pruritus v mieste podania injekcie a opuch v mieste podania injekcie.
Vyrážka
Celkovo 6 (3,6 %) pacientov liečených marstacimabom hlásilo vyrážku.
U jedného pacienta so závažnou hemofíliou B s inhibítormi a anamnézou alergickej reakcie na exogénny faktor IX sa vyskytla závažná vyrážka s nástupom približne po 9 mesiacoch. Vyliečenie pacienta vyžadovalo dlhšiu liečbu perorálnymi kortikosteroidmi a liečba marstacimabom sa ukončila.
Pediatrická populácia
Skúmaná pediatrická populácia celkovo zahŕňala 32 dospievajúcich pacientov (vo veku od
12 do < 18 rokov). Bezpečnostný profil marstacimabu u dospievajúcich bol celkovo konzistentný s bezpečnostným profilom u dospelých.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Skúsenosti s predávkovaním marstacimabom sú obmedzené.
U malého počtu dospelých pacientov s hmotnosťou ≥ 50 kg, ktorí boli až 3 mesiace vystavení marstacimabu v dávke 450 mg podávanej subkutánne jedenkrát za týždeň počas skorej fázy skúšania, nedošlo k žiadnym závažným nežiaducim udalostiam. Išlo však o malú skupinu a účinok dlhodobo vysokých expozícií nie je známy. Podávanie vyšších dávok, ako je odporúčané, môže viesť
k hyperkoagulabilite.
Pacienti, ktorí sa náhodne predávkovali, sa musia okamžite obrátiť na svojho lekára a majú byť dôkladne sledovaní. V prípade predávkovania sa odporúča, aby sa u pacienta sledovali akékoľvek prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií a/alebo hyperkoagulability a má sa ihneď začať s vhodnou symptomatickou liečbou.
Pediatrická populácia
Dávky prevyšujúce 150 mg jedenkrát za týždeň u dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov
s hmotnosťou < 50 kg sa neskúmali. Nehlásil sa žiadny prípad predávkovania v pediatrickej populácii. Na liečbu predávkovania v pediatrickej populácii platia vyššie opísané princípy.
Farmakologické vlastnosti - Hympavzi 1 ml/150 mg
Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká, iné systémové hemostatiká, ATC kód: B02BX11 Mechanizmus účinku
Marstacimab je ľudská monoklonálna protilátka IgG1 namierená proti Kunitzovej doméne 2 (K2) inhibítora dráhy tkanivového faktora (TFPI), ktorý je primárnym inhibítorom vonkajšej dráhy koagulačnej kaskády. TFPI sa najprv naviaže na aktívne miesto faktora Xa a inhibuje ho prostredníctvom jeho druhej Kunitzovej inhibítorovej domény (K2). Pôsobenie marstacimabu, ktorý neutralizuje inhibičnú aktivitu TFPI, môže slúžiť na zosilnenie vonkajšej dráhy a obísť deficiencie vo vnútornej dráhe koagulačnej kaskády prostredníctvom zvýšenia množstva voľného faktora Xa dostupného na zvýšenie tvorby trombínu a podporu hemostázy.
Farmakodynamické účinky
V súlade s anti-TFPI mechanizmom marstacimabu vedie jeho podanie pacientom s hemofíliou s inhibítormi a bez inhibítorov k zvýšeniu celkového TFPI a následných biomarkerov na tvorbu
trombínu, ako sú protrombínové fragmenty 1 + 2, maximálne hladiny trombínu a D-diméru. Tieto zmeny boli reverzibilné po ukončení liečby. Sporadické alebo prechodné zvýšenia D-diméru
a protrombínových fragmentov 1 + 2 nad fyziologické hodnoty boli hlásené v skúšaní fázy 3, ale neboli spojené s bezpečnostnými rizikami.
Vo farmakodynamických účinkoch neboli žiadne klinicky relevantné rozdiely medzi účastníkmi s hemofíliou s inhibítormi a účastníkmi s hemofíliou bez inhibítorov po subkutánnom podávaní marstacimabu jedenkrát za týždeň.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Klinické skúšania u dospelých a dospievajúcich pacientov s hemofíliou A bez inhibítorov FVIII alebo hemofíliou B bez inhibítorov FIX
Pacienti (vo veku ≥ 12 rokov a starší a s hmotnosťou ≥ 35 kg) s hemofíliou A bez inhibítorov a s hemofíliou B bez inhibítorov (klinické skúšanie B7841005)
Pivotné klinické skúšanie fázy 3 bolo jednosmerné, skrížené, nezaslepené, multicentrické skúšanie, ktoré zahŕňalo neinhibítorovú kohortu 116 dospelých a dospievajúcich mužov (vo veku 12 rokov
a starších s hmotnosťou ≥ 35 kg) s ťažkou hemofíliou A bez inhibítorov FVIII alebo s ťažkou hemofíliou B bez inhibítorov FIX, ktorí predtým dostávali liečbu s FVIII alebo FIX podľa potreby (N = 33) alebo profylaktickú liečbu s FVIII alebo FIX (N = 83). Pacienti s predchádzajúcou alebo aktuálnou liečbou ischemickej choroby srdca, venóznej alebo arteriálnej trombózy alebo ischemickej choroby v anamnéze boli z klinického skúšania vyradení.
