Enhertu 100 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Liečba je hradená do progresie alebo neprijateľnej toxicity, podľa toho čo nastane skôr.
Hradená liečba je podmienená predchádzajúcim súhlasom zdravotnej poisťovne.
Interakcie s
Obmedzenia používania
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Enhertu 100 mg
Karcinóm prsníka
HER2-pozitívny karcinóm prsníka
V monoterapii je liek Enhertu indikovaný dospelým pacientom s neresekovateľným alebo metastatickým HER2-pozitívnym karcinómom prsníka, ktorí už podstúpili jeden alebo viac liečebných režimov proti HER2.
HER2-slabo pozitívny karcinóm prsníka
V monoterapii je liek Enhertu indikovaný dospelým pacientom s neresekovateľným alebo metastatickým HER2-slabo pozitívnym karcinómom prsníka, ktorí kvôli výskytu metastáz už podstúpili chemoterapiu alebo u nich došlo k recidíve počas adjuvantnej chemoterapie alebo do 6 mesiacov po jej ukončení (pozri časť 4.2).
Nemalobunkový karcinóm pľúc (non-small cell lung cancer, NSCLC)
V monoterapii je liek Enhertu indikovaný dospelým pacientom s pokročilým NSCLC, s nádormi s aktivačnou mutáciou HER2 (ERBB2), ktorých ochorenie vyžaduje systémovú liečbu po chemoterapii na báze platiny s imunoterapiou alebo bez nej.
Karcinóm žalúdka
V monoterapii je liek Enhertu indikovaný dospelým pacientom s pokročilým HER2-pozitívnym adenokarcinómom žalúdka alebo gastroezofageálneho spojenia (gastroesophageal junction, GEJ), ktorí predtým podstúpili liečebný režim založený na trastuzumabe.
Liek Enhertu má predpisovať lekár a má sa podávať pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka so skúsenosťami s použitím protinádorových liekov. Aby sa predišlo zámene liekov, je dôležité skontrolovať štítok na injekčnej liekovke, aby sa overilo, že pripravovaný a podávaný liek je Enhertu (trastuzumab-deruxtekan) a nie trastuzumab alebo trastuzumab-emtanzin.
Liek Enhertu sa nemá zamieňať s trastuzumabom alebo trastuzumabom-emtanzinom. Výber pacientov
HER2-pozitívny karcinóm prsníka
U pacientov liečených trastuzumab-deruxtekanom z dôvodu karcinómu prsníka má byť zdokumentovaný stav HER2-pozitívneho nádoru, definovaný imunohistochemicky (immunohistochemistry, IHC) ako skóre 3 + alebo pomerom ≥ 2,0 pri hybridizácii in situ (in situ hybridization, ISH) alebo vyhodnotený pomocou diagnostickej zdravotnej pomôcky in vitro (in vitro diagnostic, IVD) s označením CE fluorescenčnou hybridizáciou in situ (fluorescence in situ hybridization, FISH). Ak nie je k dispozícii IVD s označením CE, má byť stav HER2 vyhodnotený iným validovaným testom.
HER2-slabo pozitívny karcinóm prsníka
U pacientov liečených trastuzumab-deruxtekanom má byť zdokumentovaný stav nádoru ako HER2- slabo pozitívny, definovaný ako skóre IHC 1+ alebo ako IHC 2+/ISH- vyhodnotené pomocou IVD zdravotnej pomôcky s označením CE. Ak nie je k dispozícii IVD s označením CE, má byť stav HER2 vyhodnotený iným validovaným testom (pozri časť 5.1).
NSCLC
U pacientov liečených trastuzumab-deruktekanom z dôvodu pokročilého NSCLC má byť stanovená aktivujúca mutácia HER2 (ERBB2) pomocou diagnostickej zdravotníckej pomôcky in vitro (IVD)
s označením CE. Ak nie je k dispozícii IVD s označením CE, má byť stav mutácie HER2 vyhodnotený iným validovaným testom.
Karcinóm žalúdka
U pacientov liečených trastuzumab-deruxtekanom z dôvodu karcinómu žalúdka alebo gastroezofageálneho spojenia má byť zdokumentovaný stav HER2-pozitívneho nádoru, definovaný imunohistochemicky (IHC) ako skóre 3 + alebo pomerom ≥ 2 pri hybridizácii in situ (ISH) alebo vyhodnotený pomocou diagnostickej zdravotnej pomôcky in vitro (IVD) s označením CE fluorescenčnou hybridizáciou in situ (FISH). Ak nie je k dispozícii IVD s označením CE, má byť stav HER2 vyhodnotený iným validovaným testom.
Dávkovanie
Karcinóm prsníka
Odporúčaná dávka lieku Enhertu je 5,4 mg/kg podávaná intravenóznou infúziou jedenkrát za 3 týždne (21-dňový cyklus) až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
NSCLC
Odporúčaná dávka lieku Enhertu je 5,4 mg/kg podávaná intravenóznou infúziou jedenkrát za 3 týždne (21-dňový cyklus) až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
Karcinóm žalúdka
Odporúčaná dávka lieku Enhertu je 6,4 mg/kg podávaná intravenóznou infúziou jedenkrát za 3 týždne (21-dňový cyklus) až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
Úvodná dávka sa má podať ako intravenózna infúzia s trvaním 90 minút. Ak boli predchádzajúce infúzie dobre tolerované, následné dávky lieku Enhertu sa môžu podať ako 30-minútové infúzie.
Rýchlosť infúzie lieku Enhertu sa má spomaliť alebo sa má infúzia prerušiť, ak sa u pacientov vyvinú príznaky spojené s podaním infúzie (pozri časť 4.8). Podávanie lieku Enhertu sa má ukončiť v prípade závažných infúznych reakcií.
Premedikácia
Liek Enhertu je emetogénny (pozri časť 4.8), čo zahŕňa oneskorený výskyt nauzey a/alebo vracania. Pred každou dávkou lieku Enhertu je potrebné pacientom podať premedikáciu kombinovaným režimom dvoch alebo troch liekov (napr. dexametazón s buď antagonistom 5-HT3 receptora a/alebo antagonistom NK1 receptora, ako aj iné lieky podľa indikácie) na predchádzanie výskytu nauzey alebo vracania vyvolaných chemoterapiou.
Úpravy dávky
Zvládnutie nežiaducich reakcií môže vyžadovať dočasné prerušenie liečby, zníženie dávky alebo ukončenie liečby s liekom Enhertu podľa pokynov uvedených v tabuľkách 1 a 2.
Dávka lieku Enhertu sa nemá po predchádzajúcom znížení dávky znovu zvyšovať.
Tabuľka 1: Schéma zníženia dávky| Schéma zníženia dávky | Karcinóm prsníka a NSCLC | Karcinóm žalúdka |
| Odporúčaná úvodná dávka | 5,4 mg/kg | 6,4 mg/kg |
| Prvé zníženie dávky | 4,4 mg/kg | 5,4 mg/kg |
| Druhé zníženie dávky | 3,2 mg/kg | 4,4 mg/kg |
| Potreba ďalšieho zníženia dávky | Ukončite liečbu | Ukončite liečbu |
| Nežiaduce reakcia | Závažnosť | Úprava liečby |
| Intersticiálna choroba pľúc/ (interstitial lung disease, ILD)/pneumonitída | Asymptomatická ILD/pneumonitída (stupeň 1) | Prerušte liečbu s liekom Enhertu až do úpravy na stupeň 0, potom:časť 4.4). |
| Symptomatická ILD/pneumonitída (stupeň 2 alebo vyšší) | Enhertu.časť 4.4). |
-
Pri úprave do 28 dní alebo za kratší čas od nástupu, udržujte dávku.
-
Pri úprave za dlhší čas ako 28 dní od nástupu znížte dávku o jednu úroveň (pozri tabuľku 1).
-
Pri podozrení na ILD/pneumonitídu ihneď zvážte liečbu kortikosteroidmi (pozri
-
Trvalo ukončite liečbu s liekom
-
Pri podozrení na ILD/pneumonitídu ihneď začnite liečbu kortikosteroidmi (pozri
| Nežiaduce reakcia | Závažnosť | Úprava liečby | |
| Neutropénia | Stupeň 3 (menej ako 1,0 – 0,5 × 109/l) | ||
| Stupeň 4 (menej ako 0,5 × 109/l) | |||
| Febrilná neutropénia | Absolútny počet neutrofilov menej ako 1,0 × 109/l a teplota vyššia ako 38,3 °C alebo pretrvávanie teploty38 °C alebo vyššej dlhšie ako jednu hodinu. | ||
| Zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF) | LVEF viac ako 45 % a absolútne zníženie od východiskovej hodnoty je 10 % až 20 % | Enhertu. | |
| LVEF40 % až 45 % | A absolútne zníženie od východiskovejhodnoty je menej ako 10 % | Enhertu. | |
| A absolútne zníženie od východiskovej hodnoty je10 % až 20 % | 10 % od východiskovej hodnoty, obnovte liečbu s liekom Enhertuv rovnakej dávke. | ||
| LVEF menej ako 40 %alebo absolútne zníženie od východiskovej hodnoty je viac ako 20 % | 20 %, liečbu s liekom Enhertu trvalo ukončite. | ||
| Symptomatické kongestívne srdcové zlyhávanie (symptomatic congestive heart failure, CHF) | Enhertu. | ||
-
Prerušte liečbu s liekom Enhertu až do úpravy na stupeň 2 alebo nižší, potom udržujte dávku.
-
Prerušte liečbu s liekom Enhertu až do úpravy na stupeň 2 alebo nižší.
-
Znížte dávku o jednu úroveň (pozri tabuľku 1).
-
Prerušte liečbu s liekom Enhertu až do úpravy.
-
Znížte dávku o jednu úroveň (pozri tabuľku 1).
-
Pokračujte v liečbe s liekom
-
Pokračujte v liečbe s liekom
-
Opakujte hodnotenie LVEF v priebehu 3 týždňov.
-
Prerušte liečbu s liekom Enhertu.
-
Opakujte hodnotenie LVEF v priebehu 3 týždňov.
-
Ak sa LVEF neupraví do rozsahu 10 % od východiskovej hodnoty, ukončite liečbu s liekom Enhertu.
-
Ak sa LVEF upraví do rozsahu
-
Prerušte liečbu s liekom Enhertu.
-
Opakujte hodnotenie LVEF v priebehu 3 týždňov.
-
Ak je LVEF menej ako 40 % alebo sa potvrdí absolútne zníženie od východiskovej hodnoty viac ako
-
Trvalo ukončite liečbu s liekom
Stupne toxicity sú v súlade s verziou 5.0 Všeobecných terminologických kritérií nežiaducich udalostí Národného onkologického inštitútu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0, NCI-CTCAE v.5.0).
Oneskorenie alebo vynechanie dávky
Ak dôjde k oneskoreniu alebo vynechaniu dávky, má sa podať čo najskôr ako je to možné, bez toho, aby sa čakalo na ďalší plánovaný cyklus. Schéma podávania sa má upraviť tak, aby sa dodržal 3- týždňový interval medzi dávkami. Infúzia sa má podávať v takej dávke a takou rýchlosťou, ktoré pacient toleroval pri poslednej infúzii.
