CRYSVITA 30 mg Injekčný roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore nefrológia pediatrická nefrológia
Indikačné obmedzenie úhrady
1) s geneticky potvrdenou mutáciou v PHEX géne 2) pri perzistencii nízkej hypofosfatémie napriek dlhodobej substitúcii maximálnymi tolerovanými dávkami fosfátového roztoku a aktívnej formy vitamínu D 3) pri progresii kostných deformít napriek podávaniu maximálnych tolerovaných dávok štandardnej liečby (fosfáty a vitamín D). Ďalšia liečba nie je hradenou liečbou, ak je splnené jedno alebo viac z nasledovných kritérií: - sérová koncentrácia fosforu je nižšia ako 0,97 mmol/l alebo stúpla o menej ako 30% po šiestich mesiacoc…
Interakcie s
Obmedzenia
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - CRYSVITA 1 ml/30 mg
CRYSVITA je indikovaná na liečbu X-viazanej hypofosfatémie (X-linked hypophosphataemia, XLH) dojčatám vo veku od 1 mesiaca do 1 roka s hypofosfatémiou (pozri časť 5.1), deťom a dospievajúcim vo veku 1 až 17 rokov s rádiografickým dôkazom kostného ochorenia a dospelým.
CRYSVITA je indikovaná deťom a dospievajúcim vo veku 1 až 17 rokov a dospelým na liečbu hypofosfatémie súvisiacej s FGF23 pri nádorom indukovanej osteomalácii (tumour-induced osteomalacia, TIO) spojenej s mezenchymálnymi nádormi s fosfatúriou, ktoré nie je možné kuratívne resekovať alebo lokalizovať.
Liečbu musí začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s metabolickými ochoreniami kostí. Dávkovanie
Všetky vekové skupiny a indikácie
Jeden týždeň pred začatím liečby sa musí ukončiť podávanie perorálneho fosfátu a aktívnych analógov vitamínu D (napr. kalcitriolu). Keďže však burosumab zvyšuje syntézu aktívneho vitamínu D (pozri časť 5.1), je potrebné posúdiť potrebu nahradenia alebo doplnenia neaktívneho vitamínu D
u pacientov. Nahradenie alebo doplnenie vitamínu D neaktívnymi formami sa môže začať alebo môže pokračovať podľa miestnych pokynov, za súbežného monitorovania hladiny vápnika a fosfátu v sére. Pri začatí liečby má byť hladina fosfátu v sére nalačno pod hranicou referenčného rozmedzia pre daný vek (pozri časť 4.3).
Koncentrácia vápnika v sére sa má monitorovať pred začatím liečby, 1 – 2 týždne po začatí liečby a po úprave dávky, navyše k pravidelnému monitorovaniu počas liečby (pozri časť 4.4).
X-viazaná hypofosfatémia (XLH)
Dávkovanie u dojčiat s XLH vo veku 1 mesiac až menej ako 6 mesiacov
Pred začatím liečby sa má hypofosfatémia potvrdiť hladinami fosfátu v sére nalačno pod dolnou hranicou normálu (lower limit of normal, LLN) upravenou podľa veku.
Odporúčaná začiatočná dávka u dojčiat vo veku 1 mesiac až menej ako 6 mesiacov je 0,4 mg/kg
telesnej hmotnosti, podávaná každé 2 týždne. Dávky musia byť zaokrúhlené na najbližší 1 mg.
Po začatí liečby a po úprave dávky sa musí hladina fosfátu v sére nalačno merať každé dva týždne počas 6 týždňov a každé 4 týždne počas nasledujúcich 2 mesiacov a potom podľa potreby (pozri aj časť 4.2 Všetky vekové skupiny a indikácie). Vzorky krvi na meranie hladiny fosfátu v sére sa musia vždy odobrať približne 2 týždne po podaní dávky. Ak je hladina fosfátu v sére nalačno v referenčnom rozmedzí pre daný vek, má sa udržať rovnaká dávka.
Zvýšenie dávky
Ak je hladina fosfátu v sére nalačno pod referenčným rozmedzím pre daný vek, dávka sa môže postupne zvýšiť o 0,2 – 0,4 mg/kg až na maximálnu dávku 0,8 mg/kg. Dávkovanie burosumabu sa nemá zvyšovať častejšie ako každé 4 týždne.
Zníženie dávky
Ak je hladina fosfátu v sére nalačno nad referenčným rozmedzím pre daný vek, ďalšia dávka sa má odložiť a hladina fosfátu v sére nalačno sa má znovu stanoviť do 2 týždňov. Pacient musí mať hladinu fosfátu v sére nalačno pod referenčným rozmedzím pre daný vek, aby sa opätovne začalo s liečbou burosumabom na úrovni polovice predchádzajúcej dávky so zaokrúhlením na množstvo uvedené vyššie. Ak hladina zostane po prvej dávke pri opätovnom začatí liečby pod referenčným rozmedzím, dávku možno zvýšiť podľa pokynov uvedených v časti „Zvýšenie dávky“ (vyššie).
Zmena dávky vo veku 6 mesiacov
Ak pacient potrebuje zvýšenie dávky od veku 6 mesiacov, má sa dodržiavať režim dávkovania uvedený nižšie.
Dávkovanie u dojčiat s XLH vo veku 6 mesiacov až menej ako 1 rok
Pred začatím liečby sa má hypofosfatémia potvrdiť hladinami fosfátu v sére nalačno pod dolnou hranicou normálu (lower limit of normal, LLN) upravenou podľa veku.
Odporúčaná začiatočná dávka u dojčiat vo veku 6 mesiacov až menej ako 1 rok je 0,8 mg/kg telesnej
hmotnosti, podávaná každé 2 týždne. Dávky musia byť zaokrúhlené na najbližší 1 mg.
Po začatí liečby a po úprave dávky sa musí hladina fosfátu v sére nalačno merať každé dva týždne počas 6 týždňov a každé 4 týždne počas nasledujúcich 2 mesiacov a potom podľa potreby (pozri aj časť 4.2 Všetky vekové skupiny a indikácie). Vzorky krvi na meranie hladiny fosfátu v sére sa musia vždy odobrať približne 2 týždne po podaní dávky. Ak je hladina fosfátu v sére nalačno v referenčnom rozmedzí pre daný vek, má sa udržať rovnaká dávka.
Zvýšenie dávky
Ak je hladina fosfátu v sére nalačno pod referenčným rozmedzím pre daný vek, dávka sa môže postupne zvýšiť o 0,4 mg/kg až na maximálnu dávku 2,0 mg/kg. Dávkovanie burosumabu sa nemá zvyšovať častejšie ako každé 4 týždne.
Zníženie dávky
Ak je hladina fosfátu v sére nalačno nad referenčným rozmedzím pre daný vek, ďalšia dávka sa má odložiť a hladina fosfátu v sére nalačno sa má znovu stanoviť do 2 týždňov. Pacient musí mať hladinu fosfátu v sére nalačno pod referenčným rozmedzím pre daný vek, aby sa opätovne začalo s liečbou burosumabom na úrovni polovice predchádzajúcej dávky so zaokrúhlením na množstvo uvedené vyššie. Ak hladina zostane po prvej dávke pri opätovnom začatí liečby pod referenčným rozmedzím, dávku možno zvýšiť podľa pokynov uvedených v časti „Zvýšenie dávky“ (vyššie).
Zmena dávky vo veku 1 rok
Ak pacient potrebuje zvýšenie dávky od veku 1 rok, má sa dodržiavať režim dávkovania uvedený nižšie.
Dávkovanie u detí a dospievajúcich s XLH vo veku 1 až 17 rokov
Odporúčaná začiatočná dávka u detí a dospievajúcich vo veku 1 až 17 rokov je 0,8 mg/kg telesnej hmotnosti, podávaná každé 2 týždne. Dávky musia byť zaokrúhlené na najbližších 10 mg. Maximálna dávka je 90 mg.
Po začatí liečby burosumabom sa musí hladina fosfátu v sére nalačno stanoviť každé 2 týždne počas prvého mesiaca liečby, každé 4 týždne počas nasledujúcich 2 mesiacov a potom podľa potreby.
Vzorky krvi na meranie hladiny fosfátu v sére sa musia vždy odobrať približne 2 týždne po podaní dávky. Ak je hladina fosfátu v sére nalačno v referenčnom rozmedzí pre daný vek, má sa udržať rovnaká dávka.
Zvýšenie dávky
Ak je hladina fosfátu v sére nalačno pod referenčným rozmedzím pre daný vek, dávka sa môže postupne zvýšiť o 0,4 mg/kg až na maximálnu dávku 2,0 mg/kg (maximálna dávka 90 mg). Hladina fosfátu v sére nalačno sa musí merať 4 týždne po úprave dávky (pozri aj časť 4.2 Všetky vekové skupiny a indikácie). Dávkovanie burosumabu sa nemá upravovať častejšie ako každé 4 týždne.
Zníženie dávky
Ak je hladina fosfátu v sére nalačno nad referenčným rozmedzím pre daný vek, ďalšia dávka sa má odložiť a hladina fosfátu v sére nalačno sa má znovu stanoviť do 2 týždňov. Pacient musí mať hladinu fosfátu v sére nalačno pod referenčným rozmedzím pre daný vek, aby sa opätovne začalo s liečbou burosumabom na úrovni polovice predchádzajúcej dávky, zaokrúhlene na množstvo ako je spomenuté vyššie. Ak hladina zostane po prvej dávke pri opätovnom začatí liečby pod referenčným rozmedzím, dávku možno zvýšiť podľa pokynov uvedených v časti „Zvýšenie dávky“ (vyššie).
Zmena dávky vo veku 18 rokov
Deti a dospievajúci vo veku 1 mesiac až 17 rokov sa majú liečiť podľa pokynov pre dávkovanie u detí a dospievajúcich popísaných vyššie. Vo veku 18 rokov sa má pacient previesť na dávku a režim dávkovania pre dospelých, ako je popísané nižšie.
Dávkovanie u dospelých s XLH
Odporúčaná začiatočná dávka u dospelých je 1,0 mg/kg telesnej hmotnosti, zaokrúhlená na najbližších
10 mg až do maximálnej dávky 90 mg, podávaná každé 4 týždne.
Po začatí liečby burosumabom sa má hladina sérového fosfátu nalačno stanoviť každé 2 týždne počas prvého mesiaca liečby, každé 4 týždne počas nasledujúcich 2 mesiacov a potom podľa potreby.
Hladina sérového fosfátu nalačno sa má stanoviť 2 týždne po predchádzajúcej dávke burosumabu. Ak je hladina sérového fosfátu v normálnom rozmedzí, má sa pokračovať v rovnakej dávke.
Zníženie dávky
Ak je hladina sérového fosfátu nad hornou hranicou normálneho rozmedzia, ďalšia dávka sa má pozdržať a hladina sérového fosfátu sa musí znovu zhodnotiť v priebehu 2 týždňov. Pred opätovným začatím liečby burosumabom musí mať pacient hladinu sérového fosfátu pod normálnym rozmedzím.
Hneď ako je hladina sérového fosfátu pod normálnym rozmedzím, liečba sa môže znovu začať
s polovicou pôvodnej začiatočnej dávky až do maximálnej dávky 40 mg každé 4 týždne. Hladina sérového fosfátu sa má zhodnotiť za 2 týždne po akejkoľvek zmene dávky.
