Hympavzi 150 mg injekčný roztok v naplnenom pere
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Hympavzi 1 ml/150 mg
Hympavzi je indikovaný na štandardnú profylaxiu krvácavých príhod u pacientov vo veku 12 rokov a starších s hmotnosťou najmenej 35 kg, ktorí majú:
-
ťažkú hemofíliu A (vrodený nedostatok faktora VIII, FVIII < 1 %) bez inhibítorov faktora VIII alebo
-
ťažkú hemofíliu B (vrodený nedostatok faktora IX, FIX < 1 %) bez inhibítorov faktora IX.
Liečba sa má začať pod dohľadom lekára so skúsenosťami v liečbe hemofílie. Liečba sa má začať v stave bez krvácania.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka pre pacientov vo veku 12 rokov a starších s hmotnosťou najmenej 35 kg je začiatočná nasycovacia dávka 300 mg subkutánnou injekciou, po ktorej nasleduje 150 mg dávka subkutánnou injekciou jedenkrát za týždeň kedykoľvek počas dňa.
Trvanie liečby
Hympavzi je určený na dlhodobú profylaktickú liečbu.
Úpravy dávky počas liečby
Úprava dávky na 300 mg subkutánnu injekciu jedenkrát za týždeň sa môže zvážiť u pacientov
s hmotnosťou ≥ 50 kg, keď lekár usúdi, že kontrola krvácavých príhod nie je adekvátna. Maximálna týždenná dávka 300 mg sa nesmie prekročiť.
Usmernenia liečby prelomových krvácaní
Na liečbu udalostí prelomových krvácaní sa nemajú použiť ďalšie dávky Hympavzi. Usmernenia na liečbu v prípade prelomového krvácania, pozri časť 4.4.
Liečba pacientov s akútnym závažným ochorením
Pri akútnych závažných ochoreniach so zvýšenou expresiou tkanivového faktora, ako sú infekcia, sepsa a pomliaždeniny, by mohlo zosilnenie zápalovej reakcie prostredníctvom súbežnej inhibície inhibítora dráhy tkanivového faktora (tissue factor pathway inhibitor; TFPI) viesť k riziku nežiaducich reakcií, najmä trombózy (pozri časť 4.4).
Liečba akútneho závažného ochorenia musí postupovať v súlade s miestnou štandardnou zdravotnou starostlivosťou a pokračovanie liečby Hympavzi musí byť v tejto situácii posudzované vo vzťahu
k prítomným potenciálnym rizikám. U týchto pacientov môže byť nutné ďalšie monitorovanie nežiaducich reakcií a vývoja tromboembolizmu, keď sa podáva marstacimab. Liečba Hympavzi sa musí dočasne prerušiť, ak dôjde ku klinickým príznakom, nálezom na snímkach a/alebo laboratórnym nálezom, ktoré sú konzistentné so vznikom trombotických príhod a majú sa liečiť na základe klinickej indikácie. Liečba Hympavzi sa môže znovu začať, až keď sa pacient klinicky zotavil na základe klinického posúdenia lekárom (pozri časť Vynechaná dávka, nižšie).
Vynechaná dávka
Ak je dávka vynechaná, podajte ju čo najskôr pred dňom, v ktorom sa má podať nasledujúca plánovaná dávka, a potom pokračujte vo zvyčajnom harmonograme dávkovania jedenkrát za týždeň.
Pokiaľ sa vynechá dávka viac ako 13 dní po poslednej dávke, má sa podať nasycovacia dávka 300 mg subkutánnou injekciou, po ktorej opäť nasleduje dávka 150 mg subkutánnou injekciou jedenkrát
za týždeň.
Zmena liečby na Hympavzi
Zmena liečby z profylaktickej nahrádzajúcej faktor na liečbu Hympavzi: pred začiatkom liečby Hympavzi musia pacienti ukončiť liečbu koncentrátmi koagulačného faktora (koncentrátmi
faktora VIII alebo faktora IX). Pacienti môžu začať liečbu Hympavzi kedykoľvek po ukončení liečby koncentrátmi koagulačného faktora.
Zmena liečby z nefaktorových liekov na liečbu hemofílie na Hympavzi: nie sú dostupné žiadne údaje z klinického skúšania na poskytnutie usmernenia, ako by mali pacienti zmeniť liečbu z nefaktorových liekov na marstacimab. Hoci sa neskúmalo obdobie vyplavenia (washout period), jedným z prístupov je umožnenie uplynutia adekvátneho obdobia vyplavenia (najmenej 5 polčasov) predchádzajúceho lieku na základe uvedeného polčasu pred začatím liečby Hympavzi. Počas zmeny liečby
z nefaktorových liekov na Hympavzi môže byť potrebná hemostatická podpora koncentrátmi koagulačného faktora.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa neodporúčajú žiadne úpravy dávkovania (pozri časť 5.2). Marstacimab sa neskúmal u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek sa neodporúčajú žiadne úpravy dávkovania (pozri časť 5.2). Marstacimab sa neskúmal u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek.