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
U pacientov vo veku 65 rokov alebo starších nie je potrebná žiadna úprava dávky lieku Enhertu.
U pacientov vo veku ≥ 75 rokov sú dostupné obmedzené údaje.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CLcr] ≥ 60 a < 90 ml/min) alebo so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CLcr ≥ 30 a < 60 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávky lieku Enhertu (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s celkovým bilirubínom ≤ 1,5-násobok hornej hranice normy (upper limit of normal, ULN), bez ohľadu na hodnotu aspartátaminotransferázy (aspartate transaminase, AST), nie je potrebná žiadna úprava dávky. Prípadnú potrebu úpravy dávky u pacientov s celkovým bilirubínom
> 1,5-násobok ULN, bez ohľadu na hodnotu AST, nie je možné stanoviť z dôvodu obmedzeného množstva údajov; preto majú byť títo pacienti starostlivo sledovaní (pozri časti 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Enhertu u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Liek Enhertu je určený na intravenózne použitie. Musí byť rekonštituovaný a riedený zdravotníckym pracovníkom a podaný formou intravenóznej infúzie. Liek Enhertu sa nesmie podať ako jednorazová intravenózna push alebo bolus injekcia.
Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Aby sa predišlo zámene liekov, je dôležité skontrolovať štítok na injekčnej liekovke, aby sa overilo, že pripravený a podávaný liek je Enhertu (trastuzumab-deruxtekan) a nie trastuzumab alebo trastuzumab- emtanzin.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Intersticiálna choroba pľúc/pneumonitída
Pri podávaní lieku Enhertu boli hlásené prípady intersticiálnej choroby pľúc (ILD) a/alebo pneumonitídy (pozri časť 4.8). Zaznamenali sa prípady s úmrtím. Pacienti majú byť poučení, aby
okamžite nahlásili kašeľ, dyspnoe, horúčku a/alebo akékoľvek nové alebo zhoršené respiračné príznaky. U pacientov je potrebné sledovať prejavy a príznaky ILD/pneumonitídy. Príznaky ILD/pneumonitídy sa majú okamžite vyšetriť. Pacienti s podozrením na ILD/pneumonitídu majú podstúpiť rádiologické vyšetrenie, prednostne vyšetrenie počítačovou tomografiou (computed tomography, CT). Má sa zvážiť konzultácia s pneumológom. Pri asymptomatickej ILD/pneumonitíde (stupeň 1) sa má zvážiť liečba kortikosteroidmi (napr. ≥ 0,5 mg/kg/deň prednizolónu alebo ekvivalentom). Liečba s liekom Enhertu sa má prerušiť až do úpravy na stupeň 0 a obnoviť sa môže podľa pokynov v tabuľke 2 (pozri časť 4.2). Pri symptomatickej ILD/pneumonitíde (stupeň 2 alebo vyšší) je potrebné okamžite začať liečbu kortikosteroidmi (napr. ≥ 1 mg/kg/deň prednizolónu alebo ekvivalentom) a pokračovať v nej najmenej 14 dní a následne postupne znižovať dávku počas
4 týždňov. Liečba s liekom Enhertu sa má trvalo ukončiť u pacientov diagnostikovaných so symptomatickou ILD/pneumonitídou (stupeň 2 alebo vyšší) (pozri časť 4.2). Pacienti
s ILD/pneumonitídou v anamnéze alebo pacienti so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek môžu mať vyššie riziko rozvoja ILD/pneumonitídy a majú byť starostlivo sledovaní (pozri časť 4.2).
Neutropénia
V klinických štúdiách s liekom Enhertu boli hlásené prípady neutropénie vrátane febrilnej neutropénie s fatálnymi následkami. Kompletný krvný obraz sa má sledovať pred začatím liečby s liekom Enhertu, pred každou dávkou a keď je to klinicky indikované. Podľa závažnosti neutropénie môže byť potrebné prerušiť podávanie alebo znížiť dávku lieku Enhertu (pozri časť 4.2).
Zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory
Pri anti-HER2 terapiách sa pozorovalo zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF).
Pred začatím liečby s liekom Enhertu a v pravidelných intervaloch počas liečby sa má v prípade klinickej indikácie vykonávať štandardné testovanie kardiálnych funkcií (echokardiografiou alebo MUGA skenovaním [viacnásobnou akvizíciou]) za účelom vyhodnotenia LVEF. Pokles LVEF sa má riešiť prerušením liečby. Liečba s liekom Enhertu sa má trvalo ukončiť, ak je LVEF menej ako 40 % alebo je potvrdené zníženie od východiskovej hodnoty viac ako 20 %. Liečba s liekom Enhertu sa má trvalo ukončiť u pacientov so symptomatickým kardiálnym zlyhávaním (CHF) (pozri Tabuľku 2
v časti 4.2).
Embryo-fetálna toxicita
Liek Enhertu môže spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podá gravidnej žene. V hláseniach po uvedení lieku na trh viedlo použitie trastuzumabu, antagonistu HER2 receptora, počas gravidity k prípadom oligohydramnionu, ktorý sa manifestoval ako fatálna pľúcna hypoplázia, abnormality skeletu
a novorodenecká úmrtnosť. Podľa nálezov u zvierat a mechanizmu jeho účinku môže aj zložka lieku Enhertu DXd, inhibítor topoizomerázy I, spôsobiť embryo-fetálne poškodenie, ak sa podá gravidnej žene (pozri časť 4.6).
Pred začatím liečby s liekom Enhertu sa má u žien vo fertilnom veku preveriť prípadná gravidita. Pacienti majú byť poučení o potenciálnom riziku pre plod. Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby počas liečby a aspoň 7 mesiacov po poslednej dávke lieku Enhertu používali účinnú antikoncepciu. Mužskí pacienti, ktorí majú partnerky vo fertilnom veku, majú byť poučení, aby počas liečby a aspoň 4 mesiace po poslednej dávke lieku Enhertu používali účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).
Pacienti so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene
O pacientoch so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sú k dispozícii obmedzené údaje a o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne údaje. Keďže metabolizmus a exkrécia žlčou sú primárne cesty eliminácie inhibitora topoizomerázy I DXd, má sa liek Enhertu
pacientom so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene podávať s opatrnosťou (pozri časti 5.2).
Súbežné podanie s ritonavirom, inhibítorom OATP1B, CYP3A a P-gp alebo s itrakonazolom, silným inhibítorom CYP3A a P-gp neviedlo k vzostupu expozície trastuzumab-deruxtekanu alebo uvoľneného inhibítora topoizomerázy I DXd v klinicky významnej miere (približne 10 – 20 %). Pri súbežnom podaní trastuzumab-deruxtekanu s liekmi, ktoré sú inhibítory CYP3A alebo OATP1B alebo transpotéry P-gp nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Pred začatím liečby s liekom Enhertu sa má u žien vo fertilnom veku preveriť prípadná gravidita.
Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby a aspoň 7 mesiacov po poslednej dávke lieku Enhertu.
Muži, ktorí majú partnerky vo fertilnom veku, majú počas liečby a aspoň 4 mesiace po poslednej dávke lieku Enhertu používať účinnú antikoncepciu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití lieku Enhertu u gravidných žien. Trastuzumab, antagonista HER2 receptora môže však spôsobiť poškodenie plodu, ak sa podá gravidnej žene. V hláseniach po uvedení lieku na trh viedlo použitie trastuzumabu počas gravidity k prípadom oligohydramnionu, ktorý sa v niektorých prípadoch manifestoval ako fatálna pľúcna hypoplázia, abnormality skeletu
a novorodenecká úmrtnosť. Podľa nálezov u zvierat a mechanizmu jeho účinku môže aj zložka lieku Enhertu DXd, inhibítor topoizomerázy I, spôsobiť embryo-fetálne poškodenie, ak sa podá gravidnej žene (pozri časť 5.3).
Podanie lieku Enhertu gravidným ženám sa neodporúča a pacientky majú byť predtým, ako otehotnejú, informované o potenciálnom riziku pre plod. Ženy, ktoré otehotnejú, musia okamžite kontaktovať svojho lekára. Ak žena otehotnie počas liečby s liekom Enhertu alebo počas 7 mesiacov po poslednej dávke lieku Enhertu, odporúča sa starostlivé sledovanie.
Dojčenie
Nie je známe, či sa trastuzumab-deruxtekan vylučuje do ľudského mlieka. Ľudský IgG sa do ľudského mlieka vylučuje a potenciál absorpcie a závažných nežiaducich reakcií u dojčaťa nie je známy. Preto nemajú ženy počas liečby s liekom Enhertu alebo počas 7 mesiacov po poslednej dávke lieku Enhertu dojčiť. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a/alebo prínosu liečby s liekom Enhertu pre matku.
Fertilita
S trastuzumab-deruxtekanom sa neuskutočnili žiadne štúdie zamerané na fertilitu. Podľa výsledkov štúdií toxicity u zvierat môže liek Enhertu zhoršiť reprodukčné funkcie a plodnosť u mužov. Nie je známe, či sa trastuzumab-deruxtekan alebo jeho metabolity nachádzajú v sperme. Muži majú byť pred začatím liečby poučení, aby vyhľadali poradenstvo o uchovaní spermií. Počas liečby
a aspoň 4 mesiace po poslednej dávke lieku Enhertu nesmú muži zmrazovať, ani darovať spermie.
Liek Enhertu má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť poučení, že keď počas liečby s liekom Enhertu pociťujú únavu, bolesť hlavy alebo závrat, majú byť pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov opatrní (pozri časť 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
Enhertu 5,4 mg/kg
V klinických štúdiách bola súhrnná bezpečnosť v populácii vyhodnocovaná u pacientov s viacerými typmi nádorov, ktorým bola podaná najmenej jedna dávka lieku Enhertu 5,4 mg/kg (n = 1 449).
Medián trvania liečby v tomto súhrnnom súbore bol 9,8 mesiacov (rozmedzie: 0,7 až 45,1 mesiacov).
Najčastejšími nežiaducimi reakciami boli nauzea (75,0 %), únava (57,3 %), vracanie (42,1 %), alopécia (37,6 %), neutropénia (35,2 %), zápcha (35,0%), anémia (34,4 %), znížená chuť do jedla (33,1 %), hnačka (28,8 %), zvýšená hladina aminotransferáz (26,5 %), muskuloskeletálna bolesť (26,2 %), trombocytopénia (24,5 %) a leukopénia (23,7 %).
Najčastejšie nežiaduce reakcie stupňa 3 alebo 4 podľa Všeobecných terminologických kritérií nežiaducich udalostí Národného onkologického inštitútu, verzia 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0) boli neutropénia (17,0 %), anémia (9,5 %), únava (8,4 %), leukopénia (6,4 %), nauzea (5,9 %), trombocytopénia (5,0 %), lymfopénia (4,8 %), hypokaliémia (3,8 %) zvýšená hladina aminotransferáz (3,6 %), vracanie (2,7%), hnačka (2,0 %), znížená chuť do jedla (1,7 %), pneumónia (1,4 %) a znížená ejekčná frakcia (1,1 %). Nežiaduce reakcie stupňa 5 sa objavili u 1,4 % pacientov vrátane ILD
(1,0 %).