Ak hladina zostane po prvej dávke pri opätovnom začatí liečby pod referenčným rozmedzím, dávku možno zvýšiť podľa uváženia lekára v prírastkoch až na 1,0 mg/kg so zaokrúhlením na najbližších 10 mg (na maximálnu (celkovú) podanú dávku 90 mg) a má sa podávať každé 4 týždne. Hladina fosfátu v sére sa má znova vyhodnotiť 2 týždne po úprave dávky.
Nádorom indukovaná osteomalácia (TIO)
Dávkovanie u detí a dospievajúcich s TIO vo veku 1 až 17 rokov je odvodené z farmakokinetického
modelovania a simulácie (pozri časť 5.2)
Dávkovanie u detí s TIO vo veku 1 až 12 rokov
Odporúčaná začiatočná dávka u detí vo veku 1 až 12 rokov je 0,4 mg/kg telesnej hmotnosti, podávaná každé dva týždne. Dávky musia byť zaokrúhlené na najbližších 10 mg. Maximálna dávka je 90 mg.
Zvýšenie dávky
Ak je hladina fosfátu v sére nalačno pod referenčným rozmedzím pre daný vek, dávka sa môže postupne zvýšiť. Dávky sa majú zvyšovať o počiatočný prírastok 0,6 mg/kg, s následnými navýšeniami o 0,5 mg/kg (do maximálnej dávky 2,0 mg/kg) podľa reakcie pacienta na liečbu, so zaokrúhlením ako je spomenuté vyššie, až do maximálnej dávky 90 mg podávanej každé 2 týždne. Hladina fosfátu v sére nalačno sa musí stanoviť 4 týždne po úprave dávky. Dávkovanie burosumabu sa nemá upravovať častejšie ako každé 4 týždne.
Dávkovanie u dospievajúcich s TIO vo veku 13 až 17 rokov
Odporúčaná začiatočná dávka u dospievajúcich vo veku 13 až 17 rokov je 0,3 mg/kg telesnej hmotnosti, podávaná každé dva týždne. Dávky musia byť zaokrúhlené na najbližších 10 mg. Maximálna dávka je 180 mg.
Zvýšenie dávky
Ak je hladina fosfátu v sére nalačno pod referenčným rozmedzím pre daný vek, dávka sa môže postupne zvýšiť. Dávky sa majú zvyšovať o počiatočný prírastok 0,3 mg/kg, s následnými navýšeniami 0,2 mg/kg – 0,5 mg/kg (navýšenie dávky závisí od reakcie hladiny fosfátu v sére pacienta na liečbu), so zaokrúhlením ako je spomenuté vyššie, až do maximálnej dávky 2,0 mg/kg (maximálna dávka 180 mg) podávanej každé 2 týždne. Hladina fosfátu v sére nalačno sa musí stanoviť 4 týždne po úprave dávky. Dávkovanie burosumabu sa nemá upravovať častejšie ako každé 4 týždne.
Dávkovanie u detí a dospievajúcich s TIO vo veku 1 až 17 rokov
Počas liečby burosumabom je potrebné primerane monitorovať hladinu fosfátu v sére nalačno, a to aj po každej úprave dávky, aby sa zaistilo, že zostane v referenčnom rozmedzí pre daný vek. Vzorky krvi na meranie hladiny fosfátu v sére sa musia vždy odobrať približne 2 týždne po podaní dávky.
Po začatí liečby burosumabom sa musí hladina fosfátu v sére nalačno stanoviť každé 2 týždne počas prvého mesiaca liečby, každé 4 týždne počas nasledujúcich 2 mesiacov a potom podľa potreby. Ak je hladina fosfátu v sére nalačno v referenčnom rozmedzí pre daný vek, má sa udržať rovnaká dávka. Ak hladina fosfátu v sére nalačno nie je v referenčnom rozmedzí, môže byť potrebné upraviť dávku (zvýšiť/znížiť dávku) (pozri nižšie). Hladina fosfátu v sére nalačno sa má opäť zmerať 4 týždne po akejkoľvek úprave dávky. Ak je hladina fosfátu v sére nalačno pri opätovnom meraní v referenčnom rozmedzí, nová dávka sa má zachovať, v opačnom prípade sa má zvážiť ďalšia úprava dávky.
Zníženie dávky
Ak je hladina fosfátu v sére nalačno nad referenčným rozmedzím pre daný vek, ďalšia dávka sa má pozdržať a hladina fosfátu v sére nalačno sa má znovu stanoviť do 2 týždňov. Hneď ako je hladina fosfátu v sére nalačno pod referenčným rozmedzím pre daný vek, môže sa liečba obnoviť s polovicou predchádzajúcej dávky, so zaokrúhlením ako je spomenuté vyššie. Hladina fosfátu v sére nalačno sa musí stanoviť 4 týždne po úprave dávky. Ak po obnovení dávky pretrvávajú hladiny pod referenčným rozmedzím pre daný vek, dávka sa má znovu upraviť.
Zmena dávky vo veku 18 rokov
Vo veku 18 rokov sa má pacient previesť na dávku a režim dávkovania pre dospelých, ako je popísané nižšie.
Dávkovanie u dospelých s TIO
Odporúčaná začiatočná dávka u dospelých je 0,3 mg/kg telesnej hmotnosti, zaokrúhlená na najbližších
10 mg, podávaná každé 4 týždne.
Po začatí liečby burosumabom sa má hladina sérového fosfátu nalačno stanoviť každé 4 týždne, 2 týždne počas prvých 3 mesiacov liečby a potom podľa potreby. Ak je hladina sérového fosfátu v referenčnom rozmedzí, má sa pokračovať v rovnakej dávke.
Zvýšenie dávky
Ak je hladina fosfátu v sére nalačno pod referenčným rozmedzím, dávka sa môže postupne zvýšiť. Dávky sa majú zvyšovať o počiatočný prírastok 0,3 mg/kg s následnými navýšeniami
0,2 mg/kg - 0,5 mg/kg (dávka závisí od reakcie pacienta na liečbu), až do maximálnej dávky
2,0 mg/kg (maximálna dávka 180 mg) podávanej každé 4 týždne. Hladina fosfátu v sére nalačno sa musí stanoviť 2 týždne po úprave dávky.
U pacientov, u ktorých hladina sérového fosfátu napriek podávaniu maximálnej dávky každé 4 týždne stále zostáva pod referenčným rozmedzím, sa môže predchádzajúca dávka rozdeliť a podávať každé
2 týždne, s postupným zvyšovaním podľa potreby, ako je uvedené vyššie, až do maximálnej dávky
2,0 mg/kg každé 2 týždne (maximálna dávka 180 mg).
Zníženie dávky
Ak je hladina fosfátu v sére nad referenčným rozmedzím, ďalšia dávka sa má pozdržať a hladina fosfátu v sére nalačno sa má znovu stanoviť v priebehu 2 týždňov. Pred opätovným začatím liečby burosumabom musí mať pacient hladinu sérového fosfátu pod referenčným rozmedzím. Hneď ako je hladina sérového fosfátu pod referenčným rozmedzím, liečba sa môže obnoviť približne s polovicou predchádzajúcej dávky podávanou každé:
-
4 týždne (u pacientov, ktorí dostávali dávku každé 4 týždne pred prerušením dávky),
-
2 týždne (u pacientov, ktorí dostávali dávku každé 2 týždne pred prerušením dávky).
Hladina sérového fosfátu sa má zhodnotiť za 2 týždne po akejkoľvek zmene dávky.
Ak po obnovení podávania hladina pretrváva nad referenčným rozmedzím, môže sa dávka znovu upraviť.
Prerušenie dávky u detských a dospelých pacientov s TIO
Ak u pacienta prebieha liečba základného nádoru (napr. chirurgické odstránenie alebo radiačná liečba) má sa liečba burosumabom prerušiť.
Po dokončení liečby základného nádoru sa má pred obnovením liečby burosumabom znovu zhodnotiť hladina fosfátu v sére. Ak hladina fosfátu v sére zostáva pod dolnou hranicou normálneho referenčného rozmedzia, má sa liečba burosumabom obnoviť s pôvodnou začiatočnou dávkou daného pacienta. Na udržanie hladiny fosfátu v sére v normálnom referenčnom rozmedzí dodržiavajte pri úprave dávky odporúčania uvedené vyššie.
U všetkých pacientov s TIO sa má liečba ukončiť, ak ošetrujúci lekár usúdi, že napriek podaniu maximálnej dávky nemožno pozorovať žiadne významné zlepšenie v odpovedi podľa biochemických alebo klinických markerov.
Všetci pacienti
Na zníženie rizika ektopickej mineralizácie sa odporúča, aby sa cieľová hladina sérového fosfátu nalačno udržiavala na dolnej hranici normálneho referenčného rozmedzia (pozri časť 4.4).
Vynechaná dávka
Pokiaľ je to z praktických dôvodov potrebné, liečba sa môže podať v rozmedzí troch dní pred alebo po plánovanom dátume liečby. Ak pacient vynechá dávku, liečba burosumabom sa má znovu začať
v predpísanej dávke čo najskôr. Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie sú k dispozícii žiadne alebo len obmedzené údaje. Burosumab sa nesmie podávať pacientom s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo v terminálnom štádiu ochorenia obličiek (pozri časť 4.3).
Pediatrická populácia
X-viazaná hypofosfatémia (XLH)
Bezpečnosť a účinnosť burosumabu u pediatrických pacientov s XLH vo veku menej ako 4 mesiace neboli v klinických štúdiách stanovené.
Na základe dostupných údajov z klinických štúdií u účastníkov vo veku < 12 mesiacov (pozri časť 5.1)
sa zdá, že eliminácia je relatívne pomalšia u pediatrických pacientov vo veku < 12 mesiacov v porovnaní s pediatrickými pacientmi vo veku ≥ 12 mesiacov (pozri časť 5.2). Podrobnosti o začiatočnej dávke a úprave dávky v tejto populácii nájdete vyššie.
Nádorom indukovaná osteomalácia (TIO)
Bezpečnosť a účinnosť burosumabu u pediatrických pacientov s TIO neboli v klinických štúdiách stanovené.
Starší ľudia
U pacientov starších ako 65 rokov sú k dispozícii len obmedzené údaje. Spôsob podávania
Na subkutánne použitie.
Burosumab sa má podávať injekčne do ramena, brucha, zadku alebo stehna.
Maximálny objem lieku na jedno injekčné miesto je 1,5 ml. Ak sa v deň podávania vyžaduje podanie viac ako 1,5 ml, musí sa celkový objem lieku rozdeliť a podať na dve alebo viac rôznych injekčných miest. Injekčné miesta sa musia striedať a dôkladne sledovať kvôli prejavom potenciálnych reakcií (pozri časť 4.4).
V prípade dávok nižších ako 10 mg sa má použiť injekčná liekovka s koncentráciou 10 mg/ml, aby sa
zaistila presnosť podanej dávky.
Pokyny na zaobchádzanie s burosumabom pred podaním, pozri časť 6.6.
