Enyglid 1 mg tablety

Repaglinid je indikovaný dospelým s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa hyperglykémiu už nedarí uspokojivo liečiť diétou, znižovaním telesnej hmotnosti a cvičením. Repaglinid je tiež indikovaný

u dospelým s diabetes mellitus 2. typu v kombinácii s metformínom, keď samostatná liečba metformínom je nedostatočná.

Liečba má byť iniciovaná ako doplnok diéty a cvičení na zníženie glukózy v krvi v závislosti od jedla.

Dávkovanie

Repaglinid sa užíva tesne pred jedlom a titruje sa individuálne, aby sa optimalizovala kontrola glykémie. Okrem obvyklej kontroly hladiny glukózy v krvi a/alebo v moči, ktorú si robí pacient sám, hladinu glukózy v krvi musí pravidelne sledovať lekár, aby mohol určiť minimálnu účinnú dávku pre pacienta. Ako odpoveď na liečbu sa u pacienta sleduje hladina glykovaného hemoglobínu. Pravidelné sledovanie je potrebné na odhalenie nedostatočného zníženia glukózy v krvi pri odporúčanej maximálnej dávke (tzv. primárne zlyhanie) a na detekciu straty adekvátnej odpovede zníženia glukózy v

krvi po začiatočnom období účinnosti (tzv. sekundárne zlyhanie).

Krátkodobé podávanie repaglinidu môže byť dostatočné počas obdobia prechodnej straty kontroly u pacientov s diabetom 2. typu, obvykle dobre kompenzovaných diétou.

Začiatočná dávka

Dávku má určiť lekár podľa potreby pacienta.

Odporúčaná začiatočná dávka je 0,5 mg. Medzi dvomi titračnými krokmi majú byť jeden až dva týždne (čo je podmienené odpoveďou glukózy v krvi).

Ak sú pacienti prestavovaní z iného perorálneho antidiabetika, odporúčaná začiatočná dávka je 1 mg. Udržiavacia dávka

Odporúčaná jednorazová maximálna dávka je 4 mg užitá s hlavným jedlom. Celková maximálna denná dávka nemá prekročiť 16 mg.

Osobitné populácie

Starší ľudia

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie u pacientov >75 rokov.

Poškodenie obličiek

Repaglinid nie je ovplyvnený ochorením obličiek (pozri časť 5.2).

Osem percent jednej dávky repaglinidu sa vylučuje obličkami a celkový klírens lieku v plazme je znížený u pacientov s poškodením obličiek. U diabetických pacientov s poškodením obličiek je zvýšená citlivosť na inzulín, preto je potrebná opatrnosť pri titrovaní dávky u týchto pacientov.

Poškodenie pečene

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie u pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou.

Oslabení alebo podvyživení pacienti

U oslabených alebo podvyživených pacientov počiatočná a udržiavacia dávka musí byť opatrne titrovaná a požadovanú dávku treba starostlivo voliť tak, aby nedochádzalo ku hypoglykémiám.

Pacienti liečení inými perorálnymi antidiabetikami

Pacienti môžu byť priamo prestavení z iných perorálnych antidiabetík na repaglinid. Nie je stanovený presný vzťah medzi dávkovaním repaglinidu a ostatnými perorálnymi antidiabetikami. Odporúčaná maximálna začiatočná dávka u týchto pacientov je 1 mg užitá pred hlavným jedlom.

Repaglinid sa môže užívať v kombinácii s metformínom v prípade, keď metformín sám nie je schopný dostatočne kontrolovať hladinu glukózy v krvi. V týchto prípadoch sa dávka metformínu má zachovať a repaglinid sa má podávať súbežne. Začiatočná dávka repaglinidu je 0,5 mg podávaná pred hlavným jedlom, za sledovania hladiny glukózy v krvi, tak ako pri monoterapii.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť repaglinidu u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Repaglinid sa užíva pred hlavným jedlom (t.j. tesne pred jedlom).