Prerušenie liečby kvôli nežiaducim reakciám sa vyskytlo u 34,3 % pacientov liečených s liekom Enhertu. Najčastejšími nežiaducimi reakciami, kvôli ktorým bola liečba prerušená, boli neutropénia (13,3 %), únava (5,0 %), anémia (4,7 %) leukopénia (3,7%), trombocytopénia (3,0 %), infekcia horného dýchacieho traktu (2,7%) a ILD (2,6 %). Zníženie dávky sa vyskytlo u 20,6 % pacientov liečených s liekom Enhertu. Najčastejšími nežiaducimi reakciami, kvôli ktorým bola znížená dávka, boli únava (5,0 %), nauzea (4,9 %) neutropénia (3,5 %) a trombocytopénia (2,1 %). Ukončenie terapie kvôli nežiaducim reakciám sa vyskytlo u 13,0 % pacientov liečených s liekom Enhertu. Najčastejšou nežiaducou reakciou, pre ktorú bola liečba ukončená, bola ILD (9,2 %).
Enhertu 6,4 mg/kg
V klinických štúdiách bola súhrnná bezpečnosť v populácii vyhodnocovaná u pacientov s viacerými typmi nádorov, ktorým bola podaná najmenej jedna dávka lieku Enhertu 6,4 mg/kg (n = 669). Medián trvania liečby v tomto súhrnom súbore bol 5,7 mesiacov (rozmedzie: 0,7 až 41,0 mesiacov).
Najčastejšími nežiaducimi reakciami boli nauzea (72,2 %), únava (58,4 %), znížená chuť do jedla (53,5 %), anémia (44,7 %), neutropénia (43,5 %), vracanie (40,1 %), hnačka (35,9 %), alopécia (35,4 %), zápcha (32,3 %), trombocytopénia (30,8 %), leukopénia (29,3 %) a zvýšená hladina aminotransferáz (24,2 %).
Najčastejšie nežiaduce reakcie stupňa 3 alebo 4 podľa Všeobecných terminologických kritérií nežiaducich udalostí Národného onkologického inštitútu, verzia 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0) boli neutropénia (28,7 %), anémia (22,6 %), leukopénia (13,3 %), trombocytopénia (9,1 %), únava (8,4 %), znížená chuť do jedla (7,8 %), lymfopénia (6,9 %), nauzea (5,8 %), zvýšená hladina aminotransferáz (4,3 %), hypokaliémia (4,3 %), pneumónia (3,1 %), febrilná neutropénia (2,8 %), vracanie (2,4 %), hnačka (2,2 %), zníženie telesnej hmotnosti (1,9 %), zvýšená hladina alkalických fosfatáz v krvi
(1,6 %), intersticiálna choroba pľúc (ILD, 1,5 %), dyspnoe (1,2 %), znížená ejekčná frakcia (1,2 %)
a zvýšené hladiny bilirubínu v krvi (1,2 %). Nežiaduce reakcie stupňa 5 sa vyskytli u 2,7 % pacientov vrátane ILD (2,1 %).
Prerušenie liečby kvôli nežiaducim reakciám sa vyskytlo u 40,7 % pacientov liečených s liekom Enhertu. Najčastejšími nežiaducimi reakciami, kvôli ktorým bola liečba prerušená, boli neutropénia (16,6 %), anémia (7,8 %),únava (5,7 %), ILD (4,8%), leukopénia (4,2 %), znížená chuť do jedla
(3,7 %), pneumónia (3,6 %), infekcie horného dýchacieho traktu (3,4 %), a trombocytopénia (3,1 %). Zníženie dávky sa vyskytlo u 31,1 % pacientov liečených s liekom Enhertu. Najčastejšími nežiaducimi reakciami, kvôli ktorým bola znížená dávka, boli únava (10,6 %), neutropénia (6,6 %) nauzea (6,4 %), znížená chuť do jedla (5,4 %) a trombocytopénia (3,0 %). Ukončenie terapie kvôli nežiaducim reakciám sa vyskytlo u 17,6 % pacientov liečených s liekom Enhertu. Najčastejšou nežiaducou reakciou, pre ktorú bola liečba ukončená, bola ILD (12,9 %).
U pacientov s karcinómom žalúdka liečených s liekom Enhertu 6,4 mg/kg (n = 229) bola 25,3 % podaná transfúzia do 28 dní po výskyte anémie alebo trombocytopénie. Transfúzie boli podané primárne kvôli anémii.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie u pacientov, ktorí boli liečení najmenej jednou dávkou lieku Enhertu v klinických štúdiách. sú uvedené v tabuľke 3. Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej kategórie frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí s klesajúcou závažnosťou.
Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie pri viacerých typoch nádorov u pacientov, ktorí boli liečení trastuzumab-deruxtekanom v dávkach 5,4 mg/kg a 6,4 mg/kg| Trieda orgánových systémovFrekvenčná kategória | 5,4 mg/kgNežiadúca reakcia | 6,4 mg/kgNežiadúca reakcia |
| Infekcie a nákazy | ||
| Veľmi časté | Infekcia horného dýchacieho traktua | Pneumónia, infekcia horného dýchacieho traktua |
| Časté | Pneumónia | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | ||
| Veľmi časté | Anémiab, neutropéniac, trombocytopéniad, leukopéniae, lymfopéniaf | Anémiab, neutropéniac, trombocytopéniad, leukopéniae, lymfopéniaf |
| Časté | Febrilná neutropénia | |
| Zriedkavé | Febrilná neutropénia | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | ||
| Veľmi časté | Hypokaliémiag, znížená chuť do jedla | Hypokaliémiag, znížená chuť do jedla |
| Časté | Dehydratácia | Dehydratácia |
| Poruchy nervového systému | ||
| Veľmi časté | Bolesť hlavyh, závrat | Bolesť hlavyh, dysgeúzia |
| Časté | Dysgeúzia | Závrat |
| Trieda orgánových systémovFrekvenčná kategória | 5,4 mg/kgNežiadúca reakcia | 6,4 mg/kgNežiadúca reakcia |
| Poruchy oka | ||
| Časté | Suché oko, rozmazané videniei | Suché oko, rozmazané videniei |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | ||
| Veľmi časté | Intersticiálna choroba pľúcj, dyspnoe, kašeľ, epistaxa | Intersticiálna choroba pľúcj, dyspnoe, kašeľ |
| Časté | Epistaxa | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | ||
| Veľmi časté | Nauzea, vracanie, zápcha, hnačka, bolesť bruchak, stomatitídal, dyspepsia | Nauzea, vracanie, hnačka, zápcha, bolesť bruchak, stomatitídal |
| Časté | Brušná distenzia,plynatosť, gastritída | Dyspepsia, brušná distenzia, gastritída, plynatosť |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | ||
| Veľmi časté | Zvýšené hladiny aminotransferázm | Zvýšené hladiny aminotransferázm |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | ||
| Veľmi časté | Alopécia | Alopécia |
| Časté | Vyrážkan, svrbenie, hyperpigmentácia kožeo | Vyrážkan, svrbenie, hyperpigmentácia kožeo |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | ||
| Veľmi časté | Muskuloskeletálna bolesťp | Muskuloskeletálna bolesťp |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | ||
| Veľmi časté | Únavaq, pyrexia | Únavaq, pyrexia, periférny edém |
| Časté | Periférny edém | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | ||
| Veľmi časté | Znížená ejekčná frakciar, zníženie telesnej hmotnosti | Znížená ejekčná frakciar, zníženie telesnej hmotnosti |
| Časté | Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšená hladina bilirubínu v krvis, zvýšená hladina kreatinínu v krvi | Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšená hladina bilirubínu v krvis, zvýšená hladina kreatinínu v krvi |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | ||
| Časté | Reakcie spojenés podávaním infúziet | Reakcie spojenés podávaním infúziet |
a Zahŕňa chrípku, chorobu podobnú chrípke, nazofaryngitídu, faryngitídu, sinusitídu, rinitídu, laryngitídu
a infekciu horného dýchacieho traktu.
b Pri všetkých typoch nádorov pri dávke 5,4 mg/kg zahŕňa anémiu, zníženú hladinu hemoglobínu, znížený počet erytrocytov a znížený hematokrit. Pri všetkých typoch nádorov pri dávke 6,4 mg/kg zahŕňa anémiu, zníženú hladinu hemoglobínu a znížený počet erytrocytov.
c Zahŕňa neutropéniu a zníženie počtu neutrofilov.
d Zahŕňa trombocytopéniu a znížený počet trombocytov.
e Zahŕňa leukopéniu a znížený počet leukocytov.
f Zahŕňa lymfopéniu a znížený počet lymfocytov.
g Zahŕňa hypokaliémiu a zníženú hladinu draslíka v krvi.
h Pri všetkých typoch nádorov pri dávke 5,4 mg/kg zahŕňa bolesť hlavy, bolesť prínosových dutín a migrénu. Pri všetkých typoch nádorov pri dávke 6,4 mg/kg zahŕňa bolesť hlavy a migrénu.
i Zahŕňa rozmazané videnie a poruchy zraku.
j Pri všetkých typoch nádorov pri dávke 5,4 mg/kg intersticiálna choroba pľúc zahŕňa udalosti, ktoré boli hodnotené ako ILD: pneumonitídu (n = 88), intersticiálnu chorobu pľúc (n = 72), organizujúcu sa pneumóniu (n = 6), pneumóniu (n = 4), respiračné zlyhanie (n = 5), radiačnú pneumonitídu (n = 2), alveolitídu (n = 2), pulmonálnu toxicitu (n = 2), fungálnu pneumóniu (n = 1), pľúcnu masu (n = 1), akútne respiračné zlyhanie (n = 1), pľúcny infiltrát (n = 1), lymfangitídu (n = 1), pľúcnu fibrózu (n = 1), idiopatickú intersticiálnu pneumóniu (n = 1), poruchu pľúc (n = 1), hypersenzitívnu pneumonitídu (n = 1) a opacitu pľúc (n = 1). Pri
všetkých typoch nádorov pri dávke 6,4 mg/kg intersticiálna choroba pľúc zahŕňa udalosti, ktoré boli posúdené ako ILD: pneumonitídu (n = 75), intersticiálnu chorobu pľúc (n = 39),), organizujúcu sa pneumóniu (n = 4), respiračné zlyhanie (n = 4), opacitu pľúc (n = 2), pneumóniu (n = 1) a radiačnú pneumonitídu (n = 1).
k Zahŕňa abdominálny dyskomfort, gastrointestinálnu bolesť, abdominálnu bolesť, bolesť v spodnej časti brucha a bolesť brucha v hornej časti.
l Pri všetkých typoch nádorov pri dávke 5,4 mg/kg zahŕňa stomatitídu, aftóznu ulceráciu, ulceráciu v ústach, erózie orálnej sliznice a erupcie orálnej sliznice. Pri všetkých typoch nádorov pri dávke 6,4 mg/kg zahŕňa len stomatitídu.
m Zahŕňa zvýšené hladiny aminotransferáz, zvýšenú hladinu alanínaminotransferázy, zvýšenú hladinu aspartátaminotransferázy, zvýšenú hladinu gamaglutamyltransferázy, abnormálnu funkciu pečene, abnormálne výsledky vyšetrení funkcie pečene, zvýšené hodnoty parametrov funkcie pečene a transaminitídu.