U niektorých pacientov môže byť vhodnejšie, keď si burosumab buď v injekčnej liekovke a/alebo v naplnenej injekčnej striekačke podajú sami alebo im dávku podá ich opatrovateľ. Keď sa neočakávajú okamžité úpravy dávky, podanie môže vykonávať osoba riadne zaškolená do techniky podania injekcie. Prvé samostatné podanie dávky po začatí liečby alebo zmene dávky sa má uskutočniť pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka. Klinické sledovanie pacienta vrátane sledovania hladín fosfátu musí pokračovať podľa požiadaviek a ako je uvedené nižšie. Časť
s podrobným „Návodom na použitie“ určená pre pacientov sa nachádza na konci Písomnej informácie pre používateľa.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Súbežné podávanie s perorálnymi fosfátmi, aktívnymi analógmi vitamínu D (pozri časť 4.5).
Hladina fosfátu v sére nalačno nad normálnym rozmedzím pre daný vek z dôvodu rizika hyperfosfatémie (pozri časť 4.4).
Pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo v terminálnom štádiu ochorenia obličiek.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa v záznamoch pacienta zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Ektopická mineralizácia
Ektopická mineralizácia, manifestovaná nefrokalcinózou, bola pozorovaná u pacientov s XLH liečených perorálnym fosfátom a aktívnymi analógmi vitamínu D; podávanie týchto liekov má byť ukončené minimálne 1 týždeň pred začatím liečby burosumabom (pozri časť 4.2).
Monitorovanie prejavov a príznakov nefrokalcinózy, napr. pomocou renálnej ultrasonografie, sa odporúča na začiatku liečby, každých 6 mesiacov počas prvých 12 mesiacov liečby a potom raz ročne. Monitorovanie hladiny alkalickej fosfatázy, kalcia, parathormónu (parathyroid hormone, PTH)
a kreatinínu v plazme sa odporúča každých 6 mesiacov (u detí vo veku 1 mesiac - 2 roky každé
3 mesiace) alebo ako je indikované.
Monitorovanie hladiny kalcia a fosfátu v moči sa odporúča každé 3 mesiace.
Hyperfosfatémia
Z dôvodu rizika hyperfosfatémie sa musia sledovať hladiny fosfátu v sére nalačno. Na zníženie rizika ektopickej mineralizácie sa odporúča, aby sa hladina fosfátu v sére nalačno udržiavala na cieľovej hodnote pri dolnej hranici normálneho referenčného rozmedzia pre daný vek. Môže byť potrebné prerušenie dávky a/alebo zníženie dávky (pozri časť 4.2). Odporúča sa pravidelné monitorovanie/meranie postprandiálnej hladiny fosfátu v sére.
Aby sa predišlo hyperfosfatémii, má sa liečba burosumabom prerušiť u pacientov s nádorom indukovanou osteomaláciou, u ktorých prebieha liečba základného nádoru. Liečba burosumabom sa má obnoviť len ak hodnota fosfátu v sére zostáva pod dolnou hranicou normálneho referenčného rozmedzia (pozri časť 4.2).
Hyperkalciémia a hyperparatyreóza
U pacientov liečených burosumabom bolo hlásené zvýšenie vápnika alebo parathormónu v sére. Riziko hyperkalciémie môžu zvýšiť faktory, ako je hyperparatyreóza, dlhodobá imobilizácia, dehydratácia, hypervitaminóza D alebo porucha funkcie obličiek. Závažná hyperkalciémia bola hlásená najmä u pacientov s terciárnou hyperparatyreózou. Hladiny vápnika a parathormónu v sére sa majú monitorovať pred liečbou a počas liečby burosumabom (pozri časť 4.2). U pacientov so stredne závažnou až závažnou hyperkalciémiou (> 3 mmol/l) sa burosumab nesmie podávať, kým nie je hyperkalciémia adekvátne liečená.
Reakcie v mieste vpichu
Podávanie burosumabu môže viesť k lokálnym reakciám v mieste vpichu. Podávanie sa musí prerušiť u akéhokoľvek pacienta, u ktorého sa objavia závažné reakcie v mieste vpichu (pozri časť 4.8) a musí sa podať vhodná liečba.
Precitlivenosť
Terapeutické proteíny, ako je burosumab, môžu byť spojené s reakciami z precitlivenosti.
V klinických štúdiách sa pozorovali mierne alebo stredne závažné reakcie z precitlivenosti (napr. vyrážka, vyrážka v mieste vpichu) (pozri časť 4.8). Ak sa objavia závažné reakcie precitlivenosti, podávanie burosumabu sa musí zastaviť a musí sa začať s vhodnou liečbou.
Pomocná látka so známym účinkom
CRYSVITA injekčný roztok v injekčných liekovkách
Tento liek obsahuje 45,91 mg sorbitolu v každej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 45,91 mg/ml.
Pacienti s dedičnou intoleranciou fruktózy (HFI) nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 v každej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 0,5 mg/ml.
Polysorbáty môžu spôsobiť alergické reakcie.
CRYSVITA 10 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Tento liek obsahuje 15,30 mg sorbitolu v každej naplnenej injekčnej striekačke, čo zodpovedá
45,91 mg/ml. Pacienti s dedičnou intoleranciou fruktózy (HFI) nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje 0,165 mg polysorbátu 80 v každej naplnenej injekčnej striekačke, čo zodpovedá
0,5 mg/ml. Polysorbáty môžu spôsobiť alergické reakcie.
CRYSVITA 20 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Tento liek obsahuje 30,61 mg sorbitolu v každej naplnenej injekčnej striekačke, čo zodpovedá
45,91 mg/ml. Pacienti s dedičnou intoleranciou fruktózy (HFI) nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje 0,335 mg polysorbátu 80 v každej naplnenej injekčnej striekačke, čo zodpovedá
0,5 mg/ml. Polysorbáty môžu spôsobiť alergické reakcie.
CRYSVITA 30 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Tento liek obsahuje 45,91 mg sorbitolu v každej naplnenej injekčnej striekačke, čo zodpovedá
45,91 mg/ml. Pacienti s dedičnou intoleranciou fruktózy (HFI) nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 v každej naplnenej injekčnej striekačke, čo zodpovedá
0,5 mg/ml. Polysorbáty môžu spôsobiť alergické reakcie.
Súbežné podávanie burosumabu s perorálnymi fosfátmi a aktívnymi analógmi vitamínu D je kontraindikované, pretože môže spôsobiť zvýšené riziko hyperfosfatémie a hyperkalciémie (pozri časť 4.3).
Pri kombinácii burosumabu s kalcimimetikami (t.j. látkami, ktoré napodobňujú účinok vápnika
na tkanivá aktiváciou kalciového receptora) je potrebná opatrnosť. Súbežné podávanie týchto liekov nebolo skúmané v klinických skúšaniach, preto sa odporúča dôsledné monitorovanie hladiny vápnika v sére (pozri časť 4.4).
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby burosumabom a najmenej 14 týždňov po ukončení liečby.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití burosumabu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Burosumab sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich
antikoncepciu.
Dojčenie
Nie je známe, či sa burosumab vylučuje do ľudského mlieka. Je známe, že ľudské IgG sa vylučujú do materského mlieka počas prvých dní po pôrode, pričom ich koncentrácia sa čoskoro znižuje na nízku úroveň. Riziko u dojčeného novorodenca počas tohto krátkeho obdobia preto nemôže byť vylúčené. Neskôr sa o použití burosumabu počas dojčenia môže uvažovať, ak si to klinický stav vyžaduje.
Fertilita
Štúdie na zvieratách preukázali vplyv na mužské reprodukčné orgány (pozri časť 5.3). K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve burosumabu na ľudskú fertilitu. Neboli vykonané žiadne špecifické štúdie fertility s burosumabom u zvierat.
Burosumab má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní burosumabu sa môže objaviť závrat.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie (> 10 %) nežiaduce reakcie na liek hlásené u pediatrických pacientov s XLH počas klinických skúšaní, na základe dokončených dlhodobých štúdií s maximálnou expozíciou burosumabu až 214 týždňov (s premenlivou dobou expozície v populácii na stanovenie bezpečnosti) boli: horúčka (53 %), kašeľ (52 %), reakcie v mieste vpichu (48 %), bolesť hlavy (43 %), vracanie (43 %), bolesť
v končatinách (38 %), zubný absces (36 %), zníženie hladiny vitamínu D (28 %), hnačka (25 %),
vyrážka (19 %), nauzea (18 %), zápcha (14 %) a zubný kaz (10 %).
Najčastejšie nežiaduce reakcie (> 10 %) na liek hlásené počas klinických skúšaní u dospelých pacientov s XLH alebo u dospelých pacientov s TIO na základe dokončených dlhotrvajúcich štúdií s maximálnou dĺžkou expozície burosumabu až 300 týždňov (s variabilným obdobím expozície
v populácii na hodnotenie bezpečnosti) boli: bolesť chrbta (30 %), reakcie v mieste vpichu (29 %), bolesť hlavy (28 %), zubná infekcia (28 %), znížená hladina vitamínu D (28 %), svalové spazmy (18 %), syndróm nepokojných nôh (16 %), závraty (16 %) a zápcha (13 %) (pozri časť 4.4 a Popis vybraných nežiaducich reakcií nižšie).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Frekvencie nežiadúcich reakcií sú uvedené v tabuľke 1 (XLH, pediatrickí pacienti) a v tabuľke 2 (XLH a TIO, dospelí pacienti).
Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov a kategórie frekvencie, definovanej
s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie hlásené u pediatrických pacientov vo veku
4 mesiace až 17 rokov s XLH pozorované v klinických skúšaniach (n = 136) a po
uvedení lieku na trh
| MedDRA Trieda orgánových systémov | Kategória frekvencie | Nežiaduca reakcia |
| Infekcie a nákazy | Veľmi časté | Zubný absces¹ |
| Poruchy endokrinného systému | Neznáme | Hyperparatyreóza2 (pozri časť 4.4) |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Menej časté | Hyperkalciémia3,4 (pozri časť 4.4) |
| Neznáme | Hyperkalciúria5 | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníkaa mediastína | Veľmi časté | Kašeľ6 |
| Poruchy nervového systému | Veľmi časté | Bolesť hlavy |
| Časté | Závrat7 | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi časté | Vracanie Nauzea HnačkaZápcha Zubný kaz |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Veľmi časté | Vyrážka8 |
| Časté | Urtikária4 |
| MedDRA Trieda orgánových systémov | Kategória frekvencie | Nežiaduca reakcia |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavya spojivového tkaniva | Veľmi časté | Bolesť v končatinách |
| Časté | Myalgia | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Veľmi časté | Reakcia v mieste vpichu9Horúčka |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Veľmi časté | Znížená hladina vitamínu D10 |
| Časté | Zvýšená hladina parathormónuv krvi (pozri časť 4.4)4 | |
| Neznáme | Zvýšená hladina fosforuv krvi11 |
¹Zubný absces zahŕňa: zubný absces, infekcie zubov, bolesť zubov
2Hyperparatyreóza zahŕňa: hyperparatyreózu, sekundárnu hyperparatyreózu a terciárnu hyperparatyreózu
3Hyperkalciémia zahŕňa: hyperkalciémiu a zvýšenú hladinu vápnika v krvi 4Pozorované v klinických skúšaniach, potvrdené skúsenosťami po uvedení lieku na trh 5Hyperkalciúria zahŕňa: hyperkalciúriu a zvýšenú hladinu vápnika v moči
6Kašeľ zahŕňa: kašeľ, produktívny kašeľ
7Závrat zahŕňa: závrat, závrat spôsobený námahou
8Vyrážka zahŕňa: vyrážka, erytematózna vyrážka, generalizovaná vyrážka, svrbivá vyrážka, makulo-papulárna vyrážka
a pustulárna vyrážka
9Reakcia v mieste vpichu zahŕňa: reakcia v mieste vpichu, erytém v mieste vpichu, svrbenie v mieste vpichu, opuch v mieste vpichu, bolesť v mieste vpichu, vyrážka v mieste vpichu, podliatiny v mieste vpichu, zmena farby v mieste vpichu, nepohodlie v mieste vpichu, hematóm v mieste vpichu, krvácanie v mieste vpichu, stvrdnutie v mieste vpichu, makula v mieste vpichu,
urtikária v mieste vpichu
10Znížená hladina vitamínu D zahŕňa: nedostatok vitamínu D, pokles hladiny 25-hydroxycholekalciferolu v krvi, znížená hladina vitamínu D.