Populácia neinhibítorovej kohorty sa vyznačovala fenotypom so závažným krvácaním. Priemerná ročná miera krvácania (annualized bleeding rates; ABR) bola 39,86 a 7,90 v 6-mesačnej observačnej fáze v kohorte, ktorá dostávala liečbu podľa potreby, respektíve v profylaktickej kohorte, predtým, ako prešli na profylaxiu marstacimabom jedenkrát za týždeň. Všetci (100 %) pacienti v kohorte s liečbou podľa potreby mali jeden alebo viacero kĺbov s opakovaným krvácaním pri vstupe do skúšania
a 36,4 % malo 3 alebo viac kĺbov s opakovaným krvácaním pri vstupe do skúšania. V kohorte so štandardnou profylaxiou malo 55,4 % pacientov jeden alebo viacero cieľových kĺbov pri vstupe do skúšania a 15,7 % malo 3 alebo viac kĺbov s opakovaným krvácaním pri vstupe do skúšania.
Po 6-mesačnej pozorovacej fáze, počas ktorej pacienti dostávali liečbu koagulačným faktorom buď podľa potreby (on demand) alebo ako štandardnú profylaktickú substitučnú liečbu, pacienti dostali začiatočnú 300 mg nasycovaciu dávku marstacimabu, po ktorej nasledovali udržiavacie dávky 150 mg
marstacimabu jedenkrát za týždeň počas 12 mesiacov. Zvýšenie dávky na 300 mg marstacimabu jedenkrát za týždeň bolo povolené po 6 mesiacoch u pacientov s hmotnosťou ≥ 50 kg, u ktorých došlo k 2 alebo viacerým prelomovým krvácaniam. Štrnástim zo 116 pacientov (12,1 %), ktorí dostávali marstacimab najmenej 6 mesiacov, sa zvýšila ich udržiavacia dávka.
Priemerný vek v liečebných skupinách bol 32,4 roka (minimálne 13, maximálne 66). 16,4 % pacientov malo 12 až < 18 rokov a 83,6 % malo ≥ 18 rokov. 100 % pacientov boli muži. V tejto neinhibítorovej kohorte bolo 48,3 % belochov, 50,0 % Aziatov, 0,9 % černochov alebo Afroameričanov a u 0,9 % chýbali informácie o rase. 10,3 % pacientov sa identifikovalo ako Hispánci alebo Latinskoameričania. Všetci pacienti boli bez inhibítorov (78,4 % hemofília A, 21,6 % hemofília B).
Primárnym cieľom účinnosti klinického skúšania bolo porovnať profylaxiu marstacimabom počas fázy aktívnej liečby so štandardnou profylaktickou liečbou koagulačným faktorom v observačnej fáze, ktorá sa merala prostredníctvom ABR liečených krvácaní. Ďalšie kľúčové ciele účinnosti skúšania zahŕňali hodnotenie profylaxie marstacimabom v porovnaní so štandardnou profylaktickou liečbou koagulačným faktorom na základe meraní incidencie spontánnych krvácaní, krvácaní do kĺbu, opakovaných krvácaní do toho istého kĺbu a všetkých krvácaní, ako aj hodnotením kvality života pacientov súvisiacej so zdravotným stavom (health-related quality of life; HRQoL).
Tabuľka 2 uvádza výsledky účinnosti profylaxie marstacimabom v porovnaní so štandardnou profylaktickou liečbou koagulačným faktorom. Marstacimab preukázal non-inferioritu a štatistickú superioritu v porovnaní so štandardnou profylaktickou liečbou koagulačným faktorom prostredníctvom meraní ABR liečených krvácaní.