n Pri všetkých typoch nádorov pri dávke 5,4 mg/kg zahŕňa vyrážku, pustulárnu vyrážku, makulopapulárnu vyrážku, papulárnu vyrážku, makulárnu vyrážku a pruritickú vyrážku. Pri všetkých typoch nádorov pri dávke 6,4 mg/kg, zahŕňa vyrážku, pustulárnu vyrážku, makulopapulárnu vyrážku a pruritickú vyrážku.
o Pri všetkých typoch nádorov pri dávke 5,4 mg/kg zahŕňa hyperpigmentáciu kože, zmenu farby kože a poruchu pigmentácie. Pri všetkých typoch nádorov pri dávke 6,4 mg/kg zahŕňa hyperpigmentáciu kože a poruchu pigmentácie.
p Zahŕňa bolesť chrbta, myalgiu, bolesť v končatine, muskuloskeletálnu bolesť, svalové kŕče, bolesť kostí, bolesť krku, muskuloskeletálnu bolesť hrudníka a nepríjemný pocit v končatinách.
q Zahŕňa asténiu, únavu, malátnosť a letargiu.
r Pri všetkých typoch nádorov pri dávke 5,4 mg/kg zahŕňa znížená ejekčná frakcia laboratórne parametre zníženia LVEF (n = 214) a/alebo preferované termíny znížená ejekčná frakcia (n = 52), kardiálne zlyhanie (n = 3), kongestívne kardiálne zlyhanie (n = 1) a dysfunkciu ľavej komory (n = 2). Pri všetkých typoch nádorov pri dávke 6,4 mg/kg zahŕňa znížená ejekčná frakcia laboratórne parametre zníženia LVEF (n = 97) a/alebo preferované termíny znížená ejekčná frakcia (n = 11) a dysfunkcia ľavej komory (n = 1).
s Pri všetkých typoch nádorov pri dávke 5,4 mg/kg zahŕňa zvýšenú hladinu bilirubínu v krvi, hyperbilirubinémiu, zvýšenú hladinu konjugovaného bilirubínu a zvýšenú hladinu nekonjugovaného bilirubínu v krvi. Pri všetkých typoch nádorov pri dávke 6,4 mg/kg zahŕňa zvýšenú hladinu bilirubínu v krvi, hyperbilirubinémiu a zvýšenú hladinu konjugovaného bilirubínu.
t Pri všetkých typoch nádorov pri dávke 5,4 mg/kg prípady reakcií súvisiacich s infúziou zahŕňajú reakciu súvisiacu s infúziou (n = 16) a precitlivenosť (n = 2). Pri všetkých typoch nádorov pri dávke 6,4 mg/kg prípady reakcií súvisiacich s infúziou zahŕňajú reakciu súvisiacu s infúziou (n = 6) a precitlivenosť (n = 1). Všetky prípady reakcií súvisiacich s infúziou boli stupňa 1 alebo 2.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Intersticiálna choroba pľúc/pneumonitída
V klinických štúdiách s rôznymi typmi nádorov (n = 1 449) sa u pacientov liečených liekom Enhertu v dávke 5,4 mg/kg vyskytlo ILD u 12,5 % pacientov. Najviac prípadov ILD bolo stupňa 1 (3,2 %)
a stupňa 2 (7,4 %). Prípady stupňa 3 sa vyskytli u 0,8 % pacientov a u žiadneho pacienta sa nevyskytol prípad stupňa 4. Prípady stupňa 5 sa vyskytli u 1,0 % pacientov. Medián času do prvého nástupu bol 5,5 mesiaca (rozmedzie: 26 dní až 31,5 mesiacov) (pozri časti 4.4).
V klinických štúdiách s rôznymi typmi nádorov (n = 669) sa u pacientov liečených liekom Enhertu v dávke 6,4 mg/kg vyskytlo ILD u 17,9 % pacientov. Najviac prípadov ILD bolo stupňa 1 (4,9 %) a stupňa 2 (9,4 %). Prípady stupňa 3 sa vyskytli u 1,3 % pacientov a prípady stupňa 4 u 0,1 % pacientov. Prípady stupňa 5 (fatálne) sa vyskytli u 2,1 % pacientov. Jeden pacient mal ILD už pred liečbou, ktorá sa po liečbe zhoršila na stupeň 5 (fatálnu) ILD. Medián času do prvého nástupu bol 4,2 mesiaca (rozmedzie: -0,5 až 21,0) (pozri časti 4.4).
Neutropénia
V klinických štúdiách s rôznymi typmi nádorov (n = 1 449) sa u pacientov liečených liekom Enhertu v dávke 5,4 mg/kg hlásila neutropénia u 35,2 % pacientov a u 17,0 % sa zaznamenali udalosti stupňa 3 alebo 4. Medián času nástupu bol 43 dní (rozmedzie: 1 deň až 31,9 mesiacov) a medián trvania prvej udalosti bol 22 dní (rozmedzie: 1 deň až 17,1 mesiacov). Febrilná neutropénia bola hlásená u 0,9 % pacientov a u 0,1 % sa vyskytli udalosti stupňa 5 (pozri časť 4.2).
V klinických štúdiách s rôznymi typmi nádorov (n = 669) sa u pacientov liečených liekom Enhertu v dávke 6,4 mg/kg hlásila neutropénia u 43,5 % pacientov a u 28,7 % sa zaznamenali udalosti stupňa 3 alebo 4. Medián času nástupu bol 16 dní (rozmedzie: 1 deň až 24,8 mesiacov) a medián
trvania prvej udalosti bol 9 dní (rozmedzie: 2 dni až 17,2 mesiace). Febrilná neutropénia bola hlásená u 3,0 % pacientov a 0,1% bolo stupňa 5 (pozri časť 4.2).
Zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory
V klinických štúdiách s viacerými typmi nádorov (n = 1 449) sa u pacientov liečených liekom Enhertu v dávke 5,4 mg/kg hlásilo zníženie LVEF u 57 pacientov (3,9 %), z ktorých 10 (0,7 %) boli stupňa 1, 40 (2,8 %) bolo stupňa 2 a 7 (0,5 %) boli stupňa 3. Pozorovaná frekvencia výskytu zníženej LVEF na základe laboratórnych parametrov (echokardiogram alebo vyšetrenie MUGA) bola 202/1 341 (15,1 %) pre stupeň 2 a 12/1 341 (0,9 %) pre stupeň 3. Liečba liekom Enhertu sa neskúmala u pacientov
s LVEF menej ako 50 % pred začatím liečby (pozri časť 4.2).
V klinických štúdiách s viacerými typmi nádorov (n = 669) sa u pacientov liečených liekom Enhertu v dávke 6,4 mg/kg hlásilo zníženie LVEF u 12 pacientov (1,8 %), z ktorých 1 (0,1 %) bolo stupňa 1, 8 (1,2 %) bolo stupňa 2 a 3 (0,4 %) boli stupňa 3. Pozorovaná frekvencia výskytu zníženej LVEF na
základe laboratórnych parametrov (echokardiogram alebo vyšetrenie MUGA) bola 89/597 (14,9%) pre stupeň 2 a 8/597 (1,3 %) pre stupeň 3.
Reakcie spojené s podávaním infúzie
V klinických štúdiách s rôznymi typmi nádorov (n = 1 449) sa u pacientov liečených liekom Enhertu v dávke 5,4 mg/kg hlásili reakcie súvisiace s infúziou u 18 pacientov (1,2 %), z ktorých boli všetky stupňa 1 alebo stupňa 2. Neboli hlásené udalosti stupňa 3. Tri udalosti (0,2 %) reakcií súvisiacich
s infúziou viedli k prerušeniu podávania lieku a žiadne udalosti neviedli k ukončeniu podávania lieku.
V klinických štúdiách s viacerými typmi nádorov (n = 669) sa u pacientov liečených liekom Enhertu v dávke 6,4 mg/kg hlásili reakcie súvisiace s infúziou u 7 pacientov (1,0 %), z ktorých boli všetky stupňa 1 alebo stupňa 2. Neboli hlásené udalosti stupňa 3. Jedna udalosť (0,1%) reakcie súvisiacej
s infúziou viedla k prerušeniu podávania lieku a žiadne udalosti neviedli k ukončeniu podávania lieku. Imunogenicita
Tak ako pri všetkých terapeutických proteínoch existuje možnosť imunogenicity. Pri všetkých dávkach hodnotených v klinickým štúdiách sa u 2,1 % (47/2 213) hodnotiteľných pacientov po liečbe s liekom Enhertu vyvinuli protilátky proti trastuzumab-deruxtekanu. Výskyt neutralizujúcich protilátok voči trastuzumab-deruxtekanu vyvolaných liečbou bol 0,1 % (2/2 213). Asociácia medzi vývojom protilátok a reakciami alergického typu nebola prítomná.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť sa v tejto populácia nestanovila.
Staršie osoby
V klinických štúdiách s rôznymi typmi nádorov (n = 1 449), 24,2 % u pacientov liečených liekom Enhertu v dávke 5,4 mg/kg malo 23,8 % 65 rokov alebo viac a 4,3 % malo 75 rokov alebo viac.
U pacientov vo veku 65 rokov a starších bol výskyt nežiaducich reakcií stupňa 3 – 4 vyšší (50,0 %), v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov (42,7 %), čo viedlo k viacerým ukončeniam liečby kvôli nežiaducim reakciám.
V klinických štúdiách bolo z 669 pacientov s viacerými typmi nádorov liečených liekom
Enhertu 6,4 mg/kg 39,2 % starších ako 65 rokov a 7,6 % starších ako 75 rokov. Incidencia nežiaducich reakcií stupňa 3 až 4 pozorovaných u pacientov vo veku 65 rokov alebo starších bola 59,9 %
a u mladších pacientov 62,9 %. U pacientov vo veku 75 rokov alebo starších bol pozorovaný vyšší výskyt nežiaducich reakcií stupňa 3 až 4 (64,7 %) v porovnaní s pacientmi mladšími ako 75 rokov (61,5 %). U pacientov vo veku 75 rokov alebo starších sa pozorovala vyššia incidencia závažných nežiaducich reakcií (37,3 %) a fatálnych udalostí (7,8 %) v porovnaní s pacientmi mladšími ako 75 rokov (20,7 % a 2,3 %). Údaje na stanovenie bezpečnosti u pacientov vo veku 75 rokov alebo starších sú obmedzené.
Etnické rozdiely
V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne relevantné rozdiely v expozícii alebo účinnosti medzi pacientmi rôznych etnických skupín. Ázijskí pacienti, ktorým sa podával liek Enhertu 6,4 mg/kg, mali v porovnaní s pacientmi, ktorí neboli ázijského pôvodu, vyššiu incidenciu (rozdiel ≥ 10 %) neutropénie (58,1 % oproti 18,6 %), anémie (51,1 % oproti 32,4 %), leukopénie (42,7 % oproti 6,9 %), trombocytopénie (40,5 % oproti 15,4 %) a lymfopénie (17,6 % oproti 7,3 %). U ázijských pacientov sa u 4,3 % vyskytla udalosť krvácania do 14 dní od výskytu trombocytopénie v porovnaní s 1,6 %
u pacientov, ktorí neboli ázijského pôvodu. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Najvyššia tolerovaná dávka trastuzumab-deruxtekanu nebola stanovená. Jednorazová dávka vyššia ako 8,0 mg/kg sa v klinických štúdiách neskúmala. V prípade predávkovania musia byť u pacientov starostlivo sledované prejavy a príznaky nežiaducich reakcií a musí sa začať primeraná symptomatická liečba.