11Zvýšená hladina fosforu zahŕňa: zvýšenú hladinu fosforu v krvi a hyperfosfatémiu
Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie pozorované v klinických skúšaniach u dospelých (N = 203) s XLH (N = 176) a s TIO (N = 27) a po uvedení lieku na trh
| MedDRA Trieda orgánových systémov | Kategória frekvencie | Nežiaduca reakcia |
| Infekcie a nákazy | Veľmi časté | Zubná infekcia1 |
| Poruchy endokrinného systému | Časté | Hyperparatyreóza2,4 (pozri časť 4.4) |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Časté | Hyperkalciémia3,4 (pozri časť 4.4)Hyperkalciúria5,6 |
| Poruchy nervového systému | Veľmi časté | Bolesť hlavy7 |
| Veľmi časté | Závraty | |
| Veľmi časté | Syndróm nepokojných nôh | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi časté | Zápcha |
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | Časté | Vyrážka8 Urtikária5 |
| Poruchy kostrovej a svalovejsústavy a spojivového tkaniva | Veľmi časté | Bolesť chrbta |
| Veľmi časté | Svalové spazmy | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Veľmi časté | Reakcie v mieste vpichu9 |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Veľmi časté | Znížená hladina vitamínu D10 |
| Časté | Zvýšená hladina fosforuv krvi11Zvýšená hladina parathormónuv krvi (pozri časť 4.4)12 |
1 Zubná infekcia zahŕňa: zubný absces, zubnú infekciu a bolesť zubov
2Hyperparatyreóza zahŕňa: hyperparatyreózu, sekundárnu hyperparatyreózu a terciárnu hyperparatyreózu
3Hyperkalciémia zahŕňa: hyperkalciémiu a zvýšenú hladinu vápnika v krvi
4Pozorované v klinických skúšaniach s TIO, potvrdené skúsenosťami po uvedení lieku na trh 5Pozorované v klinických skúšaniach s XLH, potvrdené skúsenosťami po uvedení lieku na trh 6Hyperkalciúria zahŕňa: hyperkalciúriu a zvýšenú hladinu vápnika v moči
7Bolesť hlavy zahŕňa: bolesť hlavy a nepríjemný pocit v oblasti hlavy
8Vyrážka zahŕňa: vyrážku, papulárnu a erytematóznu vyrážku
9Reakcia v mieste vpichu zahŕňa: reakciu v mieste vpichu, erytém v mieste vpichu, pruritus v mieste vpichu, opuch v mieste vpichu, bolesť v mieste vpichu, vyrážku v mieste vpichu, podliatiny v mieste vpichu, zmenu farby v mieste vpichu, nepríjemný pocit v mieste vpichu, hematóm v mieste vpichu, krvácanie v mieste vpichu, zatvrdnutie v mieste vpichu, makulu v mieste
vpichu, urtikáriu v mieste vpichu, precitlivenosť v mieste vpichu, zápal v mieste vpichu
10Znížená hladina vitamínu D zahŕňa: nedostatok vitamínu D, zníženú hladinu 25-hydroxycholekalciferolu v krvi a zníženú hladinu vitamínu D
11Zvýšená hladina fosforu v krvi zahŕňa: zvýšenú hladinu fosforu v krvi a hyperfosfatémiu
12Pozorované v klinických skúšaniach s XLH a TIO, potvrdené skúsenosťami po uvedení lieku na trh.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Reakcie v mieste vpichu
Pediatrickí pacienti s XLH:
V mieste vpichu sa objavili lokálne reakcie (napr. urtikária, erytém, vyrážka, opuch, modrina, bolesť, pruritus a hematóm v mieste vpichu). V pediatrických štúdiách malo, na základe údajov z klinických štúdií, približne 48 % pacientov reakciu v mieste vpichu. Reakcie v mieste vpichu boli zvyčajne mierne čo do závažnosti, objavili sa do 1 dňa po podaní lieku, väčšinou trvali 1 až 3 dni, nevyžadovali žiadnu liečbu a vyriešili sa v takmer všetkých prípadoch.
Dospelí pacienti s XLH alebo TIO:
Reakcie v mieste vpichu boli vo všeobecnosti mierne čo do závažnosti, nevyžadovali liečbu a odzneli
takmer vo všetkých prípadoch.
U pacientov s XLH bola frekvencia reakcií v mieste vpichu v štúdii UX023-CL303 počas obdobia placebom kontrolovanej liečby 12 % v oboch liečebných skupinách, s burosumabom aj s placebom (reakcia v mieste vpichu, erytém, vyrážka, modrina, bolesť, pruritus a hematóm).
U pacientov s TIO bola frekvencia reakcií v mieste vpichu na základe údajov z dokončených dlhotrvajúcich klinických štúdií 22 % (reakcia v mieste vpichu, bolesť v mieste vpichu a opuch v mieste vpichu).
Precitlivenosť
Pediatrickí pacienti s XLH:
Reakcie precitlivenosti (napr. reakcie v mieste vpichu, vyrážka, urtikária, opuch tváre, dermatitída a iné) boli zaznamenané u 39 % pediatrických pacientov, na základe údajov z klinických štúdií. Všetky hlásené reakcie boli mierne alebo stredne závažné.
Dospelí pacienti s XLH alebo TIO:
Reakcie precitlivenosti boli mierne alebo stredne závažné.
U pacientov s XLH v štúdii UX023-CL303 bol výskyt možných reakcií precitlivenosti počas obdobia placebom kontrolovanej liečby podobný (6 %) u dospelých liečených burosumabom a placebom.
U pacientov s TIO bola frekvencia reakcií precitlivenosti (vyrážka, lieková vyrážka a precitlivenosť) na základe údajov z dokončených dlhotrvajúcich klinických štúdií 30 %.
Znížená hladina vitamínu D Pediatrickí pacienti s XLH:
Po začatí liečby burosumabom sa pozorovalo zníženie hladiny séra 25-hydroxy-vitamínu D približne u 8 % pediatrických pacientov, pravdepodobne v dôsledku zvýšenej konverzie na aktivovaný 1,25-dihydroxy-vitamín D. Doplnenie neaktívnym vitamínom D bolo úspešné pri obnovení obvyklého stavu plazmatických hladín.
Hyperfosfatémia
Dospelí pacienti s XLH alebo TIO:
U pacientov s XLH malo počas obdobia placebom kontrolovanej liečby štúdie UX023-CL303
v skupine s burosumabom 9 osôb (13,2 %) najmenej raz vysoký fosfát v sére; u 5 z týchto 9 osôb bolo potrebné znížiť protokolom špecifikovanú dávku (dávky). Po začatí liečby burosumabom v otvorenom období pokračovania liečby malo v skupine placebo→burosumab 8 osôb (12,1 %) vysokú hladinu fosfátu v sére. U štyroch z týchto 8 osôb bolo potrebné znížiť protokolom špecifikovanú dávku (dávky). U všetkých pacientov, ktorí splnili protokolom špecifikované kritériá bola dávka znížená
o 50 %. U jedného pacienta (1 %) bolo potrebné pre pretrvávajúcu hyperfosfatémiu druhé zníženie dávky.
U pacientov s TIO zaznamenalo na základe údajov z dokončených dlhotrvajúcich klinických štúdií
11 % pacientov príhody hyperfosfatémie, ktoré boli zvládnuté znížením dávky.
Syndróm nepokojných nôh
Dospelí pacienti s XLH alebo TIO:
U pacientov s XLH malo počas obdobia placebom kontrolovanej liečby štúdie UX023-CL303 približne 12 % v skupine s liečbou burosumabom a 8 % v skupine s placebom zhoršený syndróm nepokojných nôh prítomný na začiatku štúdie alebo novovzniknutý syndróm nepokojných nôh miernej alebo stredne ťažkej závažnosti.
U pacientov s TIO zaznamenalo na základe údajov z dokončených dlhotrvajúcich klinických štúdií
11 % pacientov príhody syndrómu nepokojných nôh miernej alebo stredne ťažkej závažnosti.
Imunogenicita
Pediatrickí pacienti s XLH:
Celkovo bol výskyt protilátok proti lieku (Anti-Drug Antibodies, ADA) u pediatrických pacientov, ktorým bol podaný burosumab, 11 %, na základe údajov z klinických štúdií. Výskyt neutralizačných ADA u pediatrických pacientov bol 3 %. S týmito nálezmi neboli spojené žiadne nežiaduce udalosti, strata účinnosti ani zmeny vo farmakokinetickom profile burosumabu.
Dospelí pacienti s XLH alebo TIO:
Výskyt pacientov s pozitívnym testom na ADA burosumabu v klinických štúdiách u dospelých s XLH alebo TIO, na základe údajov z dokončených dlhotrvajúcich klinických štúdií, bol 15 %. U žiadneho pacienta sa nevyvinuli neutralizačné ADA. S týmito nálezmi neboli spojené žiadne nežiaduce udalosti, strata účinnosti ani zmeny vo farmakokinetickom profile burosumabu.
Nežiaduce reakcie u pediatrických pacientov s TIO
U pediatrických pacientov s TIO nie sú dostupné žiadne údaje (pozri časť 5.1).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
S predávkovaním burosumabom nie sú žiadne skúsenosti. Burosumab sa podával v pediatrických klinických skúšaniach s XLH bez toxicity obmedzujúcej dávku pri použití dávok až do 2,0 mg/kg telesnej hmotnosti, s maximálnou dávkou 90 mg každé dva týždne. V klinických skúšaniach
u dospelých s XLH nebola pozorovaná žiadna toxicita obmedzujúca dávku pri použití dávok
až do 1,0 mg/kg alebo maximálnej celkovej dávky 128 mg každé 4 týždne. V klinických skúšaniach u dospelých s TIO nebola pozorovaná žiadna toxicita obmedzujúca dávku pri použití dávok až do 2,0 mg/kg alebo maximálnej celkovej dávky 184 mg každé 4 týždne.
Manažment
V prípade predávkovania sa odporúča zastaviť podávanie burosumabu a sledovať biochemickú odpoveď.
