Dovprela 200 mg Tableta
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia používania
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Dovprela 200 mg
Dovprela je v kombinácii s bedachilínom, linezolidom a moxifloxacínom indikovaná na liečbu
-
dospelých s pľúcnou tuberkulózou (TB) spôsobenou baktériou Mycobacterium tuberculosis
rezistentnou na rifampicín, s rezistenciou alebo bez rezistencie na izoniazid.
Dovprela je v kombinácii s bedachilínom a linezolidom indikovaná na liečbu
-
dospelých s pľúcnou TB spôsobenou baktériou M. tuberculosis rezistentnou na rifampicín a fluórchinolón, s rezistenciou alebo bez rezistencie na izoniazid (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).
Treba zohľadniť oficiálne pokyny o náležitom používaní antibakteriálnych látok.
Liečbu pretomanidom by mal nasadiť a monitorovať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou TB spôsobenou liekovo rezistentnou baktériou M. tuberculosis.
Pretomanid sa má podávať priamo sledovanou liečbou (directly observed therapy, DOT) alebo v súlade s miestnymi zvyklosťami.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 200 mg (jedna tableta) pretomanidu jedenkrát denne, po dobu 26 týždňov. Pretomanid sa má podávať len v kombinácii s bedachilínom (400 mg jedenkrát denne po dobu
2 týždňov, po ktorých nasleduje 200 mg 3-krát týždenne [s odstupom medzi dávkami aspoň 48 hodín] perorálne po dobu celkovo 26 týždňov) a linezolidom (600 mg denne perorálne po dobu do
26 týždňov), s moxifloxacínom alebo bez neho (400 mg jedenkrát denne po dobu 26 týždňov). Informácie o trvaní liečby nájdete nižšie.
V prípade potvrdenej pľúcnej TB rezistentnej na rifampicín a fluórchinolón, s rezistenciou alebo bez rezistencie na izoniazid, sa má pretomanid kombinovať s bedachilínom a linezolidom a moxifloxacín sa má vynechať.
Ďalšie informácie o používaní bedachilínu, linezolidu a moxifloxacínu si treba pozrieť v písomnej informácii k týmto liekom.
Okrem toho, v časti 4.4 pozri informácie o úprave dávky linezolidu, ktorá bola aplikovaná počas klinickej štúdie ZeNix a podrobné informácie o štúdii pozri v časti 5.1.
Režim vysadenia liečby pretomanidom-bedachilínom-linezolidom +/−moxifloxacín (pozri tiež časti 4.4, 4.8 a 5.1)
-
Ak z nejakého dôvodu dôjde k vysadeniu bedachilínu alebo pretomanidu, majú sa vysadiť všetky lieky kombinovaného režimu.
-
Pokiaľ bude počas prvých štyroch po sebe idúcich týždňov liečby linezolid trvale vysadený, majú sa vysadiť všetky lieky kombinovaného režimu.
-
Ak sa linezolid vysadí po uplynutí prvých štyroch týždňov priebežnej liečby, môže sa pokračovať v režime len s bedachilínom, pretomanidom a s moxifloxacínom alebo bez neho.
Vynechané dávky
Akékoľvek vynechané dávky pretomanidu, bedachilínu a moxifloxacínu sa majú nahradiť na konci liečby. Dávky linezolidu, ktoré boli vynechané z dôvodu nežiaducich reakcií, sa nemajú na konci liečby nahradiť.
Pozrite si písomnú informáciu bedachilínu, linezolidu a moxifloxacínu, v ktorej nájdete ďalšie informácie o týchto liekoch.
Trvanie liečby
Celkové trvanie liečby pretomanidom v kombinácii s bedachilínom, linezolidom a s moxifloxacínom alebo bez neho je 26 týždňov. Liečba pretomanidom v kombinácii s bedachilínom a linezolidom sa môže predĺžiť na celkovo 39 týždňov. Toto predĺženie je opodstatnené v prípadoch, keď sa počas liečby medzi 4. a 6. mesiacom nepodarí dosiahnuť bakteriologickú konverziu, a môže byť založené na klinickom posúdení ošetrujúceho lekára (pozri časť 5.1).
Staršia populácia (vo veku ≥65 rokov)
O používaní pretomanidu u starších pacientov existujú iba obmedzené klinické údaje. Z tohto dôvodu nebola bezpečnosť a účinnosť pretomanidu u starších pacientov stanovená.
Porucha funkcie pečene
Bezpečnosť a účinnosť pretomanidu v populácii s poruchou funkcie pečene nebola stanovená (pozri
časť 4.4).
Porucha funkcie obličiek
Bezpečnosť a účinnosť pretomanidu u populácií s poruchou funkcie obličiek nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neodporúča.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť pretomanidu u detí a dospievajúcich nebola doteraz stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Pretomanid sa má užívať s jedlom (pozri časť 5.2).
Tablety sa majú prehĺtať s vodou. Ak má pacient problém prehltnúť celú tabletu, prípustnou alternatívou podávania môže byť tablety rozdrviť a zmiešať ich s vodou. Tablety sa majú užiť ihneď po rozdrvení a zmiešaní s vodou.
Precitlivenosť na liečivo, iné nitroimidazoly alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v
časti 6.1.
Bezpečnosť a účinnosť pretomanidu nebola stanovená pre jeho používanie v kombinácii s inými liekmi ako bedachilín, linezolid a s moxifloxacínom alebo bez neho ako súčasť odporúčaného dávkovacieho režimu, a tým sa pretomanid nemá používať ako súčasť akéhokoľvek iného režimu.
Hepatotoxicita
Pri používaní režimu pozostávajúceho z pretomanidu, bedachilínu, linezolidu a s moxifloxacínom alebo bez neho sa môže vyskytnúť hepatotoxicita. Majú sa sledovať laboratórne testy súvisiace s pečeňou. Počas režimu sa treba vyhýbať alkoholu a hepatotoxickým liekom (vrátane rastlinných doplnkov), ktoré sa odlišujú od tých, ktoré sú uvedené vo vyhlásení s indikáciami (pozri časť 4.1), hlavne u pacientov s poruchou funkcie pečene.
