Naveruclif 5 mg/ml Prášok na infúznu disperziu
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Naveruclif 100 mg
Monoterapia liekom Naveruclif je indikovaná na liečbu metastatického karcinómu prsníka u dospelých pacientov, u ktorých zlyhala iniciálna liečba metastatického ochorenia, a u ktorých nie je štandardná terapia s obsahom antracyklínu indikovaná (pozri časť 4.4).
Naveruclif v kombinácii s gemcitabínom je indikovaný v prvej línii liečby metastatického adenokarcinómu pankreasu u dospelých pacientov.
Naveruclif v kombinácii s karboplatinou je indikovaný v prvej línii liečby nemalobunkového karcinómu pľúc u dospelých pacientov, ktorí nie sú kandidátmi na potenciálne kuratívnu operáciu a/alebo radiačnú liečbu.
Naveruclif sa má podávať len pod dohľadom kvalifikovaného onkológa na oddeleniach špecializovaných na podávanie cytotoxických látok. Liek nemá byť náhradou iných liekov obsahujúcich paklitaxel, ani sa nemá nimi nahrádzať.
Dávkovanie
Karcinóm prsníka
Odporúčaná dávka lieku Naveruclif je 260 mg/m2 podávaná intravenózne po dobu 30 minút každé 3 týždne.
Úpravy dávky počas liečby karcinómu prsníka
Pacientom, u ktorých sa vyskytne závažná neutropénia (počet neutrofilov < 500 buniek/mm3 po dobu jedného týždňa alebo dlhšie) alebo závažná senzorická neuropatia počas liečby liekom Naveruclif, sa má dávka pre nasledujúce cykly znížiť na 220 mg/m2. Po opätovnom výskyte závažnej neutropénie alebo závažnej senzorickej neuropatie sa má ďalšia dávka znížiť na 180 mg/m2. Naveruclif sa nemá podávať, kým sa počet neutrofilov nevráti na > 1 500 buniek/mm3. Pri senzorickej neuropatii 3. stupňa sa liečba pozastaví dovtedy, kým sa neupraví na 1. alebo 2. stupeň, a pre všetky následné cykly sa pokračuje v podávaní zníženej dávky.
Adenokarcinóm pankreasu
Odporúčaná dávka lieku Naveruclif v kombinácii s gemcitabínom je 125 mg/m2 podávaná intravenózne po dobu 30 minút v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu. Odporúčaná dávka súbežne podávaného gemcitabínu je 1000 mg/m2 podávaná intravenózne po dobu 30 minút ihneď po ukončení podania lieku Naveruclif v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu.
Úpravy dávky počas liečby adenokarcinómu pankreasu
Tabuľka 1: Úrovne znižovania dávky u pacientov s adenokarcinómom pankreasu
| Úroveň dávky | Dávka lieku Naveruclif (mg/m2) | Dávka gemcitabínu (mg/m2) |
| Plná dávka | 125 | 1 000 |
| 1. úroveň zníženia dávky | 100 | 800 |
| 2. úroveň zníženia dávky | 75 | 600 |
| Ak sa vyžaduje ďalšie zníženie dávky | Ukončite liečbu | Ukončite liečbu |
Tabuľka 2: Úpravy dávkovania pri neutropénii a/alebo trombocytopénii na začiatku cyklu alebo počas cyklu u pacientov s adenokarcinómom pankreasu
| Deňcyklu | Počet ANC(buniek/mm3) | Počet trombocytov(buniek/mm3) | Dávka liekuNaveruclif | Dávkagemcitabínu | |
| 1.deň | < 1 500 | ALEBO | < 100 000 | Odložte podávanie dávky doobnovenia počtu buniek | |
| 8.deň | ≥ 500 ale < 1 000 | ALEBO | ≥ 50 000 ale< 75 000 | Znížte dávky o 1 úroveň | |
| < 500 | ALEBO | < 50 000 | Nepodávajte dávky | ||
| 15. deň: Ak boli dávky 8. deň podané bez zmeny: | |||||
| 15.deň | ≥ 500 ale < 1 000 | ALEBO | ≥ 50 000 ale< 75 000 | Podajte rovnaké dávky ako 8. deň a následne podajte rastové faktory granulopoézyALEBOZnížte dávky o 1 úroveň | |
| < 500 | ALEBO | < 50 000 | Nepodávajte dávky | ||
| 15. deň: Ak boli dávky podané 8. deň znížené: | |||||
| 15.deň | ≥ 1 000 | A | ≥ 75 000 | Vráťte sa k dávkam rovnakým ako v 1. deň a následne podajte rastové faktory granulopoézy ALEBOPodajte rovnaké dávky ako 8. deň | |
| ≥ 500 ale < 1 000 | ALEBO | ≥ 50 000 ale< 75 000 | Podajte rovnaké dávky ako 8. deň a následne podajte rastové faktory granulopoézyALEBOZnížte dávky o 1 úroveň | ||
| < 500 | ALEBO | < 50 000 | Nepodávajte dávky | ||
| 15. deň: Ak neboli dávky 8. deň podané: | |||||
| 15.deň | ≥ 1 000 | A | ≥ 75 000 | Vráťte sa k dávkam rovnakým ako v 1. deň a následne podajte rastové faktory granulopoézy ALEBOZnížte dávky z 1. dňa o 1 úroveň | |
| ≥ 500 ale < 1 000 | ALEBO | ≥ 50 000 ale< 75 000 | Znížte dávky o 1 úroveň a následne podajte rastové faktory granulopoézyALEBOZnížte dávky z 1. dňa o 2 úrovne | |
| < 500 | ALEBO | < 50 000 | Nepodávajte dávky |
Skratky: ANC = absolútny počet neutrofilov (Absolute Neutrophil Count)
Tabuľka 3: Úpravy dávkovania z dôvodu iných nežiaducich účinkov u pacientov s adenokarcinómom pankreasu
| Nežiaduci účinok | Dávka lieku Naveruclif | Dávka gemcitabínu |
| Febrilná neutropénia:3. alebo 4. stupeň | Pozastavte podávanie dávok dovtedy, kým horúčka neustúpi a ANC nebude ≥ 1500; pokračujte s dávkami o 1 úroveň nižšími ako bolipodanéa. | |
| Periférna neuropatia:3. alebo 4. stupeň | Nepodávajte dávku dovtedy, kým nedôjde k zlepšeniu aspoň na1. stupeň; pokračujte s dávkou o 1 úroveň nižšou ako bolapodanáa. | Podajte rovnakú dávku |
| Kožná toxicita:2. alebo 3. stupeň | Znížte dávky o 1 úroveň nižšie ako boli podanéa; ak nežiaduci účinok pretrváva, ukončite liečbu | |
| Gastrointestinálna toxicita:mukozitída 3. stupňaalebo hnačka | Nepodávajte dávky dovtedy, kým nedôjde k zlepšeniu aspoň na1. stupeň;pokračujte s dávkami o 1 úroveň nižšími ako boli podanéa. | |
aPozri tabuľku 1 pre úrovne znižovania dávky
Nemalobunkový karcinóm pľúc:
Odporúčaná dávka lieku Naveruclif je 100 mg/m2 podávaná ako intravenózna infúzia po dobu 30 minút v deň 1, 8 a 15 každého 21-dňového cyklu. Odporúčaná dávka karboplatiny je AUC =
6 mg•min/ml iba v deň 1 každého 21-dňového cyklu, podaná ihneď po ukončení podávania lieku Naveruclif.
Úprava dávky počas liečby nemalobunkového karcinómu pľúc:
Naveruclif sa nemá podávať v 1. deň cyklu pokiaľ nie je absolútny počet neutrofilov (ANC)
≥1 500 buniek/mm3 a počet trombocytov ≥ 100 000 buniek/mm3. Pre každú nasledujúcu týždennú dávku lieku Naveruclif musia mať pacienti ANC ≥ 500 buniek/mm3 a trombocyty
>50 000 buniek/mm3 alebo sa má odložiť podávanie dávky do obnovenia počtu buniek. Keď sa počty buniek obnovia, znovu začnite dávkovanie v nasledujúci týždeň podľa kritérií uvedených v tabuľke 4. Znížte nasledujúcu dávku iba vtedy, ak sú splnené kritériá v tabuľke 4.
Tabuľka 4: Zníženie dávky z dôvodu hematologických toxicít u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc
| Hematologická toxicita | Výskyt | Dávka liekuNaveruclif (mg/m2)1 | Dávka karboplatiny (AUC mg•min/ml)1 |
| Nadir ANC < 500/mm3 s neutropenickou horúčkou > 38°CALEBOOdložte podávanie ďalšieho cyklu zdôvodu pretrvávajúcej neutropénie2 (Nadir ANC < 1 500/mm3) | prvý | 75 | 4,5 |
| druhý | 50 | 3,0 | |
| tretí | Ukončite liečbu | ||
| ALEBONadir ANC < 500/mm3 počas> 1 týždeň | |||
| Nadir trombocyty < 50 000/mm3 | prvý | 75 | 4,5 |
| druhý | Ukončite liečbu | ||
11. deň 21-dňového cyklu znížte súčasne dávku lieku Naveruclif a karboplatiny. 8. alebo 15. deň 21-dňového cyklu znížte dávku lieku Naveruclif; v nasledujúcom cykle znížte dávku karboplatiny.
2Maximálne 7 dní po určenom dátume 1 dávky ďalšieho cyklu.
Pre 2. alebo 3. stupeň kožnej toxicity, hnačky 3. stupňa, alebo slizničného zápalu 3. stupňa prerušte liečbu kým sa toxicita neupraví na ≤ 1. stupeň, potom znovu obnovte liečbu podľa pokynov uvedených v tabuľke 5. Pre periférnu neuropatiu ≥ 3. stupňa, prerušte liečbu kým sa stav nezlepší na ≤ 1. stupeň. Liečba môže byť znovu obnovená na najbližšiu nižšiu úroveň dávky v nasledujúcich cykloch podľa pokynov uvedených v tabuľke 5. Pre akúkoľvek ďalšiu nehematologickú toxicitu 3. alebo 4. stupňa, prerušte liečbu kým sa toxicita neupraví na ≤ 2. stupeň, potom znovu obnovte liečbu podľa pokynov uvedených v tabuľke 5.
