Nustendi 180 mg/10 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
u) alebo zmiešanou dyslipidémiou, u ktorých je statín považovaný za nevhodný alebo nie je tolerovaný, pri nedostatočnej účinnosti monoterapiou ezetimibom v trvaní minimálne 1 mesiac a súčasne pacienti nie sú vhodní na liečbu inklisiranom a PCSK9 inhibítormi. Kyselina bempedoová s ezetimibom sa môže používať ako samostatné tablety alebo ako fixná kombinácia.
Nástroje
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Nustendi 180 mg/10 mg
Hypercholesterolémia a zmiešaná dyslipidémia
Nustendi je indikovaný dospelým s primárnou hypercholesterolémiou (heterozygotnou familiárnou a non-familiárnou) alebo zmiešanou dyslipidémiou ako adjuvantná liečba k diéte:
-
v kombinácii so statínom u pacientov, ktorí nemôžu dosiahnuť cieľové hodnoty cholesterolu
s lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol) s maximálnou
tolerovanou dávkou statínu spolu s ezetimibom (pozri časti 4.2, 4.3, a 4.4),
-
v monoterapii u pacientov, ktorí buď netolerujú statíny alebo u ktorých sú statíny kontraindikované, a ktorí nemôžu dosiahnuť cieľové hodnoty LDL-C len pomocou ezetimibu,
-
u pacientov, ktorí sú už liečení kombináciou kyseliny bempedoovej a ezetimibu vo forme
samostatných tabliet so statínom alebo bez neho.
Kardiovaskulárna choroba
Nustendi je indikovaný u dospelých s preukázanou aterosklerotickou kardiovaskulárnou chorobou alebo vysokým rizikom aterosklerotickej kardiovaskulárnej choroby na zníženie kardiovaskulárneho rizika prostredníctvom znižovania hladín LDL-C, ako doplnok ku korekcii ostatných rizikových faktorov:
-
u pacientov, ktorí užívajú maximálnu tolerovanú dávku statínu a ich stav nie je dostatočne kontrolovaný doplnkovou liečbou ezetimibom, alebo
-
u pacientov, ktorí netolerujú statíny alebo u ktorých sú statíny kontraindikované a súčasne ich stav nie je dostatočne kontrolovaný liečbou ezetimibom, alebo
-
u pacientov, ktorí už sú liečení kombináciou kyseliny bempedoovej a ezetimibu vo forme
samostatných tabliet.
Pokiaľ ide o výsledky štúdie v súvislosti s účinkami na hladinu LDL-C, kardiovaskulárne udalosti a skúmané populácie, pozri časť 5.1.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka lieku Nustendi je jedna filmom obalená tableta 180 mg/10 mg užívaná raz denne.
Súbežné podávanie so sekvestrantmi žlčových kyselín
Dávka lieku Nustendi sa má podávať minimálne 2 hodiny pred podaním sekvestrantu žlčových kyselín
alebo minimálne 4 hodiny po jeho podaní.
Súbežná liečba simvastatínom
Ak sa Nustendi podáva súbežne so simvastatínom, dávka simvastatínu sa má obmedziť na 20 mg denne (alebo 40 mg denne u pacientov so závažnou hypercholesterolémiou a vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií, ktorí nedosiahli svoje liečebné ciele pri nižších dávkach a ak sa očakáva, že prínosy prevažujú nad potenciálnymi rizikami) (pozri časti 4.4 a 4.5).
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. K dispozícii sú obmedzené údaje o pacientoch so závažnou poruchou funkcie obličiek (definovanou ako odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie [eGFR, estimated glomerular filtration rate] < 30 ml/min/1,73 m2) a o pacientoch na dialýze s ochorením obličiek v konečnom štádiu (ESRD, end-stage renal disease) (pozri časť 5.2). U týchto pacientov sa môže pri podávaní lieku Nustendi vyžadovať ďalšie monitorovanie nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4).
Pacienti s poruchou funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa‑Pugha) nie je potrebná úprava dávky. Liečba liekom Nustendi sa neodporúča u pacientov so stredne závažnou (trieda B podľa
Childa-Pugha) alebo závažnou (trieda C podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene z dôvodu
neznámych účinkov zvýšenej expozície ezetimibu (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Nustendi u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Každá filmom obalená tableta sa má užívať perorálne s jedlom alebo bez jedla. Tableta sa má prehltnúť celá.
-
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Gravidita (pozri časť 4.6).
-
Súbežné použitie so simvastatínom > 40 mg denne (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5).
-
Nustendi podávaný súbežne so statínom je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením
pečene alebo s nevysvetlenou pretrvávajúcou zvýšenou hladinou aminotransferáz v sére.
-
Ak sa Nustendi podáva súbežne so statínom, prečítajte si súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC) príslušného statínu.
Potenciálne riziko myopatie pri súbežnom používaní statínov
Kyselina bempedoová zvyšuje plazmatické koncentrácie statínov (pozri časť 4.5). Statíny príležitostne spôsobujú myopatiu. V zriedkavých prípadoch sa môže myopatia prejaviť vo forme rabdomyolýzy
s akútnym renálnym zlyhaním alebo bez neho sekundárne po myoglobinúrii, a môže viesť k úmrtiu. V rámci skúseností s ezetimibom po uvedení na trh boli hlásené veľmi zriedkavé prípady myopatie a rabdomyolýzy. Väčšina pacientov, u ktorých sa vyvinula rabdomyolýza, užívala statín súbežne
s ezetimibom.
U pacientov užívajúcich Nustendi ako prídavnú liečbu k statínu je potrebné sledovať nežiaduce reakcie súvisiace s používaním vysokých dávok statínov. Všetkých pacientov, ktorí okrem statínu užívajú Nustendi, je potrebné poučiť o možnom zvýšenom riziku myopatie a o tom, aby ihneď hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť. Ak sa tieto príznaky objavia počas liečby liekom Nustendi a statínom, je potrebné zvážiť nižšiu maximálnu dávku rovnakého alebo alternatívneho statínu, alebo prerušenie liečby liekom Nustendi a začatie alternatívnej liečby na zníženie hladiny lipidov pri dôkladnom monitorovaní hladiny lipidov a nežiaducich reakcií. Ak je myopatia potvrdená na základe hladiny kreatínfosfokinázy (CPK, creatine phosphokinase)
> 10 × horná hranica normálu (ULN, upper limit of normal), Nustendi a akýkoľvek statín, ktorý
pacient súbežne užíva, sa majú okamžite vysadiť.
Myozitída s hladinou CPK > 10 × ULN bola pri liečbe kyselinou bempedoovou a základnou liečbou
simvastatínom 40 mg hlásená zriedkavo. Dávky simvastatínu > 40 mg sa nemajú používať
s liekom Nustendi (pozri časti 4.2 a 4.3).
Zvýšená hladina kyseliny močovej v sére
Kyselina bempedoová môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére v dôsledku inhibície renálnych tubulárnych OAT2 a môže spôsobiť alebo zhoršiť hyperurikémiu a vyvolať dnu u pacientov, ktorí majú dnu v lekárskej anamnéze, alebo u pacientov s predispozíciou na dnu (pozri časť 4.8). Ak sa objaví hyperurikémia sprevádzaná príznakmi dny, liečba liekom Nustendi sa má prerušiť.
Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov
V klinických skúšaniach sa pri používaní kyseliny bempedoovej zaznamenalo zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov alanínaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) > 3 × ULN.
Tieto zvýšenia boli asymptomatické a nesúviseli so zvýšeniami bilirubínu ≥ 2 × ULN, alebo
s cholestázou a pri pokračujúcej liečbe alebo po prerušení liečby sa vrátili na východiskovú úroveň.
V kontrolovaných skúšaniach súbežného podávania u pacientov užívajúcich ezetimib so statínom boli pozorované po sebe nasledujúce zvýšenia hladiny aminotransferáz (≥ 3 × ULN). Na začiatku liečby sa majú vykonať testy funkcie pečene. Ak zvýšená hladina aminotransferáz > 3 × ULN pretrváva, liečba liekom Nustendi sa má prerušiť (pozri časti 4.3 a 4.8).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (definovanou ako eGFR < 30 ml/min/1,73 m2)
a u pacientov na dialýze s ESRD sú skúsenosti s kyselinou bempedoovou obmedzené (pozri časť 5.2). Pri podávaní lieku Nustendi sa u týchto pacientov môže vyžadovať ďalšie monitorovanie nežiaducich reakcií.
Porucha funkcie pečene
Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B a C podľa Childa-Pugha) sa použitie lieku Nustendi u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 5.2).