Počas liečby treba liečiť príznaky a prejavy (ako únava, anorexia, nevoľnosť, žltačka, tmavý moč, citlivosť pečene a hepatomegália). Výsledky laboratórnych testov (alanínaminotransferáza [ALT], aspartátaminotransferáza [AST], alkalická fosfatáza a bilirubín) treba sledovať na začiatku liečby a minimálne raz za týždeň počas prvého mesiaca liečby, každý druhý týždeň počas druhého mesiaca a následne počas liečby raz mesačne a podľa potreby. V prípade nového výskytu poruchy funkcie pečene alebo jej zhoršenia treba vykonať test na vírusovú hepatitídu a iné hepatotoxické lieky sa majú vysadiť. Liečbu celým režimom treba prerušiť, ak:
-
Sú zvýšenia aminotransferázy sprevádzané celkovým zvýšením bilirubínu, ktoré je väčšie ako 2-násobok horného limitu normálneho rozsahu.
-
Sú zvýšenia aminotransferázy vyššie ako 8-násobok horného limitu normálneho rozsahu.
-
Sú zvýšenia aminotransferázy vyššie ako 5-násobok horného limitu normálneho rozsahu a pretrvávajú dlhšie ako 2 týždne.
Liečbu je možné opätovne zahájiť pri intenzívnom sledovaní, keď sa pečeňové enzýmy a klinické symptómy vrátia do normálu.
Úpravy/prerušenie zapríčinené nežiaducimi reakciami na linezolid
V priebehu liečby môžu byť potrebné úpravy dávkovania linezolidu alebo prerušenie dávkovania tohto lieku s cieľom vyriešiť neznáme toxicity linezolidu. Nižšie uvedené odporúčania odrážajú postupy používané v štúdii ZeNix (časť 5.1).
Myelosupresia
U pacientov užívajúcich linezolid ako súčasť kombinovaného režimu by mali byť sledované hodnoty veľkého krvného obrazu minimálne na začiatku liečby, po dvoch týždňoch a potom mesačne.
Hematologické parametre sú od merania k meraniu variabilné a ich zníženia sa majú vyhodnotiť v kontexte celkového zdravotného stavu pacienta. Keď je pravdepodobné, že linezolid spôsobil daný
pokles v rámci krvného obrazu, môžu sa zvážiť pokyny uvedené nižšie. V nasledujúcich situáciách zvážte prestávku v užívaní linezolidu alebo zníženie dávky na 300 mg.
-
Anémia - ak úroveň hemoglobínu klesne pod 80 g/l alebo o viac ako 25 % úrovne zo začiatku liečby.
-
Leukopénia - ak absolútny počet neutrofilov (ANC) klesne pod úroveň 0,75 × 109/l alebo výrazne pod východiskovú úroveň. Vykonajte opakovaný test na overenie predtým, ako urobíte ďalšie rozhodnutia, pretože ANC môžu mať dennú alebo inú variabilitu.
-
Trombocytopénia - ak počet krvných doštičiek klesne pod úroveň 50 × 109/l alebo výrazne pod východiskovú úroveň. V ideálnom prípade pred ďalšími rozhodnutiami overte hodnoty opakovaným testom.
Pri pozorovaní zlepšenia myelosupresie zvážte obnovenie podávania linezolidu na úrovni počiatočnej dávky alebo na úrovni polovice počiatočnej dávky.
Periférna neuropatia a optická neuropatia
Periférna neuropatia súvisiaca s linezolidom je všeobecne reverzibilná alebo sa zlepší pri prerušení, znížení dávky alebo vysadení dávok linezolidu. Pri pozorovaní zlepšenia periférnej neuropatie zvážte obnovenie liečby linezolidom na úrovni dávky 300 mg (polovica počiatočnej dávky). V klinických štúdiách (časť 5.1) sa incidencia prerušenia/zníženia/vysadenia liečby linezolidom z dôvodu periférnej neuropatie neustále zvyšovala od uplynutia 2 mesiacov terapie až do ukončenia terapie. Sledujte zrakové príznaky u všetkých pacientov, ktorí užívajú kombinovaný režim pretomanidu, bedachilínu, linezolidu a s moxifloxacínom alebo bez neho. Pokiaľ pacient pociťuje príznaky zhoršenia zraku, prerušte dávkovanie linezolidu a urýchlene získajte výsledky očného vyšetrenia, aby ste mohli posúdiť prejavy optickej neuropatie.
Laktátová acidóza
Laktátová acidóza je známou nežiaducou reakciou linezolidu. Pacienti, u ktorých sa rozvinie rekurentná nevoľnosť alebo vracanie by mali podstúpiť neodkladné zdravotné vyšetrenie, vrátane vyšetrenia hladiny bikarbonátov a kyseliny mliečnej a treba zvážiť prerušenie užívania linezolidu. Linezolid je možné znovu začať podávať po vymiznutí príznakov laktátovej acidózy pri nižšej dávke pri súčasnom intenzívnom sledovaní.
Predĺženie intervalu QT
Pri kombinovanom režime užívania pretomanidu, bedachilínu, linezolidu a s moxifloxacínom alebo bez neho bolo hlásené predĺženie intervalu QT. Predĺženie intervalu QT je známou nežiaducou reakciou bedachilínu a moxifloxacínu. Zdá sa, že bedachilín používaný v kombinácii s pretomanidom, spôsobuje väčšie predĺženie intervalu QT, ako sa očakáva pri užívaní samotného bedachilínu. Vplyv pretomanidu však nebol úplne popísaný.
Pred nasadením liečby a minimálne raz mesačne počas liečby kombinovaným režimom pretomanidu, bedachilínu, linezolidu a s moxifloxacínom alebo bez neho treba urobiť EKG. Treba zistiť východiskovú sérovú hladinu draslíka, vápnika a horčíka a pokiaľ bude mimo normálu, upraviť ju.
Pokiaľ sa zistí predĺženie intervalu QT, má sa vykonať následné monitorovanie elektrolytov. Riziko predĺženia QT intervalu môžu zvyšovať nasledujúce stavy:
-
Torsade de Pointes v anamnéze,
-
syndróm vrodeného dlhého intervalu QT v osobnej alebo rodinnej anamnéze,
-
prebiehajúca znížená funkcia štítnej žľazy alebo zníženia funkcia štítnej žľazy v anamnéze,
-
prebiehajúca bradyarytmia,
-
zlyhávanie srdca alebo známe štrukturálne ochorenie srdca,
-
Interval QT s korekciou podľa metódy Fredericia (QTcF) >450 ms (potvrdený opakovaným elektrokardiogramom) alebo
-
sérové hladiny vápnika, horčíka alebo draslíka pod hraničnou úrovňou normálneho rozsahu.