Starší
U pacientov vo veku viac ako 65 rokov sa neodporúčajú žiadne úpravy dávkovania (pozri časť 5.2). Pediatrická populácia
Hympavzi sa nemá používať u detí vo veku menej ako 1 rok vzhľadom na potenciálne bezpečnostné riziká. Bezpečnosť a účinnosť marstacimabu u pediatrických pacientov vo veku < 12 rokov neboli doteraz stanovené. Bezpečnosť a účinnosť marstacimabu u dospievajúcich s telesnou hmotnosťou
< 35 kg neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Manažment v perioperačných podmienkach
Bezpečnosť a účinnosť marstacimabu neboli formálne vyhodnocované v chirurgických podmienkach. Pacienti v klinických štúdiách absolvovali malé chirurgické zákroky bez prerušenia používania profylaxie Hympavzi.
Pri veľkom chirurgickom zákroku sa odporúča ukončiť liečbu Hympavzi 6 až 12 dní pred zákrokom a začať liečbu v súlade s miestnou štandardnou zdravotnou starostlivosťou s koncentrátom koagulačného faktora a zaviesť opatrenia na manažment rizika venóznej trombózy, ktoré môže byť zvýšené v perioperačnom období. Musia sa brať do úvahy informácie o lieku pre koncentrát
koagulačného faktora ako usmernenie na dávkovanie u pacientov s hemofíliou, ktorí podstupujú veľký chirurgický zákrok. Pri opätovnom začatí liečby Hympavzi sa musí brať do úvahy celkový klinický stav pacienta vrátane prítomnosti tromboembolických rizikových faktorov po chirurgickom zákroku, používania iných hemostatických liekov a iných súbežných liekov (pozri časť Vynechaná dávka, vyššie).
Spôsob podávania
Hympavzi je len na subkutánne použitie.
Hympavzi je určený na používanie pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka. Po správnom zaškolení v metóde podávania subkutánnej injekcie môže injekciu lieku podávať pacient alebo opatrovateľ, ak zdravotnícky pracovník stanoví, že je to vhodné.
Pred subkutánnym podaním sa Hympavzi môže vybrať z chladničky a nechať v škatuli nadobudnúť izbovú teplotu približne 15 až 30 minút, mimo priameho slnečného svetla (pozri časti 6.4 a 6.6). Liek sa nesmie zahrievať použitím zdroja tepla, akým je horúca voda alebo mikrovlnná rúra.
Odporúčanými miestami podania injekcie sú brucho (najmenej 5 cm od pupka) a stehná. V prípade potreby sú možné aj iné oblasti. Hympavzi môže do hornej časti ramena (len naplnená striekačka) a do sedacieho svalu (len naplnené pero) podávať len opatrovateľ alebo zdravotnícky pracovník. Liek sa nesmie podávať do kostnatých oblastí alebo do oblastí, kde sú modriny, kde je koža začervenaná, citlivá alebo stvrdnutá, alebo do oblastí, kde sú jazvy alebo strie.
Pre 300 mg nasycovaciu dávku sa každá z dvoch injekcií Hympavzi 150 mg musí podať do iného miesta podania injekcie.
Pri každom podaní injekcie sa odporúča obmeniť miesto podania injekcie. Injekciu Hympavzi nepodávajte do žily ani do svalu.
Počas liečby Hympavzi sa iné lieky na subkutánne podanie majú preferenčne injekčne podať do iných anatomických oblastí.
Podrobný návod na podanie lieku, pozri časť 6.6 a časť „Návod na použitie“ na konci písomnej informácie pre používateľa.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Tromboembolické príhody
Odstránenie inhibície TFPI môže zvyšovať koagulačný potenciál pacienta a prispieť k individuálnemu, multifaktoriálnemu riziku tromboembolických príhod. Venózne trombotické príhody vrátane embolizmu sa hlásili v klinických skúšaniach s marstacimabom (pozri časť 4.8). K týmto príhodám došlo u ľudí s viacerými tromboembolickými rizikovými faktormi. Pacienti, ktorí môžu mať zvýšené riziko tromboembolických príhod pri používaní tohto lieku:
-
pacienti s anamnézou ischemickej choroby srdca, venóznej alebo arteriálnej trombózy alebo ischemickej choroby,
-
pacienti so známymi tromboembolickými rizikovými faktormi, okrem iného vrátane genetických protrombotických stavov (napr. faktor V-Leiden mutácia), pacienti s predĺženými obdobiami imobility, obezita a fajčenie,
-
pacienti, ktorí majú momentálne akútne závažné ochorenie so zvýšenou expresiou tkanivového faktora (ako sú závažná infekcia, sepsa, trauma, pomliaždeniny, rakovina).
Marstacimab sa neskúmal u pacientov s anamnézou predchádzajúcich tromboembolických príhod (pozri časť 5.1) a skúsenosti u pacientov s akútnym závažným ochorením sú obmedzené.
Používanie iných inhibítorov pôsobiacich proti inhibítoru dráhy tkanivového faktora (anti-tissue factor pathway inhibitor; anti-TFPI) bolo spojené s rozvojom tromboembolických komplikácií u pacientov, ktorí boli vystavení ďalším hemostatikám (napr. „bypassovým“ liekom) v tesnej nadväznosti. Lieky obsahujúce faktor VIII a faktor IX sa bezpečne podávali na liečbu prelomových krvácaní pacientom dostávajúcich marstacimab. Ak sú indikované lieky obsahujúce faktor VIII alebo faktor IX u pacienta, ktorý profylakticky dostáva Hympavzi, odporúča sa minimálna účinná dávka lieku obsahujúceho faktor VIII alebo faktor IX v súlade s informáciami o lieku.