Dávky sa obyčajne užívajú 15 minút pred jedlom, ale možno ich užívať od 30 minút pred jedlom až tesne pred jedlom (t. j. tesne druhým, tretím alebo štvrtým denným jedlom). Pacienti, ktorí vynechali jedlo (alebo si pridali jedlo navyše) majú byť poučení o vynechaní (alebo pridaní) dávky pri tomto jedle.

V prípade súbežného užiívania iných liečiv, pozri časti 4.4 a 4.5 na stanovenie dávky.

• Precitlivenosť na repaglinid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Diabetes mellitus 1. typu, negatívny C- peptid.

• Diabetická ketoacidóza, s kómou alebo bez kómy.

• Vážne poruchy funkcie pečene.

• Súbežné užívanie gemfibrozilu (pozrite časť 4.5).

Všeobecne

Repaglinid má byť predpísaný ak je slabá kontrola glukózy v krvi a symptómy diabetu pretrvávajú aj napriek primeraným snahám s diétou, cvičením a redukciou telesnej hmotnosti.

Ak je pacient, ktorý je stabilizovaný na niektorom perorálnom antidiabetiku, vystavený stresom ako horúčka, trauma, infekcia alebo operácia, môže prísť ku strate kontroly nad glykémiou. V tomto období môže byť potrebné prerušiť liečbu repaglinidom a dočasne prejsť na liečbu inzulínom.

Hypoglykémia

Repaglinid, podobne ako iné látky ovplyvňujúce sekréciu inzulínu, môže spôsobiť hypoglykémiu. Kombinácia so sekretagogami inzulínu

Účinok na pokles glukózy v krvi sa môže pri liečbe perorálnymi antidiabetikami u pacientov časom znížiť. Tento fakt môže byť zapríčinený postupujúcou závažnosťou diabetu alebo zníženou odpoveďou na liek. Tento fenomén je známy ako sekundárne zlyhanie, na rozdiel od primárneho zlyhania liečby, kedy liek je neefektívny u pacientov, ktorým je podávaný prvý raz. Odhadnúť, či ide o pacienta so sekundárnym zlyhaním liečby je možné až po úprave dávky a pri dodržaní diéty a cvičení.

Repaglinid sa viaže na určité miesta s krátkodobým pôsobením na ß-bunky. Použitie repaglinidu v prípade sekundárneho zlyhania látok stimulujúcich sekréciu inzulínu nebolo klinicky sledované. Klinické testy skúmajúce kombinácie s inými látkami stimulujúcimi sekréciu inzulínu neboli robené.

Kombinácia s Neutrálnym Protamínom Hagedorn (NPH) inzulínom alebo tiazolidíndiónmi

Boli uskutočnené štúdie s kombinovanou liečbou s (NPH) inzulínom alebo tiazolidíndiónmi. Avšak profil prínosu a rizika treba stanoviť v porovnaní s inými kombinovanými liečbami.

Kombinácia s metformínom

Kombinovaná liečba s metformínom je spojená so zvýšeným rizikom hypoglykémie. Akútny koronárny syndróm

Použitie repaglinidu môže byť spojené so zvýšeným výskytom akútneho koronárneho syndrómu (napr. infarkt myokardu), pozri časti 4.8 a 5.1.

Súbežné podávanie

Repaglinid sa má užívať s opatrnosťou, alebo sa užívaniu treba vyhnúť u pacientov, ktorí užívajú lieky s účinkom na metabolizmus repaglinidu (pozri časť 4.5). Ak je nevyhnutné súbežné podávanie, musí sa

starostlivo sledovať hladina glukózy v krvi a má sa byť vykonávať dôsledné klinické sledovanie.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

O mnohých liekoch je známe, že ovplyvňujú metabolizmus repaglinidu. Preto má lekár brať do úvahy možné interakcie:

In vitro údaje ukazujú, že repaglinid je prednostne metabolizovaný CYP2C8, ale aj CYP3A4. Klinické údaje u zdravých dobrovoľníkov podporujú predpoklad, že CYP2C8 je najdôležitejším enzýmom zahrnutým v metabolizme repaglinidu s CYP3A4, ktorý zohráva menšiu úlohu, ale relatívny prínos CYP3A4 môže byť zvýšený, ak je CYP2C8 inhibovaný. Teda metabolizmus, a tým klírens repaglinidu, môže byť zmenený látkami, ktoré ovplyvňujú enzýmy cytochrómu P-450 inhibíciou alebo indukciou. Mimoriadna opatrnosť musí byť zabezpečená pri súbežnom podávaní oboch inhibítorov CYP2C8 a 3A4 spolu s repaglinidom.