Tabuľka 5: Zníženie dávky z dôvodu nehematologických toxicít u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc
| Nehematologická toxicita | Výskyt | Dávka lieku Naveruclif(mg/m2)1 | Dávka karboplatiny (AUC mg•min/ml)1 |
| 2. alebo 3. stupeň kožnej toxicity3. stupeň hnačky3. stupeň slizničného zápalu≥ 3. stupeň periférnej neuropatie Akákoľvek iná nehematologickátoxicita 3. alebo 4. stupňa | prvý | 75 | 4,5 |
| druhý | 50 | 3,0 | |
| tretí | Ukončite liečbu | ||
| 4. stupeň kožnej toxicity, hnačky, alebo slizničného zápalu | prvý | Ukončite liečbu | |
11. deň 21-dňového cyklu znížte súčasne dávku lieku Naveruclif a karboplatiny. 8. alebo 15. deň 21- dňového cyklu znížte dávku lieku Naveruclif; v nasledujúcom cykle znížte dávku karboplatiny.
Osobitné populácie
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernym poškodením pečene (celkový bilirubín > 1 až ≤ 1,5 x ULN
a aspartátaminotransferáza [AST] ≤ 10 x ULN) nie je potrebná úprava dávky, bez ohľadu na indikáciu. Lieči sa rovnakými dávkami ako u pacientov s normálnou funkciou pečene.
U pacientov s metastatickým karcinómom prsníka a u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc so stredne závažným až závažným poškodením pečene (celkový bilirubín > 1,5 až ≤ 5 x ULN a AST
≤ 10 x ULN) je odporúčané zníženie dávky o 20 %. Znížená dávka môže byť zvýšená až na dávku rovnakú ako pre pacientov s normálnou funkciou pečene, ak pacient toleruje liečbu po dobu aspoň dvoch cyklov (pozri časti 4.4 a 5.2).
U pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu, ktorí majú stredne závažné až závažné porucha funkcie pečene, nie sú dostupné dostatočné údaje, ktoré by umožnili odporúčanie na dávkovanie (pozri časti 4.4 a 5.2).
U pacientov s celkovým bilirubínom > 5 x ULN alebo AST > 10 x ULN, nie sú dostupné dostatočné údaje, ktoré by umožnili odporúčanie na dávkovanie, bez ohľadu na indikáciu (pozri časti 4.4 a 5.2).
Poškodenie obličiek
Úprava začiatočnej dávky lieku Naveruclif nie je potrebná u pacientov s miernym až stredne závažným poškodením obličiek (odhadovaný klírens kreatinínu ≥ 30 až < 90 ml/min). U pacientov so
závažným poškodením obličiek alebo u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek nie sú dostupné dostatočné údaje o odporúčaniach na zmeny dávkovania lieku Naveruclif (odhadovaný klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 5.2).
Starší ľudia
Pre pacientov vo veku 65 rokov a viac sa neodporúča žiadne ďalšie znižovanie dávkovania, okrem zmien odporúčaných pre všetkých pacientov.
Z 229 pacientov v randomizovanej štúdii, ktorí dostávali nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v monoterapii pri liečbe karcinómu prsníka, malo 13 % minimálne 65 rokov a
< 2 % pacientov malo 75 rokov a viac. Neobjavili sa žiadne toxicity, ktoré by sa vyskytovali oveľa častejšie u pacientov vo veku minimálne 65 rokov, ktorí dostávali nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu. Avšak následná analýza 981 pacientov, ktorí dostávali nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v monoterapii na liečbu karcinómu prsníka,
z ktorých 15 % bolo vo veku ≥ 65 rokov a 2 % boli vo veku ≥ 75 rokov, ukázala vyšší výskyt epistaxy, hnačky, dehydratácie, únavy a periférneho edému u pacientov vo veku ≥ 65 rokov.
V randomizovanej štúdii bolo zo 421 pacientov s adenokarcinómom pankreasu, ktorí dostávali nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v kombinácii s gemcitabínom, 41 % bolo vo veku 65 rokov a viac a 10 % bolo vo veku 75 rokov a viac. U pacientov vo veku 75 rokov a viac, ktorí dostávali nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu a gemcitabín, bol vyšší výskyt závažných nežiaducich účinkov a nežiaducich účinkov, ktoré viedli k ukončeniu liečby (pozri časť 4.4). Pacienti s adenokarcinómom pankreasu vo veku 75 rokov a viac sa majú starostlivo vyšetriť predtým, ako sa zvažuje ich liečba (pozri časť 4.4).
Z 514 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc v randomizovanej štúdii, ktorí dostávali nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v kombinácii s karboplatinou, malo 31 % 65 rokov alebo viac a 3,5 % bolo vo veku 75 rokov alebo starších. Prípady útlmu kostnej drene, periférnej neuropatie a bolesti kĺbov boli častejšie u pacientov vo veku 65 rokov a starších v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov. K dispozícii sú len obmedzené skúsenosti s použitím nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu / karboplatiny u pacientov vo veku 75 rokov alebo starších.
Farmakokinetický/farmakodynamický model využívajúci údaje od 125 pacientov s pokročilými solídnymi tumormi naznačuje, že pacienti vo veku ≥ 65 rokov môžu byť náchylnejší k rozvoju neutropénie počas prvého liečebného cyklu.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu u detí
a dospievajúcich vo veku od 0 do menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie. Použitie nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu sa netýka pediatrickej
populácie pre indikáciu metastatického karcinómu prsníka, adenokarcinómu pankreasu alebo nemalobunkového karcinómu pľúc.
Spôsob podávania
Naveruclif je určený na intravenózne použitie. Podajte rekonštituovanú disperziu lieku Naveruclif intravenózne pomocou infúznej súpravy obsahujúcej 15 µm filter. Po podaní infúzie sa odporúča prepláchnuť intravenóznu linku injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) aby sa zabezpečilo podanie úplnej dávky.
Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Laktácia (pozri časť 4.6).
Pacienti s východiskovým počtom neutrofilov < 1 500 buniek/mm3.
Naveruclif obsahuje paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na albumín, ktorý môže mať podstatne odlišné farmakologické vlastnosti v porovnaní s inými formami paklitaxelu (pozri časti 5.1 a 5.2). Liek nemá byť náhradou iných liekov obsahujúcich paklitaxel, ani sa nemá nimi nahrádzať.
Precitlivenosť
Hlásený bol zriedkavý výskyt závažných reakcií precitlivenosti, vrátane veľmi zriedkavých prípadov anafylaktických reakcií so smrteľným koncom. Ak sa vyskytne reakcia z precitlivenosti, liek sa má okamžite vysadiť, má sa začať symptomatická liečba a pacientovi sa nemá znovu podať paklitaxel.
Hematológia
Pri liečbe nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu často dochádza k potlačeniu krvotvorby v kostnej dreni (najmä k neutropénii). Neutropénia je toxicita závislá od dávky a obmedzujúca dávku. Počas liečby liekom Naveruclif sa má vykonávať časté monitorovanie krvného obrazu. Pacienti nemajú pokračovať v liečbe následnými cyklami lieku Naveruclif, kým sa hladina neutrofilov nevráti na > 1 500 buniek/mm3 a kým sa krvné doštičky nevrátia na > 100 000 buniek/mm3 (pozri časť 4.2).
Neuropatia
Pri liečbe nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu sa často vyskytuje senzorická neuropatia, hoci vývoj závažných príznakov je menej častý. Výskyt senzorickej neuropatie 1. a 2. stupňa si zvyčajne nevyžaduje zníženie dávky. Ak sa pri podávaní lieku Naveruclif v monoterapii vyvinie senzorická neuropatia 3. stupňa, liečba sa má pozastaviť dovtedy, kým sa nezlepší na 1. alebo 2. stupeň a pre všetky následné liečby sa odporúča zníženie dávky lieku Naveruclif (pozri časť 4.2). Ak sa vyvinie periférna neuropatia 3. alebo vyššieho stupňa pri podávaní lieku Naveruclif v kombinácii s gemcitabínom, pozastavte podávanie lieku Naveruclif a pokračujte v liečbe gemcitabínom v rovnakej dávke. Keď sa periférna neuropatia zlepší na stupeň 0 alebo 1, pokračujte v podávaní lieku Naveruclif v zníženej dávke (pozri časť 4.2). V prípade kombinovaného použitia lieku Naveruclif s karboplatinou, keď sa vyvinie periférna neuropatia 3. stupňa alebo vyššia, sa má liečba prerušiť kým sa neuropatia zlepší na 0. alebo 1. stupeň, a má nasledovať zníženie dávky pre všetky nasledujúce cykly lieku Naveruclif a karboplatiny (pozri časť 4.2).
Sepsa
Sepsa bola hlásená u 5 % pacientov s neutropéniou alebo bez neutropénie, ktorým boli podávané nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v kombinácii s gemcitabínom. Ako významne prispievajúce faktory sa identifikovali komplikácie súvisiace so základným ochorením rakoviny pankreasu, najmä obštrukcia žlčových ciest alebo prítomnosť biliárneho stentu. Ak sa u pacienta vyvinie febrilita (bez ohľadu na počet neutrofilov), má sa začať liečba so širokospektrálnymi antibiotikami. Pri febrilnej neutropénii sa má pozastaviť podávanie lieku Naveruclif a gemcitabínu do času, kým sa horúčka nevylieči a absolútny počet neutrofilov dosiahne ≥ 1 500 buniek/mm3, potom sa má pokračovať v liečbe so zníženými dávkami (pozri časť 4.2).
Pneumonitída
Pneumonitída sa objavila u 1 % pacientov, keď sa nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu podával v monoterapii a u 4 % pacientov, keď sa nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu podával v kombinácii s gemcitabínom. Všetci pacienti majú byť pozorne sledovaní kvôli príznakom a symptómom pneumonitídy. Po vylúčení infekčnej etiológie a po určení diagnózy pneumonitídy sa má liečba lieom Naveruclif a gemcitabínom trvalo vysadiť a okamžite začať s primeranou liečbou a podpornými opatreniami (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
Keďže toxicita paklitaxelu môže byť zvýšená pri poškodení pečene, má sa liek Naveruclif pacientom s poškodením pečene podávať s opatrnosťou. Pacienti s poškodením pečene môžu mať zvýšené riziko toxicity, najmä kvôli myelosupresii a títo pacienti sa majú pozorne monitorovať, či sa u nich nevyvíja ťažká myelosupresia.
Naveruclif nie je odporúčaný u pacientov, ktorí majú celkový bilirubín > 5 x ULN alebo AST
> 10 x ULN. Okrem toho, Naveruclif nie je odporúčaný u pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu, ktorí majú stredne závažnú až závažnú poruchu funkcie pečene (celkový bilirubín > 1,5 x ULN a AST ≤ 10 x ULN) (pozri časť 5.2).
Kardiotoxicita
U jedincov liečených nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu sa pozorovali zriedkavé prípady kongestívneho srdcového zlyhania a dysfunkcie ľavej komory. Väčšina jedincov bola predtým vystavená kardiotoxickým liekom, ako sú antracyklíny alebo mali srdcové ochorenia v anamnéze. Preto majú lekári u pacientov dostávajúcich Naveruclif dôsledne monitorovať výskyt srdcových príhod.