Musí sa zvážiť prínos a riziko používania Hympavzi u pacientov, ktorí majú v anamnéze tromboembolické príhody, u pacientov so známymi tromboembolickými rizikovými faktormi alebo u tých, u ktorých práve prebieha akútne závažné ochorenie. U rizikových pacientov sa musí monitorovať, či sa u ich neobjavia skoré prejavy trombózy a musia sa prijať profylaktické opatrenia proti tromboembólii v súlade s aktuálnymi odporúčaniami a štandardnou zdravotnou starostlivosťou.
Profylaxia Hympavzi sa musí prerušiť v prípade diagnostických nálezov konzistentných s tromboembóliou a tie sa musia liečiť podľa klinickej indikácie.
Usmernenia k liečbe prelomových krvácaní
Lieky obsahujúce faktor VIII a faktor IX sa môžu podávať na liečbu prelomových krvácaní
u pacientov používajúcich Hympavzi. Na liečbu príhod prelomových krvácaní sa nemajú použiť ďalšie dávky Hympavzi. Zdravotnícki pracovníci majú so všetkými pacientmi a/alebo opatrovateľmi prediskutovať dávku a harmonogram používania koncentrátov koagulačného faktora ak sú potrebné počas profylaktického používania Hympavzi, vrátane používania najnižšej možnej účinnej dávky koncentrátu koagulačného faktora. Zdravotnícki pracovníci si musia pozrieť informácie o lieku pre použitý koncentrát koagulačného faktora.
Reakcie z precitlivenosti
U pacientov liečených marstacimabom sa vyskytli kožné reakcie v podobe vyrážky a pruritu, ktoré môžu odrážať precitlivenosť na liek (pozri časť 4.8). Ak sa u pacientov liečených Hympavzi vyvinie závažná reakcia z precitlivenosti, informujte pacientov, aby prestali užívať Hympavzi a okamžite vyhľadali pohotovostnú liečbu.
Pacient s inhibítorom faktora
V prebiehajúcom klinickom skúšaní mimo schválenej indikácie u pacientov s hemofíliou s inhibítormi liečených marstacimabom došlo u jedného (2,9 %) pacienta s ťažkou hemofíliou B a alergickou reakciou na exogénny faktor IX v anamnéze k závažnej vyrážke, ktorá nastúpila približne v 9. mesiaci. Vyliečenie pacienta vyžadovalo dlhšiu liečbu perorálnymi kortikosteroidmi a liečba marstacimabom sa ukončila.
Účinky marstacimabu na koagulačné testy
Liečba marstacimabom nevedie ku klinicky významným zmenám v štandardne meraných hodnotách koagulácie vrátane aktivovaného parciálneho tromboplastínového času (activated partial thromboplastin time; aPTT) a protrombínového času (prothrombin time; PT).
Pomocné látky
Obsah polysorbátu
Tento liek obsahuje polysorbát 80. Polysorbát 80 môže spôsobovať reakcie z precitlivenosti.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 1 ml, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
S marstacimabom sa neuskutočnili žiadne klinické liekové interakčné štúdie.
Keďže je marstacimab monoklonálna protilátka (monoclonal antibody; mAb), očakáva sa, že sa bude eliminovať katabolickými dráhami. Preto je vplyv na jeho klírens prostredníctvom interakcie so súbežne podávanými liekmi, ktoré sa eliminujú nekatabolickými dráhami, nepravdepodobný.
Neočakáva sa ani nepriamy účinok biologického lieku, akým je marstacimab, na expresiu enzýmov cytochrómu P450.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku používajúce Hympavzi musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a najmenej 1 mesiac po ukončení liečby Hympavzi.
Gravidita
O používaní marstacimabu u gravidných žien neexistujú žiadne klinické skúšania. Neuskutočnili sa reprodukčné skúšania s marstacimabom na zvieratách. Nie je známe, či Hympavzi môže spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva gravidnej žene, alebo či môže mať vplyv na reprodukčnú kapacitu. Hympavzi sa nemá používať počas gravidity, iba kým potenciálny prínos pre matku neprevažuje nad rizikom pre plod, berúc do úvahy, že počas gravidity a po pôrode je zvýšené riziko trombózy a že niekoľko komplikácií gravidity sa spája so zvýšeným rizikom diseminovanej intravaskulárnej koagulácie (disseminated intravascular coagulation, DIC).
Dojčenie
Nie je známe, či sa marstacimab vylučuje do materského mlieka u ľudí. Neuskutočnili sa žiadne skúšania na vyhodnotenie vplyvu marstacimabu na produkciu mlieka alebo jeho prítomnosť
v materskom mlieku. O ľudskom IgG je známe, že sa vylučuje do materského mlieka počas prvých niekoľkých dní po narodení a toto vylučovanie po krátkom období klesá na nízke koncentrácie. Preto riziko u dojčeného dieťaťa nemôže byť vylúčené počas tohto krátkeho obdobia. Následne sa marstacimab môže používať počas dojčenia, ak je to potrebné z klinického hľadiska.
Fertilita
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska fertility (pozri časť 5.3). U ľudí nie sú k dispozícii žiadne údaje o fertilite. Účinok marstacimabu na mužskú a ženskú fertilitu teda nie je známy.