Farmakologické vlastnosti - CRYSVITA 1 ml/30 mg
Farmakoterapeutická skupina: Liečivá proti ochoreniam kostí, iné liečivá ovplyvňujúce stavbu
a mineralizáciu kostí, ATC kód: M05BX05. Mechanizmus účinku
Burosumab je rekombinantná ľudská monoklonálna protilátka (IgG1), ktorá sa viaže na a inhibuje aktivitu rastového faktora fibroblastov 23 (FGF23, fibroblast growth factor). Inhibíciou FGF23 zvyšuje burosumab tubulárnu reabsorpciu fosfátov z obličiek a zvyšuje sérovú koncentráciu 1,25-dihydroxy-vitamínu D.
Klinická účinnosť u pediatrických pacientov s XLH
Štúdia BUR-CL207
Štúdia BUR-CL207 je 48-týždňová, otvorená, nekontrolovaná štúdia na vyhodnotenie bezpečnosti
a znášanlivostiburosumabu u 16 pediatrických pacientov s XLH vo veku < 1 rok, ktorí mali hladiny fosfátu v sére nižšie ako hranica LLN upravená pre daný vek.
Pacienti boli zaradení do troch kohort:
-
kohorta 1: vek od ≥ 6 mesiacov do < 12 mesiacov na začiatku liečby burosumabom so
začiatočnou dávkou 0,4 mg/kg (n = 3),
-
kohorta 2: vek od ≥ 6 mesiacov do < 12 mesiacov na začiatku liečby burosumabom so
začiatočnou dávkou 0,8 mg/kg (n = 9),
-
kohorta 3: vek < 6 mesiacov na začiatku liečby burosumabom so začiatočnou dávkou
0,4 mg/kg (n = 4). Do štúdie nebol zaradený žiadny účastník vo veku < 4 mesiace na začiatku liečby.
Pacienti dostávali burosumab subkutánne každé 2 týždne. Ak hladina fosfátu v sére nalačno zostala pod hranicou LLN upravenou pre daný vek, dávka burosumabu sa mohla každé 2 týždne postupne zvyšovať o 0,4 mg/kg až na maximálnu dávku 2,0 mg/kg. Štúdia zahŕňala obdobie liečby trvajúce maximálne 48 týždňov.
Všetci 16 pacienti dostali aspoň jednu dávku burosumabu a 15 (93,8 %) pacientov dokončilo štúdiu. Priemerný vek (SD) vo východiskovom stave pre kohortu 1 bol 36,9 (6,30) týždňa, pre kohortu 2 bol 39,7 (6,74) týždňa a pre kohortu 3 bol 21,3 (2,63) týždňa. Zaradených bolo deväť mužských pacientov (56,3 %) a 7 pacientok (43,8 %). Pred účasťou v štúdii sa u šiestich pacientov (37,5 %) vyskytli príznaky súvisiace s XLH. Takmer všetkým pacientom (15 [93,8 %]) bola diagnostikovaná XLH genetickým testovaním PHEX a jeden pacient (6,3 %) v tejto štúdii bol diagnostikovaný prenatálne.
Žiadni pediatrickí pacienti s XLH vo veku menej ako 4 mesiace neboli zaradení ani nedostali burosumab.
Fosfát v sére
Burosumab zvýšil hladiny fosfátu v sére nalačno spod referenčného rozmedzia upraveného pre daný vek, ktoré bolo uvedené v kritériách zaradenia do štúdie, na hladiny v rámci referenčného rozmedzia upraveného pre daný vek pri EOT/ET. Priemerná hladina fosfátu v sére v každej kohorte sa počas liečby burosumabom zvýšila a udržala sa v priebehu času.
Tabuľka 3: Fosfát v sére vo východiskovom stave, po východiskovom stave a pri EOT/ET
podľa kohorty
| Jednotka | Naplánovaná návšteva | Štatistika (pozorovaná) | Kohorta 1, vek ≥ 6 až< 12 mesiacov,0,4 mg/kg začiatočná dávka(n = 3) | Kohorta 2, vek ≥ 6 až< 12 mesiacov,0,8 mg/kg začiatočná dávka(n = 9) | Kohorta 3, vek< 6 mesiacov,0,4 mg/kg začiatočná dávka(n = 4) |
| Fosfát v sére (mg/dl) | Východiskovýstav | Priemer (SD) | 3,0 (0,4) | 3,0 (0,4) | 3,4 (0,3) |
| Povýchodiskovomstave | Rozsah priemeru | 3,3 až 3,6 | 3,6 až 3,8 | 3,6 až 3,8 | |
| EOT/ET | Priemer (SD) | 3,5 (1,0) | 3,7 (0,4)a | 3,8 (0,2) |
| Zmena priemeru (SD) oproti východiskovémustavu | 0,5 (0,6) | 0,6 (0,4)a | 0,4 (0,3) | ||
| Percentuálna zmena priemeru (SD) oproti východiskovémustavu | 16,9 (16,1) | 21,9 (14,1)a | 13,7 (9,5) | ||
| Fosfátv sére(mmol/l) | Po východiskovom stave | Priemer (SD) | 1,0 (0,1) | 1,0 (0,1) | 1,0 (0,1) |
| Povýchodiskovomstave | Rozsah priemeru | 1,1 až 1,2 | 1,2 až 1,2 | 1,2 až 1,2 | |
| EOT/ET | Priemer (SD) | 1,1 (0,3) | 1,2 (0,1)a | 1,2 (0,1) | |
| Zmena priemeru (SD) oproti východiskovémustavu | 0,2 (0,2) | 0,2 (0,1)a | 0,1 (0,1) | ||
| Percentuálna zmena priemeru (SD) oproti východiskovémustavu | 16,9 (16,1) | 21,9 (14,1)a | 13,7 (9,5) |
a n = 8
Po východiskovom stave = návštevy medzi 20. týždňom a 40. týždňom
EOT/ET = koniec liečby/predčasné ukončenie, FD = farmakodynamika, SD = štandardná odchýlka
Štúdia UX023-CL301
V pediatrickej štúdii UX023-CL301 bolo 61 pacientov vo veku 1 až 12 rokov (56 % žien; 44 % mužov; vek pri prvej dávke: priemer (SD), 6,3 (3,31) rokov) randomizovaných na burosumab (n = 29) alebo na aktívnu kontrolu (n = 32; perorálne podávaný fosfát a aktívny vitamín D). Pri vstupe do štúdie museli mať všetci pacienti absolvovanú minimálne 6-mesačnú liečbu perorálne podávaným fosfátom a aktívnym vitamínom D. U všetkých pacientov boli rádiografické dôkazy o kostnej chorobe v dôsledku XLH (skóre závažnosti rachitídy ≥ 2, [Rickets Severity Score, RSS]). Dávkovanie burosumabu sa začalo na dávke 0,8 mg/kg každé 2 týždne a zvyšovalo sa na 1,2 mg/kg, ak nedošlo
k adekvátnej odpovedi pri meraní hladiny fosfátu v sére nalačno. Pacientom randomizovaným do skupiny s aktívnou kontrolou boli podané viacnásobné denné dávky perorálneho fosfátu a aktívneho vitamínu D.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena závažnosti rachitídy v 40. týždni, stanovená podľa RGI-C skóre (Radiographic Global Impression of change, celkový rádiografický prejav zmeny), porovnaním skupiny s burosumabom a skupiny s aktívnou kontrolou.
RGI-C je relatívna hodnotiaca stupnica, ktorá porovnáva rachitídu pacienta pred a po liečbe pomocou 7-bodovej ordinálnej stupnice na vyhodnotenie zmeny rovnakých abnormalít, ako sú hodnotené v RSS (ako je opísané nižšie). Skóre sa pohybujú od -3 (indikuje závažné zhoršenie rachitídy) až +3 (indikuje úplné vymiznutie rachitídy).
Závažnosť rachitídy u pediatrických pacientov bola meraná pomocou RSS, rádiografickej skórovacej metódy na základe stupňa metafýzového štiepenia, konkávnosti a podielu postihnutej rastovej doštičky. V štúdii UX023-CL301 sa skóre RSS hodnotilo pomocou preddefinovanej stupnice, ktorá skúmala špecifické abnormality na zápästiach a kolenách.
Všetci pacienti (n = 61) dokončili 64-týždňové obdobie randomizovanej liečby. U žiadneho pacienta sa neznížila dávka a 8 (28 %) pacientom liečených burosumabom bola dávka zvýšená na 1,2 mg/kg. Celkovo 51 pacientov vstúpilo do obdobia predĺženia liečby, 26 pacientov v skupine aktívny
komparátor→burosumab a 25 pacientov v skupine burosumab→burosumab, a boli liečení
burosumabom po dobu 124 týždňov.
Výsledky primárnej účinnosti
Väčšie hojenie rachitídy v 40. týždni sa pozorovalo pri liečbe burosumabom v porovnaní s aktívnou kontrolou. Tento účinok sa udržal v 64. týždni, ako je znázornené na obrázku 1. Tieto výsledky sa udržali do 88. týždňa (n = 21).
Obrázok 1: Celkové skóre RGI-C (priemer ± SE) – primárny koncový ukazovateľ účinnosti
v 40. a 64. týždni (sada pre kompletnú analýzu).
Výsledky sekundárnej účinnosti
Kľúčové výsledky ukazovateľa sekundárnej účinnosti pre 40. a 64. týždeň sú uvedené v tabuľke 4.
Tieto výsledky sa udržali do 88. týždňa (n = 21).
Tabuľka 4: Výsledky ukazovateľa sekundárnej účinnosti
| Koncový bod | Týždeň | AktívnakontrolaLS priemer (SE) | BurosumabLS priemer (SE) | Rozdiel(burosumab – aktívna kontrola) |
| Deformita | 40 | +0,22 (0,080) | +0,62 (0,153) | +0,40 [95 % CI: |
| dolných končatín; | 0,07; 0,72] | |||
| hodnotené | p = 0,0162 | |||
| pomocou RGI-C | 64 | +0,29 (0,119) | +1,25 (0,170) | +0,97 [95 % |
| (model GEE) | CI:+0,57; +1,37] | |||
| p < 0,0001 | ||||
| Výška; Z-skóre | Východisková | -2,05 (0,87) | -2,32 (1,17) | |
| hodnota | ||||
| 40 ͣ | +0,03 (0,031) | +0,16 (0,052) | +0,12 [95 % CI: | |
| 0,01; 0,24] | ||||
| p = 0,0408 | ||||
| 64ᵇ | +0,02 (0,035) | +0,17 (0,066) | +0,14 [95 % CI: | |
| 0,00; 0,29] | ||||
| p = 0,0490 | ||||
| Závažnosť | Východisková | 3,19 (1,141) | 3,17 (0,975) | |
| rachitídy, celkové | hodnota | |||
| skóre RSS | 40 ͣ | -0,72 (0,162) | -2,08 (0,104) | -1,34 [95 % CI |
| -1,74; -0,94] | ||||
| p < 0,0001 | ||||
| 64 ᵇ | -1,01 (0,151) | -2,23 (0,117) | -1,21 [95 % CI: | |
| -1,59; -0,83] | ||||
| p < 0,0001 | ||||
| Sérum ALP (U/l) | Východisková | 523 (154) | 511 (125) | |
| hodnota | ||||
| 40 ͣ | 489 (189) | 381 (99) | -97 [95 % | |
| CI: -138; -56] | ||||
| p < 0,0001 | ||||
| 64ᵇ | 495 (182) | 337 (86) | -147 [95 % CI: | |
| -192, -102] | ||||
| p < 0,0001 | ||||
| Šesťminútový test | Východisková | 450 (106) | 385 (86) | |
| chôdze (m) | hodnota | |||
| 40 ͣ | +4 (14) | +47 (16) | +43 [95 % CI: | |
| -0,3, 87]; | ||||
| p = 0,0514 | ||||
| 64 ᵇ | +29 (17) | +75 (13) | +46 [95 % CI: 2, | |
| 89]; p = 0,0399 |
a: zmena od východiskovej hodnoty po 40. týždeň podľa ANCOVA modelu b: zmena od východiskovej hodnoty po 64. týždeň podľa GEE modelu
Fosfát v sére
Pri každej návšteve v štúdii, kde sa hodnotila hladina fosfátu séra v obidvoch skupinách, boli zmeny hladiny fosfátu v sére oproti východiskovým hodnotám v skupine s burosumabom väčšie v porovnaní so skupinou s aktívnou kontrolou (p < 0,0001; model GEE) (obrázok 2).