Súbežné používanie fibrátov
Súbežné podávanie fibrátov s kyselinou bempedoovou viedlo u niektorých pacientov v klinických štúdiách a hláseniach po uvedení lieku na trh k zvýšeným hladinám triglyceridov a zníženým hladinám cholesterolu s lipoproteínmi s vysokou hustotou (HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol).
Hladiny cholesterolu s lipoproteínmi s vysokou hustotou a triglyceridov sa majú monitorovať (pozri časť 4.5).
Ak je u pacienta užívajúceho Nustendi a fenofibrát podozrenie na cholelitiázu, je indikované vyšetrenie žlčníka a táto liečba sa má prerušiť (pozri časti 4.5 a 4.8).
Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného s fibrátmi neboli stanovené.
Cyklosporín
Na začiatku liečby liekom Nustendi je v prípade podávania cyklosporínu potrebná opatrnosť.
U pacientov užívajúcich Nustendi a cyklosporín sa majú sledovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.5).
Antikoagulanciá
Ak sa Nustendi pridá k warfarínu, iným kumarínovým antikoagulanciám alebo fluindiónu, má sa
náležite sledovať medzinárodný normalizovaný pomer (INR) (pozri časť 4.5).
Antikoncepčné opatrenia u žien vo fertilnom veku
Pred začatím liečby u žien vo fertilnom veku je potrebné poskytnúť vhodné poradenstvo o účinných
metódach antikoncepcie a nutnosti túto účinnú antikoncepciu začať používať.
Pacientky užívajúce perorálnu antikoncepciu na báze estrogénov je potrebné upozorniť na možnú stratu účinnosti v dôsledku hnačky a/alebo vracania. Pacientky je potrebné upozorniť, aby okamžite kontaktovali svojho lekára a ukončili liečbu, ak plánujú otehotnieť alebo ak otehotnejú (pozri
časť 4.6).
Pacienti s vysokým rizikom kardiovaskulárneho ochorenia
Dôkazy o použití lieku vo forme fixnej kombinácie kyseliny bempedoovej s ezetimibom u pacientov s vysokým rizikom kardiovaskulárneho ochorenia sú k dispozícii len pre účinok znižovania lipidov, pričom chýba akýkoľvek odhad zníženia kardiovaskulárneho rizika pri použití ezetimibu u pacientov v rámci primárnej prevencie (pozri časť 5.1).
Pomocné látky
Nustendi obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo‑galaktózovou malabsorpciou nemajú tento liek užívať.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 180 mg/10 mg filmom obalenej tablete
(denná dávka), t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Neuskutočnili sa žiadne špecifické farmakokinetické liekové interakčné štúdie s liekom Nustendi. Liekové interakcie, ktoré boli identifikované v štúdiách s kyselinou bempedoovou alebo ezetimibom, určujú interakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť pri používaní lieku Nustendi.
Účinky iných liekov na jednotlivé zložky lieku Nustendi
Fibráty
Súbežné podávanie fibrátov s kyselinou bempedoovou viedlo u niektorých pacientov v klinických štúdiách a hláseniach po uvedení lieku na trh k zvýšeným hladinám triglyceridov a zníženým hladinám HDL-C. Po ukončení liečby kyselinou bempedoovou alebo fibrátom sa pozorovala reverzibilita zvýšených hladín triglyceridov aj znížených hladín HDL-C.
Hladiny triglyceridov a HDL-C sa majú monitorovať po štyroch týždňoch a následne pravidelne, ak sa
kyselina bempedoová používa súbežne s fibrátom (pozri časť 4.4).
Ak sa zistí klinicky relevantné zvýšenie hladiny triglyceridov alebo zníženie hladiny HDL-C, liečba kyselinou bempedoovou alebo fibrátom sa má na základe klinického posúdenia ukončiť. Hladiny triglyceridov a HDL-C sa majú monitorovať, kým sa nevrátia na východiskovú hodnotu.
U pacientov, ktorí súbežne užívali kyselinu bempedoovú a fibráty, sa pozorovalo zvýšenie incidencie
anémie a hyperurikémie (pozri časť 4.8).
Súbežné podávanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu mierne zvýšilo celkové koncentrácie ezetimibu (približne 1,5-násobne, respektíve 1,7-násobne). Fenofibrát môže zvýšiť vylučovanie cholesterolu do žlče, čo vedie k cholelitiáze. V predklinickej štúdii na psoch ezetimib zvýšil hladinu cholesterolu
v žlčníkovej žlči (pozri časť 5.3). Litogénne riziko súvisiace s terapeutickým používaním lieku Nustendi sa nedá vylúčiť.
Ak u pacientov užívajúcich Nustendi a fenofibrát existuje podozrenie na cholelitiázu, sú indikované štúdie žlčníka a má sa zvážiť alternatívna liečba na zníženie lipidov (pozri časť 4.4).
Cyklosporín
V štúdii s ôsmimi pacientmi po transplantácii obličky s klírensom kreatitínu > 50 ml/min pri stabilnej dávke cyklosporínu viedla jedna 10 mg dávka ezetimibu k 3,4- násobnému (v rozmedzí 2,3- až 7,9-násobku) zvýšeniu priemernej plochy pod krivkou (AUC, area under the curve) celkového ezetimibu v porovnaní so zdravou kontrolnou populáciou z inej štúdie užívajúcou ezetimib v monoterapii
(n = 17). V inej štúdii pacient po transplantácii obličky so závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorému bol podaný cyklosporín a mnoho ďalších liekov, vykazoval 12-násobne väčšiu expozíciu celkovému ezetimibu v porovnaní so súbežnými kontrolnými pacientmi užívajúcimi ezetimib
v monoterapii. V dvojfázovej skríženej štúdii u dvanástich zdravých jedincov viedlo denné podávanie ezetimibu 20 mg počas 8 dní spolu s jednotlivou 100 mg dávkou cyklosporínu na 7. deň k priemernému zvýšeniu AUC cyklosporínu o 15 % (v rozmedzí 10 % poklesu až 51 % zvýšenia)
v porovnaní s jednotlivou 100 mg dávkou cyklosporínu v monoterapii. Kontrolovaná štúdia účinku súbežného podávania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov po transplantácii obličky sa neuskutočnila. Na začiatku liečby liekom Nustendi je v prípade podávania cyklosporínu potrebná opatrnosť. U pacientov užívajúcich Nustendi a cyklosporín sa majú sledovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.4).
Cholestyramín
Súbežné podávanie cholestyramínu znížilo priemernú AUC celkového ezetimibu (ezetimib plus ezetimib-glukuronid) približne o 55 %. Postupné znižovanie hladiny cholesterolu s lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDL-C) v dôsledku pridania lieku Nustendi k cholestyramínu môže byť touto interakciou menej výrazné (pozri časť 4.2).
Liekové interakcie sprostredkované transportérmi
Štúdie liekových interakcií in vitro naznačujú, že kyselina bempedoová, ako aj jej aktívny metabolit a glukuronidová forma, nie sú substrátmi bežne charakterizovaných transportérov liekov s výnimkou glukuronidu kyseliny bempedoovej, ktorý je substrátom OAT3.
Probenecid
Probenecid, inhibítor glukuronidovej konjugácie, sa skúmal s cieľom vyhodnotiť potenciálny účinok
týchto inhibítorov na farmakokinetiku kyseliny bempedoovej. Podávanie kyseliny bempedoovej 180 mg s probenecidom v rovnovážnom stave viedlo k 1,7-násobnému zvýšeniu AUC kyseliny bempedoovej a 1,9-násobnému zvýšeniu AUC aktívneho metabolitu kyseliny bempedoovej (ESP15228). Tieto zvýšenia nie sú klinicky významné a nemajú vplyv na odporúčania týkajúce sa dávkovania.
Účinky jednotlivých zložiek lieku Nustendi na iné lieky
Statíny
V klinických skúšaniach sa hodnotili farmakokinetické interakcie medzi kyselinou bempedoovou
180 mg a simvastatínom 40 mg, atorvastatínom 80 mg, pravastatínom 80 mg a rosuvastatínom 40 mg. Podanie jednorazovej dávky simvastatínu 40 mg s kyselinou bempedoovou 180 mg v rovnovážnom stave viedlo k dvojnásobnému zvýšeniu expozície kyseline simvastatínovej. Pri súbežnom podávaní
s kyselinou bempedoovou 180 mg sa pozorovalo 1,4-násobné až 1,5-násobné zvýšenie AUC atorvastatínu, pravastatínu a rosuvastatínu (podávaných v jednorazových dávkach) a/alebo ich hlavných metabolitov. Pri súbežnom podávaní týchto statínov so supraterapeutickou dávkou 240 mg kyseliny bempedoovej bolo pozorované výraznejšie zvýšenie (pozri časť 4.4).