Tabuľka 2. Porovnanie ABR s profylaxiou Hympavzi oproti predchádzajúcej štandardnej profylaktickej liečbe koagulačným faktorom u pacientov vo veku ≥ 12 rokov bez inhibítorov faktora VIII alebo faktora IX| Koncové ukazovatele v poradí testovanej hierarchie | Štandardná profylaxia koagulačným faktorom počas 6-mesačnej OF(N = 83) | Profylaxia Hympavzi počas 12-mesačnej FAL(N = 83) |
| Liečené krvácania (primárne) | ||
| ABR, na základe modelu (95 % IS) | 7,90 (5,14; 10,66) | 5,09 (3,40; 6,78) |
| Rozdiel vs. ŠP (95 % IS) | -2,81 (-5,42; -0,20)p-hodnota = 0,0349* | |
| Pacienti s počtom krvácaní 0, n (%) | 33 (39,8) | 29 (34,9) |
| Spontánne krvácania, liečené | ||
| ABR, na základe modelu (95 % IS) | 5,89 (3,57; 8,22) | 3,78 (2,25; 5,31) |
| Rozdiel vs. ŠP (95 % IS) | -2,11 (-4,26; 0,03)Non-inferiorita* | |
| Krvácania do kĺbov, liečené | ||
| ABR, na základe modelu (95 % IS) | 5,69 (3,36; 8,02) | 4,13 (2,59; 5,67) |
| Rozdiel vs. ŠP (95 % IS) | -1,55 (-3,73; 0,62)Non-inferiorita* | |
| Všetky krvácania, liečené a neliečené | ||
| ABR, na základe modelu (95 % IS) | 8,90 (6,02; 11,77) | 5,98 (4,14; 7,82) |
| Rozdiel vs. ŠP (95 % IS) | -2,91 (-5,66; -0,17)Non-inferiorita* | |
| Opakované krvácania v tom istom kĺbe, liečené | ||
| ABR, na základe modelu (95 % IS) | 3,37 (1,60; 5,15) | 2,51 (1,26; 3,76) |
| Rozdiel vs. ŠP (95 % IS) | -0,87 (-2,42; 0,69)Non-inferiorita* | |
-
Kritérium non-inferiority špecifikované protokolom (najvyššia hodnota 95 % IS pre rozdiel) bola
2,5 pre liečené krvácania, spontánne krvácania, krvácania do kĺbov; 1,2 pre opakované krvácania v tom
istom kĺbe; 2,9 pre celkové krvácania. Ak bolo splnené kritérium pre non-inferioritu, následne sa testovala superiorita a stanovila sa, ak interval spoľahlivosti vylučoval nulu.
-
p-hodnota sa vzťahuje na testovanie superiority.
-
Odhadovaný priemer, rozdiel a intervaly spoľahlivosti (IS) pre ABR pochádzajú z negatívneho binominálneho regresného modelu.
-
Definície krvácania sa upravili na základe kritérií Medzinárodnej spoločnosti pre trombózu a hemostázu (International Society on Thrombosis and Haemostasis; ISTH).
-
Liečené krvácania = krvácania liečené s FVIII alebo FIX
-
Všetky krvácania = krvácania liečené s FVIII alebo FIX a neliečené krvácania
-
ABR = ročná miera krvácania; IS = interval spoľahlivosti; OF = observačná fáza; FAL = fáza aktívnej liečby; ŠP = štandardná profylaxia
Priebežná analýza klinického skúšania B7841007 (neninhibítorová kohorta)
V OLE pivotného klinického skúšania fázy 3 dostávalo 107 pacientov marstacimab v dávkach stanovených počas ich účasti v klinickom skúšaní B7841005 (t.j. 150 mg alebo 300 mg subkutánne jedenkrát za týždeň) počas ďalších 43 mesiacov (priemerne 31 mesiacov). Ukázalo sa, že si marstacimab udržal dlhodobú účinnosť.
Na hodnotenie profylaxie marstacimabom v priebehu času sa vykonali deskriptívne analýzy. Priemer na základe modelu a iné deskriptívne sumarizácie pre ABR liečených krvácaní sú uvedené
v tabuľke 3.
Tabuľka 3. ABR s profylaxiou Hympavzi v priebehu času u pacientov vo veku ≥ 12 rokov bez inhibítorov faktora VIII alebo faktora IXKoncový ukazovateľ Časový interval počas OLE skúšania B7841007* 1. rok(N = 107) 2. rok(N = 103) ≥ 3. rok(N = 96) Spolu(N = 107) Liečené krvácania Priemerná ABR(95 % IS) 3,17(2,32; 4,32) 2,53(1,87; 3,43) 1,81(1,31; 2,52) 2,95(2,21; 3,94) Medián ABR(IQR) 1,00(0,00; 5,00) 1,00(0,00; 3,00) 0,00(0,00; 2,66) 0,94(0,35; 4,40) * Pacienti dostávali marstacimab najdlhšie ďalších 43 mesiacov (priemerne 31 mesiacov) počas skúšania B7841007.