Obrázok 2: Koncentrácia fosfátu v sére a zmena oproti východiskovej hodnote (mg/dl)
(priemer ± SE) podľa liečenej skupiny (farmakodynamický set pre analýzu)
Poznámka: Čiarkovaná čiara na obrázku označuje spodnú hranicu normálu referenčného rozmedzia fosfátu v sére,
3,2 mg/dl (1,03 mmol/l)
Počas obdobia predĺženia liečby (66. týždeň až 140. týždeň) sa v oboch skupinách (burosumab→burosumab (n = 25) a aktívny komparátor→burosumab (n = 26)) výsledky udržali.
Štúdia UX023-CL201
V pediatrickej štúdii UX023-CL201 bolo liečených 52 pediatrických pacientov s XLH vo veku 5 až 12 rokov (priemer 8,5 roka; smerodajná odchýlka [Standard Deviation, SD] 1,87)
počas úvodného obdobia 64 týždňov a podávanie lieku prebiehalo buď každé dva týždne (Q2W), alebo každé štyri týždne (Q4W). Nasledovali dve obdobia predĺženia s dávkovaním Q2W pre všetkých pacientov; prvé obdobie až do 96 týždňov (celkovo 160 týždňov) a ďalšie obdobie až do 56 týždňov na analýzu bezpečnosti.
Takmer u všetkých pacientov bola rádiograficky dokázaná rachitída na začiatku štúdie a predtým boli liečení perorálnymi fosfátmi a analógmi vitamínu D v priemere (SD) po dobu 7 (2,4) rokov. Táto konvenčná liečba bola ukončená 2-4 týždne pred začatím liečby burosumabom. Dávka burosumabu bola upravená tak, aby sa cieľová koncentrácia fosfátu v sére nalačno pohybovala v rozmedzí 3,50 až 5,02 mg/dl (1,13 až 1,62 mmol/l). V prvých 64 týždňoch 26 z 52 pacientov dostávalo burosumab Q4W. Dvadsaťšesť z 52 pacientov dostávalo burosumab Q2W v priemernej dávke (min, max)
0,73 (0,3; 1,5); 0,98 (0,4; 2,0) a 1,04 (0,4; 2,0) mg/kg v 16., 40. a 64. týždni v uvedenom poradí,
a až do maximálnej dávky 2,0 mg/kg.
Burosumab zvýšil koncentráciu fosfátu v sére a zvýšil pomer maximálnej tubulárnej reabsorpcie fosfátu (Tubular Maximum Phosphate Reabsorption, TmP) a miery glomerulárnej filtrácie (Glomerular Filtration Rate, GFR) TmP/GFR. V skupine Q2W sa priemerná (SD) koncentrácia
fosfátu v sére zvýšila z 2,38 (0,405) mg/dl (0,77 (0,131) mmol/l) na začiatku na 3,3 (0,396) mg/dl
(1,07 (0,128) mmol/l) v 40. týždni a udržiavala sa do 64. týždňa na hodnote 3,35 (0,445) mg/dl (1,08 (0,144) mmol/l). Zvýšené hladiny fosfátov v sére sa udržali do 160. týždňa (n = 52).
Aktivita alkalickej fosfatázy
Priemerná (SD) celková aktivita alkalickej fosfatázy (ALP) v sére bola 459 (105) U/l na začiatku
a znížila sa na 369 (76) U/l v 64. týždni (-19,6 %, p < 0,0001); pokles bol podobný v oboch dávkových skupinách. Celkovo sa znížené hladiny ALP v sére udržali do 160. týždňa.
Hladina kostnej alkalickej fosfatázy (BALP) v sére bola 165 (52) μg/l [priemer (SD)] na začiatku a 115 (31) μg/l v 64. týždni (priemerná zmena: -28,5 %); pokles bol podobný v oboch dávkových skupinách. Celkovo sa znížené hladiny BALP v sére udržali do 160. týždňa.
V štúdii UX023-CL201 bola závažnosť rachitídy u pediatrických pacientov stanovená s použitím RSS, ako je spomenuté vyššie, s použitím vopred definovanej stupnice zameranej na špecifické abnormality na zápästiach a kolenách. Ako doplnok k hodnoteniu RSS bola použitá hodnotiaca stupnica RGI-C. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5.
Tabuľka 5: Odpoveď rachitídy u detí vo veku 5-12 rokov, ktorým bol podávaný burosumab
v štúdii UX023-CL201
| Koncový ukazovateľ | Trvanie liečby burosumabom (týždeň) | Veľkosť účinku | |
| Q2W (N = 26) | Q4W (N = 26) | ||
| Celkové skóre RSS | 40 | 1,92 (1,2) | 1,67 (1,0) |
| Počiatočný priemer (SD) | -1,06 (0,100) (p < 0,0001) | -0,73 (0,100) (p < 0,0001) | |
| Zmena LS priemeru (SE) | |||
| celkového skórea oproti | |||
| začiatku štúdie (znížené RSS | 64 | -1,00 (0,1) (p < 0,0001) | -0,84 (0,1) (p < 0,0001) |
| skóre naznačuje zlepšenie | |||
| v závažnosti rachitídy) | |||
| Celkové skóre RGI-C | 40 | +1,66 (0,1) (p < 0,0001) | +1,47 (0,1) (p < 0,0001) |
| LS priemerné skóre (SE)a | |||
| (pozitívne naznačuje | 64 | +1,56 (0,1) (p < 0,0001) | +1,58 (0,1) (p < 0,0001) |
| uzdravovanie) | |||
a: Predbežné kalculácie priemerov stanovených metódou najmenších štvorcov (LS) a p-hodnôt vychádzajú z odhadnutého zovšeobecneného modelu rovnice, zohľadňujúceho RSS na začiatku, návštevy a režim, a ich interakcie.
Štúdia UX023-CL205
V pediatrickej štúdii UX023-CL205 sa burosumab hodnotil u 13 pacientov s XLH vo veku 1 až 4 roky (priemer 2,9 rokov; SD 1,1) po liečebné obdobie 64 týždňov. Dvanástim pacientom sa podával burosumab ďalších 96 týždňov počas obdobia predĺženia, čo predstavuje maximálnu dĺžku podávania 160 týždňov. Všetci pacienti mali rádiograficky dokázanú rachitídu na začiatku štúdie a 12 pacientov bolo predtým liečených perorálnymi fosfátmi a analógmi vitamínu D v priemere (SD) po dobu
16,7 (14,4) mesiacov. Táto konvenčná liečba bola ukončená 2-6 týždňov pred začatím liečby burosumabom. Burosumab bol pacientom podávaný v dávke 0,8 mg/kg každé dva týždne.
Priemerná (SD) koncentrácia fosfátu v sére nalačno sa zvýšila z 2,51 (0,284) mg/dl
(0,81 (0,092) mmol/l) na začiatku štúdie na 3,47 (0,485) mg/dl (1,12 (0,158) mmol/l) v 40. týždni
a zvýšené hladiny sa udržali do 160. týždňa.
Aktivita alkalickej fosfatázy v sére
Priemerná (SD) celková aktivita alkalickej fosfatázy v sére bola 549 (193,8) U/l na začiatku štúdie a znížila sa na 335 (87,6) U/l v 40. týždni (priemerná zmena:-36,3 %). Zníženie celkovej aktivity alkalickej fosfatázy v sére sa pri dlhodobej liečbe udržalo do 160. týždňa.
Skóre závažnosti rachitídy (RSS)
Priemerná hodnota celkového RSS sa zlepšila z 2,92 (1,367) na začiatku štúdie na 1,19 (0,522)
v 40.týždni, čo zodpovedá zmene priemeru stanoveného metódou najmenších štvorcov (SE) oproti začiatku štúdie o -1,73 (0,132) (p < 0,0001). Hodnota RSS sa udržala do 64., 112. a 160. týždňa.
Celkový rádiografický prejav zmeny (RGI-C)
Po 40 týždňoch liečby burosumabom bola priemerná hodnota celkového skóre RGI-C stanovená metódou najmenších štvorcov (SE) +2,21 (0,071) u všetkých 13 pacientov (p < 0,0001), čo dokazuje liečenie rachitídy. Podľa celkového skóre RGI-C ≥ +2,0 bolo všetkých 13 pacientov považovaných za RGI-C respondérov. Hodnota celkového skóre RGI-C sa udržala do 64., 112. a 160. týždňa.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s burosumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe X-viazanej hypofosfatémie. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.
Klinická účinnosť u dospelých s XLH
Štúdia UX023-CL303
Štúdia UX023-CL303 je randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia
u 134 dospelých pacientov s XLH. Štúdia pozostávala z 24-týždňovej placebom kontrolovanej liečby, po ktorej nasledovala otvorená 24-týždňová fáza, v ktorej všetci pacienti užívali burosumab. Perorálne fosfáty a analógy aktívneho vitamínu D neboli v priebehu štúdie povolené. Burosumab sa podával
v dávke 1 mg/kg každé 4 týždne. Primárnym koncovým ukazovateľom tejto štúdie bola normalizácia fosfátu v sére počas 24-týždňového dvojito zaslepeného obdobia. Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali zhoršenie bolesti meranej pomocou škály Stručného dotazníka bolesti (Brief Pain Inventory, BPI), stuhnutosť a fyzické funkcie merané Indexom WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis). Sledované koncové ukazovatele zahŕňali hojenie fraktúr
a pseudofraktúr, entezopatie, 6-minútový test chôdze, interferencia bolesti BPI, Stručný dotazník únavy (Brief Fatigue Inventory, BFI) a globálne skóre únavy BFI.
Pri vstupe do štúdie bol priemerný vek pacientov 40 rokov (rozmedzie 19 až 66 rokov) a 35 % boli muži. 66 pacientov bolo randomizovaných na placebo a 68 na liečbu burosumabom; priemerná východisková hodnota (SD) fosfátu v sére bola 0,62 (0,10) mmol/l [1,92 (0,32) mg/dl]
a 0,66 (0,1 mmol/l) [2,03 (0,30) mg/dl] v skupine s placebom a s burosumabom, v uvedenom poradí.
Čo sa týka primárneho koncového ukazovateľa účinnosti, väčší podiel pacientov liečených burosumabom dosiahol do 24. týždňa priemernú hladinu fosfátu v sére vyššiu ako LLN, v porovnaní so skupinou s placebom (tabuľka 6 a obrázok 3).