Keď sa ezetimib podával súbežne s atorvastatínom, simvastatínom, pravastatínom, lovastatínom, fluvastatínom alebo rosuvastatínom, nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.
Liekové interakcie sprostredkované transportérmi
Kyselina bempedoová a jej glukuronid v klinicky relevantných koncentráciách slabo inhibujú OATP1B1 a OATP1B3. Súbežné podávanie lieku Nustendi s liekmi, ktoré sú substrátmi OATP1B1 alebo OATP1B3 [t. j. bosentan, fimasartan, asunaprevir, glekaprevir, grazoprevir, voxilaprevir
a statíny, ako sú atorvastatín, pravastatín, fluvastatín, pitavastatín, rosuvastatín a simvastatín (pozri
časť 4.4)], môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liekov.
Kyselina bempedoová inhibuje OAT2 in vitro, čo môže byť mechanizmus zodpovedný za mierne zvýšenie hladiny kreatinínu a kyseliny močovej v sére (pozri časť 4.8). Inhibícia OAT2 kyselinou bempedoovou môže tiež potenciálne zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú substrátmi OAT2. Kyselina bempedoová môže tiež mierne inhibovať OAT3 v klinicky relevantných koncentráciách.
Antikoagulanciá
V štúdii s dvanástimi zdravými dospelými mužmi nemalo súbežné podávanie ezetimibu (10 mg
jedenkrát denne) žiadny významný vplyv na biologickú dostupnosť warfarínu a protrombínový čas.
U pacientov, ktorým bol k warfarínu alebo fluindiónu pridaný ezetimib, však bolo po uvedení lieku na trh hlásené zvýšenie INR.
Ak sa Nustendi pridá k warfarínu, iným kumarínovým antikoagulanciám alebo fluindiónu, má sa
náležite monitorovať INR (pozri časť 4.4).
Iné skúmané interakcie
Kyselina bempedoová nemala žiadny vplyv na farmakokinetiku perorálnej antikoncepcie obsahujúcej noretindrón/etinylestradiol. V klinických interakčných štúdiách nemal ezetimib žiadny vplyv na farmakokinetiku perorálnej antikoncepcie obsahujúcej etinylestradiol a levonorgestrel. Kyselina bempedoová nemala žiadny vplyv na farmakokinetiku alebo farmakodynamiku metformínu.
V klinických interakčných štúdiách nemal ezetimib žiadny vplyv na farmakokinetiku dapsónu, dextrometorfánu, digoxínu, glipizidu, tolbutamidu alebo midazolamu pri súbežnom podávaní.
Gravidita
Nustendi je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o používaní lieku Nustendi u gravidných
žien. Štúdie s kyselinou bempedoovou na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Keďže kyselina bempedoová znižuje syntézu cholesterolu a pravdepodobne aj syntézu ďalších derivátov cholesterolu potrebných pre normálny vývoj plodu, Nustendi môže pri podávaní gravidným ženám spôsobiť poškodenie plodu. Podávanie lieku Nustendi sa má zastaviť pred počatím alebo ihneď po začatí plánovania gravidity alebo zistení gravidity (pozri časť 4.3).
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.4).
Dojčenie
Kyselina bempedoová, ezetimib a ich aktívne metabolity sa vylučujú do ľudského mlieka vo veľmi malých množstvách (priemerná relatívna dávka pre dojčatá [RID, relative infant dose] je pre kyselinu bempedoovú približne 0,5 % a pre ezetimib 0,04 %), preto sa pri terapeutických dávkach lieku Nustendi neočakávajú žiadne účinky na dojčených novorodencov/dojčatá (pozri časť 5.2).
Použitie lieku Nustendi počas dojčenia možno zvážiť, pričom je potrebné zohľadniť prínosy dojčenia pre dieťa v porovnaní s prínosmi liečby pre ženu.
Fertilita
O účinku lieku Nustendi na fertilitu u ľudí nie sú k dispozícii žiadne údaje. Na základe štúdií na zvieratách sa predpokladá, že Nustendi nemá žiadny účinok na reprodukciu alebo fertilitu (pozri časť 5.3).
Nustendi má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov sa má vziať do úvahy, že pri použití kyseliny bempedoovej a ezetimibu boli hlásené závraty (pozri časť 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami s Nustendi boli hyperurikémia (4,7 %) a zápcha (4,7 %).
V placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3 primárnej hyperlipidémie s kyselinou bempedoovou liečbu prerušilo viac pacientov užívajúcich kyselinu bempedoovú v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo z dôvodu svalových kŕčov (0,7 % oproti 0,3 %), hnačky (0,5 % oproti < 0,1 %), bolesti končatín (0,4 % oproti 0) a nevoľnosti (0,3 % oproti 0,2 %), hoci rozdiely medzi kyselinou bempedoovou a placebom neboli významné.
Závažné nežiaduce reakcie hlásené pri ezetimibe boli myopatia, rabdomyolýza, hepatitída, precitlivenosť, anafylaxia, angioedém, multiformný erytém, cholelitiáza, cholecystitída, pankreatitída a trombocytopénia.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie hlásené pri užívaní lieku Nustendi sú uvedené podľa triedy orgánových systémov
a frekvencie v tabuľke 1. Boli tiež uvedené všetky ďalšie nežiaduce reakcie hlásené v súvislosti
s kyselinou bempedoovou (na základe miery incidencie zo štúdií fázy 3 primárnej hyperlipidémie
a miery incidencie upravenej na expozíciu zo štúdie CLEAR Outcomes) alebo ezetimibom, s cieľom poskytnúť komplexnejší profil nežiaducich reakcií lieku Nustendi.
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000
až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie (klinické štúdie a skúsenosti po uvedení lieku na trh)
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduce reakcie | Kategórie frekvencie |
| Nežiaduce reakcie súvisiace s liekom Nustendi | ||
| Poruchy krvi a lymfatického systému | AnémiaaZnížená hladina hemoglobínu | Časté |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Hyperurikémiaa,b | Časté |
| Znížená chuť do jedla | Časté | |
| Poruchy nervového systému | ZávratyBolesť hlavy | Časté |
| Poruchy ciev | Hypertenzia | Časté |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Kašeľ | Časté |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Zápcha Hnačka Bolesť brucha NauzeaSucho v ústach Plynatosť Gastritída | Časté |
| Poruchy pečene a žlčovýchciest | Zvýšené testy funkcie pečenec | Časté |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Bolesť chrbta Svalové spazmy MyalgiaBolesť končatínArtralgia | Časté |
| Poruchy obličiek a močovýchciest | Zvýšená hladina kreatinínuv krvi | Časté |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Únava Asténia | Časté |
| Ďalšie nežiaduce reakcie súvisiace s kyselinou bempedoovou | ||
| Poruchy metabolizmu a výživy | Dna | Časté |
| Zníženie telesnej hmotnostie | Menej časté | |
| Poruchy pečene a žlčovýchciest | Zvýšená hladinaaspartátaminotransferázy | Časté |
| Zvýšená hladinaalanínaminotransferázy | Menej časté | |
| Poruchy obličiek a močovýchciest | Znížená rýchlosť glomerulárnejfiltrácie | Časté |
| Zvýšená hladina močovinyv krvi | Menej časté | |
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduce reakcie | Kategórie frekvencie |
| Ďalšie nežiaduce reakcie súvisiace s ezetimibom | ||
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Trombocytopénia | Neznáme |
| Poruchy imunitného systému | Precitlivenosť vrátane vyrážky,urtikárie, anafylaxie a angioedému | Neznáme |
| Psychické poruchy | Depresia | Neznáme |
| Poruchy nervového systému | Parestéziad | Neznáme |
| Poruchy ciev | Návaly horúčavy | Menej časté |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Dyspnoe | Neznáme |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | DyspepsiaGastroezofágová refluxová choroba | Menej časté |
| Pankreatitída | Neznáme | |
| Poruchy pečene a žlčovýchciest | Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy Zvýšená hladina alanínaminotransferázy Zvýšená hladinagamaglutamyltransferázy | Menej časté |
| Hepatitída Cholelitiáza Cholecystitída | Neznáme | |
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | Pruritusd | Menej časté |
| Multiformný erytém | Neznáme | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Zvýšená hladina CPK v krvi | Časté |
| Bolesť krkuSvalová slabosťd | Menej časté | |
| Myopatia/rabdomyolýza | Neznáme | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Bolesť v hrudi Bolesť Periférny edémd | Menej časté |
-
Pozri časť 4.5
-
Hyperurikémia zahŕňa hyperurikémiu a zvýšené hladiny kyseliny močovej
-
Zvýšený test funkcie pečene zahŕňa zvýšený test funkcie pečene a abnormálny test funkcie pečene
-
Nežiaduce reakcie súvisiace s ezetimibom podávaným súbežne so statínom
-
(Štúdia CLEAR Outcomes) Zníženie telesnej hmotnosti sa pozorovalo len u pacientov s východiskovým indexom telesnej hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m2, pričom priemerný pokles telesnej hmotnosti v 36. mesiaci bol -2,28 kg. Priemerný pokles telesnej hmotnosti u pacientov s východiskovým BMI 25 až < 30 kg/m2 bol ≤ 0,5 kg. U pacientov
s východiskovým BMI < 25 kg/m2 nebolo podávanie kyseliny bempedoovej spojené s priemernou zmenou telesnej hmotnosti.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Zvýšená hladina kyseliny močovej v sére
Nustendi zvyšuje hladinu kyseliny močovej v sére, potenciálne v dôsledku inhibície renálnych tubulárnych OAT2 kyselinou bempedoovou (pozri časť 4.5). Pri užívaní lieku Nustendi sa v 12. týždni pozorovalo priemerné zvýšenie hladiny kyseliny močovej o 35,7 mikromólu/l (0,6 mg/dl) v porovnaní s východiskovou hodnotou. K zvýšeniu hladiny kyseliny močovej v sére zvyčajne došlo v priebehu prvých 4 týždňov liečby a po prerušení liečby sa hladina vrátila na východiskovú hodnotu. Pri užívaní lieku Nustendi nebola hlásená dna. V štúdiách fázy 3 primárnej hyperlipidémie s kyselinou bempedoovou bola dna hlásená u 1,4 % pacientov liečených kyselinou bempedoovou a u 0,4 % pacientov liečených placebom. V štúdii CLEAR Outcomes sa pozorovalo priemerné zvýšenie hladiny
močovej kyseliny o 47,6 mikromólu/l (0,8 mg/dl) v porovnaní s východiskovým stavom u pacientov liečených kyselinou bempedoovou v 3. mesiaci, a výskyt dny bol tiež častejší u pacientov liečených kyselinou bempedoovou (3,1 %) ako u pacientov liečených placebom (2,1 %). V oboch liečebných skupinách bolo u pacientov, ktorí uvádzali dnu, oveľa pravdepodobnejšie, že majú v anamnéze dnu a/alebo východiskové hladiny kyseliny močovej nad ULN (pozri časť 4.4). U pacientov súbežne liečených kyselinou bempedoovou a fibrátom sa pozorovalo zvýšenie incidencie hyperurikémie.