1. rok: 1. deň až 365. deň; 2. rok: 366. deň až 730. deň; ≥ 3. rok: 731. deň až dátum ukončenia zberu údajov po
-
mesiacoch.
-
Odhadovaný priemer a intervaly spoľahlivosti (IS) pre ABR pochádzajú z negatívneho binominálneho regresného modelu.
-
Medián a medzikvartilový rozsah (IQR), 25. percentil až 75. percentil, pre ABR vyplývajú z deskriptívneho zhrnutia.
-
ABR = ročná miera krvácania; IS = interval spoľahlivosti; IQR = medzikvartilový rozsah; N = počet pacientov, ktorí prispeli údajmi na analýzy v každom časovom intervale
Klinické skúšania u dospelých a dospievajúcich pacientov s hemofíliou A s inhibítormi FVIII alebo hemofíliou B s inhibítormi FIX
Pacienti (vo veku ≥ 12 rokov a starší a ≥ 35 kg) s hemofíliou A s inhibítormi a s hemofíliou B s inhibítormi (skúšanie B7841005)
Toto pivotné skúšanie fázy 3 bolo jednosmerné, skrížené, nezaslepené, multicentrické skúšanie, ktoré zahŕňalo inhibítorovú kohortu 51 dospelých a dospievajúcich osôb mužského pohlavia (vo veku
12 rokov a starších a ≥ 35 kg) so závažnou hemofíliou A s inhibítormi FVIII alebo so závažnou hemofíliou B s inhibítormi FIX, ktorí predtým dostávali on demand liečbu (N = 48) alebo profylaktickú (N = 3) liečbu bypassovými liekmi (rFVIIa alebo aPCC). Všetci pacienti mali inhibítory dokumentované v anamnéze. Zo skúšania boli vyradení pacienti s predchádzajúcou alebo aktuálnou liečbou koronárnej arteriálnej choroby, venóznej alebo arteriálnej trombózy alebo ischemického ochorenia, alebo tí, ktorí mali takéto ochorenia v anamnéze.
Po 6-mesačnej observačnej fáze, pacienti dostali začiatočnú 300 mg nasycovaciu dávku marstacimabu, po ktorej nasledovali udržiavacie dávky 150 mg marstacimabu jedenkrát za týždeň počas 12 mesiacov. Zvýšenie dávky na 300 mg marstacimabu jedenkrát za týždeň bolo povolené po 6 mesiacoch pre pacientov s hmotnosťou ≥ 50 kg, u ktorých došlo k 2 alebo viacerým prelomovým krvácaniam.
Štyrom (7,8 %) z 51 pacientov, ktorí dostávali marstacimab najmenej 6 mesiacov, sa zvýšila ich udržiavacia dávka.
Primárnym cieľom účinnosti skúšania bolo porovnať profylaxiu marstacimabom počas fázy aktívnej liečby s on demand liečbou bypassovým liekom v observačnej fáze, ktorých mierou bola ABR liečených krvácaní. Ďalšie kľúčové ciele účinnosti skúšania zahŕňali vyhodnocovanie profylaxie marstacimabom v porovnaní s liečbou bypassovým liekom na požiadanie na základe meraní incidencií spontánnych krvácaní, krvácaní do kĺbu, opakovaných krvácaní v tom istom kĺbe a všetkých krvácaní, ako aj vyhodnocovaním kvality života pacientov súvisiacej so zdravotným stavom (HRQoL).
U 51 pacientov liečených marstacimabom (78,4 % s hemofíliou A, 21,6 % s hemofíliou B) pacientov bolo mužského pohlavia. V tejto inhibítorovej kohorte bolo 29,4 % pacientov belochov, 54,9 % bolo Aziatov, 15,7 % bolo černochov alebo Afroameričanov a 2,0 % pacientov sa identifikovalo ako Hispánci alebo Latinsko-američania.
Z 51 pacientov, ktorým sa podávala dávka, 48 pacientov predtým dostávalo bypassové lieky on demand pred prechodom na liečbu marstacimabom a údaje od týchto 48 pacientov sa použili na primárnu analýzu účinnosti. Táto populácia skúšania sa vyznačovala fenotypom so závažným krvácaním. Priemerné ABR pre liečené krvácania boli 19,78 v observačnej fáze, pred zmenou na profylaxiu marstacimabom jedenkrát za týždeň. Zo 48 pacientov malo 70,8 % pacientov pri vstupe do skúšania jeden alebo viacero kĺbov s opakovaným krvácaním a 25,0 % malo pri vstupe do skúšania 3 alebo viac kĺbov s opakovaným krvácaním.
