Farmakoterapeutická skupina: liečivá na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, iné systémové liečivá na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest; ATC kód: R03DX08

Mechanizmus účinku

Reslizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka (IgG4, κ) proti ľudskému interleukínu-5 (IL-5). Reslizumab sa špecificky viaže na IL-5 a narúša väzbu IL-5 na receptore jeho bunkového povrchu.

IL-5 je hlavný cytokín zodpovedný za diferenciáciu, maturáciu, priťahovanie a aktiváciu ľudských eozinofilov. Reslizumab viaže ľudský IL-5 s pikomolárnou afinitou, pričom blokuje jeho biologickú funkciu, v dôsledku čoho sa znižuje prežívanie a aktivita eozinofilov.

Farmakodynamické účinky

Účinok na eozinofily v spúte

Účinok reslizumabu u pacientov s astmou a zvýšeným počtom eozinofilov v spúte (najmenej 3 %) sa hodnotil v 15-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii fázy 2 s 3 mg/kg reslizumabu. Hladina eozinofilov v spúte sa stanovila na konci liečby v podskupine 38 dospelých pacientov. V tejto štúdii sa percentuálny počet eozinofilov v spúte znížil oproti

priemernej východiskovej hodnote 17,4 % (štandardná odchýlka: 15,9 %) o 82 % na konci liečby

v skupine s reslizumabom.

Účinok na eozinofily v krvi

V klinických štúdiách I a II s 3 mg/kg reslizumabu sa po podaní prvej dávky pozoroval pokles počtu

eozinofilov v krvi a tento pokles pretrvával do 52. týždňa liečby bez prejavov tachyfylaxie.

V súhrnných údajoch bol priemerný východiskový počet eozinofilov v liečebnej skupine s placebom 655 µl^-1 (n = 476) a v liečebnej skupine s reslizumabom 654 µl^-1 (n = 477). V 52. týždni bol priemerný počet eozinofilov v skupine s placebom 514 µl^-1 (n = 405) a v skupine s reslizumabom 61 µl^-1

(n = 407). Počet eozinofilov sa u tých pacientov liečených reslizumabom, u ktorých sa dokončilo hodnotenie následného sledovania vykonané v 90. dni (394 µl^-1, n = 36), začal vracať

k východiskovým hodnotám. Poklesy počtu eozinofilov v krvi súviseli s hladinami reslizumabu.

Pokles počtu eozinofilov v krvi spôsobený reslizumabom u pacientov pozitívnych na protilátky proti reslizumabu sa nelíšil od poklesu u pacientov, ktorí boli na protilátky proti reslizumabu negatívni.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Prehľad klinickej účinnosti

Účinnosť reslizumabu v prípade eozinofilnej astmy (počet eozinofilov v krvi ≥ 400 µl^-1) bola hodnotená v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách (štúdie I až III) v trvaní od 16 do 52 týždňov zahrňujúcich 1 268 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou astmou neadekvátne kontrolovanou stredne vysokými až vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov (inhaled corticosteroids, ICS) (najmenej 440 µg flutikazónpropionátu denne alebo zodpovedajúcej liečby) a ďalšími kontrolnými liekmi alebo bez nich. Predchádzajúca stabilná alergénová imunoterapia bola povolená.

Štúdie I a II boli 52-týždňovými, randomizovanými, placebom kontrolovanými štúdiami vykonávanými u pacientov, ktorí mali za posledných dvanásť mesiacov aspoň jednu exacerbáciu astmy vyžadujúcu použitie systémových kortikosteroidov. Udržiavacia liečba OCS (zodpovedajúca maximálne 10 mg prednizónu denne) bola povolená. Pacienti dostali buď 13 dávok placeba, alebo 3 mg/kg reslizumabu podávaných raz za 4 týždne.