Celý režim pretomanidu, bedachilínu, linezolidu a s moxifloxacínom alebo bez neho sa musí vysadiť, ak sa u pacienta rozvinie klinicky významná komorová arytmia alebo interval QTcF väčší ako 500 ms
(potvrdený opakovaným EKG). Pokiaľ dôjde k výskytu synkopy, na zistenie predĺženia intervalu QT treba urobiť EKG.
Riziko predĺženia intervalu QT pre kombinovaný režim nebolo stanovené pri expozícii vyšším ako terapeutickým úrovniam. Ak je systémová expozícia pretomanidu zvýšená, môže byť riziko vyššie (pozri časti 4.5 a 5.2).
Pomocné látky
Dovprela obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami ako galaktózová intolerancia, celkový deficit laktázy alebo glukózo-galaktózová malabsorpcia nesmú užívať tento liek. Dovprela obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Účinky iných liekov na pretomanid
Induktory CP3A4
Pretomanid sa čiastočne metabolizuje CYP3A4. V dôsledku toho môže byť expozícia pretomanidu počas súbežného podávania s induktormi CYP3A4 znížená. V interakčných štúdiách viacdávkového pretomanidu s viacdávkovým rifampicínom alebo efavirenzom bola AUC0-24h znížená o 66 % pri rifampicíne alebo o 35 % pri efavirenze. Z dôvodu možnosti zníženia terapeutického účinku pretomanidu spôsobeného znížením systémovej expozície sa treba vyhnúť súbežnému podávaniu pretomanidu a stredne silných alebo silných induktorov CYP3A4 (napr. efavirenzu, etravirínu, rifamycínu vrátane rifampicínu, rifapentínu a rifabutínu, karbamazepínu, fenytoínu, ľubovníka bodkovaného (hypericum perforatum)) (pozri časť 4.4).
V interakčnej štúdii viacdávkového pretomanidu s viacdávkovým lopinavirom zosilneným ritonavirom sa AUC0-24h pretomanidu znížila o 17 %.
Účinky pretomanidu na iné lieky
Účinky na substráty CYP2C8, 2C9 a 2C19
Na základe štúdií in vitro sa preukázalo, že pretomanid indukuje CYP2C8. Tieto štúdie však presvedčivo nepreukazujú potenciál pretomanidu indukovať CYP2C9 a 2C19. Indukciu in vivo nemožno vylúčiť, nakoľko sa neuskutočnili žiadne príslušné klinické štúdie. Ak sa pretomanid podáva súbežne so substrátmi CYP2C8, 2C9 a 2C19, ako napr. paklitaxel, warfarín, mefenytoín, predpisujúci lekári a ich pacienti si majú všímať potenciálny znížený účinok týchto substrátov.
Účinky na substráty OAT3, OATP1B3, P-gp a BCRP
Pretomanid je in vitro inhibítorom transportéra OAT3, čo by mohlo spôsobiť zvýšené klinické koncentrácie liekov OAT3 substrátu a môže zvýšiť riziko nežiaducich reakcií týchto liekov.
Ak sa pretomanid podáva súbežne s liekmi substrátu OAT3 (napr. metotrexátom, benzylpenicilínom, indometacínom, ciprofloxacínom), malo by sa vykonať sledovanie nežiaducich reakcií súvisiacich
s liekom substrátu OAT3 a v prípade potreby zvážiť zníženie dávky lieku OAT3 (pozri časť 4.4).
Štúdie in vitro uvádzajú, že pretomanid je inhibítorom BCRP, OATP1B3 a P-gp. Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie zamerané na preskúmanie týchto interakcií. Preto nemožno vylúčiť, že súbežné podávanie pretomanidu s citlivými substrátmi OATP1B3 (napr. valsartan, statíny), substrátmi BCRP (napr. rosuvastatín, prazosín, glyburid, sulfasalazín) a substrátmi P-gp (napr. digoxín, dabigatránetexilát, verapamil) môže zvýšiť ich expozíciu. Ak sa pretomanid podáva súbežne so substrátmi OATP1B3, BCRP alebo P-gp, je nevyhnutné sledovať nežiaduce účinky súbežne podávaného lieku.
Gravidita
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití pretomanidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska vývoja embrya/plodu (pozri časť 5.3).
Pretomanid sa má používať počas gravidity iba vtedy, ak sa prínos pre pacientku považuje za vyšší ako potenciálne riziko pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa pretomanid/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie pretomanidu do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť liečbu pretomanidom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch pretomanidu na fertilitu u ľudí. Perorálne podávanie pretomanidu spôsobilo výrazné zníženie fertility u samčích potkanov (pozri časť 5.3).
Pretomanid môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U niektorých pacientov užívajúcich pretomanid boli hlásené závraty a niektorí pacienti pociťovali zhoršenie zraku. Pri posudzovaní pacientovej schopnosti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje to treba zohľadniť (pozri časť 4.8).
Najčastejšie nežiaduce reakcie na liek (adverse drug reactions; ADR) počas liečby pretomanidom v kombinácii s bedachilínom a linezolidom boli nauzea, vracanie a zvýšené hladiny transamináz.
Pacienti pociťovali periférnu neuropatiu a anémiu, ktoré sú známymi nežiaducimi reakciami na linezolid. Nauzea, vracanie a zvýšené hladiny transamináz sú možnými nežiaducimi reakciami na všetky tri lieky v režime. Najčastejšie nežiaduce účinky počas liečby pretomanidom v kombinácii s bedachilínom, linezolidom a moxifloxacínom boli zvýšené hladiny transamináz a predĺženie QTc intervalu.
Ďalšie informácie o nežiaducich reakciách spôsobených bedachilínom, linezolidom a moxifloxacínom si pozrite v Súhrne charakteristických vlastností lieku týchto liekov.
Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií pre pretomanid
V tabuľke nižšie sú uvedené ADR podľa triedy orgánových systémov a frekvencie, ktoré sa považujú za aspoň možno súvisiace s liečebnými režimami BPaL a BPaLM (bedachilín, pretomanid, linezolid a moxifloxacín) a ktoré boli pozorované počas nasledujúcich klinických skúšaní:
-
Nix-TB: 109 pacientov liečených pretomanidom v kombinácii s bedachilínom a linezolidom (1 200 mg denne) počas 26 týždňov
-
ZeNix: 45 pacientov liečených pretomanidom v kombinácii s bedachilínom a linezolidom (1 200 mg denne) počas 26 týždňov a 45 pacientov liečených pretomanidom v kombinácii s bedachilínom a linezolidom (600 mg denne)
-
TB-PRACTECAL: 273 pacientov liečených pretomanidom v kombinácii s bedachilínom, linezolidom (600 mg) s moxifloxacínom alebo bez neho (400 mg) počas 24 týždňov
(N = 151 pacientov v skupine BPaLM + N = 122 pacientov v skupine BPaL)
Zoznam ADR uvedený nižšie čiastočne reflektuje bezpečnostný profil režimov štúdie, nakoľko je náročné oddeliť kauzalitu jedného lieku od druhého. Do štúdií bolo zaradených celkovo
472 pacientov, ktorí dostávali režim BPaL s moxifloxacínom alebo bez neho. ADR, ktoré sa pripisujú linezolidu, sú označené symbolom ∆.