Tabuľka 4 uvádza výsledky účinnosti profylaxie marstacimabom v porovnaní s on demand liečbou bypassovým liekom. Profylaxia marstacimabom preukázala superioritu oproti on demand liečbe bypassovým liekom v incidencii liečených krvácaní, spontánnych krvácaní, krvácaní do kĺbu, celkových krvácaní a opakovaných krvácaní do toho istého kĺbu.
Tabuľka 4. Porovnanie ABR s profylaxiou liekom Hympavzi oproti on demand liečbe bypassovým liekom u pacientov vo veku ≥ 12 rokov s inhibítormi faktora VIII alebo faktora IXKoncové ukazovatele na testovanie hierarchie On demand liečba bypassovým liekom počas 6-mesačnej OF(N = 48) Profylaxia liekom Hympavzi v priebehu 12-mesačnej FAL(N = 48) Liečené krvácania (primárne) ABR, na základe modelu (95 % IS) 19,78 (16,12; 24,27) 1,39 (0,85; 2,29) Pomer vs. OD (95 % IS) 0,070 (0,042; 0,118) p-hodnota < 0,0001 Účastníci s počtom krvácaní 0, n (%) 1 (2,1) 26 (54,2) Spontánne krvácania, liečené ABR, na základe modelu (95 % IS) 15,27 (12,07; 19,31) 0,87 (0,53; 1,43) Pomer vs. OD (95 % IS) 0,057 (0,035; 0,092) p-hodnota < 0,0001 Krvácania do kĺbov, liečené ABR, na základe modelu (95 % IS) 15,15 (11,87; 19,34) 1,10 (0,59; 2,04) Pomer vs. OD (95 % IS) 0,072 (0,038; 0,138) p-hodnota < 0,0001 Všetky krvácania, liečené a neliečené ABR, na základe modelu (95 % IS) 27,29 (22,54; 33,03) 4,36 (2,65; 7,18) Pomer vs. OD (95 % IS) 0,160 (0,102; 0,249) p-hodnota < 0,0001 Opakované krvácania v tom istom kĺbe, liečené ABR, na základe modelu (95 % IS) 6,30 (4,32; 9,20) 0,79 (0,36; 1,74) Pomer vs. OD (95 % IS) 0,126 (0,062; 0,256) p-hodnota 0,0001 -
2-stranná p-hodnota pre nulovú hypotézu, tak aby pomer = 0,5.
-
Odhadovaný priemer, pomer a intervaly spoľahlivosti (IS) pre ABR pochádzajú z negatívneho binominálneho regresného modelu.
-
Definície krvácania sa upravili na základe kritérií ISTH.
-
Liečené krvácania = krvácania liečené bypassovým liekom.
-
Všetky krvácania = krvácania liečené bypassovým liekom a krvácania neliečené bypassovým liekom.
-
ABR = priemerná ročná miera krvácania; IS = interval spoľahlivosti; OD = on demand (podľa potreby); OF = observačná fáza; FAL = fáza aktívnej liečby.
Priebežná analýza skúšania B7841007 (inhibítorová kohorta)
V OLE pivotného skúšania fázy 3 dostávalo 47 pacientov marstacimab v dávkach zavedených počas ich účasti v skúšaní B7841005 (tzn. 150 mg alebo 300 mg subkutánne jedenkrát za týždeň) maximálne ďalších 41 mesiacov (priemerne 19 mesiacov), pričom sa ukázalo, že marstacimab si zachováva dlhodobú účinnosť.
Na vyhodnocovanie profylaxie marstacimabom v priebehu určitého časového obdobia sa uskutočňovali deskriptívne analýzy. Priemer a iné deskriptívne sumarizácie pre ABR liečených krvácaní na základe modelu sú uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5. ABR s profylaxiou liekom Hympavzi v priebehu určitého časového obdobia u pacientov vo veku ≥ 12 rokov s inhibítormi faktora VIII alebo faktora IXKoncový ukazovateľ Časový interval počas OLE skúšania B7841007* 1. rok(N = 47) 2. rok(N = 32) ≥ 3. rok (N = 14) Spolu(N = 47) Liečené krvácania Priemerná ABR(95 % IS) 1,20(0,72; 2,02) 1,16(0,49; 2,76) 0,42(0,16; 1,13) 1,19(0,72; 1,95) Medián ABR(IQR) 0,00(0,00; 2,00) 0,00(0,00; 1,21) 0,00(0,00; 0,94) 0,00(0,00; 1,18) * Pacienti dostávali marstacimab maximálne ďalších 41 mesiacov (priemerne 19 mesiacov) počas skúšania B7841007.