Štúdia III bola 16-týždňovou, randomizovanou, placebom kontrolovanou štúdiou. V prípade tejto štúdie nebola predchádzajúca exacerbácia astmy podmienkou. Udržiavacia liečba OCS nebola povolená. Pacienti dostali štyri dávky placeba alebo 0,3 mg/kg reslizumabu, alebo 3 mg/kg reslizumabu podávaných raz za 4 týždne.

Tabuľka 3 uvádza demografické údaje a východiskové charakteristiky štúdií I, II a III.

Tabuľka 3: Demografické údaje a východiskové charakteristiky štúdií I – III týkajúcich sa astmy

Štúdie I a II

Primárnym meradlom účinnosti v štúdii I aj II bola frekvencia exacerbácií astmy u každého pacienta počas 52-týždňového obdobia liečby. V oboch štúdiách bola exacerbácia astmy definovaná ako zhoršenie astmy, ktoré si vyžadovalo tieto lekárske zásahy:

1. použitie systémových kortikosteroidov alebo zvýšenie používania ICS po dobu 3 alebo viac dní, a/alebo

2. urgentnú liečbu súvisiacu s astmou vrátane najmenej jednej z týchto intervencií: neplánovanej návštevy zdravotníckeho pracovníka pre liečbu rozprašovačom alebo inú naliehavú liečbu v snahe zabrániť zhoršeniu príznakov astmy, návštevy pohotovostnej lekárskej služby pre liečbu súvisiacu s astmou, alebo hospitalizácie súvisiacej s astmou.

Celková populácia

V štúdiách I a II mali pacienti liečení 3 mg/kg reslizumabu oproti placebu značné zníženie exacerbácií

astmy (50 % a 59 %, v uvedenom poradí) (pozri tabuľku 4). Celkové zníženie bolo 54 %.

Tabuľka 4: Frekvencia exacerbácií astmy počas 52-týždňového obdobia liečby – štúdie I a II, integrované údaje (štúdie I a II) pre celkovú populáciu a podskupinu GINA 4 a 5

V podskupine pacientov, ktorí na liečbu exacerbácií astmy vyžadujú liečebné kúry OCS, sa preukázalo, že reslizumab znížil frekvenciu exacerbácií astmy o 56 % (p < 0,0001) v štúdii I a o 60 % (p < 0,0001) v štúdii II. Zníženie exacerbácií astmy vedúce k hospitalizácii alebo návšteve pohotovostnej lekárskej služby, ktoré nebolo štatisticky významné, sa pozorovalo pri 3 mg/kg reslizumabu (o 34 % [p = 0,2572] v štúdii I a o 31 % [p = 0,4020] v štúdii II).

Podiel pacientov, u ktorých počas 52-týždňového obdobia liečby nedošlo k exacerbácii astmy bol vyšší v skupine s 3 mg/kg reslizumabu (62 % v štúdii I a 75 % v štúdii II) v porovnaní so skupinou s placebom (46 % v štúdii I a 55 % v štúdii II).

Pacienti s ťažkou eozinofilnou astmou

V štúdiách I a II bola ťažká eozinofilná astma definovaná ako akýkoľvek pacient spadajúci do krokov 4 a 5 podľa GINA (stredne vysoké až vysoké dávky ICS [≥ 440 µg flutikazónpropionátu] spolu s iným kontrolným liekom, s udržiavacou liečbou OCS alebo bez nej) s počtom eozinofilov v krvi na úrovni ≥ 400 µl^-1 na začiatku liečby. Kohorta 763 pacientov v štúdiách I a II splnila toto

kritérium a primárne výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 4. V integrovaných štúdiách I a II došlo u pacientov liečených 3 mg/kg reslizumabu v porovnaní s placebom k značnému zníženiu exacerbácií astmy (56 % pre podskupinu GINA 4 a 5).

Účinok 3 mg/kg reslizumabu podávaného raz za 4 týždne na v vrátane FEV¹, dotazníka o kvalite života s astmou (Asthma Quality of Life Questionnaire, AQLQ), dotazníka o kontrole astmy (Asthma Control Questionnaire, ACQ) a pomocného indexu astmatických príznakov (Asthma Symptom Utility Index, ASUI) ďalej podporuje účinnosť 3 mg/kg reslizumabu v porovnaní s placebom. Zlepšenia sa pozorovali už 4 týždne po prvej dávke reslizumabu (pre AQLQ 16 týždňov) a udržali sa do 52. týždňa.