Farmakologické vlastnosti - Enhertu 100 mg
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory HER2 (receptora 2 pre ľudský epidermálny rastový faktor), ATC kód: L01FD04
Mechanizmus účinku
Liek Enhertu, trastuzumab-deruxtekan je konjugát protilátka-liečivo zameraný proti HER2. Protilátka je humanizovaný IgG1 anti-HER2, pripojený na deruxtekan, čo je inhibítor topoizomerázy I (DXd), ktoré sú spojené štiepiteľným spojovníka na báze tetrapeptidu. Konjugát protilátka-liečivo je v plazme stabilný. Funkciou protilátkovej zložky je naviazať sa na HER2 exprimovaný na povrchu niektorých nádorových buniek. Po naviazaní podlieha komplex trastuzumab-deruxtekanu internalizácii a štiepeniu
intracelulárneho spojovníka lyzozomálnymi enzýmami, ktoré sú v nádorových bunkách upregulované. Po uvoľnení DXd, ktoré prestúpi membránou, spôsobí zničenie DNA a apoptózu bunky. Derivát exatekanu DXd je približne 10-násobne potentnejší ako SN-38, čo je aktívny metabolit irinotekanu.
In vitro štúdie naznačujú, že protilátková časť trastuzumab-deruxtekanu, ktorá má rovnakú sekvenciu aminokyselín ako trastuzumab sa rovnako viaže na FcγRIIIa a komplement C1q. Protilátka sprostredkuje bunkovú cytotoxicitu závislú od protilátok (Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity, ADCC) v bunkách ľudského karcinómu prsníka, ktoré nadmerne exprimujú HER2. Protilátka okrem toho aj inhibuje signalizáciu dráhy buniek ľudského karcinómu prsníka, ktoré nadmerne exprimujú HER2, cez fosfatidylinozitol-3-kinázu (PI3-K).
Klinická účinnosť
HER2- pozitívny karcinóm prsníka DESTINY-Breast03 (NCT03529110)
Účinnosť a bezpečnosť lieku Enhertu sa skúmala v multicentrickej, otvorenej, aktívne kontrolovanej,
randomizovanej, štúdii fázy 3 s dvomi ramenami, DESTINY-Breast03, do ktorej boli zaradení pacienti s HER2-pozitívnym, neresekovateľným alebo metastatickým karcinómom prsníka, ktorí boli predtým kvôli metastatickému ochoreniu liečení trastuzumabom alebo taxánmi alebo u ktorých sa ochorenie opätovne objavilo počas adjuvantnej liečby alebo do 6 mesiacov po jej ukončení.
Na preukázanie pozitivity HER2, ktorá bola definovaná ako HER2 IHC 3+ alebo ISH-pozitivita, sa vyžadovali archívne vzorky nádoru prsníka. Do štúdie nemohli byť zaradení pacienti
s ILD/pneumonitídou vyžadujúcou liečbu steroidmi v anamnéze alebo ILD/pneumonitídou v čase skríningu, pacienti s neliečenými a symptomatickými mozgovými metastázami, pacienti s klinicky významným kardiálnym ochorením v anamnéze a pacienti s predchádzajúcou liečbou konjugátom protilátky-liečiva zameraným proti HER2 pri výskyte metastáz. Pacienti boli randomizovaní
v pomere 1:1 na používanie buď lieku Enhertu v dávke 5,4 mg/kg (N = 261) alebo trastuzumab- emtanzinu v dávke 3,6 mg/kg (N = 263) podávaného formou intravenóznej infúzie jedenkrát za každé tri týždne. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu hormonálneho receptora, predchádzajúcej liečby pertuzumabom a výskytu viscerálneho postihnutia v anamnéze. Liečba bolo podávaná do progresie ochorenia, úmrtia, odvolania súhlasu alebo neakceptovateľnej toxicity.
Meradlom primárneho cieľa účinnosti bola miera prežívania bez progresie (progression-free survival, PFS) na základe hodnotenia zaslepeným nezávislým centralizovaným prehľadom (blinded independent central review, BICR) podľa Kritérií na hodnotenie odpovede solídnych nádorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1). Kľúčovým meradlom sekundárneho cieľa účinnosti bola miera celkového prežívania (overall survival, OS). Sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli PFS na základe hodnotenia skúšajúcim, potvrdená miera objektívnych odpovedí (objective response rate, ORR) a doba trvania odpovede (duration of response, DOR).
Demografické parametre pacientov a východiskové parametre ochorenia boli medzi liečebnými ramenami vyvážené. U 524 randomizovaných pacientov boli východiskové demografické parametre a charakteristiky ochorenia: medián veku 54 rokov (rozmedzie: 20 až 83); 65 rokov alebo starší (20,2 %); ženy (99,6 %); Ázijci (59,9 %), belosi (27,3 %), černosi alebo Afroameričania (3,6 %); výkonnostný stav podľa Východnej spolupracujúcej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 (62,8 %) alebo 1 (36,8 %); stav hormonálneho receptora
(pozitívny: 51,9 %); prítomnosť viscerálneho postihnutia (73,3 %); prítomnosť mozgových metastáz na začiatku liečby (15,6 %) a stabilizované (21,8 %); a 48,3 % pacientov bola podaná jedna línia predchádzajúcej systémovej liečby pri výskyte metastáz. Percento pacientov bez predchádzajúcej liečby metastatického ochorenia bolo 9,5 %. Percento pacientov, ktorí boli predtým liečení pertuzumabom, bolo 61,1 %.
Vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze PFS založenej na 245 udalostiach (73 % z celkového počtu udalostí plánovaných pre záverečnú analýzu) sa v štúdii preukázalo štatisticky významné zlepšenie PFS podľa BICR u pacientov randomizovaných na liek Enhertu v porovnaní s trastuzumab-
emtanzinom. Údaje o PFS podľa BICR z primárnej analýzy (uzávierka údajov 21. mája 2021)
a aktualizované výsledky OS, ORR a DOR z uzávierky údajov 25. júla 2022 sú uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 4: Výsledky účinnosti v štúdii DESTINY-Breast03| Parameter účinnosti | Enhertu N = 261 | trastuzumab-emtanzin N = 263 |
| Prežívanie bez progresie (PFS) podľa BICRa | ||
| Počet udalostí (%) | 87 (33,3) | 158 (60,1) |
| Medián, mesiace (95 % CI) | NR (18,5; NE) | 6,8 (5,6; 8,2) |
| Pomer rizika (95 % CI) | 0,28 (0,22; 0,37) | |
| Hodnota p | p < 0,000001† | |
| Celkové prežívanie (OS)b | ||
| Počet udalostí (%) | 72 (27,6) | 97 (36,9) |
| Medián, mesiace (95 % CI) | NR (40,5; NE) | NR (34,0; NE) |
| Pomer rizika (95% CI) | 0,64 (0,47; 0,87) | |
| Hodnota pc | p = 0,0037 | |
| PFS podľa BICR (aktualizované)b | ||
| Počet udalostí (%) | 117 (44,8) | 171 (65,0) |
| Medián, mesiace (95% CI) | 28,8 (22,4; 37,9) | 6,8 (5,6; 8,2) |
| Pomer rizika (95 % CI) | 0,33 (0,26; 0,43) | |
| Potvrdená miera objektívnych odpovedí (ORR) podľa BICRb | ||
| n (%) | 205 (78,5) | 92 (35,0) |
| 95 % CI | (73,1; 83,4) | (29,2; 41,1) |
| Kompletná odpoveď n (%) | 55 (21,1) | 25 (9,5) |
| Čiastočná odpoveď n (%) | 150 (57,5) | 67 (25,5) |
| Doba trvania odpovede podľa BICRb | ||
| Medián, mesiace (95 % CI) | 36,6 (22,4; NE) | 23,8 (12,6; 34,7) |
CI = interval spoľahlivosti; NE = nestanoviteľné; NR = nedosiahnuté
†uvádzané na 6 desatinných miest
a Uzávierka údajov 21. mája 2021
b Uzávierka údajov 25. júla 2022 pre vopred plánovanú priebežnú analýzu OS
c Hodnota p je založená na stratifikovanom log-rank teste; prekročila hranicu účinnosti 0,013.
Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka miery celkového prežívania (uzávierka údajov 25. júla 2022) Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka miery prežívania bez progresie podľa BICR (uzávierka údajov 25. júla 2022)Vo všetkých podskupinách vopred určených podľa predchádzajúcej liečby pertuzumabom, stavu hormonálneho receptora a prítomnosti viscerálneho postihnutia sa pozorovali podobné výsledky PFS.
DESTINY-Breast02 (NCT03523585)
Účinnosť a bezpečnosť lieku Enhertu sa hodnotila v štúdii DESTINY-Breast02, randomizovanej, multicentrickej, otvorenej, aktívne kontrolovanej štúdii fázy 3, do ktorej boli zaradení pacienti
s neresekovateľným alebo metastatickým HER2-pozitívnym karcinómom prsníka, ktorí boli rezistentní alebo refraktérni na predchádzajúcu liečbu T-DM1. Archívne vzorky nádorov prsníka museli vykazovať HER2 pozitivitu definovanú ako HER2 IHC 3+ alebo ISH-pozitívnu. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s anamnézou ILD/pneumonitídy vyžadujúcej liečbu steroidmi alebo ILD/pneumonitídy pri skríningu, pacienti s neliečenými a symptomatickými metastázami v mozgu a pacienti s klinicky významným ochorením srdca v anamnéze. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na liečbu buď Enhertu 5,4 mg/kg (n = 406) intravenóznou infúziou každé tri týždne, alebo na liečbu podľa výberu lekára (n = 202, trastuzumab plus kapecitabín alebo lapatinib plus kapecitabín). Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu hormonálnych receptorov, predchádzajúcej liečby pertuzumabom a anamnézy viscerálneho ochorenia. Liečba sa podávala až do progresie ochorenia, smrti, odvolania súhlasu alebo neprijateľnej toxicity.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie (PFS), ktoré sa hodnotilo zaslepeným nezávislým centralizovaným prehľadom (BICR) na základe RECIST v1.1. Kľúčovým sekundárnym ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS). PFS na základe hodnotenia skúšajúceho, potvrdená miera objektívnych odpovedí (ORR) a doba trvania odpovede (DOR) boli sekundárne ciele.
Demografické a východiskové charakteristiky ochorenia boli v jednotlivých ramenách liečby podobné. Zo 608 randomizovaných pacientov bol medián veku 54 rokov (rozmedzie 22 až 88 rokov); ženy (99,2 %); belosi (63,2 %), Ázijci (29,3 %), černosi alebo Afroameričania (2,8 %); výkonnostný stav podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 (57,4 %) alebo 1 (42,4 %); stav hormonálnych receptorov (pozitívny: 58,6 %); prítomnosť viscerálneho ochorenia (78,3 %); prítomnosť mozgových metastáz na začiatku liečby (18,1 %) a 4,9 % pacientov bola podaná jedna línia predchádzajúcej systémovej liečby pri metastatickom ochorení.
Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 5 a na obrázkoch 3 a 4.
Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v štúdii DESTINY-Breast02| Parameter účinnosti | Enhertu N = 406 | Liečba podľa výberu lekáraN = 202 |
| PFS podľa BICR | ||
| Počet udalostí (%) | 200 (49,3) | 125 (61,9) |
| Medián, mesiace (95 % CI) | 17,8 (14,3; 20,8) | 6,9 (5,5; 8,4) |
| Pomer rizika (95 % CI) | 0,36 (0,28; 0,45) | |
| Hodnota p | p < 0,000001† | |
| Celkové prežívanie (OS) | ||
| Počet udalostí (%) | 143 (35,2) | 86 (42,6) |
| Medián, mesiace (95 % CI) | 39,2 (32,7; NE) | 26,5 (21,0; NE) |
| Pomer rizika (95 % CI | 0,66 (0,50; 0, 86) | |
| Hodnota pa | p = 0,0021 | |
| PFS podľa hodnotenia skúšajúceho | ||
| Počet udalostí (%) | 206 (50,7) | 152 (75,2) |
| Medián, mesiace (95% CI) | 16,7 14,3; 19,6) | 5,5 % (4,4; 7,0) |
| Pomer rizika (95 % CI) | 0,28 (0,23; 0,35) | |
| Potvrdená miera objektívnych odpovedí (ORR) podľa BICR | ||
| n (%) | 283 (69,7) | 59 (29,2) |
| 95 % CI | (65,0; 74,1) | (23,0; 36,0) |
| Kompletná odpoveď n (%) | 57 (14,0) | 10 (5,0) |
| Čiastočná odpoveď n (%) | 226 (55,7) | 49 (24,3) |
| Doba trvania odpovede podľa BICR | ||
| Medián, mesiace (95 % CI) | 19,6 (15,9; NE) | 8,3 (5,8; 9,5) |
CI = interval spoľahlivosti; NE = nie je možné odhadnúť
† uvedené na 6 desatinných miest
a Hodnot p je založená na stratifikovanom log-rank teste; prekročila hranicu účinnosti 0,004.
Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka miery prežívania bez progresie podľa BICR Obrázok 4: Kaplanova-Meierova krivka miery celkového prežívaniaDESTINY-Breast01 (NCT03248492)
Účinnosť a bezpečnosť lieku Enhertu sa skúmala v multicentrickej, otvorenej štúdii fázy 2 s jedným ramenom, DESTINY-Breast01, do ktorej boli zaradení pacienti s HER2-pozitívnym, neresekovateľným a/alebo metastatickým karcinómom prsníka, ktorí boli predtým liečení dvomi alebo viacerými anti-HER2 režimami, vrátane trastuzumab-emtanzinu (100 %), trastuzumabu (100 %)
a pertuzumabu (65,8 %). Na preukázanie pozitivity HER2, ktorá bola definovaná ako HER2 IHC 3+ alebo ISH-pozitivita, sa vyžadovali archívne vzorky nádoru prsníka. Do štúdie nemohli byť zaradení pacienti s liečenou ILD v anamnéze alebo ILD v čase skríningu, pacienti s neliečenými alebo symptomatickými mozgovými metastázami a pacienti s klinicky významným kardiálnym ochorením v anamnéze. Zaradení pacienti mali aspoň 1 merateľnú léziu podľa Kritérií na hodnotenie odpovede solídnych tumorov RECIST v1.1. Liek Enhertu v dávke 5,4 mg/kg jedenkrát za tri týždne sa podávalo intravenóznou infúziou do progresie ochorenia, úmrtia, odstúpenia od súhlasu alebo neprijateľnej
toxicity. Meradlom primárneho cieľa účinnosti bola potvrdená miera objektívnych odpovedí (objective response rate, ORR) podľa RECIST v1.1 v populácii so zámerom liečby (intent-to-treat population, ITT), ktorá bola hodnotená v nezávislom centralizovanom prehľade (independent central review, ICR). Meradlom sekundárneho cieľa účinnosti bola doba trvania odpovede (duration of response, DOR).
U 184 pacientov zaradených do DESTINY-Breast01 boli východiskové demografické parametre
a charakteristiky ochorenia: medián veku 55 rokov (rozmedzie: 28 až 96); 65 rokov a starší (23,9 %); ženy (100 %); belosi (54,9 %), Ázijci (38,0 %), černosi alebo Afroameričania (2,2 %); výkonnostný stav podľa Východnej spolupracujúcej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 (55,4 %) alebo 1 (44,0 %); stav hormonálneho receptora (pozitívny: 52,7 %); prítomnosť viscerálneho postihnutia (91,8 %); mozgové metastázy s predchádzajúcou liečbou a stabilizované (13,0 %); medián počtu predchádzajúcich terapií metastáz: 5 (rozmedzie: 2 až 17); súčet priemerov cieľových lézií (< 5 cm: 42,4 %; ≥ 5 cm: 50,0 %).
V skoršej analýze (medián trvania následného sledovania 11,1 mesiaca [rozmedzie:
0,7 až 19,9 mesiaca]) sa preukázala potvrdená miera objektívnych odpovedí 60,9 % (95 % CI: 53,4; 68,0) s 6,0 % úplných respondérov a 54,9 % čiastočných respondérov; 36,4 % malo stabilizované ochorenie, 1,6 % malo progresiu ochorenia a 1,1 % sa nedalo hodnotiť. Medián doby trvania odpovede v tom čase bol 14,8 mesiaca (95 % CI: 13,8; 16,9) s 81,3 % respondérov, u ktorých došlo k odpovedi za ≥ 6 mesiacov (95 % CI: 71,9; 87,8). Výsledky účinnosti z uzávierky aktualizovaných údajov,
s mediánom trvania sledovania 20,5 mesiacov (rozmedzie: 0,7 až 31,4 mesiaca) sú uvedené v tabuľke 6.
Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v DESTINY-Breast01 (analyzovaný súbor – súbor so zámerom liečby)| DESTINY-Breast01 n = 184 | |
| Potvrdená miera objektívnych odpovedí (95 %CI)*† | 61,4 % (54,0; 68,5) |
| Kompletná odpoveď (complete response, CR) | 6,5 % |
| Čiastočná odpoveď (partial response, PR) | 54,9 % |
| Doba trvania odpovede‡ | |
| Medián, mesiace (95 % CI) | 20,8 (15,0; NR) |
| % s dobou trvania odpovede ≥ 6 mesiacov (95 %CI))§ | 81,5 % (72,2; 88,0) |
ORR 95 % CI vypočítaná pomocou Clopperovej-Pearsonovej metódy CI = confidence interval, interval spoľahlivosti
95 % CI vypočítaný pomocou Brookmeyerovej-Crowleyovej metódy
*Potvrdené odpovede (v zaslepenom nezávislom centralizovanom prieskume) boli definované ako zaznamenaná jedna z odpovedí CR/PR, potvrdená opakovaným zobrazením najskôr za 4 týždne po návšteve, pri ktorej bola prvýkrát odpoveď pozorovaná.
†Zo 184 pacientov malo 35,9 % stabilizované ochorenie, 1,6 % malo progresiu ochorenia a 1,1 % sa nedalo hodnotiť.
‡Zahŕňa 73 pacientov s cenzurovanými údajmi
§podľa Kaplanovho-Meierovho odhadu NR = not reached, nedosiahnuté
Konzistentná protinádorová aktivita sa pozorovala v podskupinách vopred určených podľa predchádzajúcej liečby pertuzumabom a stavu hormonálneho receptora.
HER2-slabo pozitívny karcinóm prsníka DESTINY-Breast04 (NCT03734029)
Účinnosť a bezpečnosť lieku Enhertu sa skúmala v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii
fázy 3 DESTINY-Breast04, do ktorej bolo zaradených 557 dospelých pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým HER2-slabo pozitívnym karcinómom prsníka. Štúdia bola zložená z 2 kohort: zo 494 pacientov s pozitivitou hormonálnych receptorov (HR+) a 63 pacientov s negativitou hormonálnych receptorov (HR-). Slabá HER2 expresia bola definovaná ako IHC 1+ (definované ako slabé, čiastočné sfarbenie membrány vo viac ako 10 % nádorových buniek) alebo IHC 2+/ISH-, ktorá
bola určená pomocou PATHWAY/VENTANA anti-HER2/neu (4B5) vyhodnotenej v centrálnom laboratóriu. Pacienti museli v minulosti kvôli výskytu metastáz podstúpiť chemoterapiu alebo u nich muselo dôjsť k recidíve počas adjuvantnej chemoterapie alebo do 6 mesiacov po jej ukončení. Podľa vstupných kritérií pacienti s HR+ museli v minulosti podstúpiť aspoň jednu endokrinnú liečbu a v čase randomizácie neboli spôsobilí pre ďalšiu endokrinnú liečbu. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na liečbu Enhertu 5,4 mg/kg (N = 373) intravenóznou infúziou každé tri týždne alebo chemoterapiou podľa výberu lekára (N = 184, eribulín 51,1 %, kapecitabín 20,1 %, gemcitabín 10,3 %, nab paklitaxel 10,3 %, alebo paklitaxel 8,2 %). Pri randomizácii bola použitá stratifikácia podľa stavu HER2 IHC vzoriek nádoru (IHC 1+ alebo IHC 2+/ISH-), počtu predchádzajúcich línií chemoterapie kvôli výskytu metastáz (1 alebo 2) a HR stavu/predchádzajúcej liečby inhibítormi CDK4/6 (HR+ s predchádzajúcou liečbou inhibítormi CDK4/6, HR+ bez predchádzajúcej liečby inhibítormi CDK4/6 alebo HR-). Liečba sa podávala do progresie ochorenia, úmrtia, odvolania súhlasu alebo neprijateľnej toxicity. Do štúdie nemohli byť zaradení pacienti s anamnézou ILD/pneumonitídy, ktorá vyžadovala liečbu steroidmi alebo s ILD/pneumonitídou v čase skríningu a klinicky významným kardiálnym ochorením. Tiež nemohli byť zaradení pacienti s neliečenými alebo symptomatickými mozgovými metastázami alebo
s výkonnostným stavom podľa ECOG > 1.
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bolo u pacientov s HR+ karcinómom prsníka hodnoteným v BICR na základe RECIST v1.1 prežívanie bez progresie (PFS). Kľúčovými sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli PFS podľa BICR na základe RECIST v1.1 v celkovej populácii (všetci randomizovaní HR+ a HR- pacienti), celkové prežívanie (OS) u HR+ pacientov a OS v celkovej populácii. ORR, DOR a výsledky hlásené pacientmi (patient-reported outcomes, PRO) boli sekundárne ukazovatele.