Hympavzi nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Celkový bezpečnostný profil marstacimabu je založený na údajoch z klinických skúšaní. Najzávažnejšou nežiaducou liekovou reakciou hlásenou z klinických skúšaní s marstacimabom bola trombóza (0,9 %) (pozri časť 4.4).
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie po liečbe marstacimabom boli reakcie v mieste podania injekcie (11,2 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Bezpečnostné údaje v tabuľke 1 sú založené na súhrnných údajoch z klinického skúšania bezpečnosti a účinnosti fázy 3 (BASIS) a nezaslepeného rozšíreného klinického skúšania (OLE) (pozri časť 5.1). Údaje z pivotného klinického skúšania fázy 3 s 12-mesačnou aktívnou fázou liečby odrážajú expozíciu 116 pacientov mužského pohlavia s hemofíliou A alebo B bez inhibítorov marstacimabu, podávanému jedenkrát za týždeň. Deväťdesiatsedem (83,6 %) pacientov boli dospelí (vo veku 18 rokov a starší)
a 19 (16,4 %) boli dospievajúcich (12 rokov až < 18 rokov). V čase ukončenia zberu údajov celkovo 87 zo 116 pacientov ukončilo 12-mesačné obdobie liečby a následne sa zaradilo do klinického skúšania OLE. Medián trvania expozície bol 518,5 dňa (rozsah 28 až 847 dní).
Tabuľka 1 sumarizuje nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali profylaxiu marstacimabom. Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke nižšie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a kategórií frekvencií, ktoré sú definované použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo neznáme (z dostupných údajov). V každej skupine podľa frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavy | časté |
| Poruchy ciev | hypertenziatromboembolické príhody (trombózab) | častémenej časté |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | pruritus vyrážkaa | častémenej časté |
| Celkové poruchy a reakcie v miestepodania | reakcie v mieste podania injekciea | veľmi časté |
-
pozri „Opis vybraných nežiaducich reakcií“
-
nežiaduca lieková reakcia hlásená v nezaslepenom predĺženom skúšaní po ukončení zberu údajov
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Reakcie v mieste podania injekcie
Celkovo 11,2 % pacientov liečených marstacimabom hlásilo reakcie v mieste podania injekcie. Väčšina reakcií v mieste podania injekcie, ktoré sa pozorovali v klinických skúšaniach s marstacimabom, bola prechodná a hlásená ako mierne závažná až stredne závažná. Nedošlo k žiadnej reakcii v mieste podania injekcie, ktorá by viedla k úprave dávky alebo ukončeniu používania lieku. Reakcie v mieste podania injekcie zahŕňali modrinu v mieste podania injekcie, erytém v mieste podania injekcie, hematóm v mieste podania injekcie, induráciu v mieste podania injekcie, edém
v mieste podania injekcie, bolesť v mieste podania injekcie, pruritus v mieste podania injekcie a opuch v mieste podania injekcie.
Vyrážka
V populácii bez inhibítorov 0,9 % pacientov hlásilo nezávažnú vyrážku (1. stupeň). Pediatrická populácia
Skúmaná pediatrická populácia celkovo zahŕňala 19 dospievajúcich pacientov (vo veku od
12 do < 18 rokov). Bezpečnostný profil marstacimabu u dospievajúcich bol celkovo konzistentný s bezpečnostným profilom u dospelých.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Skúsenosti s predávkovaním marstacimabom sú obmedzené.
U malého počtu dospelých pacientov s hmotnosťou ≥ 50 kg, ktorí boli až 3 mesiace vystavení marstacimabu v dávke 450 mg podávanej subkutánne jedenkrát za týždeň počas skorej fázy skúšania, nedošlo k žiadnym závažným nežiaducim udalostiam. Išlo však o malú skupinu a účinok dlhodobo vysokých expozícií nie je známy. Podávanie vyšších dávok, ako je odporúčané, môže viesť
k hyperkoagulabilite.
Pacienti, ktorí sa náhodne predávkovali, sa musia okamžite obrátiť na svojho lekára a majú byť dôkladne sledovaní. V prípade predávkovania sa odporúča, aby sa u pacienta sledovali akékoľvek prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií a/alebo hyperkoagulability a má sa ihneď začať s vhodnou symptomatickou liečbou.
Pediatrická populácia
Dávky prevyšujúce 150 mg jedenkrát za týždeň u dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov
s hmotnosťou < 50 kg sa neskúmali. Nehlásil sa žiadny prípad predávkovania v pediatrickej populácii. Na liečbu predávkovania v pediatrickej populácii platia vyššie opísané princípy.
Farmakologické vlastnosti - Hympavzi 1 ml/150 mg
Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká, iné systémové hemostatiká, ATC kód: B02BX11 Mechanizmus účinku
Marstacimab je ľudská monoklonálna protilátka IgG1 namierená proti Kunitzovej doméne 2 (K2) inhibítora dráhy tkanivového faktora (TFPI), ktorý je primárnym inhibítorom vonkajšej dráhy koagulačnej kaskády. TFPI sa najprv naviaže na aktívne miesto faktora Xa a inhibuje ho prostredníctvom jeho druhej Kunitzovej inhibítorovej domény (K2). Pôsobenie marstacimabu, ktorý neutralizuje inhibičnú aktivitu TFPI, môže slúžiť na zosilnenie vonkajšej dráhy a obísť deficiencie vo vnútornej dráhe koagulačnej kaskády prostredníctvom zvýšenia množstva voľného faktora Xa dostupného na zvýšenie tvorby trombínu a podporu hemostázy.