ADR pripisované moxifloxacínu sú označené symbolom §.
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie na liek z klinických štúdií
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté≥1/10 | Časté≥1/100 až <1/10 | Menej časté≥1/1 000 až <1/100 |
| Infekcie a nákazy | Vulvovaginálna kandidóza§, ústnakandidóza* | ||
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Leukopénia* ∆,anémia* ∆, lymfopénia ∆ | Neutropénia* ∆,eozinofília, trombocytopénia* ∆ | Pancytopénia ∆ |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Hyponatriémia Δ, hypernatriémia Δ, hypokalciémia, hypoalbuminémia Δ, hyperkaliémia § Δ, hypokaliémia Δ, znížená chuť do jedla, hyperglykémia § Δ, hypoglykémia, laktátová acidóza* ∆,hypomagneziémia | Dehydratácia, hypovolémia | |
| Psychické poruchy | Depresia, nespavosť | Úzkosť | |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy, periférnaneuropatia* ∆ | Porucha chuti, závrat, tras § | |
| Poruchy oka | Zhoršenie zraku* | Porucha šošovky, očný pruritus, opuch oka, papiloedém, presbyopia, podráždenie oka, bolesť oka*, zrakováneuropatia*∆, katarakta | |
| Poruchy ucha a labyrintu | Hluchota* | ||
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Palpitácie | Sínusová bradykardia,sínusová tachykardia | |
| Poruchy ciev | Hypertenzia* | Hypotenzia | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Hemoptýza, epistaxia | Kašeľ* | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Nauzea, vracanie | Gastritída*, diarea, konstipácia, pankreatitída, bolesť brucha*, dyspepsia | Gastroezofágový reflux, abdominálna distenzia, glosodýnia hemateméza,eruktácia |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Zvýšenie transamináz* | Hyperbilirubinémia | Hepatomegália, žltačka |
| Poruchy imunitnéhosystému | Hypersenzitivita |
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté≥1/10 | Časté≥1/100 až <1/10 | Menej časté≥1/1 000 až <1/100 |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Vyrážka* | Akné*, suchá koža, pruritus*, urtikária | Alopécia, alergická dermatitída, erytém, hyperpigmentáciakože, angioedém |
| Poruchy kostrovej asvalovej sústavy a spojivového tkaniva | Muskuloskeletálna bolesť* | Svalový spazmus* | Polyartritída* |
| Celkové poruchy a reakcie v miestepodania | Bolesť hrudníka*, únava* | ||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Predĺženie intervalu QT na elektrokardiograme | Zvýšená gamaglutamyltransferáza, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená močovina v krvi, zvýšená lipáza*, zvýšená amyláza*, zvýšený kreatinín v krvi § Δ, znížený renálny klírenskreatinínu | Zvýšená kreatínfosfatáza v krvi, prítomný albumínu v moči, zvýšená kreatínfosfokináza MB v krvi, zvýšená kyselina močová v krvi |
*Vybrané termíny sú zostručnené nasledovne: leukopénia (znížený počet bielych krviniek); lymfopénia (znížený počet lymfocytov); periférna neuropatia (pocit pálenia, hypestézia, hyporeflexia, periférna neuropatia, parestézia, periférna motorická neuropatia, periférna senzorická neuropatia, polyneuropatia); gastritída (gastritída, chronická gastritída); akné (akné, akneformná dermatitída); muskuloskeletálna bolesť (artralgia, bolesť chrbta, kostochondritída, myalgia, bolesť v končatine, muskuloskeletálna bolesť, svalové napätie); zvýšenie transamináz (zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT), zvýšenie aspartátaminotransferázy (AST), poranenie pečene indukované liekmi, zvýšenie pečeňových enzýmov, abnormálna funkcia pečene, zvýšené hodnoty pečeňových testov, zvýšenie transamináz); vyrážka (vyrážka, erytematózna vyrážka, makulopapulárna vyrážka, papulárna vyrážka, vezikulárna vyrážka, pustulárna vyrážka, nodulárna vyrážka); pruritus (pruritus, generalizovaný pruritus, pruritózna vyrážka); abdominálna bolesť (bolesť brucha, bolesť podbruška, bolesť horného brucha, nepohodlie v bruchu); porucha zraku (rozmmazané videnie, znížená ostrosť zraku, zhoršenie zraku); zvýšenie amylázy (zvýšenie amylázy, hyperamylazémia); zvýšenie lipázy (hyperlipazémia, zníženie lipázy); optická neuropatia (optická neuropatia, optická neuritída); pankreatitída (pankreatitída, hemoragická pankreatitída); anémia (anémia, znížená hladina hemoglobínu); trombocytopénia (trombocytopénia, znížený počet krvných doštičiek); neutropénia (neutropénia, zníženy počet neutrofilov); hyperbilirubinémia (hyperbilirubinémia, zvýšená hladina bilirubínu v krvi); laktátová acidóza (laktátová acidóza, acidóza, zvýšená kyselina mliečna v krvi, zvýšený laktát v krvi); svalový spazmus (svalový spazmus, muskuloskeletálna stuhnutosť); únava (únava, asténia, pocit choroby); ústna kandidóza (ústna kandidóza, ústna hubovitá infekcia, angulárna cheilitída); erytém (erytém, palmárny erytém); polyartritída (polyartritída, artropatia); bolesť na hrudníku (bolesť na hrudníku, angina pectoris); pankreatitída (pankreatitída, hemoragická pankreatitída); bolesť očí (bolesť očí, periorbitálna bolesť); periférny opuch (periférny edém, periférny opuch); hluchota (hluchota, jednostranná hluchota, prevodová hluchota); suchá koža (suchá koža, xeróza); alergická dermatitída (alergická dermatitída, dermatitída); hyperglykémia (hyperglykémia, zvýšená hladina glukózy v krvi); kašeľ (kašeľ, produktívny kašeľ); hypertenzia (hypertenzia, zvýšený krvný tlak).