Metastázy v CNS
Účinnosť a bezpečnosť nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu u pacientov s metastázami v centrálnom nervovom systéme (CNS) nebola stanovená. Metastázy v CNS zvyčajne nie sú dobre kontrolované systémovou chemoterapiou.
Gastrointestinálne symptómy
Ak pacienti po podaní lieku Naveruclif cítia nevoľnosť, vracajú alebo majú hnačku, možno ich liečiť bežne používanými antiemetikami a konstipačnými látkami.
Poruchy oka
U pacientov liečených nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu bol hlásený cystoidný makulárny edém (CMO, cystoid macular oedema). Pacienti s poruchou zraku sa musia podrobiť bezodkladnému a kompletnému oftalmologickému vyšetreniu. V prípade, že je diagnostikovaný CMO, liečba liekom Naveruclif sa má ukončiť a má sa začať príslušná liečba (pozri časť 4.8).
Pacienti vo veku 75 rokov a starší
Nepreukázal sa prínos liečby nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v kombinácii s gemcitabínom v porovnaní s monoterapiou gemcitabínom pre pacientov vo veku
75 rokov a starších. U pacientov vo vyššom veku (≥ 75 rokov), ktorí dostávali nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu a gemcitabín, bol vyšší výskyt závažných nežiaducich účinkov a nežiaducich účinkov, ktoré viedli k ukončeniu liečby, vrátane hematologických toxicít, periférnej neuropatie, zníženej chuti do jedla a dehydratácie. U pacientov s adenokarcinómom pankreasu vo veku 75 rokov a starších sa má starostlivo zhodnotiť ich schopnosť tolerovať Naveruclif
v kombinácii s gemcitabínom, so zameraním pozornosti na stav výkonnosti, komorbidity a zvýšené riziko infekcií (pozri časti 4.2 a 4.8).
Iné
Hoci sú k dispozícii len obmedzené údaje, nepreukázal sa žiadny jasný prospech s ohľadom na predĺženie celkového prežívania u pacientov s adenokarcinómom pankreasu s normálnymi hodnotami CA 19-9 pred začiatkom liečby nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu a gemcitabínom (pozri časť 5.1).
Erlotinib sa nemá podávať súbežne s liekom Naveruclif a gemcitabínom (pozri časť 4.5). Pomocné látky
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 100 mg, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Metabolizmus paklitaxelu je čiastočne katalyzovaný izoenzýmami cytochrómu P450 CYP2C8 a CYP3A4 (pozri časť 5.2). Preto, pri chýbaní PK štúdie liekových interakcií, je pri podávaní paklitaxelu súbežne s liekmi, ktoré sú známe ako inhibítory, buď CYP2C8, alebo CYP3A4 (napr. ketokonazol a iné imidazolové antimykotiká, erytromycín, fluoxetín, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidín, ritonavir, saquinavir, indinavir a nelfinavir), pretože toxicita paklitaxelu môže byť zvýšená kvôli vyššej expozícii paklitaxelu. Podávanie paklitaxelu súbežne s liekmi, o ktorých je známe, že indukujú buď CYP2C8, alebo CYP3A4 (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín, efavirenz, nevirapín) sa neodporúča, pretože účinnosť by mohla byť znížená kvôli nižšej expozícii paklitaxelu.
Paklitaxel a gemcitabín nezdieľajú rovnakú metabolickú cestu. Klírens paklitaxelu primárne určuje metabolizmus sprostredkovaný CYP2C8 a CYP3A4, potom nasleduje exkrécia žlčou, zatiaľ čo gemcitabín je deaktivovaný cytidín-deaminázou a potom nasleduje exkrécia močom.
Farmakokinetické interakcie medzi liekom Naveruclif a gemcitabínom neboli u ľudí hodnotené.
Farmakokinetická štúdia bola vykonaná s nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu a karboplatinou u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc. Neboli zistené žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu a karboplatinou.
Naveruclif je indikovaný v monoterapii na liečbu karcinómu prsníka, v kombinácii s gemcitabínom na liečbu adenokarcinómu pankreasu alebo v kombinácii s karboplatinou na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc (pozri časť 4.1).
Naveruclif sa nemá používať v kombinácii s inými protirakovinovými liekmi. Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby a minimálne šesť mesiacov po poslednej dávke lieku Naveruclif. Mužským pacientom s partnerkami vo fertilnom veku sa odporúča používať účinnú antikoncepciu a zabrániť splodeniu dieťaťa počas liečby liekom Naveruclif a minimálne tri mesiace po poslednej dávke lieku Naveruclif.
Gravidita
Existujú len veľmi obmedzené údaje o používaní paklitaxelu počas gravidity u ľudí. Predpokladá sa, že paklitaxel spôsobuje závažné vrodené defekty, keď sa podáva počas gravidity. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Ženy vo fertilnom veku si majú pred liečbou liekom Naveruclif urobiť tehotenský test. Naveruclif sa nemá používať počas gravidity a ani u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu paklitaxelom.
Dojčenie
Paklitaxel a/alebo jeho metabolity sa vylúčili do mlieka dojčiacich potkanov (pozri časť 5.3). Nie je známe, či sa paklitaxel vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na možný výskyt závažných nežiaducich účinkov u dojčených detí, je Naveruclif počas dojčenia kontraindikovaný. Dojčenie musí byť počas liečby ukončené.
Fertilita
Nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu spôsobili neplodnosť u samcov potkanov (pozri časť 5.3). Na základe zistení u zvierat sa môže znížiť plodnosť mužov a žien. Mužskí pacienti sa majú pred liečbou poradiť o konzervácii spermií, pretože existuje možnosť trvalej neplodnosti spôsobenej liečbou liekom Naveruclif.
Paklitaxel má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Paklitaxel môže spôsobovať nežiaduce reakcie, ako napríklad únavu (veľmi často) a závrat (často), ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť upozornení, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, keď pociťujú únavu alebo závrat.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie klinicky signifikantné nežiaduce účinky spojené s podávaním nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu boli neutropénia, periférna neuropatia, artralgia/myalgia a gastrointestinálne poruchy.
Zoznam nežiaducich účinkov uvedených v tabuľke
V tabuľke 6 sú uvedené nežiaduce účinky spojené s nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v monoterapii v akejkoľvek dávke pre akúkoľvek indikáciu počas klinických skúšaní (n = 789), s nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu
v kombinácii s gemcitabínom na adenokarcinóm pankreasu z klinického skúšania fázy III (N = 421), s nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v kombinácii s karboplatinou na nemalobunkový karcinómom pľúc z klinického skúšania fázy III (N = 514) a z používania po registrácii lieku.
Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 6: Nežiaduce účinky hlásené pri podávaní nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu
| Monoterapia (N = 789) | Kombinovaná liečba s gemcitabínom(N = 421) | Kombinovaná liečba s karboplatinou(N = 514) | |
| Infekcie a nákazy | |||
| Časté: | Infekcia, infekcia močových ciest, folikulitída, infekcia horných dýchacích ciest, kandidóza, sínusitída | Sepsa, pneumónia, orálna kandidóza | Pneumónia, bronchitída, infekcia horných dýchacích ciest, infekciamočových ciest |
| Menej časté: | Sepsa1, neutropenická sepsa1, pneumónia, orálna kandidóza, nazofaryngitída, celulitída, herpes simplex, vírusová infekcia, herpes zoster, plesňová infekcia, infekcia spojená so zavedením katétra,infekcia v mieste vpichu | Sepsa, orálna kandidóza | |
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) | |||
| Menej časté: | Nekróza tumoru, bolesť súvisiaca smetastázami | ||
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |||
| Veľmi časté: | Supresia kostnej drene, neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia, lymfopénia | Neutropénia, trombocytopénia, anémia | Neutropénia3, trombocytopénia3, anémia3,leukopénia3 |
| Časté: | Febrilná neutropénia | Pancytopénia | Febrilná neutropénia,lymfopénia |
| Menej časté: | Trombotickátrombocytopenická purpura | Pancytopénia | |
| Zriedkavé: | Pancytopénia | ||
| Poruchy imunitného systému | |||
| Menej časté: | Hypersenzitivita | Hypersensitivitana liečivo, hypersenzitivita | |
| Zriedkavé: | Závažná hypersenzitivita1 | ||
| Poruchy metabolizmu a výživy | |||
| Veľmi časté: | Anorexia | Dehydratácia, znížená chuť do jedla,hypokaliémia | Znížená chuť do jedla |
| Časté: | Dehydratácia, znížená chuť do jedla,hypokaliémia | Dehydratácia | |
| Menej časté: | Hypofosfatémia, zadržiavanie tekutín, hypoalbuminémia, polydipsia, hyperglykémia, hypokalciémia, hypoglykémia,hyponatriémia | ||
| Neznáme: | Syndróm rozpadu tumoru1 | ||
| Psychické poruchy | |||
| Veľmi časté: | Depresia, nespavosť | ||
| Časté: | Depresia, nespavosť, úzkosť | Úzkosť | |
| Menej časté: | Nepokoj | Nespavosť | |
| Poruchy nervového systému | |||
| Veľmi časté: | Periférna neuropatia, neuropatia, hypestézia, parestézia | Periférna neuropatia, závrat, bolesť hlavy, dysgeúzia | Periférna neuropatia |
| Časté: | Periférna senzorická neuropatia, závrat, periférna motorická neuropatia, ataxia, bolesť hlavy, zmyslové poruchy, somnolencia,dysgeúzia | Závrat, bolesť hlavy, dysgeúzia | |
| Menej časté: | Polyneuropatia, areflexia, synkopa, posturálny závrat, dyskinéza, hyporeflexia, neuralgia, neuropatická bolesť, tremor, strata zmyslov | Paralýza VII. nervu | |
| Neznáme: | Viacpočetné ochrnutia hlavovýchnervov1 | ||
| Poruchy oka | |||
| Časté: | Rozmazané videnie, zvýšené slzenie, suché oči, suchákeratokonjuktivitída, madaróza | Zvýšené slzenie | Rozmazané videnie |
| Menej časté: | Znížená ostrosť videnia, abnormálne videnie, podráždenie očí, bolesť očí, konjunktivitída, poruchy videnia,svrbenie očí, keratitída | Cystoidný edém makuly | |
| Zriedkavé: | Cystoidný edém makuly1 | ||
| Poruchy ucha a labyrintu | |||
| Časté: | Vertigo | ||
| Menej časté: | Tinitus, bolesť ucha | ||
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | |||
| Časté: | Arytmia, tachykardia, supraventrikulárna tachykardia | Kongestívne srdcové zlyhávanie, tachykardia | |
| Zriedkavé: | Zástava srdca, kongestívne srdcové zlyhávanie, dysfunkcia ľavej komory, atrioventrikulárna blokáda1,bradykardia | ||