Farmakodynamické účinky
V súlade s anti-TFPI mechanizmom marstacimabu vedie jeho podanie pacientom s hemofíliou
k zvýšeniu celkového TFPI a následných biomarkerov na tvorbu trombínu, ako sú protrombínové fragmenty 1 + 2, maximálne hladiny trombínu a D-diméru. Tieto zmeny boli reverzibilné po ukončení liečby. Sporadické alebo prechodné zvýšenia D-diméru a protrombínových fragmentov 1 + 2 nad fyziologické hodnoty boli hlásené v skúšaní fázy 3, ale neboli spojené s bezpečnostnými rizikami.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Klinické skúšania u dospelých a dospievajúcich pacientov s hemofíliou A bez inhibítorov FVIII alebo hemofíliou B bez inhibítorov FIX
Pacienti (vo veku ≥ 12 rokov a starší a s hmotnosťou ≥ 35 kg) s hemofíliou A bez inhibítorov a s hemofíliou B bez inhibítorov (klinické skúšanie B7841005)
Pivotné klinické skúšanie fázy 3 bolo jednosmerné, skrížené, nezaslepené, multicentrické skúšanie
u 116 dospelých a dospievajúcich mužov (vo veku 12 rokov a starších s hmotnosťou ≥ 35 kg) s ťažkou hemofíliou A bez inhibítorov FVIII alebo s ťažkou hemofíliou B bez inhibítorov FIX, ktorí predtým dostávali liečbu s FVIII alebo FIX „podľa potreby“ (N = 33) alebo profylaktickú liečbu s FVIII alebo FIX (N = 83). Pacienti s predchádzajúcou alebo aktuálnou liečbou ischemickej choroby srdca, venóznej alebo arteriálnej trombózy alebo ischemickej choroby v anamnéze boli z klinického skúšania vyradení.
Hodnotená populácia sa vyznačovala fenotypom so závažným krvácaním. Priemerná ročná miera krvácania (annualized bleeding rates; ABR) bola 39,86 a 7,90 v 6-mesačnej pozorovacej fáze
v kohorte, ktorá dostávala liečbu podľa potreby, respektíve v profylaktickej kohorte, predtým, ako prešli na profylaxiu marstacimabom jedenkrát za týždeň. Všetci (100 %) pacienti v kohorte s liečbou podľa potreby mali jeden alebo viacero cieľových kĺbov pri vstupe do skúšania a 36 % malo 3 alebo viac cieľových kĺbov pri vstupe do skúšania. V kohorte so štandardnou profylaxiou malo
56,6 % pacientov jeden alebo viacero cieľových kĺbov pri vstupe do skúšania a 15,7 % malo 3 alebo viac cieľových kĺbov pri vstupe do skúšania.
Po 6-mesačnej pozorovacej fáze, počas ktorej pacienti dostávali liečbu koagulačným faktorom buď podľa potreby (on demand) alebo ako štandardnú profylaktickú substitučnú liečbu, pacienti dostali začiatočnú 300 mg nasycovaciu dávku marstacimabu, po ktorej nasledovali udržiavacie dávky 150 mg marstacimabu jedenkrát za týždeň počas 12 mesiacov. Zvýšenie dávky na 300 mg marstacimabu jedenkrát za týždeň bolo povolené po 6 mesiacoch u pacientov s hmotnosťou ≥ 50 kg, u ktorých došlo k 2 alebo viacerým prelomovým krvácaniam. Štrnástim zo 116 pacientov (12,1 %), ktorí dostávali marstacimab najmenej 6 mesiacov, sa zvýšila ich udržiavacia dávka.
Priemerný vek v liečebných skupinách bol 32,4 roka (minimálne 13, maximálne 66). 16,4 % pacientov malo 12 až < 18 rokov a 83,6 % malo ≥ 18 rokov. 100 % pacientov boli muži. V tomto klinickom skúšaní bolo 48,3 % belochov, 50,0 % Aziatov, 0,9 % černochov alebo Afroameričanov a u 0,9 % chýbali informácie o rase. 10,3 % pacientov sa identifikovalo ako Hispánci alebo Latinskoameričania. Všetci pacienti boli bez inhibítorov (78,4 % hemofília A, 21,6 % hemofília B).
Primárnym cieľom účinnosti klinického skúšania bolo porovnať profylaxiu marstacimabom počas fázy aktívnej liečby so štandardnou profylaktickou liečbou koagulačným faktorom v pozorovacej fáze, ktorá sa merala prostredníctvom ABR liečených krvácaní. Ďalšie kľúčové ciele účinnosti skúšania zahŕňali hodnotenie profylaxie marstacimabom v porovnaní so štandardnou profylaktickou liečbou koagulačným faktorom na základe meraní incidencie spontánnych krvácaní, krvácaní do kĺbu, krvácaní do cieľového kĺbu a všetkých krvácaní, ako aj hodnotením kvality života pacientov súvisiacej so zdravotným stavom (health-related quality of life; HRQoL).