Δ: ADR, ktoré sa pripisujú linezolidu.
§: ADR, ktoré sa pripisujú moxifloxacínu.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Zvýšenie transamináz
V skúšaní Nix-TB, v ktorom bolo 109 pacientov liečených pretomanidom v kombinácii s bedachilínom a linezolidom, v kombinácii s pacientmi zo skúšania ZeNix liečenými v skupinách s 26-týždňovým dávkovaním linezolidu, 19 % pacientov pociťovalo ADR zvýšenia transamináz (veľmi časté). Okrem jedného pacienta, ktorý zomrel v dôsledku pneumónie a sepsy, všetci pacienti, ktorí mali zvýšené transaminázy, boli schopní ďalej pokračovať v liečbe alebo liečbu po prerušení obnoviť a dokončiť celý priebeh liečby.
V skúšaní TB-PRACTECAL, v ktorom sa moxifloxacín podával spolu s režimom BPaL, boli ADR zvýšených transamináz hlásené u 58 (38,4 %) pacientov v skupine BPaLM, pričom u jedného pacienta sa mohol hlásiť viac ako jeden PT, ktoré boli zaradené do kategórie zvýšených transamináz. Väčšina prípadov bola 1. alebo 2. stupňa, u 6 pacientov sa hlásil 3. stupeň, u 5 pacientov sa stav vyriešil
a u jedného pacienta nebol výsledok známy.
Predĺženie intervalu EKG QT
Predĺženie intervalu QT je známou nežiaducou reakciou bedachilínu. Zdá sa, že bedachilín používaný v kombinácii s pretomanidom a s moxifloxacínom alebo bez spôsobuje väčšie predĺženie intervalu QT, ako sa očakáva pri užívaní samotného bedachilínu. Vplyv pretomanidu však nebol úplne popísaný. V skúšaní Nix-TB pociťovali 6 pacienti (5,5 %, často) prechodné nežiaduce udalosti vyskytujúce sa počas liečby (treatment-emergent adverse events, TEAE) v súvislosti s predĺžením intervalu QT elektrokardiogramu. V celom skúšaní Nix-TB nebol hlásený žiadny pacient, ktorý by mal QTcF prekračujúci 480 ms v dôsledku liečby. Bol hlásený jeden pacient, ktorý mal zmenu od počiatočnej úrovne QTcF prekračujúcu 60 ms.V skúšaní ZeNix nebolo u pacientov z liečebnej skupiny s 26-týždňovým dávkovaním pozorované žiadne predĺženie intervalu QT elektrokardiogramu.
V skúšaní TB-PRACTECAL sa u 46 pacientov (30,5 %) hlásilo predĺženie intervalu QT súvisiace so skúšanými liekmi, z toho iba u 1 pacienta sa hlásilo predĺženie intervalu QT 3. stupňa, výsledok bol vyriešený.
Myelosupresia
Myelosupresia je známou nežiaducou reakciou linezolidu. V skúšaní Nix-TB 37 % pacientov (veľmi často) pociťovalo anémiu, ako najčastejšiu ADR hematopoetickej cytopénie pripisovanej linezolidu. Väčšina cytopénií začala po 2 týždňoch liečby. Celkovo traja pacienti pociťovali cytopéniu, ktorá bola považovaná za závažnú: neutropénia u 1 pacienta a anémia u 2 pacientov. Všetky 3 závažné nežiaduce udalosti mali za následok buď prerušenie užívania linezolidu alebo prerušenie užívania pretomanidu, bedachilínu a linezolidu a všetky vymizli.
V skúšaní ZeNix došlo k častejšiemu výskytu udalostí myelosupresie – 28,9 % oproti 13,3 % –
v skupine s 26-týždňovým dávkovaním 1 200 mg linezolidu oproti skupine s dávkovaním 600 mg. Väčšina udalostí TEAE v dôsledku myelosupresie mala závažnosť 1. alebo 2. stupňa. Z celkového hľadiska došlo k výskytu väčšiny prvých udalostí TEAE v dôsledku myelosupresie v prvých
-
týždňoch liečby s výnimkou liečebnej skupiny s dákovaním 1 200 mg počas 26 týždňov, kde približne k polovici udalostí došlo až po 9. týždni.
V rámci skombinovaných dát zo štúdií boli u 2 pacientov hlásené závažné udalosti anémie pri liečbe linezolidom 1 200 mg, pričom žiadna udalosť nebola hlásená v skupine 600 mg.
V skúšaní TB-PRACTECAL sa u 52 pacientov hlásili ADR myelosupresie v skupine BPaLM, z toho sa u 27 pacientov (18 %) hlásila leukopénia, u 26 pacientov (17,2 %) sa hlásila neutropénia
a u 21 pacientov (14 %) sa hlásila anémia, u jedného pacienta sa mohol hlásiť viac ako jeden PT. Závažnosť stupňa 3 alebo vyššia bola pozorovaná u 6 pacientov a u 4 pacientov sa stav vyriešil, u 2 pacientov nebol výsledok známy.
Periférna neuropatia
Periférna neuropatia je známou ADR linezolidu. V skúšaní Nix-TB 81 % pacientov (veľmi často) pociťovalo periférnu neuropatiu. V skúšaní ZeNix hlásilo 17 (37,8 %) pacientov počas liečby výskyt udalosti periférnej neuropatie v liečebnej skupine s 26-týždňovým dávkovaním 1 200 mg; jedna
z týchto udalostí viedla k ukončeniu liečby. V liečebnej skupine s 26-týždňovým dávkovaním 600 mg hlásilo periférnu neuropatiu menej (11) pacientov (24,4 %), pričom u žiadneho z nich sa nevyžadovalo prerušenie alebo ukončenie liečby.
Väčšina týchto nežiaducich reakcií bola kategorizovaná ako 1. stupňa a vyskytla sa po 8 týždňoch.
Keď sa v skúšaní TB-PRACTECAL v skupine BPaLM podával pretomanid v režime BPaL spolu
s moxifloxacínom, u 13 (8,6 %) pacientov sa hlásilo PT zaradené do kategórie periférnej neuropatie, väčšina prípadov bola 1. stupňa alebo 2. stupňa a všetky prípady sa vyriešili.