Výsledky pre FEV¹, ACQ a AQLQ sú uvedené v tabuľke 5 nižšie pre celkovú populáciu a pre podskupinu GINA 4 a 5.

Tabuľka 5: Rozdiel v liečbe v priemernej zmene vybraných sekundárnych premenných hodnôt účinnosti oproti východiskovému stavu – Integrované údaje (štúdie I a II) pre celkovú populáciu a podskupinu GINA 4 a 5

Pacienti s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou

Reslizumab viedol k významnému zníženiu exacerbácií oproti placebu v refreaktérnej populácii (59 %) aj v nerefraktérnej populácii (49 %). Výsledky boli podporované sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi a boli v súlade s výsledkami u celkovej populácie.

Štúdia III

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola zmena FEV¹ za 16 týždňov oproti východiskovému stavu.

V štúdii III mali pacienti liečení 3 mg/kg reslizumabu výrazne väčšie zvýšenie FEV¹ oproti východiskovému stavu v porovnaní s placebom (rozdiel v liečbe: 160 ml, p = 0,0018). Zlepšenie FEV¹ bolo zaznamenané v 4. týždni po prvej dávke reslizumabu.

Imunogenita

V placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3 v trvaní od 16 do 52 týždňov boli

u 53 z celkového počtu 983 astmatických pacientov (5 %) liečených reslizumabom v dávke 3 mg/kg zistené nízkotitrové, často prechodné protilátky proti reslizumabu. V otvorenej rozširujúcej štúdii fázy 3 boli nízkotitrové, často prechodné protilátky proti reslizumabu zistené u 49 z celkového počtu 1 014 astmatických pacientov (5 %) liečených reslizumabom v dávke 3 mg/kg do 36 mesiacov. Zdá sa, že systémová expozícia nie je protilátkami proti reslizumabu ovplyvnená. Protilátky nemali na klinické farmakodynamické parametre, účinnosť alebo bezpečnosť žiadny vplyv.

Etnikum

Populačné farmakokinetické analýzy ukázali, že farmakokinetické parametre reslizumabu sa medzi etnickými skupinami (belosi, černosi a Ázijci) významne nelíšia. K dispozícii je len obmedzené množstvo údajov pre populáciu inej ako bielej etnickej príslušnosti.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom CINQAERO v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s astmou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

39 pediatrických pacientov s astmou vo veku od 12 do 17 rokov bolo randomizovaných na podávanie reslizumabu v dávke 0,3 mg/kg, reslizumabu v dávke 3 mg/kg alebo placeba v rámci dvoch

52-týždňových exacerbačných štúdií (štúdie I a II) a jednej 16-týždňovej štúdie pľúcnych funkcií (štúdia III). Len v štúdiách I a II museli mať pacienti aspoň jednu exacerbáciu astmy vyžadujúcu použitie systémových kortikosteroidov v roku predchádzajúcemu vstupu do štúdie. Exacerbácie astmy boli hodnotené len v exacerbačných štúdiách (štúdie I a II: reslizumab v dávke 3 mg/kg [n = 14]

a placebo [n = 11]). Pri tejto vekovej skupine nebol pozorovaný žiaden účinok liečby na exacerbáciu astmy (pomer miery exacerbácií astmy [reslizumab/placebo] na úrovni 2,09). S ohľadom na malú veľkosť vzorky a nerovnováhu vo východiskových hodnotách vyplývajúcu z analýzy podkupín sa nedá vyvodiť žiadny záver ohľadne účinnosti liečby astmy v pediatrickej populácii.