V štúdii CLEAR Outcomes bola hyperurikémia hlásená častejšie u pacientov liečených kyselinou bempedoovou, ktorí užívali fibrát na začiatku štúdie (19,5 %), v porovnaní s pacientmi, ktorí fibrát neužívali (10,4 %), pozri časť 4.5. U pacientov liečených kyselinou bempedoovou, ktorí užívali fibrát na začiatku štúdie (1,1 %), sa nezaznamenalo zvýšenie incidencie dny v porovnaní s pacientmi, ktorí fibrát neužívali (3,2 %).
Účinky na sérový kreatinín a dusík močoviny v krvi
Nustendi zvyšuje hladiny sérového kreatinínu a dusíka močoviny v krvi (BUN, blood urea nitrogen). Pri užívaní lieku Nustendi sa v 12. týždni pozorovalo priemerné zvýšenie sérovej hladiny kreatinínu o 1,8 mikromólu/l (0,02 mg/dl) a priemerné zvýšenie BUN o 1,0 mmol/l (2,7 mg/dl) v porovnaní
s východiskovou hodnotou. Zvýšenie hladiny sérového kreatinínu a BUN sa zvyčajne objavilo počas prvých 4 týždňov liečby, zostalo stabilné a po ukončení liečby sa vrátilo na východiskovú hodnotu.
Podobné priemerné zvýšenia hladiny kreatinínu v sére (5,8 mikromólu/l (0,066 mg/dl)) a BUN (0,82 mmol/l (2,3 mg/dl)) s kyselinou bempedoovou sa pozorovali v štúdii CLEAR Outcomes.
Pozorované zvýšenia hladiny sérového kreatinínu môžu súvisieť s kyselinou bempedoovou inhibujúcou renálnu tubulárnu sekréciu kreatinínu závislú od OAT2 (pozri časť 4.5), čo predstavuje liekovú interakciu s endogénnym substrátom a nezdá sa, že by to naznačovalo zhoršenie renálnej funkcie. Tento účinok sa má vziať do úvahy pri interpretácii zmien v odhadovanom klírense kreatinínu u pacientov liečených liekom Nustendi, najmä u pacientov užívajúcich lieky alebo so zdravotným stavom, ktoré si vyžadujú sledovanie odhadovaného klírensu kreatinínu.
Zvýšená hladina pečeňových enzýmov
U 2,4 % pacientov liečených liekom Nustendi sa zaznamenalo zvýšenie hladiny pečeňových aminotransferáz (AST a/alebo ALT) ≥ 3 × ULN v porovnaní so žiadnym pacientom užívajúcim placebo. V štyroch štúdiách fázy 3 primárnej hyperlipidémie s kyselinou bempedoovou bol výskyt zvýšenia (≥ 3 × ULN) hladiny pečeňových aminotransferáz (AST a/alebo ALT) 0,7 % u pacientov liečených kyselinou bempedoovou a 0,3 % u pacientov užívajúcich placebo. V kontrolovaných klinických kombinovaných skúšaniach s ezetimibom, ktorý sa začal súbežne užívať so statínom, bol výskyt po sebe nasledujúcich zvýšení (≥ 3 × ULN) hladiny pečeňových aminotransferáz 1,3 %
u pacientov liečených ezetimibom podávaným so statínmi a 0,4 % u pacientov liečených statínmi
v monoterapii. V štúdii CLEAR Outcomes sa výskyt zvýšení > 3× ULN v hladinách pečeňových aminotransferáz vyskytoval tiež častejšie u pacientov užívajúcich bempedoovú kyselinu (1,6 %) ako u pacientov užívajúcich placebo (1,0 %). Zvýšenie hladiny aminotransferáz v dôsledku používania kyseliny bempedoovej alebo ezetimibu nebolo spojené s inými dôkazmi dysfunkcie pečene (pozri časť 4.4).
Zníženie hladiny hemoglobínu
V štúdiách fázy 3 primárnej hyperlipidémie s kyselinou bempedoovou sa pozoroval pokles hladiny hemoglobínu oproti východiskovým hodnotám o ≥ 20 g/l a < dolný limit normálu (LLN, lower limit of normal) u 4,6 % pacientov v skupine liečenej kyselinou bempedoovou v porovnaní s 1,9 % pacientov užívajúcich placebo. Zníženie hladiny hemoglobínu o viac ako 50 g/l a < LLN bolo hlásené
v podobnej miere v skupine liečenej kyselinou bempedoovou a v skupine užívajúcej placebo (0,2 % oproti 0,2 %). K poklesu hladiny hemoglobínu zvyčajne dochádzalo v priebehu prvých 4 týždňov liečby a po ukončení liečby sa hladina vrátila na pôvodnú hodnotu. Spomedzi pacientov, ktorí mali normálne východiskové hodnoty hemoglobínu, malo počas liečby 1,4 % pacientov v skupine liečenej kyselinou bempedoovou a 0,4 % pacientov v skupine užívajúcej placebo hodnoty hemoglobínu nižšie ako LLN. V štúdiách fázy 3 primárnej hyperlipidémie,bola anémia hlásená u 2,5 % pacientov liečených kyselinou bempedoovou a u 1,6 % pacientov liečených placebom. V štúdii CLEAR Outcomes sa pozorovali podobné poklesy hladiny hemoglobínu a u pacientov liečených kyselinou bempedoovou bola tiež častejšie hlásená anémia (4,7 %) v porovnaní s pacientmi liečenými placebom
(3,9 %). U pacientov súbežne liečených kyselinou bempedoovou a fibrátom sa pozorovalo zvýšenie incidencie anémie. V štúdii CLEAR Outcomes bola anémia hlásená častejšie u pacientov liečených kyselinou bempedoovou, ktorí užívali fibrát na začiatku štúdie (9,6 %), v porovnaní s pacientmi, ktorí fibrát neužívali (4,5 %).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V prípade predávkovania má byť pacient liečený symptomaticky a podľa potreby sa majú zaviesť
podporné opatrenia.
Kyselina bempedoová
V klinických skúšaniach sa podávali dávky do 240 mg/deň (1,3-násobok schválenej odporúčanej dávky) bez dôkazu toxicity obmedzujúcej dávku. V skúšaniach na zvieratách sa nepozorovali žiadne nežiaduce udalosti pri expozíciách až 14-krát vyšších ako v prípade pacientov liečených kyselinou bempedoovou v dávke 180 mg jedenkrát denne.