1. rok: 1. deň až 365. deň, 2. rok: 366. deň až 730. deň, ≥ 3. rok: 731. deň až dátum ukončenia zberu údajov po
41 mesiacoch.
-
Odhadovaný priemer a intervaly spoľahlivosti (IS) pre ABR pochádzajú z negatívneho binominálneho regresného modelu.
-
Medián a interkvartilový rozsah (IQR), 25. percentil až 75. percentil, pre ABR pochádzajú z deskriptívneho
zhrnutia.
-
ABR = priemerná ročná miera krvácania; IS = interval spoľahlivosti; IQR = medzikvartilový rozsah; N = počet pacientov, ktorí prispeli údajmi na analýzy v každom časovom intervale.
-
Imunogenicita
Po najmenej 1 roku podávania subkutánnych dávok marstacimabu jedenkrát za týždeň pacientom s hemofíliou s inhibítormi a bez inhibítorov v spojených skúšaniach B7841005/B7841007, 39 zo
167 (23,4 %) pacientov liečených marstacimabom, u ktorých sa vyhodnocovali protilátky proti lieku (ADA), vyvíjalo ADA. Incidencie boli 25,2 % (34/135) u dospelých, 15,6 % (5/32) u dospievajúcich, 23,5 % (12/51) u pacientov s inhibítormi a 23,3 % (27/116) u pacientov bez inhibítorov. ADA boli prechodné u 67 % (26/39) a pretrvávajúce u 31 % (12/39) pacientov pozitívnych na ADA. Titre ADA vymizli u 38/39 (97 %) pacientov do konca skúšania. Neutralizačné protilátky (NAb) sa vyvíjali
u 8/167 (4,8 %; 6/116 pacientov bez inhibítorov a 2/51 pacientov s inhibítormi) pacientov, ktorí boli počas skúšania liečení marstacimabom a vyhodnocovali sa u nich ADA. NAb boli prechodné
u väčšiny (87,5 %) pacientov a žiadny pacient nebol pozitívny na NAb na konci skúšania. Hoci sa mierne nižšie priemerné koncentrácie marstacimabu (približne nižšie o 10 % – 36 %) hlásili
u ADA-pozitívnych pacientov v porovnaní s ADA-negatívnymi pacientami, medzi týmito 2 skupinami sa koncentrácie značne prekrývali a neidentifikoval sa žiadny klinicky signifikantný vplyv ADA vrátane NAb na bezpečnosť ani účinnosť marstacimabu počas liečby trvajúcej 12 mesiacov. Celkovo bol bezpečnostný profil marstacimabu u pacientov s ADA (vrátane NAb) podobný bezpečnostnému profilu u pacientov bez ADA.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Hympavzi v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu vrodenej hemofílie A a vrodenej hemofílie B.
-
Farmakokinetika marstacimabu sa stanovila prostredníctvom nekompartmentovej analýzy u zdravých účastníkov a pacientov s hemofíliou A a B s inhibítormi a bez inhibítorov, ako aj použitím populačnej farmakokinetickej analýzy databázy tvorenej 287 účastníkmi (224 pacientov s hemofíliou s inhibítormi a bez inhibítorov a 63 zdravých účastníkov), ktorí dostávali jedenkrát za týždeň subkutánne (30 mg až 450 mg) alebo intravenózne (150 mg a 440 mg) dávky marstacimabu.
Marstacimab vykazoval nelineárnu farmakokinetiku pri systémovej expozícii meraním AUC a Cmax, ktoré sa zvyšovali viac ako je priamoúmerné zvyšovaniu dávky. Toto nelineárne farmakokinetické správanie je spôsobené cieľovo sprostredkovanou dispozíciou (target-mediated drug disposition; TMDD) a od koncentrácie závislej nelineárnej eliminácie marstacimabu, ku ktorým dochádza, keď sa marstacimab naviaže na endotelový TFPI.
Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely v expozíciách marstacimabu medzi účastníkmi s hemofíliou s inhibítormi a bez inhibítorov.
Priemerný pomer akumulácie pre marstacimab v ustálenom stave bol približne 4 ku 5, vo vzťahu
k expozícii prvej dávke po subkutánnom dávkovaní 150 mg a 300 mg jedenkrát za týždeň. Očakáva sa, že ustálené koncentrácie marstacimabu sa dosiahnu za približne 60 dní, tzn. pri 8. alebo
-
subkutánnej dávke, keď sa podáva jedenkrát za týždeň. Pre marstacimab 150 mg subkutánne jedenkrát za týždeň sú populačné odhady priemernej Cmax,ss, Cmin,ss a Cavg,ss pre dospelých
a dospievajúcich uvedené v tabuľke 6.