Optická neuropatia
Optická neuropatia je známou nežiaducou reakciou linezolidu. V skúšaní Nix-TB sa u dvoch pacientov (2 %, často) rozvinula optická neuropatia, u oboch po uplynutí 16 týždňov liečby. U oboch bola závažná, potvrdená vyšetrením retiny ako optická neuropatia/neuritída a mala za následok vysadenie linezolidu, u oboch tieto nežiaduce reakcie vymizli.
V skúšaní ZeNix celkovo 4 pacienti (2,2 %) hlásili počas liečby výskyt udalosti optickej neuropatie. Všetci 4 pacienti boli z liečebnej skupiny s 26-týždňovým dávkovaním 1 200 mg linezolidu (8,9 %). Maximálna závažnosť bola 1. stupňa (menej závažné) u 1 pacienta, 2. stupňa (stredne závažné)
u 2 pacientov a 3. stupňa (závažné) u 1 pacienta. U všetkých pacientov bol linezolid permanentne vysadený okrem 1 prípadu, kde sa liečba stihla dokončiť pred výskytom danej udalosti. K nástupu udalosti došlo po 3 mesiacoch od liečby a všetky prípady boli vyriešené. V skúšaní ZeNix
s dávkovaním 600 mg linezolidu neboli hlásené žiadne udalosti optickej neuropatie. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Dovprela 200 mg
Farmakoterapeutická skupina: antimykobakteriálne lieky, antituberkulotiká, ATC kód: J04AK08. Mechanizmus účinku
Predpokladá sa, že mechanizmus účinku pretomanidu zahŕňa inhibíciu syntézy lipidov bunkovej steny za aeróbnych podmienok a tvorbu reaktívnych dusíkových druhov za anaeróbnych podmienok. Na aktivitu za aeróbnych aj anaeróbnych podmienok (pozri tiež mechanizmus rezistencie nižšie) sa vyžaduje redukčná aktivácia pretomanidu nitroreduktázou závislou od mykobakteriálneho deazaflavínu (F420).
Rezistencia
Aktivácia pretomanidu, ktorá sa uskutočňuje vnútri bakteriálnej bunky, je závislá od enzýmov kódovaných 5 génmi: kofaktorom F420-závislej nitroreduktázy označenej Ddn; glukóza-6-fosfátdehydrogenázou označenou Fgd1 a enzýmami biosyntetickej cesty F420 (FbiA, FbiB a FbiC). Mutácie v 5 génoch kódujúcich tieto enzýmy (ddn, fgd1, fbiA, fbiB, fbiC) boli in vitro spojené s vysokoúrovňovou rezistenciou na pretomanid.
Nie všetky izoláty so zvýšenými minimálnymi inhibičnými koncentráciami (MIC) majú v týchto génoch mutácie, naznačujúc prítomnosť aspoň jedného iného mechanizmu rezistencie.
Pretomanid nevykazuje krížovú rezistenciu so žiadnymi aktuálne používanými antituberkulotikami, okrem delamanidu, kde bola in-vitro preukázaná krížová rezistencia. Pravdepodobne to je z toho dôvodu, že pretomanid a delamanid sú aktivované rovnakou cestou, pozri vyššie. V skúšaniach
sponzorovaných organizáciou TB Alliance bol doteraz pozorovaný iba jeden prípad nadobudnutia rezistencie na pretomanid.
Hraničné hodnoty testovania citlivosti
Interpretačné kritériá MIC (minimálnej inhibičnej koncentrácie) pre testovanie citlivosti stanovil European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pre pretomanid a sú uvedené tu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Skúšanie Nix-TB
Pretomanid bol hodnotený v multicentrickej, otvorenej štúdii vykonanej u pacientov s
-
pľúcnou TB spôsobenou baktériou M. tuberculosis rezistentnou na izoniazid, rifampicín aj fluórchinolón, ako aj injekčný antibakteriálny liek druhej línie (extenzívne liekovo rezistentná TB (XDR-TB) podľa definície Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) pred rokom 2021),
-
alebo pacientov s pľúcnou TB spôsobenou baktériou M. tuberculosis rezistentnou na izoniazid
a rifampicín, ktorí netolerovali liečbu alebo nereagovali na štandardnú liečbu (TI/NR MDR-TB)
Pacienti dostali indikovaný režim pretomanidu-bedachilínu-linezolidu na 6 mesiacov (s možnosťou predĺženia na 9 mesiacov) s kontrolami počas nasledujúcich 24 mesiacov; počiatočná dávka linezolidu bola buď 600 mg dvakrát denne alebo 1 200 mg raz denne. Celkovo bolo v priebehu štúdie liečených 109 pacientov.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v štúdii bolo zlyhanie liečby, definované ako incidencia bakteriologického zlyhania, bakteriologického relapsu (konverzia kultúry na pozitívny stav po dokončení terapie s rovnakým kmeňom Mycobacterium tuberculosis, po konverzii na negatívny stav počas liečby) alebo klinické zlyhanie počas následného sledovania do 6 mesiacov po skončení liečby. Účastníci, u ktorých sa liečba považovala za zlyhanú, boli kategorizovaní ako pacienti s nepriaznivým výsledkom.
Priemerný vek pacientov bol 35,6 rokov, z ktorých bolo 48 % ženského a 52 % mužského pohlavia. Priemerné trvanie od počiatočnej diagnózy TB bolo 24 mesiacov. 47 %/38 % pacientov malo unilaterálne/bilaterálne kavity a 51 % pacientov bolo HIV-pozitívnych (s priemerným CD4 počtom 396 buniek/µl).
Výsledky analýzy primárnej účinnosti sú uvedené v tabuľke nižšie.
Tabuľka 2: Analýza primárnj účinnosti pre Nix-TB
Celkovo XDR TI/NR MDR N 109 71 (65%) 38 (35%) Neposúditeľných 2 1 1 Celkovo posúditeľných 107 70 37 Priaznivých 98 (92%) 63 (90%) 35 (95%) Nepriaznivých 9 (8%) 7 (10%) 2 (5%) XDR (definícia WHO pred rokom 2021): nadmerne liekovo rezistentná (rezistencia na izoniazid, rifampicín, fluórchinolón a injekčný antibakteriálny liek druhej línie)
TI/NR MDR: liečbu netolerujúca alebo na liečbu nereagujúca multiliekovo rezistentná (rezistencia na izoniazid a rifampicín, ako aj liečbu netolerovateľná alebo na štandardnú liečbu nereagujúca)
Výsledky boli podobné u oboch HIV negatívnych aj HIV pozitívnych pacientov. Počas liečby bolo z 9 nepriaznivých výsledkov 6 úmrtí. U dvoch ďalších pacientov došlo k relapsu v období následného sledovania po skončení liečby, jeden z týchto pacientov neskôr zomrel.