| Poruchy ciev | |||
| Časté: | Hypertenzia, lymfedém, sčervenaniepokožky, návaly horúčavy | Hypotenzia,hypertenzia | Hypotenzia,hypertenzia |
| Menej časté: | Hypotenzia, ortostatická hypotenzia,periférny chlad | Návaly horúčavy | Návaly horúčavy |
| Zriedkavé: | Trombóza | ||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |||
| Veľmi časté: | Dýchavičnosť, epistaxa, kašeľ | Dýchavičnosť | |
| Časté: | Intersticiálna pneumonitída2, dýchavičnosť, epistaxa, faryngolaryngeálna bolesť, kašeľ,nádcha, výtok z nosa | Pneumonitída, upchanie nosa | Hemoptýza, epistaxa, kašeľ |
| Menej časté: | Pľúcna embólia, pľúcna tromboembólia, pleurálny výpotok, námahová dýchavičnosť, upchanie dutín, znížené dychové ozvy, produktívny kašeľ, alergická nádcha, chrapot, upchanie nosa, suchý nos,sipot | Sucho v hrdle, suchý nos | Pneumonitída |
| Neznáme: | Paréza hlasiviek1 | ||
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |||
| Veľmi časté: | Hnačka, vracanie, nevoľnosť, zápcha, stomatitída | Hnačka, vracanie, nevoľnosť, zápcha, bolesť brucha, bolesťhornej časti brucha | Hnačka, vracanie, nevoľnosť, zápcha |
| Časté: | Gastroezofageálna refluxná choroba, dyspepsia, bolesť brucha, abdominálna distenzia, bolesť hornejčasti brucha, orálna hypestézia | Intestinálna obštrukcia, kolitída, stomatitída, sucho v ústach | Stomatitída, dyspepsia, dysfágia, bolesťbrucha |
| Menej časté: | Krvácanie z rekta, dysfágia, plynatosť, glosodýnia, sucho v ústach, bolesť ďasien, riedka stolica, ezofagitída, bolesť v podbrušku,vredy v ústach, bolesť úst | ||
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |||
| Časté: | Cholangitída | Hyperbilirubinémi a | |
| Menej časté: | Hepatomegália | ||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |||
| Veľmi časté: | Alopécia, vyrážka | Alopécia, vyrážka | Alopécia, vyrážka |
| Časté: | Pruritus, suchá koža, ochorenie nechtov, erytém, pigmentácia/zmena sfarbenia nechtov, hyperpigmentáciakože, onycholýza, zmeny nechtov | Pruritus, suchá koža, ochorenie nechtov | Pruritus, ochorenie nechtov |
| Menej časté: | Precitlivenosť na svetlo, urtikária, bolesť kože, generalizovaný pruritus, svrbivá vyrážka, ochorenie kože, porucha pigmentácie, hyperhidróza, onychomadéza, erytematózna vyrážka, generalizovaná vyrážka, dermatitída, nočné potenie, makulo- papulárna vyrážka, vitiligo, hypotrichóza, citlivosť v nechtovom lôžku, diskomfort nechtov, makulárna vyrážka, papulóznavyrážka, kožná lézia, opuch tváre | Kožná exfoliácia, alergická dermatitída, urtikária | |
| Veľmi zriedkavé: | Stevensov-Johnsonov syndróm1, toxická epidermálna nekrolýza1 | ||
| Neznáme: | Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie1,4, skleroderma1 | ||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |||
| Veľmi časté: | Artralgia, myalgia | Artralgia, myalgia, bolesť v končatine | Artralgia, myalgia |
| Časté: | Bolesť chrbta, bolesť v končatine, bolesť v kostiach, svalové kŕče, bolesti končatín | Svalová slabosť, bolesť v kostiach | Bolesť chrbta, bolesť v končatine, muskuloskeletárna bolesť |
| Menej časté: | Bolesť hrudnej steny, svalová slabosť, bolesť krku, bolesť v slabinách, svalové kŕče, muskuloskeletárna bolesť, bolesť v boku, nepríjemné pocity vkončatinách, svalová slabosť | ||
| Poruchy obličiek a močových ciest | |||
| Časté: | Akútne renálne zlyhanie | ||
| Menej časté: | Hematúria, dyzúria, polakizúria,noktúria, polyúria, močová inkontinencia | Hemolyticko-uremický syndróm | |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | |||
| Menej časté: | Bolesť prsníkov | ||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |||
| Veľmi časté: | Únava, asténia, pyrexia | Únava, asténia, pyrexia, periférny edém, zimnica | Únava, asténia, periférny edém |
| Časté: | Malátnosť, letargia, slabosť, periférny edém, zápal slizníc, bolesť, rigory, edém, znížená výkonnosť, bolesť v hrudníku, ochoreniepodobné chrípke, hyperpyrexia | Reakcia v mieste podania infúzie | Pyrexia, bolesť na hrudníku |
| Menej časté: | Nepríjemné pocity v hrudníku, abnormálna chôdza, opuch, reakcia v mieste vpichu | Sliznicový zápal, extravazácia v mieste podania infúzie, zápal v mieste podania infúzie, vyrážka v mieste podaniainfúzie | |
| Zriedkavé: | Extravazácia | ||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |||
| Veľmi časté: | Pokles telesnejhmotnosti, zvýšená alanínaminotransferáza | ||
| Časté: | Pokles telesnej hmotnosti, zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, znížený hematokrit, znížený počet červených krviniek, zvýšená telesná teplota, zvýšená gamaglutamyltransferáza, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi | Zvýšená aspartátaminotransferáz a, zvýšený bilirubín v krvi, zvýšený kreatinín v krvi | Pokles telesnej hmotnosti, zvýšená alanínaminotransf eráza, zvýšená aspartátaminotrans feráza, zvýšená alkalická fosfatázav krvi |
| Menej časté: | Zvýšený krvný tlak, zvýšenie telesnej hmotnosti, zvýšená laktátdehydrogenáza v krvi, zvýšený kreatinín v krvi, zvýšená glukóza v krvi, zvýšený fosfor v krvi, znížený draslík v krvi, zvýšený bilirubín | ||
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | |||
| Menej časté: | Kontúzia | ||
| Zriedkavé: | Jav radiačnej pamäti (radiation recall phenomenon), radiačnápneumonitída | ||
1Ako sa zaznamenalo podľa hlásení vychádzajúcich zo sledovaní nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu po uvedení na trh.
2Frekvencia výskytu pneumonitídy sa vypočítala na základe združených údajov od 1 310 pacientov z klinických štúdií, ktorí dostávali nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v monoterapii na liečbu rakoviny prsníka a v ďalších indikáciách
3Na základe laboratórnych hodnotení: maximálny stupeň útlmu kostnej drene (liečenej populácie).
4U niektorých pacientov s predchádzajúcou expozíciou kapecitabínu.
Opis vybraných nežiaducich účinkov
Táto časť obsahuje najčastejšie a klinicky relevantné nežiaduce reakcie súvisiace s nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu vo forme injekcie.
Nežiaduce reakcie sa hodnotili u 229 pacientov s metastatickým karcinómom prsníka, ktorí boli liečení nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v dávke 260 mg/m2 jedenkrát za tri týždne v pivotnej klinickej štúdii fázy III (nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v monoterapii).
Nežiaduce reakcie sa hodnotili u 421 pacientov s metastatickým karcinómom pankreasu, ktorí sa liečili nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v kombinácii s gemcitabínom (nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v dávke 125 mg/m2 v kombinácii s gemcitabínom v dávke 1000 mg/m2 podávaných v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu) a u 402 pacientov liečených gemcitabínom v monoterapii ako systémová liečba metastatického adenokarcinómu pankreasu v prvej línii (nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu
a paklitaxelu / gemcitabín).
Nežiaduce reakcie sa hodnotili u 514 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, ktorí sa liečili nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v kombinácii s karboplatinou (100 mg/m2 nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu sa podával na 1., 8. a 15. deň každého 21-dňového cyklu v kombinácii s karboplatinou podávanou na 1. deň každého cyklu) v randomizovanom, kontrolovanom, klinickom skúšaní fázy III (nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu / karboplatina). Pacientom hlásená toxicita taxánu bola hodnotená pomocou 4 podstupníc funkčného posudku liečby rakoviny (FACT) taxánového dotazníku. Použitie opakovanej analýzy mier, 3 zo 4 podstupníc (periférna neuropatia, bolesti rúk/nôh a sluch), zvýhodňovalo nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu s karboplatinou
(p ≤ 0,002). Pre inú podstupnicu (edém) nebol žiadny rozdiel v liečebných skupinách.
Infekcie a nákazy
Nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu / gemcitabín
Sepsa bola hlásená u 5 % pacientov s neutropéniou alebo bez neutropénie, ktorým boli v priebehu hodnotenia adenokarcinómu pankreasu podávané nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v kombinácii s gemcitabínom. Z 22 prípadov sepsy hlásenej u pacientov liečených nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v kombinácii s gemcitabínom
malo 5 smrteľné následky. Ako významne prispievajúce faktory sa identifikovali komplikácie súvisiace so základným ochorením rakoviny pankreasu, najmä obštrukcia žlčových ciest alebo prítomnosť biliárneho stentu. Ak sa u pacienta vyvinie febrilita (bez ohľadu na počet neutrofilov), má sa začať liečba so širokospektrálnymi antibiotikami. Pri febrilnej neutropénii sa má pozastaviť podávanie lieku Naveruclif a gemcitabínu do času, kým sa horúčka nevylieči a absolútny počet neutrofilov dosiahne ≥ 1 500 buniek/mm3, potom sa má pokračovať v liečbe so zníženými dávkami (pozri časť 4.2).
Poruchy krvi a lymfatického systému
Nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v monoterapii metastatického karcinómu prsníka
V prípade metastatického karcinómu prsníka bola najvýznamnejšia pozorovateľná hematologická toxicita neutropénia (hlásená u 79 % pacientov), bola rýchlo reverzibilná a závisela od dávky; leukopénia bola hlásená u 71 % pacientov. Neutropénia 4. stupňa (< 500 buniek/mm3) sa vyskytla u 9 % pacientov liečených nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu.
Febrilná neutropénia sa vyskytla u štyroch pacientov liečených nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu. Anémia (Hb < 10 g/dl) sa pozorovala u 46 % pacientov liečených nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu a bola závažná (Hb < 8 g/dl) v troch prípadoch. Lymfopénia sa pozorovala u 45 % pacientov.
Nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu / gemcitabín
Tabuľka 7 uvádza frekvencie výskytu a závažnosť laboratórne detekovaných hematologických abnormalít u pacientov liečených nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v kombinácii s gemcitabínom alebo monoterapie gemcitabínom.