Ezetimib
V klinických štúdiách neviedlo podávanie ezetimibu 50 mg/deň 15 zdravým jedincom až počas 14 dní, alebo 40 mg/deň 18 pacientom s primárnou hypercholesterolémiou až počas 56 dní k zvýšeniu miery nežiaducich udalostí. U zvierat sa nepozorovala žiadna toxicita po podaní jednotlivých perorálnych dávok 5 000 mg/kg ezetimibu potkanom a myšiam a 3 000 mg/kg psom.
Farmakologické vlastnosti - Nustendi 180 mg/10 mg
Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemiká, kombinácie rôznych liečiv upravujúcich hladinu
lipidov, ATC kód: C10BA10
Mechanizmus účinku
Nustendi obsahuje kyselinu bempedoovú a ezetimib, dve zlúčeniny znižujúce LDL-C
s komplementárnymi mechanizmami účinku. Znižuje zvýšenú hladinu LDL-C duálnou inhibíciou
syntézy cholesterolu v pečeni a absorpciou cholesterolu v čreve.
Kyselina bempedoová
Kyselina bempedoová je inhibítor adenozíntrifosfát-citrátlyázy (ACL), ktorý znižuje LDL-C inhibíciou syntézy cholesterolu v pečeni. ACL je „upstream“ enzým 3 hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A (HMG-CoA) reduktázy v dráhe biosyntézy cholesterolu. Kyselina bempedoová vyžaduje aktiváciu koenzýmu A (CoA) pomocou acyl-CoA syntetázy 1 s veľmi dlhým reťazcom (ACSVL1) na ETC‑1002-CoA. ACSVL1 sa exprimuje primárne v pečeni a nie v kostrovom svalstve. Inhibícia ACL prostredníctvom ETC-1002-CoA vedie k zníženej syntéze cholesterolu v pečeni a k zníženiu hladiny LDL-C v krvi prostredníctvom up-regulácie receptorov lipoproteínu s nízkou hustotou. Okrem toho inhibícia ACL prostredníctvom ETC‑1002-CoA vedie k súbežnej supresii biosyntézy mastných kyselín v pečeni.
Ezetimib
Ezetimib znižuje hladinu cholesterolu v krvi tak, že inhibuje absorpciu cholesterolu v tenkom čreve. Preukázalo sa, že molekulárnym cieľom ezetimibu je transportér sterolov, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ktorý sa podieľa na absorpcii cholesterolu a fytosterolov v čreve. Ezetimib je lokalizovaný
pri kefovitom leme tenkého čreva a inhibuje absorpciu cholesterolu, čo vedie k zníženiu prenosu
cholesterolu z čreva do pečene. Farmakodynamické účinky
Podávanie kyseliny bempedoovej a ezetimibu v monoterapii a v kombinácii s inými liekmi modifikujúcimi lipidy znižuje hladinu LDL-C, cholesterolu s lipoproteínmi s nízkou hustotou (non-HDL-C, non-high density lipoprotein cholesterol), apolipoproteínu B (apo B) a celkového cholesterolu (TC, total cholesterol) u pacientov s hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou.
Bempedoová kyselina u pacientov s hyperlipidémiou znižuje hladinu C-reaktívneho proteínu (CRP, C-reactive protein).
Keďže pacienti s diabetom sú vystavení zvýšenému riziku aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia, do klinických skúšaní s kyselinou bempedoovou boli zaradení pacienti s ochorením diabetes mellitus. V podskupine pacientov s diabetom boli v porovnaní s placebom pozorované nižšie hladiny hemoglobínu A1c (HbA1c) (v priemere 0,2 %). U pacientov bez diabetu sa nepozoroval žiadny rozdiel v HbA1c medzi kyselinou bempedoovou a placebom a nezistili sa žiadne rozdiely
v miere výskytu hypoglykémie.
Elektrofyziológia srdca
V prípade kyseliny bempedoovej sa uskutočnilo skúšanie intervalu QT. Pri dávke 240 mg (1,3-násobok schválenej odporúčanej dávky) kyselina bempedoová nepredlžuje interval QT v klinicky významnom rozsahu.
Účinok ezetimibu alebo kombinovaného režimu kyseliny bempedoovej/ezetimibu na interval QT sa nehodnotil.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Preukázalo sa, že ezetimib v dávke 10 mg znižuje frekvenciu kardiovaskulárnych udalostí.
Klinická účinnosť a bezpečnosť pri primárnej hypercholesterolémii a kombinovanej dyslipidémii Účinnosť lieku Nustendi sa hodnotila v analýze citlivosti u 301 pacientov, ktorí dostávali liečbu v CLEAR Combo (štúdia 1002-053). V rámci tejto analýzy sa vylúčili všetky údaje z 3 miest (81 pacientov) preto, že pacienti systematicky nedodržiavali všetky štyri režimy liečby. Štúdia prebiehala vo forme multicentrického, randomizovaného, dvojito zaslepeného 12‑týždňového
skúšania so 4 ramenami a s paralelnými skupinami pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom
a hyperlipidémiou. Pacienti randomizovaní v pomere 2:2:2:1 užívali perorálne Nustendi v dávke
180 mg/10 mg denne (n = 86), kyselinu bempedoovú 180 mg denne (n = 88), ezetimib 10 mg denne
(n = 86) alebo placebo jedenkrát denne (n = 41) ako doplnok k maximálnej tolerovanej liečbe statínmi. Maximálna tolerovaná liečba statínmi mohla zahŕňať iné režimy statínov ako sú denné dávky alebo žiadny statín. Pacienti boli stratifikovaní podľa kardiovaskulárneho rizika a intenzity statínu vo východiskovom bode. Pacienti, ktorí užívali simvastatín v dávke 40 mg denne alebo vyššej, boli zo skúšaní vylúčení.
Demografické a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi liečebnými ramenami vyvážené. Celkovo bol priemerný vek vo východiskovom bode 64 rokov (rozmedzie: 30 až 87 rokov), pričom 50 % malo ≥ 65 rokov, 50 % boli ženy. Z hľadiska rasy boli 81 % belosi, 17 % černosi, 1 % boli Ázijci a 1 % boli zástupcovia iných rás. V čase randomizácie bola liečba statínom podávaná 61 % pacientov liečených kyselinou bempedoovou/ezetimibom, 69 % pacientov liečených kyselinou bempedoovou, 63 % pacientov liečených ezetimibom a 66 % pacientov liečených placebom; 36 % pacientov liečených kyselinou bempedoovou/ezetimibom, 35 % pacientov liečených kyselinou bempedoovou, 29 % pacientov liečených ezetimibom a 41 % pacientov liečených placebom bola podávaná vysoko intenzívna liečba statínom. Priemerná východisková hladina LDL-C bola
(3,9 mmol/l (149,7 mg/dl). Väčšina pacientov (94 %) štúdiu dokončila.
Nustendi významne znížil hladinu LDL-C od východiskového bodu do 12. týždňa v porovnaní
s placebom (-38,0 %; 95 % IS: -46,5 %; -29,6 %; p < 0,001). Maximálne účinky zníženia LDL-C sa pozorovali už vo 4. týždni a účinnosť sa zachovala počas celého skúšania. Nustendi tiež významne znížil hladinu non‑HDL-C, apo B a TC (pozri tabuľku 2).
Tabuľka 2: Liečebné účinky lieku Nustendi na lipidové parametre u pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom a hyperlipidémiou spolu so základným režimom liečby statínmi (priemerná % zmena oproti východiskovej hodnote do 12. týždňa)
| Nustendi 180 mg/10 mgn = 86 | Kyselina bempedoová 180 mgn = 88 | Ezetimib 10 mgn = 86 | Placebo n = 41 | |
| LDL-C, n | 86 | 88 | 86 | 41 |
| Priemerná hodnota LS (SE) | -36,2 (2,6) | -17,2 (2,5) | -23,2 (2,2) | 1,8 (3,5) |
| non-HDL-C, n | 86 | 88 | 86 | 41 |
| Priemerná hodnota LS (SE) | -31,9 (2,2) | -14,1 (2,2) | -19,9 (2,1) | 1,8 (3,3) |
| apo B, n | 82 | 85 | 84 | 38 |
| Priemerná hodnota LS (SE) | -24,6 (2,4) | -11,8 (2,2) | -15,3 (2,0) | 5,5 (3,0) |
| TC, n | 86 | 88 | 86 | 41 |
| Priemerná hodnota LS (SE) | -26,4 (1,9) | -12,1 (1,8) | -16,0 (1,6) | 0,7 (2,5) |
apo B = apolipoproteín B; HDL-C = cholesterol s lipoproteínmi s vysokou hustotou; LDL-C = cholesterol s lipoproteínmi s nízkou hustotou; LS = metóda najmenšiích štvorcov; TC = celkový cholesterol.