Skúšanie ZeNix
Pretomanid sa posudzoval v rámci fázy 3 čiastočne zaslepeného randomizovaného skúšania, v ktorom sa hodnotila bezpečnosť a účinnosť rôznych dávok a trvaní liečby linezolidom s bedachilínom
a pretomanidom (BPaL) u pacientov s
-
pľúcnou TB spôsobenou baktériou M. tuberculosis rezistentnou na izoniazid, rifampicín, fluórchinolón a injekčný antibakteriálny liek druhej línie (extenzívne liekovo rezistentná tuberkulóza (XDR-TB), definícia WHO pred rokom 2021)
-
alebo pľúcnou TB spôsobenou baktériou M. tuberculosis rezistentnou na rifampicín a buď fluórchinolón, alebo injekčný antibakteriálny liek druhej línie (pre-XDR-TB, definícia WHO pred rokom 2021)
-
alebo pľúcnou TB spôsobenou baktériou M. tuberculosis rezistentnou na izoniazid a rifampicín, ktorí netolerovali liečbu alebo nereagovali na štandardnú liečbu (TI/NR MDR-TB).
Celkovo bolo randomizovaných 181 pacientov, ktorí sa dostali do jedného zo 4 liečebných ramien, pričom 45 účastníkov dostávalo 1 200 mg a 45 účastníkov dostávalo 600 mg linezolidu v rámci režimu BPaL počas 26 týždňov a 46 pacientov dostávalo 1 200 mg a 45 účastníkov dostávalo 600 mg linezolidu v rámci režimu BPaL počas 9 týždňov. Priemerný vek pacientov bol 37,1 roka a 67,4 % tvorili muži. Väčšina účastníkov boli belosi (63,5 %) a zvyšní účastníci boli černosi (36,5 %). Väčšina účastníkov mala aktuálnu diagnózu TB (stratifikačný faktor) vo forme pľúcnej TB spôsobenej baktériou M. tuberculosis rezistentnej na rifampicín a buď fluórchinolón, alebo injekčný antibakteriálny liek druhej línie (47,0 %) alebo pľúcnej TB spôsobenej baktériou M. tuberculosis rezistentnej na izoniazid, rifampicín, fluórchinolón a injekčný antibakteriálny liek druhej línie
(41,4 %) a zvyšok účastníkov malo pľúcnu TB spôsobenú baktériou M. tuberculosis rezistentnú na izoniazid a rifampicín, ktorí netolerovali liečbu alebo nereagovali na štandardnú liečbu (5,0 % a 6,6 %, v uvedenom poradí).
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo zlyhanie liečby (nepriaznivý výsledok), definované ako incidencia bakteriologického zlyhania alebo relapsu, alebo klinické zlyhanie po 6 mesiacoch (26 týždňoch) po skončení liečby. Účastníci boli po 6 mesiacoch (26 týždňoch) po
skončení liečby klasifikovaní ako účastníci s priaznivým, nepriaznivým alebo neposúditeľným stavom. Výsledok analýzy primárnej účinnosti je uvedený v tabuľke nižšie.
Tabuľka 3: Analýza primárnej účinnosti pre ZeNix
| Linezolid 1 200 mg26 týždňov(N = 45)n (%) | Linezolid 1 200 mg9 týždňov(N = 46)n (%) | Linezolid 600 mg26 týždňov(N = 45)n (%) | Linezolid 600 mg9 týždňov(N = 45)n (%) | Celkom (N = 181) n (%) | |
| Neposúditeľný Celkom posúditeľných | 144 | 145 | 045 | 144 | 3178 |
| Priaznivý Nepriaznivý | 41 (93,2 %)3 (6,8 %) | 40 (88,9 %)5 (11,1 %) | 41 (91,1 %)4 (8,9 %) | 37 (84,1 %)7 (15,9 %) | 159 (89,3 %)19 (10,7 %) |
| 95 % CI pre priaznivý | 81,3 % až98,6 % | 75,9 % až96,3 % | 78,8 % až97,5 % | 69,9 % až93,4 % | 83,8 % až93,4 % |
CI = interval spoľahlivosti (confidence interval); N = celkový počet účastníkov v príslušnej populácii analýzy; n = počet účastníkov v každej kategórii.
Priaznivý a nepriaznivý stav sú definované v pláne štatistickej analýzy pre upravenú populáciu so zámerom liečiť.
Skúšanie TB-PRACTECAL
Pretomanid bol hodnotený v otvorenom, multicentrickom, randomizovanom, kontrolovanom skúšaní fázy 2 – 3 zameranom na preukázanie rovnocennosti u pacientov s tuberkulózou rezistentnou na rifampicín. Vek pacientov v skúšaní sa pohyboval od 15 do 72 rokov. 40,4 % všetkých pacientov boli ženy. U 28 % všetkých pacientov bola diagnostikovaná HIV infekcia.
Liečebná skupina BPaLM bola porovnaná so skupinou, ktorá dostávala štandardnú liečbu podľa WHO. Účastníci v skupine so štandardnou liečbou dostávali lokálne akceptované liečby aktualizované podľa usmernení WHO. Spočiatku štandardné liečebné režimy zahŕňali kratšie, štandardizované režimy (36 až 44 týždňov), ako aj dlhšie, individualizované režimy (72 až 80 týždňov). V rokoch 2017 až 2019 tieto režimy vo všeobecnosti zahŕňali injekčné liečivo druhej línie a kritériá na zaradenie bedachilínu boli prísne. Od roku 2019 účastníci dostávali výlučne perorálne verzie týchto režimov
a väčšina režimov zahŕňala bedachilín.
Primárnym výsledkom účinnosti bol nepriaznivý stav (kombinácia úmrtia, zlyhania liečby, prerušenia liečby, straty sledovania alebo recidívy tuberkulózy) 72 týždňov po randomizácii. V modifikovanej populácii s pôvodným liečebným zámerom s vylúčením prechodov medzi skupinami (modified intention-to-treat-excludes-switches population) malo nepriaznivý stav 56 zo 137 pacientov v skupine so štandardnou liečbou (40,9 %) a 16 zo 138 pacientov v skupine s BPaLM (11,7 %). Sekundárne výsledky účinnosti, riziko kombinovaného nepriaznivého výsledku po 24 a 108 týždňoch, boli vo všeobecnosti konzistentné s primárnym výsledkom.