Tabuľka 2 uvádza výsledky účinnosti profylaxie marstacimabom v porovnaní so štandardnou profylaktickou liečbou koagulačným faktorom. Marstacimab preukázal non-inferioritu a štatistickú superioritu v porovnaní so štandardnou profylaktickou liečbou koagulačným faktorom prostredníctvom meraní ABR liečených krvácaní.
Tabuľka 2. Porovnanie ABR s profylaxiou Hympavzi oproti predchádzajúcej štandardnej profylaktickej liečbe koagulačným faktorom u pacientov vo veku ≥ 12 rokov bez inhibítorov faktora VIII alebo faktora IX| Koncové ukazovatele v poradí testovanej hierarchie | Štandardná profylaxia koagulačným faktorom počas 6-mesačnej PF(N = 83) | Profylaxia Hympavzi počas 12-mesačnej FAL(N = 83) |
| Liečené krvácania (primárne) | ||
| ABR, na základe modelu (95 % IS) | 7,90 (5,14; 10,66) | 5,09 (3,40; 6,78) |
| Rozdiel vs. ŠP (95 % IS) | -2,81 (-5,42; -0,20)p-hodnota = 0,0349* | |
| Pacienti s počtom krvácaní 0, n (%) | 33 (39,8) | 29 (34,9) |
| Spontánne krvácania, liečené | ||
| ABR, na základe modelu (95 % IS) | 5,89 (3,57; 8,22) | 3,78 (2,25; 5,31) |
| Rozdiel vs. ŠP (95 % IS) | -2,11 (-4,26; 0,03)Non-inferiorita* | |
| Krvácania do kĺbov, liečené | ||
| ABR, na základe modelu (95 % IS) | 5,69 (3,36; 8,02) | 4,13 (2,59; 5,67) |
| Rozdiel vs. ŠP (95 % IS) | -1,55 (-3,73; 0,62)Non-inferiorita* | |
| Všetky krvácania, liečené a neliečené | ||
| ABR, na základe modelu (95 % IS) | 8,90 (6,02; 11,77) | 5,98 (4,14; 7,82) |
| Rozdiel vs. ŠP (95 % IS) | -2,91 (-5,66; -0,17)Non-inferiorita* | |
| Krvácania v cieľovom kĺbe, liečené | ||
| ABR, na základe modelu (95 % IS) | 3,37 (1,60; 5,15) | 2,51 (1,26; 3,76) |
| Rozdiel vs. ŠP (95 % IS) | -0,87 (-2,42; 0,69)Non-inferiorita* | |
-
Kritérium non-inferiority špecifikované protokolom (najvyššia hodnota 95 % IS pre rozdiel) bola
2,5 pre liečené krvácania, spontánne krvácania, krvácania do kĺbov; 1,2 pre krvácania do cieľových kĺbov; 2,9 pre celkové krvácania. Ak bolo splnené kritérium pre non-inferioritu, následne sa testovala superiorita a stanovila sa, ak interval spoľahlivosti vylučoval nulu.
-
p-hodnota sa vzťahuje na testovanie superiority.
-
Odhadovaný priemer, rozdiel a intervaly spoľahlivosti (IS) pre ABR pochádzajú z negatívneho binominálneho regresného modelu.
-
Definície krvácania sa upravili na základe kritérií Medzinárodnej spoločnosti pre trombózu a hemostázu (International Society on Thrombosis and Haemostasis; ISTH).
-
Liečené krvácania = krvácania liečené s FVIII alebo FIX
-
Všetky krvácania = krvácania liečené s FVIII alebo FIX a neliečené krvácania
-
ABR = ročná miera krvácania; IS = interval spoľahlivosti; PF = pozorovacia fáza; FAL = fáza aktívnej liečby; ŠP = štandardná profylaxia
Priebežná analýza klinického skúšania B7841007
V OLE pivotného klinického skúšania fázy 3 dostávalo 87 pacientov marstacimab v dávkach stanovených počas ich účasti v klinickom skúšaní B7841005 (t.j. 150 mg alebo 300 mg subkutánne jedenkrát za týždeň) počas ďalších 16 mesiacov (priemerne 7 mesiacov). Ukázalo sa, že si marstacimab udržal dlhodobú (> 12 mesiacov) účinnosť.
Na hodnotenie profylaxie marstacimabom v priebehu času sa vykonali deskriptívne analýzy. Priemer na základe modelu a iné deskriptívne sumarizácie pre ABR liečených krvácaní sú uvedené
v tabuľke 3.
Tabuľka 3. ABR s profylaxiou Hympavzi v priebehu času u pacientov vo veku ≥ 12 rokov bez inhibítorov faktora VIII alebo faktora IXKoncový ukazovateľ Časový interval Prvých 6 mesiacov FAL(N = 116) Ďalších 6 mesiacov FAL(N = 112) B7841007*(N = 87) Liečené krvácania Priemerná ABR(95 % IS) 4,96(3,67; 6,70) 3,26(2,39; 4,44) 2,79(1,90; 4,10) Medián ABR(IQR) 2,00(0,00; 5,99) 1,91(0,00; 4,09) 0,00(0,00; 4,10) * Pacienti dostávali marstacimab najdlhšie ďalších 16 mesiacov (priemerne 7 mesiacov) počas skúšania B7841007.
-
Odhadovaný priemer a intervaly spoľahlivosti (IS) pre ABR pochádzajú z negatívneho binominálneho regresného modelu.