Základný statín: atorvastatín, lovastatín, pitavastatín, pravastatín, rosuvastatín, simvastatín.
Podávanie kyseliny bempedoovej spolu so základnou liečbou ezetimibom
CLEAR Tranquility (štúdia 1002-048) prebiehala vo forme multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej 12-týždňovej štúdie fázy 3 primárnej hyperlipidémie s cieľom vyhodnotiť účinnosť kyseliny bempedoovej v porovnaní s placebom pri znižovaní hladiny LDL-C ako doplnku k ezetimibu u pacientov so zvýšenou hladinou LDL-C, ktorí mali v anamnéze intoleranciu statínov a neboli schopní tolerovať vyššiu ako najnižšiu schválenú začiatočnú dávku statínu. Skúšanie zahŕňalo 269 pacientov randomizovaných v pomere 2:1 na užívanie kyseliny bempedoovej (n = 181) alebo placeba (n = 88) ako doplnku k ezetimibu v dávke 10 mg denne počas 12 týždňov.
Celkovo bol priemerný vek na začiaku štúdie 64 rokov (rozmedzie: 30 až 86 rokov), pričom 55 % účastníkov malo ≥ 65 rokov, 61 % boli ženy. Z hľadiska rasy boli 89 % belosi, 8 % černosi, 2 % boli Ázijci a 1 % boli zástupcovia iných rás. Priemerná východisková hladina LDL-C bola (3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). V čase randomizácie bolo 33 % pacientom liečeným kyselinou bempedoovou oproti 28 % pacientom liečeným placebom podávaná liečba statínmi v nižších alebo rovnakých dávkach ako
sú najnižšie schválené dávky. Podávanie kyseliny bempedoovej pacientom spolu so základnou liečbou ezetimibom významne znížilo hladinu LDL-C od východiskového bodu do 12. týždňa v porovnaní
s placebom a ezetimibom (p < 0,001). Podávanie kyseliny bempedoovej spolu so základnou liečbou ezetimibom významne znížilo aj hladinu non-HDL-C, apo B a TC (pozri tabuľku 3).
Tabuľka 3: Účinky liečby kyselinou bempedoovou v porovnaní s placebom u pacientov, ktorí netolerovali statíny spolu so základnou liečbou ezetimibom (priemerná percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote do 12. týždňa)
| CLEAR Tranquility (štúdia 1002-048) (n = 269) | ||
| Kyselina bempedoová 180 mg + základná liečba ezetimibom 10 mgn = 181 | Placebo + základnáliečba ezetimibom 10 mg n = 88 | |
| LDL-Ca, n | 175 | 82 |
| Priemerná hodnota LS | -23,5 | 5,0 |
| non-HDL-Ca, n | 175 | 82 |
| Priemerná hodnota LS | -18,4 | 5,2 |
| apo Ba, n | 180 | 86 |
| Priemerná hodnota LS | -14,6 | 4,7 |
| TCa, n | 176 | 82 |
| Priemerná hodnota LS | -15,1 | 2,9 |
apo B = apolipoproteín B; HDL-C = cholesterol s lipoproteínmi s vysokou hustotou; LDL-C = cholesterol s lipoproteínmi s nízkou hustotou; LS = metóda najmenších štvorcov; TC = celkový cholesterol.
Základný statín: atorvastatín, simvastatín, rosuvastatín, pravastatín, lovastatín
a. Percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote sa analyzovala pomocou analýzy kovariancie (ANCOVA)
s liečebnými a randomizačnými vrstvami ako faktormi a východiskovým lipidovým parametrom ako kovariátom.
Klinická účinnosť a bezpečnosť pri prevencii kardiovaskulárnych udalostí
Štúdia CLEAR Outcomes (Štúdia 1002-043) bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, udalosťami riadená štúdia s 13 970 dospelými pacientmi s preukázanou aterosklerotickou kardiovaskulárnou chorobou (CVD, cardiovascular disease) (70 %) alebo s vysokým rizikom aterosklerotickej CVD (30 %). Pacienti s preukázanou CVD mali zdokumentovanú anamnézu ischemickej choroby koronárnych artérií, symptomatickej periférnej arteriálnej choroby a/alebo cerebrovaskulárnej aterosklerotickej choroby. Pacienti, u ktorých nebola CVD preukázaná, boli považovaní za vysoko rizikových z hľadiska CVD na základe splnenia aspoň jedného z nasledujúcich kritérií: (1) diabetes mellitus (typ 1 alebo typ 2) u žien starších ako 65 rokov alebo mužov starších ako 60 rokov, alebo (2) hodnota Reynoldsovho skóre rizika > 30 % alebo hodnota skóre SCORE rizika > 7,5 % za obdobie 10 rokov, alebo (3) hodnota skóre vápnika v koronárnych artériách > 400 Agatstonových jednotiek kedykoľvek v minulosti. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie buď bempedoovej kyseliny v dávke 180 mg denne (n = 6 992), alebo placeba (n = 6 978) samostatne, alebo ako doplnku k iným liekom na zníženie hladiny lipidov, vrátane veľmi nízkych dávok statínov. Celkovo bolo viac ako 95 % pacientov sledovaných do konca štúdie alebo úmrtia a menej ako 1 % vypadlo z následného sledovania. Medián trvania následného sledovania bol 3,4 roka.
Pri východiskovom meraní bol priemerný vek 65,5 rokov, 48 % pacientov boli ženy, 91 % boli belosi. Ďalšie vybrané východiskové charakteristiky zahŕňali hypertenziu (85 %), diabetes mellitus (46 %), prediabetes mellitus (42 %), aktívne fajčiace osoby (22 %), eGFR < 60 ml/min na 1,73 m2 (21 %),
a priemerný index telesnej hmotnosti 29,9 kg/m2. Priemerný východisková hodnota LDL-C bola 3,6 mmol/l (139 mg/dl). Pri východiskovom meraní užívalo 41 % pacientov aspoň jednu terapiu na modifikáciu hladiny lipidov, vrátane ezetimibu (12 %), a veľmi nízkych dávok statínov (23 %).
Bempedoová kyselina výrazne znížila riziko pre primárny zložený koncový ukazovateľ závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (MACE-4), ktorý zahŕňal kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu, nefatálnu cievnu mozgovú príhodu alebo koronárnu revaskularizáciu o 13 %
v porovnaní s placebom (miera rizika: 0,87; 95 % IS: 0,79; 0,96; p = 0,0037); a riziko podľa kľúčového sekundárneho zloženého koncového ukazovateľa MACE-3 (kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna cievna mozgová príhoda) bolo významne znížené o 15 % v porovnaní s placebom (miera rizika: 0,85; 95 % IS: 0,76; 0,96; p = 0,0058). Výsledok primárneho zloženého koncového ukazovateľa bol v zásade konzistentný naprieč vopred určenými podskupinami (vrátane východiskového veku, rasy, národnosti, pohlavia, kategórie LDL-C, podávania statínov,
podávania ezetimibu a prítomnosti diabetu). Bodový odhad miery rizika MACE-4 bol 0,94 (95 % IS: 0,74; 1,20) v podskupine pacientov, ktorí užívali ezetimib na začiatku liečby. V obmedzenej podskupine pacientov, ktorí na začiatku štúdie užívali ezetimib a mali vysoké kardiovaskulárne riziko (n = 335), bolo zníženie LDL-C -26,7 % (95 % IS; -30,9 %; -22,4 %), ale zníženie kardiovaskulárneho rizika sa nedalo odhadnúť.
Dopad bempedoovej kyseliny na jednotlivé zložky primárneho koncového ukazovateľa zahŕňal zníženie rizika nefatálneho infarktu myokardu o 27 % a zníženie rizika koronárnej revaskularizácie o 19 % v porovnaní s placebom. Nebol zaznamenaný štatisticky významný rozdiel v znížení rizika nefatálnej cievnej mozgovej príhody a rizika kardiovaskulárneho úmrtia v porovnaní s placebom.
Výsledky primárnych a kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti sú uvedené v tabuľke 4. Odhady kumulatívneho výskytu primárneho koncového ukazovateľa MACE-4 a
sekundárneho koncového ukazovateľa MACE-3 z Kaplanových-Meierových kriviek sú uvedené na Obrázkoch 1 a 2 nižšie. Kumulatívny výskyt primárneho ukazovateľa MACE-4 je rozdelený od 6. mesiaca.
Ďalej, rozdiel medzi bempedoovou kyselinou a placebom v priemernej percentuálnej zmene hladiny
LDL-C od východiskového stavu do 6. mesiaca bol -20 % (95 % IS: -21 %, -19 %).