Tabuľka 6: Podiel dospelých pacientov, ktorí dosiahli priemerné hladiny fosfátu v sére nad LLN v polovici intervalu dávkovania v štúdii UX023-CL303 (dvojito zaslepené obdobie)
| Placebo (n = 66) | Burosumab (n = 68) | |
| Dosiahnutý priemerný fosfát v sére > LLN v polovici | 7,6 % (5/66) | 94,1 % (64/68) |
| intervalov dávkovania po 24. týždeň - n (%) | ||
| 95 % CI | (3,3; 16,5) | (85,8; 97,7) |
| p-hodnotaa | < 0,0001 |
95 % intervaly spoľahlivosti (CIs) sú vypočítané metódou Wilsonovho skóre.
a p-hodnota pochádza z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho (CMH) testovania na zistenie spojitosti medzi
dosiahnutím primárneho koncového ukazovateľa a liečebnou skupinou, pričom sa upraví na randomizačné stratifikácie.
Obrázok 3: Priemerné (± SE) maximálne koncentrácie fosfátu v sére (mg/dl [mmol/l])
Bolesť, fyzické funkcie a stuhnutosť hlásené pacientmi
Zmena oproti východiskovej hodnote v 24. týždni ukázala väčší rozdiel pre burosumab v porovnaní s placebom u pacientov, ktorí hlásili bolesť (BPI), fyzické funkcie (index WOMAC) a stuhnutosť (index WOMAC). Priemerný (SE) rozdiel medzi liečebnými skupinami (burosumab-placebo) dosahuje štatistickú významnosť pre stuhnutosť WOMAC v 24. týždni. Podrobnosti sú uvedené
v tabuľke 7.
Tabuľka 7: Zmeny v skóre bolesti, fyzických funkcií a stuhnutosti hlásené pacientmi od východiskovej hodnoty po 24. týždeň a analýzy rozdielu v 24. týždni
| Placebo | Burosumab | |
| n = 66 | n = 68 | |
| BPI najhoršia bolesťa | ||
| Zmena LS priemeru (SE) oproti východiskovej hodnote | -0,32 (0,2) | -0,79 (0,2) |
| [95 % intervaly spoľahlivosti (CI)] | [-0,76; 0,11] | [-1,20; -0,37] |
| Rozdiel LS priemeru (SE) (Burosumab-Placebo) | -0,5 (0,28) | |
| p-hodnota | 0,0919c | |
| Index fyzických funkcií WOMACb | ||
| Zmena LS priemeru (SE) oproti východiskovej hodnote[95 % intervaly spoľahlivosti (CI)] | +1,79 (2,7)[-3,54; 7,13] | -3,11 (2,6)[-8,12; 1,89] |
| Rozdiel LS priemeru (SE) | -4,9 (2,5) | |
| p- hodnota | 0,0478c | |
| Index stuhnutosti WOMACb | ||
| Zmena LS priemeru (SE) oproti východiskovej hodnote[95 % intervaly spoľahlivosti (CI)] | +0,25 (3,1)[5,89; 6,39] | -7,87 (3,0)[-13,82; -1,91] |
| Placebo | Burosumab | |
| Rozdiel LS priemeru (SE) (Burosumab-Placebo) | -8,12 (3,2) | |
| p-hodnota | 0,0122 | |
| a Položka najhoršej bolesti skóre BPI sa pohybuje od 0 (žiadna bolesť) do 10 (najhoršia bolesť akú si viete predstaviť)b Domény fyzickej funkcie a stuhnutosti indexu WOMAC sa pohybujú od 0 (najlepšie zdravie) do 100 (najhoršie zdravie)c Položka, ktorá nebola po Hochbergovej úprave významná | ||
Šesťminútový test chôdze
Tento test cvičenia sa uskutočnil u všetkých pacientov na začiatku, v týždňoch 12, 24, 36 a 48 (rozdiel LS priemeru v zmene od východiskovej hodnoty, burosumab→placebo; tabuľka 8). Zlepšenie pokračovalo až do 48. týždňa, kedy sa prejdená vzdialenosť zvýšila z 357 m na začiatku na 393 m
v 48.týždni. Pacienti, ktorí prešli z placeba na burosumab dosiahli po 24 týždňoch liečby podobné zlepšenie.
Tabuľka 8: Prejdená vzdialenosť za 6 minút (SD) na začiatku a v 24. týždni; rozdiel LS priemeru (SE)
| Šesťminútový test chôdze (6 MWT), m(SD) | Placebo | Burosumab |
| Východisková hodnota | 367 (103) | 357 (109) |
| 24. týždeň | 369 (103) | 382 (108) |
| Rozdiel LS priemeru burosumab-placebo (SE) | 20 (7,7) | |
Rádiologické hodnotenie fraktúr a pseudofraktúr
V štúdii UX023-CL303 sa na začiatku uskutočnilo preskúmanie kostry s cieľom identifikovať fraktúry a pseudofraktúry spojené s osteomaláciou. Na začiatku malo 52 % (70/134) pacientov buď aktívne fraktúry (12 %, 16/134) alebo aktívne pseudofraktúry (47 %, 63/134). Po liečbe burosumabom sa
u viacerých pacientov preukázalo zahojenie fraktúr a pseudofraktúr v porovnaní so skupinou
s placebom (obrázok 4). Počas obdobia liečby kontrolovanej placebom do 24. týždňa,vzniklo celkovo 6 fraktúr alebo pseudofraktúr u 68 pacientov na liečbe burosumabom, v porovnaní s 8 novými abnormalitami u 66 pacientov na placebe. Väčšina nových fraktúr vzniknutých pred 48. týždňom (10/18), bola na konci štúdie zahojená alebo čiastočne zahojená.
Obrázok 4: Percento zahojených aktívnych fraktúr a pseudofraktúr v štúdii UX023-CL303
Na začiatku bolo priemerné (SD) celkové zaťaženie entezopatie päty (súhrn horných a dolných pätných ostrôh) 5,64 (3,12) cm v skupine s burosumabom a 5,54 (3,1) cm v skupine s placebom. V 24. týždni bolo priemerné (SD) celkové zaťaženie entezopatie päty 5,90 (3,56) v skupine burosumab→burosumab a 4,07 (2,38) v skupine placebo→burosumab.
Čo sa týka sledovaných koncových ukazovateľov interferencia bolesti BPI, BFI skóre najhoršej únavy
a globálne BFI skóre únavy, medzi liečebnými ramenami sa nepozoroval žiadny významný rozdiel.
Histomorfometria kostí u dospelých
Štúdia UX023-CL304
Štúdia UX023-CL304 je 48-týždňová, otvorená, štúdia s jedným ramenom u dospelých pacientov
s XLH na zhodnotenie účinku burosumabu na zlepšenie osteomalácie, ktoré sa určuje histologickým a histomorfometrickým hodnotením biopsií z hrebeňa bedrových kostí. Pacienti užívali 1,0 mg/kg burosumabu každé 4 týždne. Perorálne fosfáty a analógy aktívneho vitamínu D neboli v priebehu štúdie povolené
Bolo zaradených 14 pacientov a pri vstupe do štúdie bol priemerný vek pacientov 40 rokov (rozmedzie 25 až 52 rokov) a 43 % pacientov boli muži. Po 48 týždňoch liečby v štúdii UX023-CL304 boli k dispozícii párové biopsie od 11 pacientov; zahojenie osteomalácie sa pozorovalo u všetkých desiatich hodnotiteľných pacientov, čo sa preukázalo znížením pomeru objem osteoidu/objem kosti (osteoid volume/bone volume, OV/BV) z priemerného východiskového (SD) skóre 26,1 % (12,4) na 11,9 (6,6). Hrúbka osteoidu (osteoid thickness, O.Th) klesla u 11 hodnotiteľných pacientov z priemeru (SD) 17,2 (4,1) mikrometrov na 11,6 (3,1) mikrometrov.
Klinická účinnosť u dospelých pacientov s nádorom indukovanou osteomaláciou
Burosumab sa hodnotil v dvoch otvorených štúdiách s jedným ramenom, do ktorých bolo zaradených 27 dospelých pacientov s TIO. 2 -10 týždňov pred začatím liečby burosumabom boli vysadené perorálny fosfát a aktívne analógy vitamínu D. Pacientom bol podávaný burosumab každé 4 týždne
v začiatočnej dávke 0,3 mg/kg podľa telesnej hmotnosti, aby sa dosiahla hladina fosfátu v sére nalačno 2,5 až 4,0 mg/dl [0,81 až 1,29 mmol/l].
Do štúdie UX023T-CL201 bolo zaradených 14 dospelých pacientov s potvrdenou diagnózou hypofosfatémie súvisiacej s FGF23, indukovanej základnym nádorom, ktorý sa nedal chirurgicky odstrániť alebo sa nedal lokalizovať. Osem pacientov boli muži a vekové rozmedzie všetkých pacientov bol od 33 rokov po 68 rokov (medián veku 59,5 rokov). Priemerná (SD) dávka burosumabu bola 0,83 (0,41) mg/kg v 20. týždni, 0,87 (0,49) mg/kg v 48. týždni, 0,77 (0,52) mg/kg v 96. týždni
a 0,67 (0,54) mg/kg v 144. týždni.
Do štúdie KRN23-002 bolo zaradených 13 dospelých pacientov z Japonska a Južnej Kórei
s potvrdenou diagnózou TIO. Šesť pacientov boli muži a vekové rozmedzie všetkých pacientov bol od
41 rokov po 73 rokov (medián veku 58,0 rokov). Priemerná (SD) dávka burosumabu bola 0,91 (0,59) mg/kg v 48. týždni a 0,96 (0,70) mg/kg v 88. týždni.
Fosfát v sére
V oboch štúdiách zvyšoval burosumab priemerné hladiny fosfátu v sére a tieto zostali stabilné počas obdobia štúdie, ako je znázornené na obrázkoch 5 a 6, v uvedenom poradí.
Obrázok 5: Koncentrácia fosfátu v sére (mg/dl) (priemer ± SD) v štúdii UX023T-CL201
5,0
4,5
4,0
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
Pred vysadením perorálneho fosfátu/vit. D
Počet osôb
Východisková hodnota/0. týždeň
144. týždeň
Priemerná hladina fosfátu v sére (mg/dl)
Hladina fosfátu v sére (mg/dl) Priemer (±SD)Poznámka: Prerušovaná čiara na obrázku ukazuje spodnú hranicu referenčného rozmedzia fosfátu v sére, 2,5 mg/dl (0,81mmol/l)
*Pred vysadením perorálneho fosfátu/vitamínu D; tieto hodnoty boli zistené pred zaradením do štúdieObrázok 6: Koncentrácia fosfátu v sére (mg/dl) (priemer ± SD) v štúdii KRN23-002
5,0
4,5
4,0
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
Pred vysadením perorálneho fosfátu/vit. D
Východisková hodnota/0. týždeň
88. týždeň
Priemerná hladina fosfátu v sére (mg/dl)
Počet osôb
Hladina fosfátu v sére (mg/dl) Priemer (±SD)Poznámka: Prerušovaná čiara na obrázku ukazuje spodnú hranicu referenčného rozmedzia fosfátu v sére, 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l)
*Pred vysadením perorálneho fosfátu/vitamínu D; tieto hodnoty boli zistené pred zaradením do štúdieV štúdii UX023T-CL201 sa u týchto pacientov pomer TmP/GFR zvýšil z priemeru (SD)
1,12 (0,54) mg/dl [0,36 (0,17) mmol/l] na začiatku štúdie na 2,12 (0,64) mg/dl [0,68 (0,21) mmol/l] v 48. týždni a zostal stabilný až do 144. týždňa. V štúdii KRN23-002 sa pomer TmP/GFR zvýšil
z priemeru (SD) 1,15 (0,43) mg/dl [0,46 (0,17) mmol/l] na začiatku štúdie na 2,30 (0,48) mg/dl
[0,92 (0,19) mmol/l] v 48. týždni.