-
Medián a medzikvartilový rozsah (IQR), 25. percentil až 75. percentil, pre ABR vyplývajú z deskriptívneho zhrnutia.
-
ABR = ročná miera krvácania; IS = interval spoľahlivosti; IQR = medzikvartilový rozsah; FAL = fáza aktívnej liečby (B7841005); N = počet pacientov, ktorí prispeli údajmi na analýzy v každom časovom intervale
Imunogenicita
Počas 12-mesačnej aktívnej liečebnej fázy v pivotnom klinickom skúšaní fázy 3 B7841005 sa
u 23 zo 116 (19,8 %) pacientov, ktorí boli liečení marstacimabom a dali sa u nich vyhodnotiť ADA
(anti-drug antibodies, ADA), vyvinuli ADA. ADA boli prechodné u 61 % (14/23) a pretrvávajúce u 39 % (9/23) ADA-pozitívnych pacientov, z čoho vyplýva prechodný profil ADA u väčšiny
pacientov. Titre ADA vymizli u 22/23 (95,7 %) pacientov do konca skúšania. Neutralizačné protilátky (neutralising antibodies; NAb) sa vyvinuli u 6/116 (5,2 %) pacientov liečených marstacimabom,
u ktorých sa dala vyhodnotiť ADA, počas skúšania. NAb boli prechodné u všetkých pacientov a žiadny pacient nebol NAb pozitívny na konci skúšania. Hoci sa mierne znížené priemerné
koncentrácie marstacimabu (približne o 24 % až 32 % nižšie) hlásili u ADA-pozitívnych pacientov v porovnaní s ADA-negatívnymi pacientami, koncentrácie sa medzi týmito 2 skupinami do značnej miery prekrývali, a neidentifikoval sa žiadny klinicky signifikantný účinok ADA vrátane NAb na
bezpečnosť ani účinnosť marstacimabu počas liečby trvajúcej 12 mesiacov. Celkovo bol bezpečnostný profil marstacimabu u pacientov s ADA (vrátane NAb) podobný bezpečnostnému profilu pacientov bez ADA.
V klinickom skúšaní OLE fázy 3 bol iba jeden zo 44 pacientov, u ktorého sa dali vyhodnotiť ADA a pokračoval v užívaní marstacimabu počas najmenej 6 mesiacov, trvalo pozitívny na ADA.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Hympavzi v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu vrodenej hemofílie A a vrodenej hemofílie B.
Farmakokinetika marstacimabu sa stanovila prostredníctvom nekompartmentovej analýzy u zdravých účastníkov a pacientov s hemofíliou A a B, ako aj použitím populačnej farmakokinetickej analýzy databázy tvorenej 213 účastníkmi (150 pacientov s hemofíliou a 63 zdravých účastníkov), ktorí dostávali jedenkrát za týždeň subkutánne (30 mg až 450 mg) alebo intravenózne (150 mg a 440 mg) dávky marstacimabu.
Marstacimab vykazoval nelineárnu farmakokinetiku pri systémovej expozícii meraním AUC a Cmax, ktoré sa zvyšovali viac ako je priamoúmerné zvyšovaniu dávky. Toto nelineárne farmakokinetické správanie je spôsobené cieľovo sprostredkovanou dispozíciou (target-mediated drug disposition; TMDD) a od koncentrácie závislej nelineárnej eliminácie marstacimabu, ku ktorým dochádza, keď sa marstacimab naviaže na endotelový TFPI.
Priemerný pomer akumulácie pre marstacimab v ustálenom stave bol približne 3 ku 4, vo vzťahu
k expozícii prvej dávke po subkutánnom dávkovaní 150 mg a 300 mg jedenkrát za týždeň. Očakáva sa, že ustálené koncentrácie marstacimabu sa dosiahnu za približne 60 dní, tzn. pri 8. alebo
-
subkutánnej dávke, keď sa podáva jedenkrát za týždeň. Pre marstacimab 150 mg subkutánne jedenkrát za týždeň sú populačné odhady priemernej Cmax,ss, Cmin,ss a Cavg,ss pre dospelých
a dospievajúcich uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 4. Plazmatické koncentrácie marstacimabu v ustálenom stave po subkutánnom podávaní 150 mg jedenkrát za týždeň (s nasycovacou dávkou 300 mg subkutánne)Parameter Dospelí Dospievajúci Cmin,ss (ng/ml) 13 700 (90,4 %) 27 300 (53,2 %) Cmax,ss (ng/ml) 17 900 (77,5 %) 34 700 (48,5 %) Cavg,ss (ng/ml) 16 500 (81,2 %) 32 100 (49,5 %) -
Údaje sú vyjadrené ako aritmetický priemer (% CV).
-
Cmin,ss = minimálna plazmatická koncentrácia v ustálenom stave, Cmax,ss = maximálna plazmatická koncentrácia v ustálenom stave, Cavg,ss = priemerná plazmatická koncentrácia v ustálenom stave
-
Absorpcia
Po viacnásobnpm subkutánnom podaní marstacimabu pacientom s hemofíliou bol medián Tmax
v rozsahu od 23 do 59 hodín. Biologická dostupnosť marstacimabu po subkutánnom podaní sa odhadla
na približne 71 % prostredníctvom populačného farmakokinetického modelovania. Nepozorovali sa žiadne relevantné rozdiely v biologickej dostupnosti marstacimabu medzi ramenom, stehnom
a bruchom. Distribúcia
Distribučný objem marstacimabu v ustálenom stave u pacientov s hemofíliou bol 8,6 l na základe populačnej farmakokinetickej analýzy. Táto limitovaná extravaskulárna distribúcia naznačuje, že marstacimab sa obmedzuje na intravaskulárny priestor.