Demografické a východiskové nádorové charakteristiky boli v jednotlivých ramenách liečby podobné. Medián veku 557 randomizovaných pacientov bol 57 rokov (rozmedzie: 28 až 81); 23,5 % bolo vo veku 65 rokov alebo starších; 99,6 % boli ženy a 0,4 % boli muži; 47,9 % boli belosi, 40,0 % boli ázijci, 1,8 % boli černosi alebo afroameričania. Pacienti mali východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 (54,8 %) alebo 1 (45,2 %); 57,6% boli IHC 1+, 42,4 % boli IHC 2+/ISH-; 88,7 % boli HR+
a 11,3 % HR-; 69,8 % malo pečeňové metastázy, 32,.9 % malo pľúcne metastázy a 5,7 % malo mozgové metastázy. Percento pacientov, ktorým sa podával antracyklín v rámci predchádzajúcej (neo)adjuvantnej liečby bolo 46,3 % a 19,4 % z dôvodu lokálne pokročilého stavu a/alebo výskytu metastáz. Pri výskyte metastáz bol u pacientov medián predchádzajúcich línií systémovej liečby 3 (rozmedzie: 1 až 9), pričom 57,6 % absolvovalo 1 predchádzajúci chemoterapeutický režim a 40,9 % malo 2 ; u 3,9 % došlo k včasnej progresii (progresia pri neo/adjuvantnej liečbe). U pacientov HR+ bol medián počtu predchádzajúcich línií endokrinnej liečby 2 (rozmedzie: 0 až 9) a 70 % podstúpilo predchádzajúcu liečbu inhibítorom CDK4/6.
Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 7 a na obrázkoch 5 a 6.
Tabuľka 7: Výsledky účinnosti v DESTINY-Breast04| Parameterúčinnosti | Kohorta HR+ | Celková populácia (kohorty HR+ a HR-) | ||
| Enhertu (N = 331) | Chemoterapia (N = 163) | Enhertu (N = 373) | Chemoterapia (N = 184) | |
| Celkové prežívanie | ||||
| Počet udalostí (%) | 126 (38,1) | 73 (44,8) | 149 (39,9) | 90 (48,9) |
| Medián,mesiace (95 %CI) | 23,9 (20,8; 24,8) | 17,5 (15,2; 22,4) | 23,4 (20,0; 24,8) | 16,8 (14,5; 20,0) |
| Pomer rizika (95 % CI) | 0,64 (0,48; 0,86) | 0,64 (0,49; 0,84) | ||
| Hodnota p | 0,0028 | 0,001 | ||
| Prežívanie bez progresie podľa BICR | ||||
| Počet udalostí (%) | 211 (63,7) | 110 (67,5) | 243 (65,1) | 127 (69,0) |
| Medián,mesiace (95 %CI) | 10,1 (9,5; 11,5) | 5,4 (4,4; 7,1) | 9,9 (9,0; 11,3) | 5,1 (4,2; 6,8) |
| Pomer rizika (95 % CI) | 0,51 (0,40; 0,64) | 0,50 (0,40; 0,63) | ||
| Hodnota p | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Potvrdená miera objektívnej odpovede podľa BICR* | ||||
| n (%) | 175 (52,6) | 27 (16,3) | 195 (52,3) | 30 (16,3) |
| 95 % CI | 47,0; 58,0 | 11,0; 22,8 | 47,1; 57,4 | 11,3; 22,5 |
| Kompletná odpoveď n (%) | 12 (3,6) | 1 (0,6) | 13 (3,5) | 2 (1,1) |
| Čiastočná odpoveď n (%) | 164 (49,2) | 26 (15,7) | 183 (49,1) | 28 (15,2) |
| Doba trvania odpovede podľa BICR* | ||||
| Medián, mesiace (95 % CI) | 10,7 (8,5; 13,7) | 6,8 (6,5; 9,9) | 10,7 (8,5; 13,2) | 6,8 (6,0; 9,9) |
CI = interval spoľahlivosti
* Podľa údajov z elektronických formulárov hlásenia prípadu v kohorte HR+: N = 333 v ramene s Enhertu a N = 166 v ramene s chemoterapiou.
Vo vopred určených podskupinách, ktoré zahŕňali stav HR, predchádzajúcu CDK4/6i liečbu, počet predchádzajúcich chemoterapií a stav IHC 1+ a IHC 2+/ISH-, sa pozorovali konzistentné prínosy pre OS a PFS. V podskupine HR- bol medián OS 18,2 % mesiacov (95 % CI: 13,6; neodhadnuteľné)
u pacientov randomizovaných na Enhertu v porovnaní s 8,3 % mesiaca (95 % CI: 5,6; 20,6)
u pacientov randomizovaných na chemoterapiu s mierou rizika 0,48 % (95 % CI: 0,24; 0,95). Medián PFS bol 8,5 mesiaca (95 % CI: 4,3; 11,7) u pacientov randomizovaných na Enhertu a 2,9 % mesiaca (95 % CI: 1,4; 5,1) u pacientov randomizovaných na chemoterapiu s mierou rizika 0,46 (95 % CI: 0,24; 0,89).
Na základe aktualizovanej deskriptívnej analýzy s mediánom sledovania 32 mesiacov boli zlepšenia OS v súlade s primárnou analýzou. Pomer rizika v celkovej populácii bol 0,69 (95 % CI: 0,55; 0,86) s mediánom OS 22,9 mesiaca (95 % CI: 21,2; 24,5) v ramene s liekom Enhertu oproti 16,8 mesiaca
(95 % CI: 14,1; 19,5) v ramene s chemoterapiou. Kaplanova-Meierova krivka aktualizovanej analýzy OS je znázornená na obrázku 5.
Obrázok 5: Kaplanova-Meierova krivka miery celkového prežívania (celková populácia) (aktualizovaná analýza) Obrázok 6: Kaplanova-Meierova krivka miery prežívania bez progresie podľa BICR (celková populácia)NSCLC
DESTINY-Lung02 (NCT04644237)
Účinnosť a bezpečnosť lieku Enhertu sa skúmala v randomizovanej štúdii fázy 2 DESTINY-Lung02, v ktorej sa hodnotili dve úrovne dávkovania. Priradenie liečebnej dávky bolo pre pacientov a
skúšajúcich zaslepené. Do štúdie boli zaradení dospelí pacienti s metastatickým NSCLC s mutáciou HER2, ktorí podstúpili najmenej jeden režim chemoterapie s obsahom platiny. Identifikácia aktivačnej mutácie HER2 (ERBB2) bola prospektívne stanovená v nádorovom tkanive v miestnych laboratóriách pomocou validovaného testu, ako je sekvenovanie novej generácie, polymerázová reťazová reakcia alebo hmotnostná spektrometria. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na podávanie lieku Enhertu 5,4 mg/kg alebo 6,4 mg/kg každé 3 týždne, v uvedenom poradí. Randomizácia bola stratifikovaná podľa predchádzajúcej liečby proti receptorom naprogramovanej bunkovej smrti 1 (PD- 1) a/alebo proti ligandu receptora naprogramovanej bunkovej smrti 1 (PD-L1) (áno verzus nie). Liečba sa podávala až do progresie ochorenia, smrti, odvolania súhlasu alebo neprijateľnej toxicity. Do štúdie neboli zaradení pacienti s ILD/pneumonitídou v anamnéze vyžadujúcou liečbu steroidmi alebo
s ILD/pneumonitídou pri skríningu a klinicky významným srdcovým ochorením. Pacienti neboli do štúdie zaradení ani v prípade neliečených a symptomatických metastáz v mozgu alebo výkonnostného stavu podľa ECOG > 1.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola potvrdená ORR hodnotená podľa BICR na základe RECIST v1.1. Sekundárnym ukazovateľom účinnosti bolo DOR.
Demografické a východiskové charakteristiky ochorenia 102 pacientov zaradených do ramena
s dávkou 5,4 mg/kg boli: medián veku 59,4 roka (rozmedzie 31 až 84 rokov); ženy (63,7 %); Ázijci (63,7 %), belosi (22,5 %) alebo iní (13,7 %); výkonnostný stav podľa ECOG 0 (28,4 %) alebo 1
(71,6 %); 97,1 % malo mutáciu v kinázovej doméne ERBB2, 2,9 % v extracelulárnej doméne; 96,1 % malo mutáciu HER2 v exóne 19 alebo exóne 20; 34,3 % malo stabilné metastázy v mozgu; 46,1 % bolo bývalých fajčiarov, žiadny nebol súčasný fajčiar; 21,6 % podstúpilo v minulosti resekciu pľúc. Pri metastickom ochorení podstúpilo 32,4 % pacientov viac ako 2 predchádzajúce systémové terapie, 100 % pacientov terapiu na báze platiny, 73,5 % pacientov anti-PD-1/PD-L1 terapiu a 50,0 % pacientov predchádzajúcu liečbu platinovou terapiou v kombinácii s anti-PD-1/PD-L1 terapiou.
Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 8. Medián trvania následného sledovania bol 11,5 mesiaca (uzávierka údajov: 23. december 2022).
Tabuľka 8: Výsledky účinnosti v DESTINY-Lung02| Výsledky účinnosti | DESTINY-Lung025,4 mg/kgn = 102 |
| Potvrdená miera objektívnych odpovedí (ORR) podľa BICR | |
| n (%) | 50 (49,0) |
| (95% CI)* | (39,0; 59,1) |
| Celková odpoveď (CR) n (%) | 1 (1,0) |
| Čiastočná odpoveď (PR) n (%) | 49 (48,0) |
| Doba trvania odpovede | |
| Medián; mesiace (95% CI) † | 16,8 (6,4; NE) |
*95% CI vypočítané pomocou Clopperovej-Pearsonovej metódy CI = interval spoľahlivosti, NE = neodhadnuteľné
†95% CI vypočítané pomocou Brookmeyerovej-Crowleyho metódy
Karcinóm žalúdka
DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)
Účinnosť a bezpečnosť lieku Enhertu sa skúmala v multicentrickej, otvorenej, jednoramennej štúdii fázy 2 DESTINY-Gastric02, ktorá sa uskutočnila na pracoviskách v Európe a v Spojených Štátoch. Do štúdie boli zaradení pacienti s lokálne pokročilým alebo metastatickým HER2 pozitívnym adenokarcinómom žalúdka alebo GEJ, u ktorých došlo k progresii pri režime založenom na trastuzumabe. Pacienti museli mať centrálne potvrdenú pozitivitu HER2 definovanú ako IHC 3+ alebo IHC 2+/ISH pozitivita. Do štúdie neboli zaradení pacienti s anamnézou ILD/pneumonitídy vyžadujúcej liečbu steroidmi alebo ILD/pneumonitídy pri skríningu, pacienti s klinicky významným
srdcovým ochorením v anamnéze a pacienti s aktívnymi metastázami v mozgu. Enhertu sa podával v intravenóznej infúzii v dávke 6,4 mg/kg každé tri týždne do progresie ochorenia, smrti, odvolania súhlasu alebo neprijateľnej toxicity. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola potvrdená ORR hodnotená ICR na základe RECIST v1.1. Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli DOR a OS.
U 79 pacientov zaradených do štúdie DESTINY-Gastric02 boli demografické a základné charakteristiky ochorenia nasledovné: medián veku 61 rokov (rozmedzie 20 až 78 rokov); 72 % mužov; 87 % bielych, 5,0 % ázijských a 1,0 % čiernych alebo afroamerických. Pacienti mali výkonnostný stav podľa ECOG buď 0 (37 %) alebo 1 (63 %); 34 % malo adenokarcinóm žalúdka a 66 % malo adenokarcinóm GEJ; 86 % bolo IHC 3+ a 13 % bolo IHC 2+/ISH pozitívnych; 63 % malo metastázy v pečeni.