Tabuľka 4: Účinok bempedoovej kyseliny na závažné kardiovaskulárne udalosti
| Koncový ukazovateľ | Bempedoová kyselina n=6 992 | Placebo n=6 978 | Bempedoová kyselina vs. Placebo |
| n (%) | n (%) | Miera rizikaa (95 % IS)p-hodnotab | |
| Primárny zložený koncový ukazovateľ | |||
| Kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna cievna mozgová príhoda, koronárna revaskularizácia (MACE-4) | 819(11,7) | 927(13,3) | 0,87(0,79; 0,96)0,0037 |
| Zložky primárneho koncového ukazovateľa | |||
| Nefatálny infarkt myokardu | 236(3,4) | 317(4,5) | 0,73(0,62; 0,87) |
| Koronárna revaskularizácia | 435(6,2) | 529(7,6) | 0,81(0,72; 0,92) |
| Nefatálna cievna mozgová príhoda | 119(1,7) | 144(2,1) | 0,82(0,64; 1,05) |
| Kardiovaskulárne úmrtie | 269(3,8) | 257(3,7) | 1,04(0,88; 1,24) |
| Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele | |||
| Kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna cievna mozgová príhoda(MACE-3) | 575(8,2) | 663(9,5) | 0,85(0,76; 0,96)0,0058 |
| Fatálny a nefatálny infarkt myokardu | 261 (3,7) | 334 (4,8) | 0,77(0,66; 0,91)0,0016 |
| Koronárna revaskularizácia | 435 (6,2) | 529 (7,6) | 0,81(0,72; 0,92)0,0013 |
| Fatálna a nefatálna cievna mozgová príhoda | 135 (1,9) | 158 (2,3) | 0,85(0,67; 1,07) NS |
IS = interval spoľahlivosti; MACE = závažná nežiaduca kardiovaskulárna udalosť; NS = nie je významné (not significant)
-
Miera rizika a príslušné 95 % IS boli založené na Coxovom modeli proporcionálnych rizík, pričom liečbu považovali za vysvetľujúcu premennú.
-
p-hodnota bola založená na log-rank teste.
Poznámka: Táto tabuľka taktiež predstavuje čas do prvého výskytu pre každú zo zložiek MACE; pacienti môžu byť zahrnutí
do viac ako 1 kategórie
Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka času do prvého výskytu MACE-4
MACE = závažná nežiaduca kardiovaskulárna udalosť
Poznámka: MACE-4 definovaný ako zložený koncový ukazovateľ kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu, nefatálnej cievnej mozgovej príhody alebo koronárnej revaskularizácie.
Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka času do prvého výskytu MACE-3
MACE = závažná nežiaduca kardiovaskulárna udalosť
Poznámka: MACE-3 definovaný ako zložený koncový ukazovateľ kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu
myokardu alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhody.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Nustendi vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe zvýšenej hladiny cholesterolu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Nustendi
Biologická dostupnosť tabliet kyseliny bempedoovej/ezetimibu bola podobná ako biologická dostupnosť súbežne podávaných jednotlivých tabliet. Hodnoty maximálnej sérovej koncentrácie (Cmax) kyseliny bempedoovej a jej aktívneho metabolitu (ESP15228) boli medzi jednotlivými formami podobné, ale hodnoty Cmax ezetimibu a ezetimib-glukuronidu boli približne o 13 %, respektíve 22 % nižšie pre kyselinu bempedoovú/ezetimib v porovnaní s jednotlivými tabletami podávanými súbežne. Vzhľadom na podobný celkový rozsah expozície ezetimibu a ezetimib-glukuronidu (na základe AUC) je nepravdepodobné, že by bola o 22 % nižšia hodnota Cmax klinicky významná.
Pri súbežnom podávaní ezetimibu s kyselinou bempedoovou nebola pozorovaná žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia. Pri užití jednorazovej dávky ezetimibu s kyselinou bempedoovou v rovnovážnom stave sa celková hodnota AUC a Cmax ezetimibu (ezetimib a jeho glukuronidová forma) a ezetimib-glukuronidu zvýšila približne 1,6-násobne, respektíve 1,8-násobne. Toto zvýšenie je pravdepodobne spôsobené inhibíciou OATP1B1 kyselinou bempedoovou, čo vedie k zníženému vstrebávaniu v pečeni a následne k zníženiu eliminácie ezetimib-glukoronidu. AUC
a Cmax pre ezetimib sa zvýšili o menej ako 20 %.
Kyselina bempedoová
Farmakokinetické údaje naznačujú, že kyselina bempedoová sa absorbuje s mediánom času do dosiahnutia maximálnej koncentrácie 3,5 hodiny, ak sa podáva vo forme 180 mg tablety lieku Nustendi. Uvedené farmakokinetické parametre kyseliny bempedoovej sú priemerné [štandardná odchýlka (SD, standard deviation)], pokiaľ nie je uvedené inak. Kyselinu bempedoovú je možné považovať za prekurzor, ktorý je aktivovaný intracelulárne prostredníctvom ACSVL1 na ETC-1002-
CoA. Hodnoty Cmax a AUC v rovnovážnom stave po podaní viacerých dávok u pacientov
s hypercholesterolémiou predstavovali 24,8 (6,9) mikrogramov/ml, respektíve 348
(120) mikrogramov h/ml. Farmakokinetika kyseliny bempedoovej v rovnovážnom stave bola vo všeobecnosti lineárna v rozmedzí od 120 mg do 220 mg. Po opakovanom podaní odporúčanej dávky nedošlo k žiadnym časovo závislým zmenám vo farmakokinetike kyseliny bempedoovej a rovnovážny stav kyseliny bempedoovej sa dosiahol po 7 dňoch. Priemerný pomer akumulácie kyseliny bempedoovej bol približne 2,3-násobný.
Ezetimib
Po perorálnom podaní sa ezetimib rýchlo absorbuje a je extenzívne konjugovaný na farmakologicky aktívny fenolový glukuronid (ezetimib-glukoronid). Priemerné hodnoty Cmax sa pre ezetimib-glukuronid dosiahnu do 1 až 2 hodín a pre ezetimib do 4 až 12 hodín. Absolútnu biologickú dostupnosť ezetimibu nie je možné určiť, pretože zlúčenina je prakticky nerozpustná vo vodnom médiu vhodnom na injekciu. Ezetimib podlieha rozsiahlej enterohepatickej cirkulácii, pričom je možné pozorovať viacero vrcholov ezetimibu.
Vplyv jedla
Po podaní kyseliny bempedoovej/ezetimibu zdravým jedincom spolu s vysokokalorickými raňajkami obsahujúcimi veľké množstvo tuku bola hodnota AUC pre kyselinu bempedoovú a ezetimib porovnateľná so stavom nalačno. V porovnaní so stavom nalačno došlo v stave nasýtenia k zníženiu hodnoty Cmax kyseliny bempedoovej o 30 % a ezetimibu o 12 %. V porovnaní so stavom nalačno viedol stav nasýtenia k zníženiu hodnoty AUC ezetimib-glukuronidu o 12 % a hodnoty Cmax o 42 %. Tento vplyv jedla sa nepovažuje za klinicky významný.
Distribúcia
V laktačnej štúdii s 8 zdravými dojčiacimi ženami sa hodnotili koncentrácie kyseliny bempedoovej a ezetimibu v zrelom materskom mlieku. Počas šiestich po sebe nasledujúcich dní sa raz denne podávala perorálna tableta Nustendi 180 mg/10 mg. Geometrický priemer odhadu Cmax kyseliny bempedoovej v materskom mlieku bol 107,5 ng/ml (rozmedzie: 56 až 234 ng/ml) a ezetimibu 0,630 ng/ml (rozmedzie: 0,300 až 1,1 ng/ml). Maximálne vylučovanie kyseliny bempedoovej
a ezetimibu nastalo v priebehu 3 hodín po podaní dávky.