Maximálne sérové koncentrácie na úrovni približne 80 µg/ml sú zvyčajne pozorované na konci infúzie. Koncentrácie reslizumabu v sére obyčajne klesajú z maximálnej koncentrácie dvojfázovo. Po podaní niekoľkých dávok sa koncentrácie reslizumabu v sére nahromadia približne 1,5- až

1,9-násobne. V dávkovom rozmedzí 0,3 mg/kg až 3,0 mg/kg nebola zaznamenaná žiadna zjavná odchýlka od farmakokinetických parametrov reslizumabu úmerných dávke. Interindividuálna variabilita v maximálnej a celkovej expozícii je približne 20 – 30 %.

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa systémová expozícia reslizumabu zdá byť

cirkulujúcimi protilátkami proti reslizumabu neovplyvnená. Distribúcia

Distribučný objem reslizumabu je približne 5 l, čo svedčí o minimálnej distribúcii do extravaskulárnych tkanív.

Biotransformácia

Rovnako ako v prípade iných monoklonálnych protilátok, predpokladá sa, že aj reslizumab sa štiepi enzymatickou proteolýzou na malé peptidy a aminokyseliny. Keďže reslizumab sa viaže na rozpustný cieľ, očakáva sa lineárny klírens nesprostredkovaný cieľom.

Eliminácia

Klírens reslizumabu je približne 7 ml/hodinu. Biologický polčas reslizumabu je približne 24 dní. Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Farmakokinetické vlastnosti reslizumabu boli u dospelých (vo veku 18 - 65 rokov; n = 759) a starších pacientov (vo veku viac ako 65 rokov; n = 30) podobné.

Pediatrická populácia

Rozsah systémovej expozície u pacientov vo veku od 12 do menej ako 18 rokov (n = 15) sa prekrýval s rozsahom systémovej expozície u pacientov v ostatných skupinách, aj keď stredná hodnota bola

o niečo nižšia ako u dospelých pacientov (vo veku 18 - 65 rokov; n = 759) a starších pacientov (vo veku viac ako 65 rokov; n = 30).

Pohlavie

Farmakokinetické parametre reslizumabu sa medzi mužmi a ženami výrazne nelíšili.

Etnikum

Populačné farmakokinetické analýzy ukázali, že farmakokinetické parametre reslizumabu sa medzi

etnickými skupinami (belosi, černosi a Ázijci) výrazne nelíšia.

Porucha funkcie pečene

Reslizumab sa u pacientov s poruchou funkcie pečene neskúmal. Neočakáva sa žiaden priamy vplyv funkcie pečene na farmakokinetické parametre reslizumabu, pretože protilátky sú eliminované hlavne katabolizmom. V populačnej farmakokinetickej analýze boli pacienti klasifikovaní podľa východiskových hodnôt pečeňových testov. Väčšina pacientov mala normálne hodnoty pečeňových testov (n = 766, približne 95 %) alebo mierne zvýšené hodnoty pečeňových testov (v prvom prípade celkového bilirubínu, ktorý bol vyšší ako horná hranica normálnych hodnôt [upper limit of normal, ULN] ale nižší ako alebo rovnajúci sa 1,5-násobku ULN, alebo v druhom prípade, hladiny aspartátaminotransferázy, ktorá bola vyššia ako ULN a celkového bilirubínu, ktorý bol nižší ako alebo rovnajúci sa ULN; n = 35, približne 4 %). V rámci týchto skupín sa nepozoroval žiadny významný rozdiel vo farmakokinetických parametroch reslizumabu.