Histomorfometria kostí
V štúdii UX023T-CL201 sa u 11 pacientov uskutočnili párové biopsie kostí; zmeny sa hodnotili po 48 týždňoch liečby. Histomorfologické parametre sú uvedené nižšie v tabuľke 9 ako skupinové merania priemeru na začiatku štúdie a v 48. týždni, nasledované individualizovanými meraniami priemeru relatívnej zmeny.
Tabuľka 9: Zmeny v histomorfologických parametroch v štúdii UX023T-CL201
| Parameter | Skóre skupinového priemeru (SD) | Percento zmeny hodnôt skupinového priemeru | |
| Začiatok štúdie | 48. týždeň | ||
| OV/BV (%) | 17,6 (19,5) | 12,1 (15,4) | -31,3 |
| OS/BS (%) | 56,8 (31,0) | 56,6 (26,3) | -0,004 |
| O.Th (μm) | 16,5 (12,0) | 11,3 (9,2) | -31,5 |
Rádiografické hodnotenie
Za účelom zhodnotenia počtu fraktúr a pseudofraktúr sa na začiatku štúdie a po liečbe až do
144. týždňa uskutočnili celotelový kostný sken s použitím značeného 99mtechnécia a RTG vyšetrenia kostry celého tela. Aj na kostných skenoch aj na RTG sa pozoroval pokles fraktúr a pseudofratúr.
Pediatrickí pacienti s TIO
U pediatrických pacientov s TIO v akomkoľvek veku nie sú k dispozícii žiadne klinické skúšania s burosumabom. Dávkovanie burosumabu sa u pediatrických pacientov s TIO stanovilo podľa farmakokinetického modelovania a simulácie (pozri časť 5.2)
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s burosumabom vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu nádorom indukovanej osteomalácie. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.
Absorpcia
Absorpcia burosumabu z miest subkutánnej injekcie do krvného obehu je takmer úplná.
Po subkutánnom podaní je medián času dosiahnutia maximálnej sérovej koncentrácie (Tmax) burosumabu približne 7-13 dní. Maximálna sérová koncentrácia (Cmax) a plocha pod krivkou závislosti koncentrácie burosumabu v sére od času (area under curve, AUC) je úmerná dávke v rozmedzí dávok 0,1 - 2,0 mg/kg.
Distribúcia
U pacientov s XLH sa pozorovaný distribučný objem burosumabu približuje plazmatickému objemu, čo naznačuje obmedzenú extravaskulárnu distribúciu.
Biotransformácia
Burosumab tvoria výhradne aminokyseliny a sacharidy ako prirodzený imunoglobulín a je nepravdepodobné, že by sa eliminoval prostredníctvom metabolických mechanizmov pečene. Predpokladá sa, že jeho metabolizmus a eliminácia sledujú dráhy klírensu imunoglobulínu, čo vedie k degradácii na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.
Eliminácia
Vzhľadom na jeho molekulárnu veľkosť sa nepredpokladá, že sa burosumab vylučuje priamo. Klírens burosumabu závisí od telesnej hmotnosti a odhaduje sa na 0,290 l/deň a 0,136 l/deň u typického dospelého (70 kg) a pediatrického (30 kg) pacienta s XLH, v uvedenom poradí, s príslušným dispozičným polčasom (t1/2) v sére v rozmedzí približne 16 až 19 dní. S ohľadom na odhady t1/2, je odhadovaný čas na dosiahnutie plató ustálených expozícií približne 67 dní. Po podaní viacnásobnej dávky pediatrickým pacientom bolo spozorované, že minimálne koncentrácie v sére dosiahnu plató
8 týždňov po začatí liečby.
Linearita/nelinearita
Burosumab vykazuje časovo-nemennú farmakokinetiku, ktorá je lineárna vo vzťahu k dávke
v rozmedzí subkutánnych dávok 0,1 až 2,0 mg/kg.
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
Pri subkutánnej ceste podania sa u osôb s XLH a TIO pozoruje priamy farmakokineticko-farmakodynamický (FK-FD) vzťah medzi koncentráciami burosumabu v sére a zvýšením koncentrácie fosfátu v sére, dobre popísaný modelom Emax/EC50. Koncentrácie burosumabu a fosfátu v sére, ako aj TmP/GFR, sa paralelne zvyšovali a znižovali, a dosiahli maximálne hladiny približne v rovnakom časovom bode po každej dávke, čím podporili priamy FK-FD vzťah. Hodnota AUC pre zmenu fosfátu v sére, TmP/GFR a 1,25(OH)2D sa oproti východiskovému stavu zvyšovali lineárne so zvyšujúcou sa hodnotou AUC burosumabu.
Farmakokinetika/farmakodynamika v pediatrickej populácii
Nebol pozorovaný žiadny významný rozdiel vo farmakokinetike alebo farmakodynamike
u pediatrického pacienta v porovnaní s FK/FD v dospelej populácii. Klírens a distribučný objem burosumabu závisia od telesnej hmotnosti.
Pediatrickí pacienti s TIO
Začiatočná dávka burosumabu pre pediatrických pacientov s TIO je založená na populačnom PK/PD modelovaní a simulácií, ktoré ukazujú, že pri začiatočnej dávke 0,4 mg/kg každé 2 týždne u detí vo veku 1 – 12 rokov a 0,3 mg/kg každé 2 týždne u dospievajúcich vo veku 13 – 17 rokov je v časti pediatrickej populácie s TIO predpoklad dosiahnuť normálne hodnoty fosfátu v sére. Tieto dávky sa môžu titrovať do maximálnej dávky 2,0 mg/kg každé 2 týždne (najvyššia simulovaná dávka).
Osobitné skupiny pacientov
Populačné farmakokinetické analýzy s použitím údajov od pediatrických (vek ≥ 1 rok) a dospelých osôb s XLH a dospelých osôb s TIO ukazujú, že vek, pohlavie, rasa, etnická skupina, východiskové hladiny albumínu v sére, alkalického fosfátu v sére, alanínaminotransferázy v sére a východisková hladina klírensu kreatinínu ≥ 49,9 ml/min neboli významné prediktory pre farmakokinetiku burosumabu. Na základe populačných PK analýz boli PK charakteristiky burosumabu podobné
u pacientov s XLH a TIO.
Zdá sa, že pediatrickí pacienti s XLH vo veku < 1 rok majú pomalšiu elimináciu v porovnaní so staršími pacientmi s XLH, pričom majú zvýšené počiatočné expozície. Aby sa zohľadnili tieto rozdiely, odporúčaná začiatočná dávka u pediatrických pacientov s XLH vo veku ≥ 1 až < 6 mesiacov je nižšia v porovnaní so staršími pacientmi s XLH. V štúdii BUR-CL207 sa u pediatrických pacientov s XLH vo veku < 1 rok nepozorovali žiadne prípady hyperfosfatémie pri odporúčaných dávkach.
Postprandiálny účinok na fosfát a vápnik v sére
Účinok burosumabu po jedle na hladiny fosfátu a vápnika v sére sa skúmal v dvoch podštúdiách (štúdia UX023-CL301 a UX023-CL303); 13 pediatrických pacientov (vo veku > 3 roky)
a 26 dospelých pacientov (vo veku 24 – 65 rokov). Fosfát a vápnik v sére sa merali na konci intervalu liečby u pediatrických pacientov a v strede intervalu u dospelých. Vzorky krvi sa odoberali nalačno
a znovu o 1-2 hodiny po štandardizovanom jedle.
Liečba burosumabom nespôsobovala postprandiálne výkyvy fosfátu v sére alebo vápnika v sére nad horné hranice normálnej hodnoty upravenej vzhľadom na vek u žiadneho pediatrického ani dospelého pacienta v podštúdiách.
Farmaceutické informácie - CRYSVITA 1 ml/30 mg
L-histidín
D-sorbitol (E 420)
polysorbát 80 (E 433)
L-metionín
kyselina chlorovodíková 10 % (na úpravu pH)
voda na injekcie
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
3 roky.
CRYSVITA injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Chemická a fyzikálna stabilita počas používania bola preukázaná po dobu 48 hodín pri teplote 25 °C za predpokladu, že je roztok chránený pred svetlom.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, doba
a podmienky uchovávania počas používania sú zodpovednosťou používateľa.
Uchovávajte v chladničke (2 °C až 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
CRYSVITA injekčný roztok v injekčných liekovkách
Injekčná liekovka z číreho skla s butylovou gumovou zátkou a hliníkovým uzáverom. Veľkosť balenia: jedna injekčná liekovka.
CRYSVITA injekčný roztok v naplnených injekčných striekačkách
Injekčná striekačka z číreho skla typu I so vsadenou ihlou z nehrdzavejúcej ocele. Injekčná striekačka je uzavretá pevným krytom ihly z polypropylénu a elastoméru a bromobutylovou gumovou zátkou piestu laminovanou fluoropolymérom.
Rôzne sily lieku sa dajú rozpoznať podľa rôznej farby piestu:
10 mg (modrý), 20 mg (červený) a 30 mg (zelený). Veľkosť balenia: jedna naplnená injekčná striekačka.
a iné zaobchádzanie s liekom
CRYSVITA injekčný roztok v injekčných liekovkách Každá injekčná liekovka je len na jednorazové použitie.
Pred použitím injekčnou liekovkou netraste.
Pred podaním je potrebné roztok vizuálne skontrolovať. Tekutina má byť číra až mierne opaleskujúca, bezfarebná až svetlá hnedožltá. Ak je roztok zakalený, zmenil farbu alebo obsahuje častice, nesmie sa použiť.
Po vybratí injekčnej liekovky z chladničky nechajte injekčnú liekovku pred podaním injekcie
burosumabu 30 minút temperovať na izbovú teplotu.
Pri podávaní burosumabu sa musia dodržiavať aseptické postupy a používať sterilné jednorazové injekčné striekačky a injekčné ihly.
CRYSVITA injekčný roztok v naplnených injekčných striekačkách
Pred podaním je potrebné roztok vizuálne skontrolovať. Tekutina má byť číra až mierne opaleskujúca, bezfarebná až svetlá hnedožltá. Ak je roztok zakalený, zmenil farbu alebo obsahuje častice, nesmie
sa použiť.
Po vybratí naplnenej injekčnej striekačky z chladničky nechajte injekčnú striekačku pred podaním
injekcie burosumabu 45 minút temperovať na izbovú teplotu.
Úplný návod na subkutánne podanie burosumabu v naplnenej injekčnej striekačke je uvedený na konci písomnej informácie pre používateľa.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.