Tabuľka 7: Laboratórne detekované hematologické abnormality v štúdii s adenokarcinómom pankreasu
| Nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu(125 mg/m2) / gemcitabín | Gemcitabín | |||
| 1.–4. stupeň(%) | 3.–4. stupeň(%) | 1.–4. stupeň(%) | 3.–4. stupeň(%) | |
| Anémiaa,b | 97 | 13 | 96 | 12 |
| Neutropénia a,b | 73 | 38 | 58 | 27 |
| Trombocytopéniab,c | 74 | 13 | 70 | 9 |
aV skupine liečenej nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu / gemcitabínom sa hodnotilo 405 pacientov
bV skupine liečenej gemcitabínom sa hodnotilo 388 pacientov
cV skupine liečenej nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu / gemcitabínom sa hodnotilo 404 pacientov
Nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu / karboplatina
Anémia a trombocytopénia boli častejšie hlásené v ramene s nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu ako v ramene s Taxolom a karboplatinou (54 % v porovnaní s 28 % a 45 % v porovnaní s 27 %, v uvedenom poradí).
Poruchy nervového systému
Nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v monoterapii metastatického karcinómu prsníka
Frekvencia a závažnosť neurotoxicity u pacientov dostávajúcich nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu bola vo všeobecnosti závislá od dávky. Periférna neuropatia (najmä senzorická neuropatia 1. alebo 2. stupňa) sa pozorovala u 68 % pacientov liečených nanočasticami
zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu, pričom 10 % malo 3. stupeň a 4. stupeň nemal žiadny pacient.
Nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu / gemcitabín
U pacientov liečených nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v kombinácii s gemcitabínom bol medián času do prvého výskytu 3. stupňa periférnej neuropatie 140 dní. Medián času do zlepšenia najmenej o 1 stupeň bol 21 dní a medián času do zlepšenia z periférnej neuropatie 3. stupňa na stupeň 0 alebo 1 bol 29 dní. Z pacientov, u ktorých bola liečba prerušená z dôvodu periférnej neuropatie, bolo 44 % (31 zo 70 pacientov) schopných pokračovať v liečbe nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v zníženej dávke. U
žiadneho pacienta liečeného nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v kombinácii s gemcitabínom sa nevyskytla periférna neuropatia 4. stupňa.
Nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu / karboplatina
U pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc liečených nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu a karboplatinou bol medián času do prvého výskytu 3. stupňa s liečbou súvisiacej periférnej neuropatie 121 dní a medián času do zlepšenia z 3. stupňa s liečbou súvisiacej periférnej neuropatie na 1. stupeň bol 38 dní. U žiadného z pacientov liečených nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu a karboplatinou sa neprejavila periférna neuropatia 4. stupňa.
Poruchy oka
Počas liečby nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu boli počas sledovania po registrácii lieku zriedkavo hlásené prípady zníženej zrakovej ostrosti zapríčinenej cystoidným edémom makuly (pozri časť 4.4).
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu / gemcitabín
Pneumonitída bola hlásená u 4 % pacientov pri použití nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v kombinácii s gemcitabínom. Zo 17 prípadov pneumonitídy hlásenej u pacientov liečených nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v kombinácii s gemcitabínom, boli 2 fatálne. Pacienti majú byť pozorne sledovaní kvôli príznakom a symptómom pneumonitídy. Po vylúčení infekčnej etiológie a po určení diagnózy pneumonitídy sa má liečba liekom Naveruclif a gemcitabínom trvalo vysadiť a okamžite začať s primeranou liečbou a podpornými opatreniami (pozri časť 4.2).
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v monoterapii metastatického karcinómu prsníka
U 29 % pacientov sa vyskytla nauzea a u 25 % pacientov hnačka.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v monoterapii metastatického karcinómu prsníka
Alopécia sa pozorovala u > 80 % pacientov liečených nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu. Väčšina prípadov alopécie sa vyskytla v období kratšom ako jeden mesiac od začiatku podávania nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu. U väčšiny pacientov, u ktorých sa vyskytla alopécia, sa očakáva výrazný úbytok vlasov ≥ 50 %.
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v monoterapii metastatického karcinómu prsníka
Artralgia sa vyskytla u 32 % pacientov liečených nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu a v 6 % prípadov bola závažná. Myalgia sa vyskytla u 24 % pacientov liečených nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu a v 7 % prípadov bola závažná. Príznaky boli zvyčajne prechodné, obvykle sa vyskytli tri dni po podaní nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu a vymizli do jedného týždňa.
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v monoterapii metastatického karcinómu prsníka
Asténia/únava sa hlásili u 40 % pacientov. Pediatrická populácia
Štúdia pozostávala zo 106 pacientov, z ktorých 104 bolo pediatrických pacientov vo veku od 6 mesiacov do menej ako 18 rokov (pozri časť 5.1). U každého pacienta sa vyskytla najmenej 1 nežiaduca reakcia. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli neutropénia, anémia, leukopénia a pyrexia. Závažnými nežiaducimi reakciami hlásenými u viac ako 2 pacientov boli pyrexia, bolesť chrbta, periférny edém a vracanie. U tohto obmedzeného počtu pediatrických pacientov liečených nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu neboli zistené žiadne nové signály týkajúce sa bezpečnosti a profil bezpečnosti bol podobný ako v dospelej populácii.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Naveruclif 100 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, rastlinné alkaloidy a iné prírodné liečivá, taxány, ATC kód: L01CD01
Mechanizmus účinku
Paklitaxel je antimikrotubulárna látka, ktorá podporuje zoskupenie mikrotubulov z tubulínových dimérov a mikrotubuly stabilizuje tým, že bráni ich depolymerizácii. Dôsledkom tejto stabilizácie je inhibícia normálnej dynamickej reorganizácie mikrotubulárnej siete, ktorá je nevyhnutná pre vitálne interfázové a mitotické bunkové funkcie. Okrem toho paklitaxel indukuje abnormálne usporiadanie alebo „zväzky“ mikrotubulov v celom bunkovom cykle a viacpočetné mikrotubulárne astery počas mitózy.
Naveruclif obsahuje nanočastice o veľkosti približne 180 nm zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu, v ktorých sa paklitaxel nachádza v nekryštalickom, amorfnom stave. Po intravenóznom
podaní sa nanočastice rýchlo disociujú na rozpustné komplexy paklitaxelu viazané na albumín
o veľkosti približne 10 nm. Albumín je známy ako sprostredkovateľ endotelovej dutinovej transcytózy zložiek plazmy a štúdie in vitro preukázali, že prítomnosť albumínu zlepšuje transport paklitaxelu cez endotelové bunky. Existuje hypotéza, že tento zlepšený transendoteliálny dutinový transport je sprostredkovaný albumínovým receptorom gp-60, a že v oblasti tumoru dochádza k zvýšenému nahromadeniu paklitaxelu vďaka proteínu viažucemu albumín, tzv. vylučovaný kyslý proteín bohatý na cysteín (Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine, SPARC).
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Karcinóm prsníka
Na podporu používania nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu pri metastatickom karcinóme prsníka sú k dispozícii údaje od 106 pacientov zhromaždené v dvoch otvorených jednoramenných štúdiách a od 454 pacientov liečených v randomizovanej komparatívnej štúdii fázy III. Tieto informácie sú uvedené nižšie.
Otvorené jednoramenné štúdie
V jednej štúdii sa nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu podávali ako 30 minútová infúzia v dávke 175 mg/m2
43 pacientom s metastatickým karcinómom prsníka. V druhom klinickom skúšaní sa používala dávka 300 mg/m2 ako 30 minútová infúzia u 63 pacientov s metastatickým karcinómom prsníka. Pacienti sa liečili bez premedikácie steroidmi alebo plánovanej podpory G-CSF. Cykly sa podávali v 3- týždňových intervaloch. Miera odpovede u všetkých pacientov bola 39,5 % v jednej štúdii (95 % ISIS: 24,9 % – 54,2 %) a 47,6 % v druhej štúdii (95 % IS: 35,3 % – 60,0 %). Medián času do progresie ochorenia bol 5,3 mesiaca (175 mg/m2; 95 % IS: 4,6 – 6,2 mesiaca) a 6,1 mesiaca (300 mg/m2; 95 %
IS: 4,2–9,8 mesiaca).
Randomizovaná komparatívna štúdia
Toto multicentrické klinické skúšanie sa uskutočnilo u pacientov s metastatickým karcinómom prsníka, ktorí sa liečili každé 3 týždne paklitaxelom ako jedinou látkou, buď ako paklitaxel na báze rozpúšťadla 175 mg/m2, podávaný ako 3-hodinová infúzia s premedikáciou na zabránenie vzniku precitlivenosti (n = 225), alebo ako nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu 260 mg/m2, podávané ako 30 minútová infúzia bez premedikácie (n = 229).
Šesťdesiatštyri percent pacientov malo oslabený stav výkonnosti (ECOG 1 alebo 2) pri nástupe do štúdie, 79 % malo viscerálne metastázy a 76 % malo > 3 miesta metastáz. Štrnásť percent pacientov nedostávalo predtým chemoterapiu; 27 % dostávalo len podpornú chemoterapiu, 40 % len na liečbu metastáz a 19 % aj na liečbu metastáz a aj ako podpornú liečbu. Päťdesiatdeväť percent dostávalo skúšaný liek ako druhú alebo vyššiu ako druhú líniu liečby. Sedemdesiatsedem percent pacientov už bolo skôr vystavených účinku antracyklínov.
Výsledky celkovej miery odpovede a čas do progresie ochorenia, čas prežívania bez progresie ochorenia a čas prežívania u pacientov, ktorí dostávali > ako liečbu 1. línie, sú uvedené nižšie.
Tabuľka 8: Výsledky celkovej miery odpovede, medián času do progresie ochorenia a čas prežívania bez progresie ochorenia, podľa vyhodnotenia skúšajúceho
| Premenná účinnosti | Nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu(260 mg/m2) | Paklitaxel na báze rozpúšťadla(175 mg/m2) | p-hodnota |
| Miera odpovede [95 % IS] (%) | |||
| > liečba 1. línie | 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) | 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) | 0,006a |
| * Medián času do progresie ochorenia [95 % IS] (týždne) | |||
| > liečba 1. línie | 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) | 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) | 0,011b |
| * Medián prežívania bez progresie ochorenia [95 % IS] (týždne) | |||
| > liečba 1. línie | 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) | 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) | 0,010b |
| *Prežívanie [95 % IS] (týždne) | |||
| > liečba 1. línie | 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) | 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) | 0,020b |
*Tieto údaje sa zakladajú na správe z klinickej štúdie: CA012-0 dodatok datovaný ako finálny (23. marca 2005)
aChi-kvadrát test
bLog-rank test
U dvestodvadsaťdeväť pacientov liečených nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v randomizovanom, kontrolovanom klinickom skúšaní sa hodnotila bezpečnosť.