Na základe in vitro údajov, repaglinid sa zdá byť substrátom pre účinnú pečeňouvú absorpciu (organický anión transportujúci proteín OATP1B1). Látky, ktoré inhibujú OATP1B1, môžu mať tiež schopnosť zvýšiť koncentrácie repaglinidu v plazme, ako to bolo ukázané pre cyklosporín (pozri nižšie).

Nasledujúce liečivá môžu zvyšovať a/alebo predlžovať hypoglykemický účinok repaglinidu: gemfibrozil, klaritromycín, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, cyklosporín, deferasirox, klopidogrel, iné antidiabetické liečivá, inhibítory monoaminooxidázy (IMAO), neselektívne betablokátory, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), salicyláty, NSAID, oktreotid, alkohol a anabolické steroidy.

U zdravých dobrovoľníkov súbežné podávanie gemfibrozilu (600 mg dvakrát denne), inhibítora ^{CYP2C8 a repaglinidu (jednotlivá dávka 0,25 mg), zvýšilo AUC repaglinidu 8,1 násobne a C}max

2,4 násobne. Biologický polčas sa predĺžil z 1,3 na 3,7 hodiny, čo pravdepodobne viedlo k zosilneniu a predĺženiu účinku repaglinidu na zníženie hladiny glukózy v krvi a koncentrácia repaglinidu v plazme po 7. hodine sa účinkom gemfibrozilu zvýšila 28,6 násobne. Súbežné podávanie gemfibrozilu

a repaglinidu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie trimetoprimu (160 mg dvakrát denne), slabého inhibítora CYP2C8 a repaglinidu (jednotlivá dávka 0,25 mg) spôsobila zvýšenie AUC, Cmax and t½ (1,6 násobne, 1,4 násobne a

1,2 násobne) repaglinidu so štatisticky nevýznamným efektom na hladiny glukózy v krvi. Tento nedostatočný farmakodynamický efekt bol pozorovaný pri nižšej ako terapeutickej dávke repaglinidu. Pretože bezpečnostný profil tejto kombinácie nebol stanovený pre dávky repaglinidu vyššie ako 0,25 mg a 320 mg pre trimetoprim, súbežnému používaniu trimetoprimu s repaglinidom sa má vyhnúť. Ak je nevyhnutné spoločné používanie, musí sa starostlivo sledovať hladina glukózy v krvi a musí byť vykonávané dôsledné klinické sledovanie (pozri časť 4.4).

Rifampicín, možný induktor CYP3A4, ale tiež CYP2C8 účinkuje aj ako induktor a aj inhibítor metabolizmu repaglinidu. Sedemdňová prípravná liečba s rifampicínom (600 mg), nasledovaná spoločným podávaním s repaglinidom (jednotlivá dávka 4 mg), mala na 7. deň za následok 50% zníženie AUC (kombinovaný účinok indukcie aj inhibície). Ak bol repaglinid podaný 24 hodín po poslednej dávke rifampicínu, bola pozorovaná 80% redukcia AUC repaglinidu (účinok samotnej indukcie). Súbežné podávanie rifampicínu a repaglinidu by si preto mohlo vyžiadať úpravu dávky repaglinidu, ktorá musí byť založená na starostlivom sledovaní koncentrácií glukózy v krvi pri iniciácii liečby rifampicínom (akútna inhibícia), pri nasledujúcom podávaní (zmiešaná inhibícia a indukcia) a pri ukončení liečby (indukcia samotná). Približne dva týždne po ukončení liečby rifampicínom, sa už induktívny účinok rifampicínu neprejavuje. Nie je možné vylúčiť, že iné induktory, napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný, môžu mať podobný účinok.

Bol sledovaný účinok ketokonazolu, prototypu silného a kompetitívneho inhibítora CYP3A4, na farmakokinetiku repaglinidu u zdravých jednotlivcov. Súbežné podávanie 200 mg ketokonazolu zvýšilo repaglinid (AUC a Cmax) 1,2 násobne s profilmi koncentrácií glukózy v krvi zmenené o menej ako 8%, keď je podávaný súbežne (jednotlivá dávka 4 mg repaglinidu). Tiež bolo sledované súbežné podávanie 100 mg itrakonazolu, inhibítora CYP3A4, u zdravých dobrovoľníkov, pričom AUC vzrástla

1,4 násobne. Nepreukázal sa významný efekt na hladinu glukózy u zdravých dobrovoľníkov.

V interakčnej štúdii u zdravých dobrovoľníkov, súbežné podávanie 250 mg klaritromicínu, silného inhibítora mechanizmu CYP3A4 nepatrne zvýšilo AUC repaglinidu 1,4 násobne a Cmax 1,7 násobne

a zvýšilo stredný prírastok AUC sérového inzulínu 1,5 násobne a maximálnu koncentráciu 1,6 násobne. Presný mechanizmus tejto interakcie nie je objasnený.

V štúdii uskutočnenej u zdravých dobrovoľníkov, súbežné podávanie repaglinidu (jednotlivá dávka ^{0,25 mg) a cyklosporínu (opakovaná dávka 100 mg) zvyšovalo AUC repaglinidu 2,5 násobne a C}max repaglinidu 1,8 násobne. Pretože nebola stanovená interakcia pre dávky vyššie ako 0,25 mg pre repaglinid, musí byť zamedzené súbežnému použitiu cyklosporínu s repaglinidom. Ak sa javí

kombinácia ako nevyhnutná, musí byť vykonávaný starostlivý klinický monitoring a monitoring hladiny glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

V interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi viedlo súbežné podávanie deferasiroxu (30 mg/kg/deň, 4 dni), slabého inhibítora CYP2C8 a CYP3A4 a repaglinidu (jednotlivá dávka, 0,5 mg) k zvýšeniu systémovej expozície repaglinidu (AUC) na 2,3-násobok (90% IS [2,03-2,63]) kontroly, 1,6-násobnému (90% IS [1,42-1,84]) zvýšeniu Cmax a miernemu signifikantnému zníženiu glykémie. Vzhľadom na to, že interakcia nebola stanovená s dávkami repaglinidu vyššími ako 0,5 mg, súbežnému užívaniu deferasiroxu s repaglinidom sa treba vyhnúť. Ak je táto kombinácia nevyhnutná, má sa vykonávať starostlivé klinické monitorovanie a monitorovanie glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

V interakčnej štúdií so zdravými dobrovoľníkmi, pri súbežnom podávaní s klopidogrelom (300 mg začiatočná saturačná dávka), CYP2C8 inhibítorom, sa zvýšila expozícia repaglinidu (AUC0–∞) 5,1- násobne a pri pokračovaní dávkou (75 mg denná dávka) sa zvýšila expozícia repaglinidu (AUC0–∞) 3,9-násobne. Bolo pozorované malé signifikantné zníženie hodnoty glykémie.

ß- blokátory môžu maskovať príznaky hypoglykémie.

Súbežné podávanie cimetidínu, nifedipínu, estrogénu alebo simvastatínu s repaglinidom, všetko substráty CYP3A4, nezmenili signifikantne farmakokinetické parametre repaglinidu.

Repaglinid nemal klinicky relevantný vplyv na farmakokinetické vlastnosti digoxínu, teofylínu alebo warfarínu v ustálenom stave, keď bol podávaný zdravým dobrovoľníkom. Preto nie je potrebná úprava dávkovania týchto látok, keď sú podávané spolu s repaglinidom.

Nasledujúce látky môžu znižovať hypoglykemický vplyv repaglinidu:

perorálne kontraceptíva, rifampicín, barbituráty, karbamazepín, tiazidy, kortikosteroidy, danazol, tyroidné hormóny a sympatikomimetiká.

Ak sú pacientovi užívajúcemu repaglinid tieto lieky predpísané alebo ich užívanie je zrušené, pacient musí byť dôkladne sledovaný kvôli zmenám hladiny cukru v krvi.

Keď je repaglinid užívaný spolu s inými liekmi, ktoré sú prevažne vylučované žlčou tak ako repaglinid, je potrebné vziať do úvahy ich možné interakcie.

Pediatrická populácia

U detí a dospievajúcich sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie.

Gravidita

U gravidných žien sa neuskutočnili štúdie s repaglinidom. Repaglinid sa nemá predpisovať gravidným ženám.

Dojčenie

U dojčiacich žien sa neuskutočnili štúdie s repaglinidom. Repaglinid nemajú užívať dojčiace ženy. Fertilita

Údaje zo štúdií na zvieratách skúmajúcich účinky na embryonálny vývin a na vývin potomstva ako aj vylučovanie do materského mlieka, sú opísané v časti 5.3.

Enyglid nemá žiadny alebo iba zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ale môže spôsobiť hypoglykémiu.

Pacienti majú byť poučení o opatreniach, aby sa vyvarovali hypoglykémii pri vedení vozidiel. Toto je obzvlášť dôležité u tých pacientov, ktorí majú zníženú schopnosť, alebo si neuvedomujú varovné signály hypoglykémie, alebo sa hypoglykémia u nich často opakuje. Za týchto okolností má byť zvážená schopnosť viesť vozidlá.

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú zmeny hladiny glukózy v krvi, napr. hypoglykémia. Výskyt týchto reakcií závisí, od individuálnych faktorov, ako sú stravovacie návyky, dávkovanie, pohybová aktivita a stres.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Na základe skúseností s repaglinidom a inými antidiabetikami sa vyskytli nasledovné nežiaduce reakcie: frekvencie výskytu sú definované ako:

- časté (≥1/100 až <1/10);

- menej časté (≥1/1 000 až <1/100);

- zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000);

• veľmi zriedkavé (< 1/10 000);

• neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov).

*pozri časť Opis vybraných nežiaducich reakcií, nižšie Opis vybraných nežiaducich reakcií

Alergické reakcie

Generalizované reakcie z precitlivenosti (napr. anafylaktická reakcia) alebo imunologické reakcie také ako vaskulitída.

Refrakčné poruchy

Je známe, že zmeny hladiny glukózy v krvi môžu viesť k prechodným poruchám zraku, najmä na začiatku liečby. Takéto poruchy boli hlásené iba v niekoľkých prípadoch po začatí liečby repaglinidom. Žiadny z takýchto prípadov neviedol v klinických štúdiách k ukončeniu liečby repaglinidom.

Abnormálna funkcia pečene, zvýšené hladiny pečeňových enzýmov

Ojedinelé prípady zvýšenia hladín pečeňových enzýmov boli hlásené počas liečby repaglinidom. Väčšina prípadov bola mierna a prechodná a veľmi málo pacientov ukončilo liečbu kvôli zvýšeným hladinám pečeňových enzýmov. Vo veľmi zriedkavých prípadoch bola hlásená ťažká porucha funkcie pečene.

Hypersenzitivita

Môžu sa objaviť kožné reakcie precitlivenosti, ako je začervenanie kože, svrbenie, vyrážky a žihľavka. Nie je dôvod na podozrenie na skríženú alergiu so sulfonylureou v dôsledku rozdielu v chemickej štruktúre.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

Symptómy

Repaglinid bol podávaný so zvyšujúcou sa týždennou dávkou 4 - 20 mg štyrikrát denne počas 6 týždňov. Neobjavili sa obavy ohľadom bezpečnosti. Výskyt hypoglykémie v tejto štúdii bol eliminovaný zvýšeným energetickým príjmom, relatívne predávkovanie môže mať za následok prehnané zníženie glukózy spojené so sprievodnými hypoglykemickými príznakmi (závrat, potenie, tremor, bolesť hlavy a pod.).

Liečba

Keď sa objavia tieto príznaky, adekvátnou reakciou na ne je zvýšenie nízkej hladiny glukózy v krvi (perorálne sacharidmi). Vážnahypoglykémia spojená so záchvatmi, stratou vedomia alebo kómou musí byť liečená intravenózne podanou glukózou.