Tabuľka 6. Plazmatické koncentrácie marstacimabu v ustálenom stave u pacientov s hemofíliou A a B s inhibítormi a bez inhibítorov po subkutánnom podávaní 150 mg marstacimabu jedenkrát za týždeň (s nasycovacou dávkou 300 mg subkutánne)Parameter Dospelí bez inhibítorov Dospelís inhibítormi Dospievajúci bez inhibítorov Dospievajúci s inhibítormi Cmin,ss (ng/ml) 13 200 (95,5 %) 16 100 (77,9 %) 30 100 (74,5 %) 35 500 (69,0 %) Cmax,ss (ng/ml) 17 700 (79,6 %) 21 900 (67,7 %) 37 300 (65,9 %) 44 700 (63,5 %) Cavg,ss (ng/ml) 16 100 (84,3 %) 19 800 (70,3 %) 34 800 (68,7 %) 41 400 (65,2 %) -
Údaje sú vyjadrené ako aritmetický priemer (% CV).
-
Cmin,ss = minimálna plazmatická koncentrácia v ustálenom stave, Cmax,ss = maximálna plazmatická koncentrácia v ustálenom stave, Cavg,ss = priemerná plazmatická koncentrácia v ustálenom stave
-
Absorpcia
Po viacnásobnpm subkutánnom podaní marstacimabu pacientom s hemofíliou bol medián Tmax
v rozsahu od 23 do 59 hodín. Biologická dostupnosť marstacimabu po subkutánnom podaní sa odhadla na približne 71 % prostredníctvom populačného farmakokinetického modelovania. Nepozorovali sa žiadne klinicky relevantné rozdiely v biologickej dostupnosti marstacimabu medzi ramenom, stehnom a bruchom.
Distribúcia
Distribučný objem marstacimabu v ustálenom stave u pacientov s hemofíliou bol 6,0 l na základe populačnej farmakokinetickej analýzy. Táto limitovaná extravaskulárna distribúcia naznačuje, že marstacimab sa obmedzuje na intravaskulárny priestor.
Biotransformácia
S marstacimabom sa nevykonali metabolické skúšania. Podobne ako pri iných terapeutických proteínoch s molekulovou hmotnosťou nad hraničnou hodnotou glomerulárnej filtrácie sa očakáva, že marstacimab bude predmetom proteolytického katabolizmu a receptorom sprostredkovaného klírensu. Navyše sa na základe TMDD očakáva, že marstacimab sa bude eliminovať aj prostredníctvom cieľovo sprostredkovaného klírensu, keďže dôjde k vytvoreniu komplexu marstacimab/TFPI.
Eliminácia
S marstacimabom sa neuskutočnili skúšania ohľadom jeho vylučovania. Na základe molekulovej hmotnosti marstacimabu sa očakáva, že dochádza k jeho katabolickej degradácii a neočakáva sa, že by sa eliminoval obličkami. Marstacimab sa eliminuje lineárnymi a nelineárnymi mechanizmami.
Po viacerých subkutánnych dávkach a na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bol lineárny
klírens marstacimabu približne 0,017 l/hod. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa očakáva, že 90 % marstacimabu bude eliminovaných približne po 1 mesiaci od poslednej dávky (medián času na elimináciu 50 % lieku je približne 7 až 11 dní).
Osobitné populácie
Telesná hmotnosť, veková skupina, rasa a typ hemofílie
Hoci bola hmotnosť dôležitou premennou na opísanie farmakokinetiky marstacimabu, nevyžaduje sa žiadna zmena dávkovania na základe hmotnosti u pacientov s hmotnosťou ≥ 35 kg. Expozície marstacimabu (geometrické priemerné AUC, Cmax a Cmin v ustálenom stave) boli 2,6 až 3,2-násobne vyššie u dospievajúcich ako u dospelých pacientov s hemofíliou. Na väčšine rozdielov v expozíciách sa však podieľala telesná hmotnosť. Tieto rozdiely vo farmakokinetike sa medzi týmito 2 skupinami nepremietli do klinicky relevantného rozdielu v maximálnych hladinách ukazovateľa farmakodynamiky trombínu.
Nezistilo sa, že by mal typ hemofílie klinicky relevantný vplyv na farmakokinetiku marstacimabu v populácii pacientov.
Rasa (ázijská vs. neázijská) sa neidentifikovala ako premenná ovplyvňujúca farmakokinetiku marstacimabu po úprave podľa telesnej hmotnosti. Lineárny klírens marstacimabu upravený vo vzťahu k hmotnosti bol o 26 % vyšší u Aziatov ako u neaziatov. Tento rozdiel sa nepovažuje za klinicky relevantný. Nie sú dostupné postačujúce údaje na vyhodnocovanie potenciálnych rozdielov v expozícii marstacimabu v iných rasách alebo etnikách.