Neurotoxicita paklitaxelu sa vyhodnotila prostredníctvom zlepšenia o jeden stupeň u pacientov, ktorí mali periférnu neuropatiu 3. stupňa, kedykoľvek v priebehu liečby. Prirodzený priebeh periférnej neuropatie v rozlíšení základnej línie vzhľadom na kumulatívnu toxicitu nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu po > 6 cykloch liečby sa nehodnotil a ostáva neznámy.
Adenokarcinóm pankreasu
Vykonala sa multicentrická, medzinárodná, randomizovaná, otvorená klinická štúdia u 861 pacientov, ktorá porovnávala liečbu nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu
a gemcitabínom voči monoterapii gemcitabínom ako liečba prvej línie u pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu. Nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu sa podávali pacientom (n = 431) ako intravenózna infúzia po dobu 30–40 minút v dávke 125 mg/m2, po ktorej nasledovala intravenózna infúzia gemcitabínu po dobu 30–40 minút v dávke 1 000 mg/m2, obe podávané v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu. V porovnávacom ramene sa podával pacientom (n = 430) gemcitabín v monoterapii v súlade s odporúčanými dávkami a režimom. Liečba sa podávala do času progresie ochorenia alebo do rozvoja neprijateľnej toxicity. Zo 431 pacientov s adenokarcinómom pankreasu, ktorí boli randomizovaní do skupiny, ktorá dostávala nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v kombinácii s gemcitabínom, bola väčšina
(93 %) bielej rasy, 4 % boli čiernej rasy a 2 % boli Aziati. 16 % malo stav výkonnosti podľa Karnofského (Karnofsky performance status, KPS) 100; 42 % malo KPS 90; 35 % malo KPS 80; 7 % malo KPS 70; a < 1 % pacientov malo KPS pod 70. Pacienti s vysokým kardiovaskulárnym rizikom, periférnou arteriálnou chorobou a/alebo ochorením spojivového tkaniva a/alebo intersticiálnym ochorením pľúc v anamnéze boli vylúčení zo štúdie.
Medián trvania liečby pacientov v ramene s nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu a gemcitabínom bol 3,9 mesiaca a v ramene s gemcitabínom to bolo 2,8 mesiaca.
32 % pacientov v ramene s nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu a gemcitabínom podstúpilo 6 alebo viac mesiacov liečby v porovnaní s 15 % pacientov v ramene s gemcitabínom. Pre liečenú populáciu bol medián relatívnej intenzity dávky pre gemcitabín 75 % v ramene s nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu / gemcitabínom a 85 % v ramene s gemcitabínom. Medián relatívnej intenzity dávky nanočastíc zložených z ľudského
sérového albumínu a paklitaxelu bol 81 %. Vyšší medián kumulatívnej dávky gemcitabínu bol podaný v ramene s nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu / gemcitabínom
(11 400 mg/m2) v porovnaní s ramenom s gemcitabínom (9 000 mg/m2).
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola miera celkového prežívania (CP; overall survival, OS). Kľúčovými sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi bolo prežitie bez progresie (PBP; progression-free survival, PFS) a celková miera odpovede (CMO; overall response rate, ORR), obidva sekundárne cieľové ukazovatele boli hodnotené nezávislým, centrálnym, zaslepeným rádiológickým vyšetrením s použitím kritérií REISST (verzia 1.0).
Tabuľka 9: Výsledky účinnosti z randomizovanej štúdie u pacientov s adenokarcinómom pankreasu („intent-to-treat“ populácia - so zámerom liečiť)
| Nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu (125 mg/m2) / gemcitabín(n = 431) | Gemcitabín (n = 430) | |
| Celkové prežívanie | ||
| Počet úmrtí (%) | 333 (77) | 359 (83) |
| Medián celkového prežitia,v mesiacoch (95 % IS) | 8,5 (7,89; 9,53) | 6,7 (6,01; 7,23) |
| HRA+G/G (95 % IS)a | 0,72 (0,617; 0,835) | |
| p-hodnotab | < 0,0001 | |
| Miera prežitia % (95 % IS) | ||
| v 1. roku | 35 % (29,7; 39,5) | 22 % (18,1; 26,7) |
| v 2. roku | 9 % (6,2; 13,1) | 4 % (2,3; 7,2) |
| 75. percentil celkovéhoprežitia (mesiace) | 14,8 | 11,4 |
| Prežitie bez progresie | ||
| Smrť alebo progresia, n (%) | 277 (64) | 265 (62) |
| Medián prežitia bezprogresie, v mesiacoch (95 % IS) | 5,5 (4,47; 5,95) | 3,7 (3,61; 4,04) |
| HRA+G/G (95 % IS)a | 0,69 (0,581; 0,821) | |
| p-hodnotab | < 0,0001 | |
| Celková miera odpovede | ||
| Potvrdená úplná alebočiastočná celková odpoveď, n (%) | 99 (23) | 31 (7) |
| 95 % IS | 19,1; 27,2 | 5,0; 10,1 |
| pA+G/pG (95 % IS) | 3,19 (2,178; 4,662) | |
| p-hodnota (chi-kvadrát test) | < 0,0001 | |
IS = interval spoľahlivosti (z angl. confidence interval), HRA+G/G = pomer rizika nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu + gemcitabínu / gemcitabínu, pA+G/pG = pomer miery odpovedí nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu + gemcitabínu / gemcitabínu astratifikovaný Coxov model proporčného rizika
bstratifikovaný log-rank test, stratifikovaný podľa geografických regiónov (Severná Amerika verzus ostatné), KPS (70 až 80 verzus 90 až 100) a prítomnosťou metastáz v pečeni (áno verzus nie).
Zaznamenalo sa štatisticky významné zlepšenie v celkovom prežívaní u pacientov liečených nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu a gemcitabínom v porovnaní s gemcitabínom samotným, so zvýšením mediánu celkového prežitia o 1,8 mesiaca, 28 % celkového zníženia rizika úmrtia, 59 % miery zlepšenia v 1-ročnom prežívaní a 125 % miery zlepšenia v 2- ročnom prežívaní.
Obrázok 1: Kaplan-Meierova krivka celkového prežitia („intent-to-treat“ populácia)
1,0
0,9
0,8
Pomer prežitia
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Paklitaxel-albumín + gemcitabín Gemcitabín
(rizikoví pacienti)
Pacl-alb/GEM GEM
Čas (mesiace)
Účinky liečby na OS boli vo väčšine vopred špecifikovaných podskupín priaznivejšie pre skupinu s nanočasticami ľudského sérového albumínu a paklitaxelu s gemcitabínom (vrátane pohlavia, KPS, geografického regiónu, primárneho miesta rakoviny pankreasu, rozsahu nádoru v čase diagnózy (stage), prítomnosti metastáz v pečeni, prítomnosti peritoneálnej karcinomatózy, uskutočnenia Whipplerovej operácie, prítomnosti biliárneho stentu na začiatku liečby, prítomnosti metastáz v pľúcach a počtu miest metastáz). U pacientov vo veku ≥ 75 rokov v ramene s nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu a gemcitabínom a v ramene s gemcitabínom bol pomer rizika prežívania 1,08 (95 % IS 0,653; 1,797). U pacientov s normálnymi hodnotami
CA 19-9 na začiatku liečby bol pomer rizika prežívania 1,07 (95 % IS 0,692; 1,661).
K štatisticky významnému zlepšeniu v prežívaní bez progresie ochorenia došlo u pacientov liečených nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu a gemcitabínom v porovnaní s gemcitabínom samotným, a to zvýšením v mediáne prežívania bez progresie o 1,8 mesiaca.
Nemalobunkový karcinóm pľúc
Multicentrická, randomizovaná, otvorená klinická štúdia bola vykonaná u 1 052 chemoterapiou neliečených pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc v štádiu IIIb/IV. Štúdia porovnávala nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v kombinácii s karboplatinou voči paklitaxelu na báze rozpúšťadla v kombinácii s karboplatinou v prvej línii liečby u pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc. Viac ako 99 % pacientov malo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status výkonu 0 alebo 1. Pacienti s už existujúcou neuropatiou
≥ 2. stupňa alebo s vážnym zdravotným rizikovým faktorom ktoréhokoľvek z hlavných orgánových systémov, boli vylúčení. Nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu sa podávali pacientom (N = 521) ako intravenózna infúzia po dobu 30 minút v dávke 100 mg/m2 v dňoch 1, 8 a 15 každého 21-dňového cyklu bez akejkoľvek steroidovej premedikácie a bez profylaxie faktora stimulujúceho kolónie granulocytov. Karboplatina sa podávala intravenózne len v deň 1 každého 21- dňového cyklu v dávke AUC = 6 mg•min/ml podávaná ihneď po skončení podávania nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu. Paklitaxel na báze rozpúšťadla sa podával
pacientom (N = 531) v dávke 200 mg/m2 formou intravenóznej infúzie po dobu 3 hodín so štandardnou premedikáciou, po ktorej ihneď nasledovala karboplatina intravenóznym podávaním v dávke AUC = 6 mg•min/ml. Každý liek sa podával v 1. deň každého 21-dňového cyklu. V oboch liečebných ramenách štúdie sa podával až do progresie alebo rozvoja neprijateľnej toxicity. Pacienti dostávali medián 6 cyklov liečby v oboch ramenách štúdie.
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola celková miera reakcie definovaná ako percento pacientov, ktorí dosiahli cieľom potvrdzujúcu úplnú odpoveď alebo čiastočnú odpoveď na základe nezávislého, centrálneho, zaslepeného rádiologického prieskumu použitím REISST (verzia 1.0).
Pacienti v ramene s nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu / karboplatinou mali významne vyššiu mieru odpovede v porovnaní s pacientmi v kontrolnom ramene: 33 % v porovnaní s 25 %, p = 0,005 (tabuľka 10). V celkovej miere odpovede existuje významný rozdiel v ramene s nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu / karboplatinou v porovnaní s kontrolným ramenom u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc skvamózneho histologického typu (N = 450, 41 % vs. 24 %, p < 0,001), avšak tento rozdiel sa nepreniesol do rozdielu v PFS alebo OS. Nebol žiadny rozdiel v ORR v rámci liečebných ramien u pacientov s neskvamóznou histológiou (N = 602, 26 % vs 25 %, p = 0,808).