Medzi obmedzenia skúšania patrí otvorený dizajn, chýbajúce sledovanie po ukončení liečby a predčasné ukončenie z dôvodu účinnosti po neplánovanej priebežnej analýze.
Tabuľka 4 uvádza primárne výsledky u pacientov randomizovaných do skupiny BPaLM alebo SoC počas fázy 2 alebo fázy 3 skúšania.
Tabuľka 4: Výsledky primárnych výstupov v skúšaní TB-PRACTECAL
| Populácia mITT s vylúčením prechodov* | ||
| Štandardná liečba (n = 137)n (%) | BPaLM (n = 138) n (%) | |
| Žiadny nepriaznivý výsledok | 81 (59,1 %) | 121 (87,7 %) |
| Nepriaznivý výsledok | 56 (40,9 %) | 16 (11,6 %) |
| Nehodnotiteľné | 0 (0 %) | 1 (0,7 %) |
| Príčiny nepriaznivého výsledku | ||
| Úmrtia | 5 (3,7 %) | 0 (0 %) |
| Predčasné ukončenia | 50 (36,5 %) | 11 (8,0 %) |
| Strata sledovania po 72 týždňoch | 1 (0,7 %) | 4 (2,9 %) |
| Recidíva | 0 (0 %) | 1 (0,7 %) |
s vylúčením pacientov v skupine so štandardnou liečbou, ktorí po 18. marci 2021, keď bol proces zaraďovania do skúšania zastavený, prešli do skupiny Practecal-1 (BPaLM). Použila sa ako primárna populácia pri vykazovaní výsledkov mITT.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s pretomanidom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe multiliekovo rezistentnej tuberkulózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Farmakokinetické vlastnosti pretomanidu sú podobné u dospelých zdravých pacientov a u dospelých tuberkulózou infikovaných pacientov.
Absorpcia
Absolútna biodostupnosť pretomanidu nebola stanovená. V dvoch štúdiách týkajúcich sa hospodárenia s látkami sa zistila absolútna biodostupnosť vyššia ako 53 % a 64 %.
Priemerné hodnoty tmax sú v rozsahu od 4 do 5 hodín.
Podanie 200 mg pretomanidu s vysokokalorickým jedlom s vysokým obsahom tukov zvýšilo priemernú hodnotu Cmax o 76% a priemernú hodnotu AUC0-inf o 88 % v porovnaní s podaním nalačno.
Distribúcia
Viazanie pretomanidu na proteíny ľudskej plazmy je 86,4 %, takže neviazaná frakcia (fu) je 13,6 %. Viazanie ľudského sérového albumínu bolo podobné (82,7 %) indikujúc, že viazanie na albumín je zodpovedné za viazanie pretomanidu ľudským plazmatickým proteínom.
Priemerný zrejmý distribučný objem (Vd/F) po podaní jednej dávky 200 mg v sýtom stave bol 97 l, keď priemerná hmotnosť bola 72 kg.
Biotransformácia
Metabolický profil pretomanidu nebol doposiaľ úplne objasnený. Pretomanid sa rozsiahle metabolizuje viac ako 19 metabolitmi identifikovanými prostredníctvom viacerých metabolických ciest. V štúdii hospodárenia s látkami mal pretomanid polčas premeny 16 hodín, zatiaľ čo celková rádioaktivita bola 18 dní, čo naznačuje prítomnosť čiastočne neidentifikovaných metabolitov s dlhou životnosťou.
In vitro bol pretomanid primerane metabolizovaný CPY3A4. Úloha CYP3A4 bola ďalej podporená klinickou štúdiou interakcie liečiv s induktormi CYP3A4. Nitrátová redukcia vnútri Mycobacterium tuberculosis a potenciálne v gastrointestinálnej mikroflóre sa tiež zapája do metabolizmu pretomanidu.
Pretomanid nie je substrátom cytochrómu P450 (CYP) 2C9, 2C19 alebo 2D6 in vitro. Eliminácia
Ústup celkovej rádioaktivity po jednej dávke 14C-pretomanidu bol približne 90 %, pričom približne 53-65 % bolo vylúčenej močom a 26-38 % stolicou.
Pretomanid v klinicky relevantných koncentráciách nie je substrátom ani inhibítorom transportérov, transportéra žlčových solí do pečene (BSEP), proteínu extrúzie viacerých liekov a toxínov (MATE)1, MATE2-K, transportéra organických aniónov (OAT)1, OAT1B1 a transportéra organických katiónov (OCT)1. Pretomanid nie je substrátom OAT3, proteínu zodpovedného za rezistenciu pri karcinóme prsníka (BCRP), P-glykoproteínu (P gp), OCT2 a organického polypeptidu transportujúceho organické anióny (OATP)1B3. Potenciál pretomanidu inhibovať P gp, OATP1B3, OCT2 a BCRP nebol skúmaný v klinicky relevantných koncentráciách.
Zrejmý klírens (CL/F) po jednej dávke bol 7,6 v stave sýtosti a 3,9 l/h v stave nalačno. Polčas eliminácie bol 17 hodín.
Nelinearita
V stave nalačno sa biodostupnosť znižovala so zvyšujúcimi sa dávkami (50 až 1500 mg/deň) s nasýtením absorpcie vyšším ako 1000 mg. V stave sýtosti neboli pri biodostupnosti naprieč dávkami 50 mg až 200 mg žiadne výrazné zmeny.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene nebola farmakokinetika pretomanidu stanovená.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nebola farmakokinetika pretomanidu stanovená.
Pediatrická populácia
U pediatrickej populácie nebola farmakokinetika pretomanidu stanovená.
Staršie osoby
O používaní pretomanidu u starších pacientov (≥ 65 rokov) existujú iba obmedzené klinické údaje (n=5).
Rasa
Vo farmakokinetike pretomanidu neexistovali medzi pacientmi černošskej a belošskej rasy žiadne klinicky významné rozdiely. U populácií iných rás nebola farmakokinetika pretomanidu stanovená.
Farmaceutické informácie - Dovprela 200 mg
monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza škrobový glykolát sodný stearát horečnatý
oxid kremičitý, koloidný laurylsulfát sodný povidón
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým skrutkovacím uzáverom s buničinovou výstelkou a absorpčnou vatou alebo výplňou voľného priestoru.
Veľkosť balenia: 26 tabliet.
Blistrové balenia s PVC/PVdC hliníkovou fóliou.
Veľkosti balenia: 14, 14 × 1 (jednotlivá dávka), 182, 182 × 1 (jednotlivá dávka) tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