Klinické skúšania marstacimabu nezahŕňali dostatočný počet pacientov vo veku 65 rokov a starších na to, aby sa stanovilo, či sú rozdiely v expozícii v porovnaní s mladšími pacientmi.
Porucha funkcie obličiek
Renálny klírens sa nepovažuje za dôležitý na elimináciu mAB z dôvodu ich nadmernej veľkosti
a neefektívnej filtrácie cez glomeruly. Klinické skúšania na vyhodnotenie vplyvu poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku marstacimabu sa neuskutočnili.
Všetci pacienti s hemofíliou A a B v populačnej farmakokinetickej analýze mali normálnu funkciu obličiek (N = 198, eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) alebo miernu poruchu funkcie obličiek (N = 25, eGFR 60 až 89 ml/min/1,73 m2). Mierna porucha funkcie obličiek nemala vplyv na farmakokinetiku marstacimabu. Nie sú dostupné údaje o používaní marstacimabu u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek.
Marstacimab je monoklonálna protilátka a eliminuje sa skôr katabolizmom než vylučovaním obličkami, a neočakáva sa, že by bola potrebná zmena dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek.
Porucha funkcie pečene
Klinické skúšanie na vyhodnotenie vplyvu poruchy funkcie pečene na PK marstacimabu sa neuskutočnili, keďže sa to vo všeobecnosti nepovažuje za klinicky relevantné pre mAb.
Všetci pacienti s hemofíliou A a B v klinických skúšaniach mali normálnu funkciu pečene (N = 204, celkový bilirubín a AST ≤ ULN) alebo miernu poruchu funkcie pečene (N = 20, celkový bilirubín >
1 × až ≤ 1,5 × ULN). Mierna porucha funkcie pečene nemala vplyv na farmakokinetiku marstacimabu. Nie sú dostupné údaje o používaní marstacimabu u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene.
Marstacimab je monoklonálna protilátka a eliminuje sa skôr katabolizmom než prostredníctvom pečeňového metabolizmu a neočakáva sa, že by bola potrebná zmena dávky u pacientov s poruchou funkcie pečene.
Farmaceutické informácie - Hympavzi 1 ml/150 mg
Edetan disodný L-histidín
L-histidínium-chlorid Polysorbát 80 (E 433) Sacharóza
Voda na injekcie
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnenú injekčnú striekačku alebo naplnené pero uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Liek sa môže len jedenkrát vybrať z chladničky a uchovávať v pôvodnom obale najviac 7 dní pri izbovej teplote (až do 30 °C). Liek sa nesmie vrátiť do chladničky. V rámci tohto obdobia uchovávania pri izbovej teplote sa liek musí použiť alebo zlikvidovať.
Hympavzi 150 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Každá škatuľa obsahuje jednodávkovú naplnenú injekčnú striekačku (sklo typu I) s piestovou zarážkou (chlórbutylový elastomér) a zasunutou ½-palcovou ihlou z nehrdzavejúcej ocele typu 27 G s krytom ihly (termoplastový elastomér).
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 1 ml injekčného roztoku. Hympavzi 150 mg injekčný roztok v naplnenom pere
Hympavzi 150 mg injekčný roztok v naplnenom pere je dostupný v balení obsahujúcom
1 jednodávkové naplnené pero a v multibaleniach obsahujúcich 4 (4 balenia po 1) jednodávkové naplnené perá.
Injekčná striekačka vo vnútri pera je vyrobená zo skla typu I s piestovou zarážkou (chlórbutylový elastomér) a zasunutou ½-palcovou ihlou z nehrdzavejúcej ocele typu 27 G s krytom ihly (termoplastový elastomér).
Každé naplnené pero obsahuje 1 ml injekčného roztoku. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Tento liek je určený len na jednorazové použitie. Nepretrepávajte.
Aby bolo podanie injekcie príjemnejšie, nechajte liek nadobudnúť izbovú teplotu v škatuli chránenej pred priamym slnečným svetlom približne 15 až 30 minút.
Pred použitím roztok vizuálne skontrolujte. Hympavzi je číry a bezfarebný až svetložltý roztok. Liek nepoužívajte, ak je zakalený, tmavožltý alebo obsahuje vločky alebo častice.
Podrobný návod na prípravu a podanie lieku je uvedený v Písomnej informácii pre používateľa a v Návode na použitie.
Hympavzi neobsahuje konzervačné látky, nepoužité časti sa preto musia zlikvidovať.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.