Tabuľka 10: Celková miera odpovede v randomizovanej štúdii nemalobunkového karcinómu pľúc („intent-to-treat“ populácia).
| Parameter účinnosti | Nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu(100 mg/m2/týždeň)+ karboplatina (N = 521) | Paklitaxel na báze rozpúšťadla(200 mg/m2 každé3 týždne)+ karboplatina (N = 531) |
| Pomer celkovej odpovede (nezávislý prieskum) | ||
| Potvrdená úplná alebo čiastočná celkováodpoveď, n (%) | 170 (33 %) | 132 (25 %) |
| 95 % IS (%) | 28,6; 36,7 | 21,2; 28,5 |
| pA/pT (95,1 % IS) | 1,313 (1,082; 1,593) | |
| P-hodnotaa | 0,005 | |
IS = interval spoľahlivosti; HRA/T = pomer rizika nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu
a paklitaxelu / karboplatiny voči paklitaxel na báze rozpúšťadla/karboplatina; pA/pT = pomer miery odpovede nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu / karboplatiny oproti paklitaxelu na báze rozpúšťadla / karboplatiny.
aP-hodnota je založená na chi-square teste.
Nezaznamenalo sa štatisticky významné zlepšenie v celkovom prežívaní bez progresie (podľa zaslepeného hodnotenia rádiológov) ani v celkovom prežívaní medzi oboma liečebnými ramenami. Non-inferiority analýza bola vykonaná pre PFS a OS, s vopred špecifikovaným non-inferiority okrajom vo výške 15 %. Kritérium non-inferiority spĺňalo obe PFS aj OS s hornou hranicou intervalu spoľahlivosti 95 % pre súvisiace pomery rizík ktoré boli menšie ako 1,176 (Tabuľka 11).
Tabuľka 11: Non-inferiority analýzy na prežívanie bez progresie a celkové prežívanie v randomizovanej štúdii nemalobunkového karcinómu pľúc („intent-to-treat“ populácia).
| Nanočastice | Paklitaxel na báze | |
| zložené z ľudského | rozpúšťadla | |
| sérového albumínu | (200 mg/m2 každé | |
| a paklitaxelu | 3 týždne) | |
| (100 mg/m2/týždeň) | + karboplatina | |
| + karboplatina | (N = 531) | |
| Parameter účinnosti | (N = 521) |
| Prežívanie bez progresiea (nezávislý prieskum) | ||
| Smrť alebo progresia, n (%) | 429 (82 %) | 442 (83 %) |
| Medián PFS (95 % IS) (mesiace) | 6,8 (5,7; 7,7) | 6,5 (5,7; 6,9) |
| HRA/T (95 % IS) | 0,949 (0,830; 1,086) | |
| Celkové prežívanie | ||
| Počet úmrtí, n (%) | 360 (69 %) | 384 (72 %) |
| Medián OS (95 % IS) (mesiace) | 12,1 (10,8; 12,9) | 11,2 (10,3; 12,6) |
| HRA/T (95,1 % IS) | 0,922 (0,797; 1,066) | |
IS = interval spoľahlivosti; HRA/T = pomer rizika nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu
a paklitaxelu / karboplatiny oproti paklitaxelu na báze rozpúšťadla / karboplatiny; pA/pT = pomer miery odpovede nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu / karboplatiny oproti paklitaxelu na báze rozpúšťadla / karboplatiny.
aNa EMA metodické úvahy pre PFS koncový bod, chýbajúce pozorovania alebo začatie následnej novej terapie neboli použité pre cenzúru.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť v pediatrickej populácii neboli doteraz stanovené (pozri časť 4.2).
Štúdia ABI-007-PST-001, multicentrická, nezaslepená, dávku zisťujúca štúdia fázy 1/2, zameraná na zhodnotenie bezpečnosti, znášanlivosti a predbežnej účinnosti nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu, podávaných raz za týždeň pediatrickým pacientom s recidivujúcimi alebo refraktérnymi solídnymi nádormi, zahŕňala spolu 106 pacientov vo veku od ≥ 6 mesiacov do
≤ 24 rokov.
Do časti fázy 1 tejto štúdie bolo zaradených spolu 64 pacientov vo veku od 6 mesiacov do menej ako 18 rokov a bola stanovená maximálna tolerovaná dávka (MTD) 240 mg/m2 podávaná intravenóznou infúziou v priebehu 30 minút v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu.
Do časti fázy 2 bolo podľa Simonovho dvojstupňového dizajnu minimax zaradených spolu
42 pacientov vo veku od 6 mesiacov do 24 rokov s recidivujúcim alebo refraktérnym Ewingovým sarkómom, neuroblastómom alebo rabdomyosarkómom s cieľom vyhodnotiť protinádorovú aktivitu podľa celkovej miery odpovede (CMO). Z týchto 42 pacientov bol 1 pacient vo veku < 2 roky,
27 pacientov bolo vo veku od ≥ 2 do < 12 rokov, 12 pacientov bolo vo veku od ≥ 12 do < 18 rokov a 2 dospelí pacienti boli vo veku od ≥ 18 do 24 rokov.
Priemerne pacienti užívali 2 cykly liečby s MTD. Spomedzi 41 pacientov spĺňajúcich podmienky pre hodnotenie účinnosti pri 1. štádiu 1 pacient v skupine s rabdomyosarkómom (N = 14) mal potvrdenú čiastočnú odpoveď, čo viedlo k CMO 7,1 % (95 % IS: 0,2; 33,9). Nebola pozorovaná žiadna potvrdená úplná odpoveď ani čiastočná odpoveď v skupine s Ewingovým sarkómom (N = 13) ani v skupine s neuroblastómom (N = 14). Žiadna skupina v rámci štúdie nepokračovala v 2. štádiu, pretože nebola splnená požiadavka definovaná protokolom ≥ 2 pacienti s potvrdenou odpoveďou.
Výsledný medián celkového prežitia vrátane 1-ročného obdobia ďalšieho sledovania bol 32,1 týždňov (95 % IS: 21,4; 72,9), 32,0 týždňov (95 % IS: 12, nestanovené) a 19,6 týždňov (95 % IS: 4, 25,7) v skupine s Ewingovým sarkómom, v skupine s neuroblastómom a v skupine s rabdomyosarkómom v príslušnom poradí.
Celkový profil bezpečnosti nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu u pediatrických pacientov bol v súlade so známym profilom bezpečnosti nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu u dospelých (pozri časť 4.8). Na základe týchto výsledkov sa dospelo k záveru, že nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu ako monoterapia neprejavujú významnú klinickú aktivitu ani prínos pre prežitie, čo si vyžaduje ďalší vývoj v pediatrickej populácii.
V klinických štúdiách sa zistila farmakokinetika celkového podaného paklitaxelu po 30
a 180 minútových infúziách nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu pri hladinách dávok 80 až 375 mg/m2. Expozícia paklitaxelu (AUC) sa zvyšovala lineárne od 2 653 do 16 736 ng.hod/ml po podaní dávok od 80 do 300 mg/m2.
V štúdii s pacientmi s pokročilými solídnymi tumormi sa farmakokinetické parametre paklitaxelu po nanočasticiach zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu podávaných intravenózne v dávke 260 mg/m2 počas 30 minút porovnávali s dávkami 175 mg/m2 infúzie paklitaxelu na báze rozpúšťadla podávaného v priebehu 3 hodín. Na základe nekompartmentovej farmakokinetickej analýzy vyplýva, že plazmatický klírens paklitaxelu s nanočasticami zloženými z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu bol väčší (43 %) ako po infúzii paklitaxelu na báze rozpúšťadla a aj jeho distribučný objem bol vyšší (53 %). V terminálnom polčase neboli žiadne rozdiely.
V štúdii s opakovaným podávaním uskutočnenej na 12 pacientoch, ktorí dostávali nanočastice zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu intravenózne v dávke 260 mg/m2, bola intraindividuálna variabilita AUC 19 % (rozsah = 3,21 % – 37,70 %). Pri viacnásobných liečebných cykloch sa nepozoroval žiadny dôkaz kumulácie paklitaxelu.
Distribúcia
Po podaní nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu pacientom so solídnymi tumormi je paklitaxel rovnomerne distribuovaný do krvných buniek a plazmy a je vo vysokej miere viazaný na plazmatické proteíny (94 %).
Množstvo proteínu, na ktorý sa viaže paklitaxel po podaní nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu bolo vyhodnotené ultrafiltráciou v rámci porovnávacej štúdie pacienta. Frakcia voľného paklitaxelu bola významne vyššia pri nanočasticiach zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu (6,2 %) ako u paklitaxelu na báze rozpúšťadla (2,3 %). To malo za následok významne vyššiu expozíciu neviazaného paklitaxelu pri nanočasticiach zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v porovnaní s paklitaxelom na báze rozpúšťadla, hoci celková expozícia bola porovnateľná. Je to pravdepodobne z dôvodu nezachytenia paklitaxelu v micelách Cremophor EL, ako je to v prípade paklitaxelu na báze rozpúšťadla. Z publikácií v literatúre vyplýva, že in vitro štúdie väzbovosti na ľudské proteíny v sére (použitím paklitaxelu v koncentráciách v rozmedzí od 0,1 do 50 µg/ml) naznačujú, že prítomnosť cimetidínu, ranitidínu, dexametazónu ani difenhydramínu neovplyvnila väzbu paklitaxelu na proteíny.
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy je celkový distribučný objem približne 1 741 l; veľký distribučný objem naznačuje rozsiahlu extravaskulárnu distribúciu a/alebo väzbu paklitaxelu v tkanivách.
Biotransformácia a eliminácia
Z publikácií v literatúre vyplýva, že in vitro štúdie s mikrozómami z ľudskej pečene a rezmi tkaniva ukazujú, že paklitaxel sa metabolizuje primárne na 6α-hydroxypaklitaxel a na dva menšie metabolity, 3’-p-hydroxypaklitaxel a 6α-3’-p-dihydroxypaklitaxel. Vznik týchto hydroxylovaných metabolitov je katalyzovaný prostredníctvom CYP2C8 v prípade 6α-hydroxypaklitaxelu, CYP3A4 v prípade 3’-p- hydroxypaklitaxelu, a oboma typmi izoenzýmov CYP2C8 aj CYP3A4 v prípade 6α-3’-p- dihydroxypaklitaxelu.
U pacientov s metastatickým karcinómom prsníka bola po 30 minútovej infúzii nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu v dávke 260 mg/m2 priemerná hodnota kumulovaného vylučovania nezmeneného liečiva 4 % z celkovej podanej dávky, menej ako 1 % bolo vylúčené močom vo forme metabolitov 6α-hydroxypaklitaxelu a 3’-p-hydroxypaklitaxelu, čo indikuje rozsiahly klírens mimo obličiek. Paklitaxel sa primárne eliminuje metabolizáciou v pečeni a vylučovaním žlčou.
V rozmedzí klinických dávok 80 až 300 mg/m2 sa priemerný plazmatický klírens paklitaxelu pohybuje v rozmedzí od 13–30 l/h/m2 a priemerný terminálny polčas sa pohybuje v rozmedzí od 13 do 27 hodín.