Porucha funkcie obličiek

Reslizumab je protilátka s molekulovou hmotnosťou 147 kDa, a preto sa neočakáva, že sa vylúči močom. Väčšina pacientov v populačnej farmakokinetickej analýze mala normálnu funkciu obličiek (odhadovanú rýchlosť glomerulárnej filtrácie [estimated glomerular filtration rate, eGFR]) vyššiu ako alebo rovnajúcu sa 90 ml/min/1,73 m²; n = 294, približne 37 %), miernu poruchu funkcie obličiek (eGFR 60 - 89 ml/min/1,73 m²; n = 446, približne 56 %) alebo stredne ťažkú poruchu funkcie obličiek (eGFR 30 - 59 ml/min/1,73 m²; n = 63, približne 8 %). V rámci týchto skupín obličkových funkcií sa nepozorovali žiadne významné rozdiely vo farmakokinetických parametroch reslizumabu. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo v terminálnom štádiu ochorenia obličiek sa reslizumab neskúmal.

nátriumacetát trihydrát ľadová kyselina octová sacharóza

voda na injekciu

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

4 roky Zriedený liek

Chemická a fyzikálna stabilita pripraveného roztoku bola preukázaná pri teplote 2 °C - 8 °C a pri teplote 25 °C v infúznom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) chráneného pred svetlom až po dobu 16 hodín.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, čas

a podmienky uchovávania pred použitím sú zodpovednosťou používateľa a zvyčajne by nemali presiahnuť 16 hodín pri teplote 2 °C - 8 °C, pokiaľ sa riedenie nepreviedlo v kontrolovaných

a schválených aspetických podmienkach.

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

2,5 ml koncentrátu v injekčnej liekovke z číreho skla typu I uzavretej butylovou gumenou zátkou obalenou poly(etylén-co-tetrafluóretylénom) s hliníkovou obrubou a bielym plastovým vyklápacím viečkom.

10 ml koncentrátu v injekčnej liekovke z číreho skla typu I uzavretej butylovou gumenou zátkou obalenou poly(etylén-co-tetrafluóretylénom) s hliníkovou obrubou a modrým plastovým vyklápacím viečkom.

Veľkosti balenia:

1 injekčná liekovka s objemom 2,5 ml

2 injekčné liekovky s objemom 2,5 ml

1 injekčná liekovka s objemom 10 ml

2 injekčné liekovky s objemom 10 ml

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

a iné zaobchádzanie s liekom

CINQAERO sa dodáva vo forme infúzneho koncentrátu v jednorazovej injekčnej liekovke. Infúzny roztok je určený len na intravenózne použitie po zriedení a má sa pripraviť použitím aseptickej techniky nasledovne:

Príprava infúzneho roztoku

1. Vyberte CINQAERO z chladničky. Injekčnú liekovku nepretrepávajte.

2. Pred použitím sa má liek vizuálne skontrolovať. Koncentrát je číry až mierne zahmlený opalescentný, bezfarebný až slabo žltý. V koncentráte môžu byť prítomné bielkovinové častice, ktoré sa javia ako priesvitné až biele amorfné častice, z ktorých niektoré môžu vyzerať ako vláknité. Takýto vzhľad nie je pre proteínové roztoky nezvyčajný. Koncentrát sa nesmie použiť, ak je sfarbený (okrem slabo žltého sfarbenia) alebo ak sú prítomné cudzorodé častice.

3. Použitím vhodnej injekčnej striekačky sa má z injekčnej(-ých) liekovky(-iek) odobrať potrebné množstvo koncentrátu (pozri časť 4.2).

4. Pomaly vstreknite obsah injekčnej(-ých) striekačky(-iek) do infúzneho vaku obsahujúceho

   50 ml infúzneho roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %). Jemne obráťte vak, aby sa roztok premiešal. Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem infúzneho roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %).

5. Všetok koncentrát, ktorý zostane v injekčnej liekovke, sa musí vyhodiť.

6. Infúzny roztok sa odporúča podávať hneď po príprave. Roztok lieku CINQAERO zriedený

   v infúznom roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) môže byť uchovávaný v chladničke pri teplote 2 °C - 8 °C (alebo pri teplote neprevyšujúcej 25 °C, pokiaľ sa riedenie previedlo v kontrolovaných a schválených aspetických podmienkach) chránený pred svetlom až do 16 hodín.

7. Liek CINQAERO je kompatibilný s polyvinylchloridovými (PVC) alebo polyolefínovými (PO) infúznymi vakmi.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.