Biotransformácia
S marstacimabom sa nevykonali metabolické skúšania. Podobne ako pri iných terapeutických proteínoch s molekulovou hmotnosťou nad hraničnou hodnotou glomerulárnej filtrácie sa očakáva, že marstacimab bude predmetom proteolytického katabolizmu a receptorom sprostredkovaného klírensu. Navyše sa na základe TMDD očakáva, že marstacimab sa bude eliminovať aj prostredníctvom cieľovosprostredkovaného klírensu, keďže dôjde k vytvoreniu komplexu marstacimab/TFPI.
Eliminácia
S marstacimabom sa neuskutočnili skúšania ohľadom jeho vylučovania. Na základe molekulovej hmotnosti marstacimabu sa očakáva, že dochádza k jeho katabolickej degradácii a neočakáva sa, že by sa eliminoval obličkami. Marstacimab sa eliminuje lineárnymi a nelineárnymi mechanizmami.
Po viacerých subkutánnych dávkach a na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bol lineárny klírens marstacimabu približne 0,019 l/hod. Priemerný efektívny polčas marstacimabu v ustálenom stave sa odhadol na približne 16 až 18 dní u dospelých aj dospievajúcich a naprieč všetkými skupinami s rôznou dávkou.
Osobitné populácie
Telesná hmotnosť, veková skupina, rasa a typ hemofílie
Hoci bola hmotnosť dôležitou premennou na opísanie farmakokinetiky marstacimabu, nevyžaduje sa žiadna zmena dávkovania na základe hmotnosti u pacientov s hmotnosťou ≥ 35 kg. Klírens marstacimabu (CL) bol o 29 % nižší u dospievajúcich (vo veku 12 až < 18 rokov) ako u dospelých
(18 rokov a starší). Po úprave podľa hmotnosti bol odhad klírensu (l/h/kg) u dospievajúcich o približne 3 % nižší ako u dospelých, z čoho vyplýva, že hmotnosť sa podieľa na väčšine rozdielov v klírense.
Tento rozdiel vo farmakokinetike sa medzi týmito 2 skupinami nepremietol do klinicky relevantného rozdielu v maximálnych hladinách ukazovateľa farmakodynamiky trombínu.
Nezistilo sa, že by mal typ hemofílie klinicky relevantný vplyv na farmakokinetiku marstacimabu v populácii pacientov.
Rasa (ázijská vs. neázijská) sa neidentifikovala ako premenná ovplyvňujúca farmakokinetiku marstacimabu. Klírens marstacimabu upravený vo vzťahu k hmotnosti bol o 32 % vyšší u Aziatov ako u neaziatov. Tento rozdiel sa nepovažuje za klinicky relevantný. Nie sú dostupné postačujúce údaje na vyhodnocovanie potenciálnych rozdielov v expozícii marstacimabu v iných rasách alebo etnikách.
Klinické skúšania marstacimabu nezahŕňali dostatočný počet pacientov vo veku 65 rokov a starších na to, aby sa stanovilo, či sú rozdiely v expozícii v porovnaní s mladšími pacientmi.
Porucha funkcie obličiek
Renálny klírens sa nepovažuje za dôležitý na elimináciu mAB z dôvodu ich nadmernej veľkosti
a neefektívnej filtrácie cez glomeruly. Klinické skúšania na vyhodnotenie vplyvu poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku marstacimabu sa neuskutočnili.
Všetci pacienti s hemofíliou A a B v populačnej farmakokinetickej analýze mali normálnu funkciu obličiek (N = 129, eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) alebo miernu poruchu funkcie obličiek (N = 21, eGFR
60 až 89 ml/min/1,73 m2). Mierna porucha funkcie obličiek nemala vplyv na farmakokinetiku marstacimabu. Nie sú dostupné údaje o používaní marstacimabu u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek.
Marstacimab je monoklonálna protilátka a eliminuje sa skôr katabolizmom než vylučovaním obličkami, a neočakáva sa, že by bola potrebná zmena dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek.
Porucha funkcie pečene
Klinické skúšanie na vyhodnotenie vplyvu poruchy funkcie pečene na PK marstacimabu sa neuskutočnili, keďže sa to vo všeobecnosti nepovažuje za klinicky relevantné pre mAb.
Všetci pacienti s hemofíliou A a B v klinických skúšaniach mali normálnu funkciu pečene (N = 135, celkový bilirubín a AST ≤ ULN) alebo miernu poruchu funkcie pečene (N = 15, celkový bilirubín >
1 × až ≤ 1,5 × ULN). Mierna porucha funkcie pečene nemala vplyv na farmakokinetiku marstacimabu. Nie sú dostupné údaje o používaní marstacimabu u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene.
Marstacimab je monoklonálna protilátka a eliminuje sa skôr katabolizmom než prostredníctvom pečeňového metabolizmu a neočakáva sa, že by bola potrebná zmena dávky u pacientov s poruchou funkcie pečene.