Porucha funkcie pečene
Vplyv poškodenia pečene na populačnú farmakokinetiku nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu bol skúmaný u pacientov s pokročilými solídnymi nádormi. Táto analýza zahŕňala pacientov s normálnou funkciou pečene (n = 130), a už existujúcim miernym (n = 8), stredne závažným (n = 7) alebo závažným (n = 5) poškodením pečene (podľa kritérií Organ Dysfunction Working Group NIS). Výsledky ukazujú, že mierna porucha funkcie pečene (celkový bilirubín > 1 až
≤ 1,5 x ULN) nemá žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku paklitaxelu. U pacientov so stredne závažným (celkový bilirubín > 1,5 až ≤ 3 x ULN) alebo závažným (celkový bilirubín > 3 až
≤ 5 x ULN) poškodením pečene dochádza k poklesu maximálnej miery eliminácie paklitaxelu o 22 % až 26 % a k zvýšeniu priemernej AUC paklitaxelu približne o 20 % v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene. Porucha funkcie pečene nemá žiadny vplyv na priemernú Cmax paklitaxelu. Okrem toho je eliminácia paklitaxelu nepriamo úmerná množstvu celkového bilirubínu a priamo úmerná množstvu sérového albumínu.
Farmakokinetický/farmakodynamický model naznačuje, že neexistuje žiadna korelácia medzi funkciou pečene (stanovenou počiatočnou hladinou albumínu alebo hladinou celkového bilirubínu)
a neutropéniou po úprave expozície nanočasticiam zloženým z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu.
Farmakokinetické údaje nie sú k dispozícii pre pacientov s celkovým bilirubínom > 5 x ULN alebo pre pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu (pozri časť 4.2).
Poškodenie obličiek
Farmakokinetická populačná analýza zahŕňala pacientov s normálnou funkciou obličiek (n = 65) a s už existujúcim miernym (n = 61), stredne závažným (n = 23) alebo závažným (n = 1) poškodením obličiek (podľa kritérií FDA 2010 – draft FDA guidance criteria 2010). Mierne až stredne ťažké poškodenie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 až < 90 ml/min) nemá žiadny klinicky významný vplyv na maximálnu mieru eliminácie a systémovú expozíciu paklitaxelu (AUC a Cmax). Farmakokinetické údaje sú nedostatočné pre pacientov so závažným poškodením obličiek a nie sú k dispozícii pre pacientov v terminálnom štúdiu ochorenia obličiek.
Starší pacienti
Farmakokinetická populačná analýza nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu zahŕňala pacientov vo vekovom rozmedzí 24 až 85 rokov a ukazuje, že vek nemá významný vplyv na maximálnu mieru eliminácie a systémovú expozíciu (AUC a Cmax) paklitaxelu.
Farmakokinetický/farmakodynamický model využívajúci údaje od 125 pacientov s pokročilými solídnymi tumormi naznačuje, že pacienti vo veku ≥ 65 rokov môžu byť náchylnejší k rozvoju neutropénie počas prvého liečebného cyklu, hoci expozícia paklitaxelu v plazme nie je ovplyvnená vekom.
Pediatrická populácia
Farmakokinetika paklitaxelu po 30-minútovom intravenóznom podávaní dávok 120 až 270 mg/m2 sa zisťovala u 64 pacientov (2 až ≤ 18 rokov) v 1. fáze v štúdii fázy 1/2 v prípade recidivujúcich alebo refraktérnych pediatrických solídnych tumorov. Po zvýšení dávky zo 120 na 270 mg/m2 stredná hodnota AUC(0-inf) a Cmax paklitaxelu boli v rozsahu od 8 867 do 14 361 ng*hod./ml a v rozsahu od
3 488 do 8 078 ng/ml v príslušnom poradí.
Maximálne hodnoty expozície lieku normalizovanej pri dávke boli porovnateľné v celom skúmanom rozsahu dávok, ale hodnoty celkovej expozície lieku normalizovanej pri dávke boli porovnateľné iba v rozmedzí od 120 do 240 mg/m2, pričom nižšia hodnota AUC∞ normalizovaná pri dávke bola pri hladine 270 mg/m2. Pri MTD 240 mg/m2 bol priemerný klírens 19,1 l/h a priemerný terminálny polčas bol 13,5 hodiny.
U detí a dospievajúcich pacientov sa expozícia paklitaxelu zvýšila pri vyšších dávkach a týždenné expozície lieku boli vyššie ako u dospelých pacientov.
Ostatné vnútorné faktory
Farmakokinetické populačné analýzy nanočastíc zložených z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu naznačujú, že pohlavie, rasa (ázijská vs. biela) a typ solídnych nádorov nemajú klinicky významný vplyv na systémovú expozíciu (AUC a Cmax) paklitaxelu. Pacienti s hmotnosťou 50 kg mali AUC paklitaxelu približne o 25 % nižší ako tí, ktorí vážili 75 kg. Klinický význam týchto zistení je neistý.
Farmaceutické informácie - Naveruclif 100 mg
Neotvorené injekčné liekovky
3 roky
Stabilita rekonštituovanej disperzie v injekčnej liekovke
Chemická a fyzikálna stabilita pred použitím bola preukázaná počas 24 hodín pri 2 °C – 8 °C v pôvodnom obale, ak je chránená pred svetlom.
Stabilita rekonštituovanej disperzie v infúznom vaku
Chemická a fyzikálna stabilita použiteľnosti bola preukázaná počas 24 hodín pri 2 °C – 8 °C, ak je chránená pred svetlom, a následne 4 hodiny pri 25 °C, ak nie je chránená pred svetlom.
Napriek tomu, z mikrobiologického hľadiska, pokiaľ metóda rekonštitúcie a naplnenia infúznych vakov nevylučuje riziká mikrobiálnej kontaminácie, liek sa má použiť okamžite po rekonštitúcii a naplnení infúznych vakov.
Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ.
Celkový kombinovaný čas uchovávania rekonštituovaného lieku v injekčnej liekovke a infúznom vaku uchovávaného v chladničke a chráneného pred svetlom, je 24 hodín. Potom sa môže liek uchovávať
v infúznom vaku po dobu 4 hodín pri teplote nižšej ako 25 °C.
Neotvorené injekčné liekovky
Injekčné liekovky uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Zmrazenie ani chladenie nemajú na stabilitu tohto lieku nežiaduce účinky. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Rekonštituovaná disperzia
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
50 ml injekčná liekovka (sklo typu I) so zátkou (brómbutylová guma), s vrchným uzáverom (hliník), obsahujúca 100 mg paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na albumín.
Veľkosť balenia je jedna injekčná liekovka.
Bezpečnostné opatrenia pri príprave a podávaní
Paklitaxel je cytotoxický liek proti rakovine, a tak ako pri iných potenciálne toxických zlúčeninách je pri manipulácii s liekom Naveruclif potrebné postupovať opatrne. Odporúča sa použitie rukavíc, ochranných okuliarov a ochranného oblečenia. Ak sa disperziadostane do kontaktu s pokožkou, okamžite ju dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa dostane do kontaktu so sliznicami, okamžite ich dôkladne opláchnite vodou. Naveruclif majú pripravovať a podávať len pracovníci primerane vyškolení na manipuláciu s cytotoxickými látkami. Tehotné pracovníčky nemajú manipulovať s liekom Naveruclif.
Vzhľadom na možnosť extravazácie sa odporúča starostlivo sledovať miesto infúzie z dôvodu možnej infiltrácie počas podávania lieku. Obmedzenie infúzie lieku Naveruclif podľa odporúčania na 30 minút znižuje pravdepodobnosť reakcií súvisiacich s infúziou.
Príprava a podávanie lieku
Naveruclif sa dodáva ako sterilný lyofilizovaný prášok na rekonštitúciu pred použitím. Po rekonštitúcii každý mililiter disperzieobsahuje 5 mg paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na albumín.
100 mg injekčná liekovka: Pomocou sterilnej striekačky pomaly vstrekujte 20 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na infúzny roztok do injekčnej liekovky s liekom Naveruclif minimálne počas 1 minúty.
Roztok sa má nasmerovať na vnútornú stenu injekčnej liekovky. Roztok sa nemá vstrekovať priamo do prášku, pretože to spôsobí spenenie.
Po ukončení dolievania nechajte injekčnú liekovku stáť minimálne 5 minút, aby sa tuhé častice riadne navlhčili. Potom je potrebné injekčnú liekovku jemne a pomaly miešať a/alebo preklápať najmenej
2 minúty, kým sa prášok úplne neresuspenduje. Musíte sa vyhnúť vytvoreniu peny. Ak dôjde k vytvoreniu peny alebo zhlukov, nechajte roztok stáť najmenej 15 minút, kým pena neopadne.
Rekonštituovaná disperziamá byť mliečna a homogénna bez viditeľných zrazenín. Môže dôjsť k drobnému usadeniu rekonštituovanej disperzie. Ak sú viditeľné zrazeniny alebo usadeniny, injekčnú liekovku treba znova jemne preklopiť, aby sa pred použitím zabezpečila úplná resuspenzia.
Skontrolujte, či disperziav injekčnej liekovke neobsahuje častice. Ak spozorujete častice, rekonštituovanú disperziu nepodávajte.
Je potrebné vypočítať presný objem celkovej dávky na 5 mg/ml disperzie, potrebný pre pacienta a vstreknúť príslušné množstvo rekonštituovaného lieku Naveruclif do prázdneho, sterilného intravenózneho vaku z PVC alebo iného materiálu.
Používanie zdravotníckych pomôcok obsahujúcich silikónový olej ako lubrikant (t.j. striekačky a infúzne vaky) na rekonštitúciu alebo podávanie lieku Naveruclif môže mať za následok tvorbu
bielkovinových vláken. Podávajte Naveruclif s použitím infúznej súpravy obsahujúcej 15 µm filter, aby ste sa vyhli podaniu týchto vláken. Použitie 15 µm filtra odstraňuje vlákna a nemení fyzikálne a chemické vlastnosti rekonštituovaného lieku.
Používanie filtrov s veľkosťou pórov menšou ako 15 µm môže mať za následok upchatie filtra.
Na prípravu ani na podávanie infúzií lieku Naveruclif nie je nutné použitie špecializovaných nádob alebo podávacích súprav s roztokmi bez obsahu di(2-etylhexyl)ftalátu (DEHP).
Po podaní infúzie sa odporúča prepláchnuť intravenóznu linku injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) aby sa zabezpečilo podanie úplnej dávky.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁII
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center
Moll de Barcelona, s/n Edifici Est 6ª planta 08039 Barcelona Španielsko
REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>
EU/1/23/1778/001
DÁTUM PRVEJ REGISTRÁIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁIE