Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie, karbapenémy

ATC kód: J01DH02

Mechanizmus účinku

Meropeném dosahuje svoju baktericídnu aktivitu inhibíciou syntézy bunkovej steny grampozitívnych a gramnegatívnych baktérií väzbou na cieľové miesta proteínu viažuceho penicilín (PVP).

Farmakokinetický/farmakodynamický (PK/PD) profil

Podobne ako v prípade iných betalaktámových antibiotík sa ukázalo, že čas, kedy plazmatické koncentrácie meropenému presahujú MIC (T > MIC) najlepšie koreluje s účinnosťou. V predklinických modeloch meropeném prejavil aktivitu, keď plazmatické koncentrácie presiahli MIC infikovaného organizmu približne 40 % dávkovacieho intervalu. Tento cieľ nebol klinicky potvrdený.

Mechanizmus rezistencie Bakteriálna rezistencia na meropeném môže byť dôsledkom: (1) zníženej priepustnosti vonkajšej membrány gramnegatívnych baktérií (kvôli porušenej tvorbe porínov) (2) zníženej afinite k cieľovým miestam PVP (3) zvýšenej expresii zložiek efluxnej pumpy a (4) tvorby betalaktamázy, ktorá hydrolyzuje karbapenémy.

V Európskej únii boli hlásené lokalizované skupiny infekcií v dôsledku karbapeném-rezistentných baktérií.

So zameraním na cieľové miesto neexistuje skrížená rezistencia medzi meropenémom a skupinami liečiv ako chinolóny, aminoglykozidy, makrolidy a tetracyklíny. Avšak baktérie môžu vykazovať rezistenciu na viac ako na jednu skupinu antibakteriálnych látok, ak príslušný mechanizmus zahŕňa nepriepustnosť pre niektoré zlúčeniny a/alebo efluxnú pumpu (pumpy).

Hraničné hodnoty

Hraničné hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) definované Európskym výborom pre

testovanie antimikrobiálnej citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing,

EUCAST) sú uvedené nižšie.

EUCAST klinické hraničné hodnoty MIC pre meropeném (2013-02-11, v 3.1)
Mikroorganizmus	Citlivý (S) (mg/l)	Rezistentný (R) (mg/l)
Enterobacteriaceae	≤ 2	> 8
Pseudomonas	≤ 2	> 8
Acinetobacter	≤ 2	> 8
Streptococcus skupiny A, B, C a G	poznámka 6	poznámka 6
Streptococcus pneumoniae1	≤ 2	> 2
Streptokoky skupiny viridans2	≤ 2	> 2
Enterococcus spp.	--	--
Staphylococcus spp.	poznámka 3	poznámka 3
Haemophilus influenzae1,2 a Moraxella catarrhalis2	≤ 2	> 2
Neisseria meningitidis2,4	≤ 0,25	> 0,25
Grampozitívne anaeróby okrem Clostridium difficile	≤ 2	> 8
Gramnegatívne anaeróby Listeria monocytogenes	≤ 2 ≤ 0,25	> 8 > 0,25
Druhovo nesúvisiace hraničné hodnoty5	≤ 2	> 8
1 Hraničné hodnoty meropenému pre Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae pri meningitíde sú 0,25/1 mg/l (citlivý) a 1 mg/l (rezistentný). 2 Izoláty s MIC hodnotami nad hraničnou hodnotou citlivosti sú veľmi zriedkavé a dosiaľ neboli hlásené. Identifikácia a testy antimikrobiálnej citlivosti akéhokoľvek takéhoto izolátu sa musia zopakovať a ak sa výsledok potvrdí, izolát je potrebné poslať do referenčného laboratória. Pokiaľ sa nedokáže klinická odpoveď pre izoláty s MIC hodnotami nad súčasnou hraničnou hodnotou rezistencie (kurzívou) sa takéto izoláty majú hlásiť ako rezistentné. 3 Citlivosť stafylokokov na karbapeném je odvodená od citlivosti na cefoxitín. 4 Hraničné hodnoty citlivosti sa vzťahujú iba na meningitídu. 5 Druhovo nesúvisiace hraničné hodnoty sa stanovili najmä z PK/PD údajov a sú nezávislé od rozdelenia MIC u špecifických druhov. Používajú sa pre tie druhy, ktoré nemajú špecifické hraničné hodnoty citlivosti. Druhovo nesúvisiace hraničné hodnoty sú založené na nasledujúcom dávkovaní: EUCAST hraničné hodnoty citlivosti sa vzťahujú na meropenem 1000 mg x 3 krát denne podaného intravenózne počas 30 minút ako najnižšia dávka. 2 g x 3 krát denne sa brali do úvahy u závažných infekcií a pri stanovavaní I/R hraničných hodnôt citlivosti. 6 Betalaktámová citlivosť streptokokov skupiny A, B, C a G je odvodená od citlivosti na penicilín. -- = Testovanie citlivosti sa neodporúča, keďže druh predstavuje slabý cieľ pre liečbu týmto liekom.

Prevalencia získanej rezistencie sa môže pri vybraných druhoch líšiť v závislosti od geografických

a časových faktorov, a preto je žiaduce zistiť informácie o rezistencii z miestnych zdrojov, zvlášť

pri liečbe závažných infekčných ochorení. V prípade potreby treba vyhľadať odborné poradenstvo, ak je lokálna prevalencia rezistencie taká, že prospešnosť liečiva je prinajmenšom pri niektorých druhoch infekcií otázna.

Nasledujúca tabuľka obsahuje zoznam patogénov zistených na základe klinických skúseností a terapeutických pokynov.

Bežne citlivé kmene

Grampozitívne aeróbne baktérie

Enterococcus faecalis$

Staphylococcus aureus (iba kmene citlivé na meticilín) £

Staphylococcus species (iba kmene citlivé na meticilín) vrátane Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (skupina B)

Skupina Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, a S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (skupina A)

Gramnegatívne aeróbne baktérie

Citrobacter freudii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Grampozitívne anaeróbne baktérie

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus species (vrátane P.micros, P. anaerobius, P.magnus)

Gramnegatívne anaeróbne baktérie

Bacteroides caccae

Skupina Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Druhy, pri ktorých získaná rezistencia môže predstavovať problém

Grampozitívne aeróbne baktérie

Enterococcus faecium$†

Gramnegatívne aeróbne baktérie

Acinetobacter species

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Mikroorganizmy s prirodzenou rezistenciou

Gramnegatívne aeróbne baktérie

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella species

Iné mikroorganizmy

Clamydophilla pneumoniae

Chlamydophilla psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

$ Kmene vykazujúce prirodzenú intermediárnu citlivosť £ Všetky stafylokoky rezistentné na meticilín sú rezistentné na meropeném † Pomer rezistencie ≥ 50 % v jednej alebo viac krajinách EÚ Sopľavka a melioidóza: použitie meropenému u ľudí je založené na in vitro B.mallei a B.pseudomallei dátach o citlivosti a na limitovaných ľudských dátach. Ošetrujúci lekári sa majú obrátiť na národné a /alebo medzinárodné schválené dokumenty týkajúcich sa liečby sopľavky a melioidózy.