Výsledky účinnosti pre ORR a DOR sú zhrnuté v tabuľke 9.
Tabuľka 9: Výsledky účinnosti v štúdii DESTINY-Gastric02 (súbor pre úplnú analýzu*)| Parameter účinnosti | DESTINY-Gastric02 N = 79 |
| Uzávierka údajov 8. november 2021 | |
| Potvrdená miera objektívnych odpovedí†% (95 % CI)‡ | 41,8 (30,8; 53,4) |
| Celková odpoveď n (%) | 4 (5;1) |
| Čiastočná odpoveď n (%) | 29 (36;7) |
| Doba trvania odpovedeMedián§, mesiace (95 % CI)¶ | 8,1 (5,9; NE) |
NE = neodhadnuteľné
*Zahŕňa všetkých pacientov, ktorým bola podaná najmenej jedna dávka lieku Enhertu
†Hodnotené v nezávislom centralizovanom prieskume
‡ vypočítaná pomocou Clopperovej-Pearsonovej metódy
§ podľa Kaplanovho-Meierovho odhadu
¶ vypočítaný pomocou Brookmeyerovej-Crowleyovej metódy
DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)
Účinnosť a bezpečnosť lieku Enhertu sa skúmala v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej štúdii fázy 2 DESTINY-Gastric01, ktorá sa uskutočnila na pracoviskách v Japonsku a Južnej Kórei. Do tejto podpornej štúdie boli zaradení dospelí pacienti s lokálne pokročilým alebo metastatickým HER2 pozitívnym adenokarcinómom žalúdka alebo GEJ, u ktorých došlo k progresii pri najmenej dvoch predchádzajúcich režimoch vrátane trastuzumabu, fluoropyrimidínu a platiny. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 buď na liečbu liekom Enhertu (N = 126) alebo na chemoterapiu podľa výberu lekára: irinotekan (N = 55) alebo paklitaxel (N = 7). Vzorky nádorov museli mať centrálne potvrdenú pozitivitu HER2 definovanú ako IHC 3+ alebo IHC 2+/ISH pozitívita. Do štúdie neboli zaradení pacienti s anamnézou ILD/pneumonitídy vyžadujúcej liečbu steroidmi alebo ILD/pneumonitídy pri skríningu, pacienti s klinicky významným srdcovým ochorením v anamnéze a pacienti s aktívnymi metastázami v mozgu. Liečba sa podávala až do progresie ochorenia, smrti, odvolania súhlasu alebo neprijateľnej toxicity. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola nepotvrdená ORR hodnotená ICR na základe RECIST v1.1. Celkové prežívanie (OS), prežívanie bez progresie (PFS), DOR a potvrdená ORR boli sekundárnymi koncovými ukazovateľmi.
Demografické a východiskové charakteristiky ochorenia boli v jednotlivých ramenách liečby podobné. Zo 188 pacientov bol medián veku 66 rokov (rozmedzie 28 až 82 rokov); 76 % tvorili muži; 100 % Ázijci. Pacienti mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 (49 %) alebo 1 (51 %); 87 % malo adenokarcinóm žalúdka a 13 % adenokarcinóm GEJ; 76 % bolo IHC 3+ a 23 % bolo
IHC 2+/ISH pozitívnych; 54 % malo metastázy v pečeni; 29 % malo pľúcne metastázy; súčet priemerov cieľových lézií bol < 5 cm u 47 %, ≥ 5 až < 10 cm u 30 % a ≥ 10 cm u 17 %; 55 % bolo
liečených dvoma a 45 % tromi alebo viacerými predchádzajúcimi režimami v lokálne pokročilom alebo metastatickom štádiu.
Výsledky účinnosti (uzávierka údajov: 3. jún 2020) lieku Enhertu (n = 126) v porovnaní
s chemoterapiou podľa výberu lekára (n = 62) boli potvrdená ORR 39,7 % (95 % CI: 31,1; 48,8) oproti 11,3 % (95 % CI: 4,7; 21,9). Miera úplnej odpovede bola 7,9 % oproti 0 % a miera čiastočnej odpovede bola 31,7 % oproti 11,3 %. Ďalším výsledkom účinnosti lieku Enhertu oproti chemoterapii podľa výberu lekára bol medián DOR 12,5 mesiaca (95 % CI: 5,6; NE) oproti 3,9 mesiaca (95 % CI: 3,0; 4,9). Medián PFS bol 5,6 mesiaca (95 % CI: 4,3; 6,9) oproti 3,5 mesiaca (95 % CI: 2,0; 4,3; pomer rizík = 0,47 [95 % CI: 0,31; 0,71]). Analýza OS, vopred špecifikovaná na 133 úmrtí, preukázala prínos prežívania pri liečbe liekom Enhertu v porovnaní so skupinou liečby podľa výberu lekára (pomer rizík = 0,60). Medián OS bol 12,5 mesiaca (95 % CI: 10,3; 15,2) v skupine s liekom Enhertu
a 8,9 mesiaca (95 % CI: 6,4; 10,4) v skupine liečby podľa výberu lekára. Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre karcinóm prsníka, NSCLC a karcinóm žalúdka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.)
Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto
lieku.
Európska agentúra pre lieky najmenej jedenkrát ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento
súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Absorpcia
Trastuzumab-deruxtekan sa podáva intravenózne. S iným spôsobom podávania sa neuskutočnili žiadne štúdie.
Distribúcia
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bol distribučný objem centrálneho oddielu (volume of distribution of the central compartment, Vc) trastuzumab-deruxtekanu a inhibítora topoizomerázy I, DXd odhadnutý na 2,68 l a 28,0 l, v uvedenom poradí.
Priemerná väzba DXd na bielkoviny ľudskej plazmy in vitro bola približne 97 %. Pomer koncentrácií v krvi – v plazme pre DXd in vitro bol približne 0,6.
Biotransformácia
Trastuzumab-deruxtekan podlieha štiepeniu lyzozomálnymi enzýmami za uvoľnenia DXd.
Predpokladá sa, že humanizovaná HER2 monoklonálna protilátka IgG1 bude katabolickou cestou degradovaná na malé peptidy a aminokyseliny, podobne ako endogénne IgG.
In vitro štúdie metabolizmu v ľudských pečeňových mikrozómoch naznačujú, že DXd sa metabolizuje hlavne oxidačnou cestou pomocou CYP3A4.
Eliminácia
Po intravenóznom podaní trastuzumab-deruxtekanu pacientom s metastatickým HER2-pozitívnym karcinómom prsníka, HER2-slabo pozitívnym karcinómom prsníka alebo NSCLC s mutáciou HER2 bol klírens trastuzumab-deruxtekanu vypočítaný na základe populačnej farmakokinetickej analýzy
0,4 l/deň a klírens DXd bol 18,4 l/hod. U pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým adenokarcinómom žalúdka alebo GEJ bol klírens trastuzumab-deruxtekanu o 20 % vyšší ako u pacientov s metastatickým HER2-pozitívnym karcinómom prsníka. V 3. cykle bol zdanlivý
eliminačný polčas (t1/2) trastuzumab-deruxtekanu a uvoľneného DXd približne 7 dní. Bola pozorovaná stredná akumulácia trastuzumab-deruxtekanu (približne 35 % v 3. cykle oproti 1. cyklu).
Po intravenóznom podaní DXd potkanom, bola hlavná cesta eliminácie žlčou a stolicou. DXd bolo prevládajúcou zložkou v moči, stolici a žlči. Po jednorazovom intravenóznom podaní trastuzumab- deruxtekanu (6,4 mg/kg) opiciam, bol nezmenený uvoľnený DXd prevládajúcou zložkou v moči
a stolici. Exkrécia DXd sa u ľudí neskúmala.
In vitro interakcie
Účinok lieku Enhertu na farmakokinetiku iných liekov
In vitro štúdie naznačujú, že DXd neinhibuje hlavné CYP450 enzýmy, vrátane CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A. In vitro štúdie naznačujú, že DXd neinhibuje transportéry OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP, ani BSEP.
Účinok iných liekov na farmakokinetiku lieku Enhertu
In vitro bol DXd substrátom P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 a BCRP. Nepredpokladajú sa žiadne klinicky významné liekové interakcie s liekmi, ktoré sú ihnibítory transportérov MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B alebo BCRP (pozri časť 4.5).
Linearita/nelinearita
Po intravenóznom podaní sa expozícia trastuzumab-deruxtekanu a uvoľneného DXd zvyšovala úmerne dávke v rozmedzí 3,2 mg/kg až 8,0 mg/kg (približne 0,6 až 1,5-násobok odporúčanej dávky), s nízkou až strednou variabilitou medzi subjektmi. Podľa farmakokinetickej populačnej analýzy boli variabilita medzi subjektmi eliminačných klírensov trastuzumab-deruxtekanu 24 % a DXd 28 %
a variabilita centrálneho distribučného objemu 16 % a 55 %, v uvedenom poradí. Variabilita medzi subjektmi hodnôt plochy pod krivkou sérovej koncentrácie oproti času (area under the serum concentration versus time curve, AUC) trastuzumab-deruxtekanu a DXd bola približne 8 % a 14 %, v uvedenom poradí.
Osobitné populácie
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nemali vek (20 – 96 rokov), rasa, etnická skupina, pohlavie, ani telesná hmotnosť klinicky významný vplyv na expozíciu trastuzumab-deruxtekanu alebo uvoľneného DXd.
Staršie osoby
Populačná PK analýza preukázala, že vek (rozmedzie: 20 – 96 rokov) neovplyvnil PK trastuzumab- deruxtekanu.
Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnila sa žiadna štúdia zameraná na poruchu funkcie obličiek. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy, ktorá zahŕňala pacientov s miernou (klírens kreatinínu [CLcr] ≥ 60
a <90 ml/min) a stredne ťažkou (CLcr ≥ 30 a <60 ml/min) poruchou funkcie obličiek (odhadnuté pomocou Cockcrofta-Gaulta) nebola farmakokinetika uvoľneného DXd ovplyvnená miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, v porovnaní s normálnou funkciou obličiek
(CLcr ≥ 90 ml/min).
Porucha funkcie pečene
Neuskutočnila sa žiadna štúdia zameraná na poruchu funkcie pečene. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nie je dôsledok zmien na farmakokinetiku trastuzumab-deruxtekanu u pacientov s celkovým bilirubínom ≤ 1,5-násobok ULN, bez ohľadu na hladiny AST, klinicky
významný. Na vyvodenie záverov pre pacientov s celkovým bilirubínom > 1,5- až 3-násobok ULN,
bez ohľadu na hladiny AST, je k dispozícii iba obmedzené množstvo údajov a k dispozícii nie sú žiadne údaje od pacientov s celkovým bilirubínom > 3-násobok ULN, bez ohľadu na hladiny AST (pozri časti 4.4).
Pediatrická populácia
Neuskutočnili sa žiadne štúdie zamerané na skúmanie farmakokinetiky trastuzumab-deruxtekanu u detí alebo dospievajúcich.