V materskom mlieku dojčiacich žien, ktorým sa počas šesť po sebe nasledujúcich dní podali denné dávky 180 mg kyseliny bempedoovej spolu s 10 mg ezetimibu ako jedna tableta, sa detegovali kyselina bempedoová a ezetimib. Priemerná denná dávka kyseliny bempedoovej pre dojčatá prostredníctvom materského mlieka bola približne 0,03 mg/deň (95 % IS: 0,01; 0,06) a ezetimibu 0,0002 mg/deň (95 % IS: 0,0001; 0,0003). Priemerná vypočítaná denná perorálna dávka pre dojčatá na základe štandardného príjmu mlieka dojčatami 150 ml/kg/deň bola 0,0109 mg/kg/deň pre kyselinu bempedoovú a 0,0001 mg/kg/deň pre ezetimib. Priemerná (SD) relatívna dávka pre dojčatá (RID) bola približne 0,5 (0,29) % dávky pre matku upravenej podľa hmotnosti pre kyselinu bempedoovú a 0,04 (0,01) % pre ezetimib. Koncentrácie aktívneho metabolitu kyseliny bempedoovej ESP15228
v materskom mlieku boli u 7 z 8 skúmaných účastníčok pod hranicou kvantifikácie (20 ng/ml). Počas 24 hodín po podaní poslednej dávky 180 mg/10 mg matke sa v materskom mlieku zistilo priemerné množstvo 0,0010 mg ezetimib-glukuronidu, čo je aktívny metabolit ezetimibu. Nie sú k dispozícii žiadne informácie o účinkoch lieku Nustendi na dojčené deti ani o účinkoch na tvorbu mlieka. Je potrebné zvážiť vývojové a zdravotné prínosy dojčenia spolu s klinickou potrebou matky užívať liek Nustendi a akékoľvek potenciálne nežiaduce účinky lieku Nustendi alebo základného ochorenia matky na dojčené deti.
Kyselina bempedoová
Zdanlivý distribučný objem kyseliny bempedoovej (V/F) bol 18 l. Na plazmatické proteíny sa viaže 99,3 % kyseliny bempedoovej, 98,8 % jej glukuronidu a 99,2 % aktívneho metabolitu ESP15228. Kyselina bempedoová sa neprenáša do červených krviniek.
Ezetimib
Na ľudské plazmatické proteíny sa viaže 99,7 % ezetimibu a 88 % až 92 % ezetimib-glukuronidu. Biotransformácia
Kyselina bempedoová
Zo štúdií metabolickej interakcie in vitro vyplýva, že kyselina bempedoová, ako aj jej aktívny metabolit a glukuronidové formy nie sú metabolizované enzýmami cytochrómu P450 a neindukujú ani neinhibujú enzýmy cytochrómu P450.
Primárna cesta eliminácie kyseliny bempedoovej sa uskutočňuje prostredníctvom metabolizmu na acylglukuronid. Kyselina bempedoová sa tiež reverzibilne premieňa na aktívny metabolit (ESP15228) na základe aktivity aldo-keto-reduktázy pozorovanej in vitro z ľudskej pečene. Priemerný pomer AUC metabolitu/východiskového lieku v plazme pre ESP15228 po opakovanom podaní dávky bol 18 %
a v priebehu času zostal konštantný. Kyselina bempedoová aj ESP15228 sa premieňajú na inaktívne glukuronidové konjugáty in vitro prostredníctvom UDP-glukuronozyltransferázy-2B7 (UGT2B7). Kyselina bempedoová, ESP15228 a ich príslušné konjugované formy boli detegované v plazme, pričom kyselina bempedoová predstavovala väčšinu (46 %) hodnoty AUC0–48h a jej glukuronid mal druhý najväčší podiel (30 %). ESP15228 a jeho glukuronid predstavovali 10 %, respektíve 11 % hodnoty AUC0–48h v plazme.
Hodnoty Cmax a AUC v rovnovážnom stave pre ekvipotentný aktívny metabolit (ESP15228) kyseliny bempedoovej u pacientov s hypercholesterolémiou dosahovali 3,0 (1,4) mikrogramov/ml, respektíve 54,1 (26,4) mikrogramov∙h/ml. Na základe systémovej expozície a farmakokinetických vlastností ESP15228 pravdepodobne v malej miere prispel k celkovej klinickej aktivite kyseliny bempedoovej.
Ezetimib
V predklinických štúdiách sa preukázalo, že ezetimib neindukuje enzýmy cytochrómu P450 metabolizujúce lieky. Medzi ezetimibom a liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 alebo N-acetyltransferázou, sa nepozorovali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie. Ezetimib je primárne metabolizovaný v tenkom čreve a pečeni glukuronidovou konjugáciou (reakcia 2. fázy) s následnou biliárnou exkréciou. U všetkých hodnotených druhov sa pozoroval minimálny oxidatívny metabolizmus (reakcia 1. fázy). Ezetimib
a ezetimib-glukuronid sú hlavné zlúčeniny odvodené z lieku zistené v plazme, pričom ezetimib predstavuje približne 10 % až 20 % a ezetimib-glukuronid približne 80 % až 90 % celkového obsahu lieku v plazme. Ezetimib aj ezetimib-glukuronid sa z plazmy eliminujú pomaly, pričom existujú dôkazy o významnej enterohepatálnej cirkulácii.
Eliminácia
Kyselina bempedoová
Klírens kyseliny bempedoovej v rovnovážnom stave (CL/F) stanovený z populačnej farmakokinetickej analýzy u pacientov s hypercholesterolémiou predstavoval 12,1 ml/min po podávaní jedenkrát denne; renálny klírens nezmenenej kyseliny bempedoovej predstavoval menej ako 2 % celkového klírensu.
Priemerný (SD) polčas kyseliny bempedoovej u ľudí bol 19 (10) hodín v rovnovážnom stave.
Po jednorazovom perorálnom podaní 240 mg kyseliny bempedoovej (1,3-násobok schválenej odporúčanej dávky) sa 62,1 % celkovej dávky (kyselina bempedoová a jej metabolity) vylúčilo močom, predovšetkým vo forme acyl-glukuronidového konjugátu kyseliny bempedoovej, a 25,4 % sa vylúčilo stolicou. Menej ako 5 % podanej dávky sa spolu vylúčilo ako nezmenená kyselina bempedoová stolicou a močom.
Ezetimib
Po perorálnom podaní 14C-ezetimibu (20 mg) ľudským jedincom tvoril celkový ezetimib (ezetimib a ezetimib-glukoronid) približne 93 % celkovej rádioaktivity v plazme. Počas 10-dňového obdobia zberu sa zistilo približne 78 % podanej rádioaktivity v stolici a 11 % v moči. Po 48 hodinách nebolo
možné žiadnu hladinu rádioaktivity v plazme zaznamenať. Polčas ezetimibu a ezetimib-glukuronidu je
približne 22 hodín. Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Kyselina bempedoová
Farmakokinetika kyseliny bempedoovej sa hodnotila v štúdiách s jednorazovou dávkou a populačných farmakokinetických analýzach u pacientov s rôznym stupňom poruchy funkcie obličiek. V porovnaní s jedincami s normálnou renálnou funkciou bola AUC kyseliny bempedoovej 1,4-násobne až 2,2-násobne vyššia u pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek.
AUC kyseliny bempedoovej bola 1,47-násobne (90 % IS: 1,01; 2,15) vyššia u pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu (ESRD), ktorým sa podala kyselina bempedoová (jednorazová dávka, 180 mg) 1 hodinu pred hemodialýzou (HD), a 1,75-násobne (90 % IS: 1,15; 2,68) vyššia u pacientov s ESRD, ktorým sa podala kyselina bempedoová 23 hodín po HD, v porovnaní so zdravými jedincami s normálnou funkciou obličiek.
Renálna exkrécia predstavuje menej významnú cestu celkovej eliminácie nezmenenej kyseliny
bempedoovej (pozri časť 5.2 Eliminácia) a geometrický priemer AUC expozície sa v štúdiách
s jednorazovou dávkou pohyboval v rozmedzí od 392 do 480 mikrogramov∙h/ml u pacientov so
stredne závažnou poruchou funkcie obličiek až po ESRD na HD.
Ezetimib
Po jednorazovej 10 mg dávke ezetimibu u pacientov so závažným ochorením obličiek (n = 8; priemerný CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2) sa priemerná hodnota AUC celkového ezetimibu v porovnaní so zdravými jedincami (n = 9) zvýšila približne 1,5-násobne. Tento výsledok sa nepovažuje za klinicky významný. Ďalší pacient v tejto štúdii (po transplantácii obličky, ktorý užíval viac liekov vrátane cyklosporínu) mal 12‑násobne väčšiu expozíciu celkovému ezetimibu.
Porucha funkcie pečene
Nustendi sa neodporúča u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene, pretože účinky zvýšenej expozície ezetimibu nie sú známe.
Kyselina bempedoová
Farmakokinetika kyseliny bempedoovej a jej metabolitu (ESP15228) sa skúmala u pacientov
s normálnou funkciou pečene alebo s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda A alebo B podľa Childa-Pugha) po podaní jednorazovej dávky (n = 8/skupinu). V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene sa priemerné hodnoty Cmax a AUC kyseliny bempedoovej znížili o 11 %, respektíve 22 % u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene a o 14 %, respektíve 16 % u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Nepredpokladá sa, že to vedie k nižšej účinnosti. Kyselina bempedoová sa neskúmala u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa‑Pugha).
Ezetimib
Po jednorazovej 10 mg dávke ezetimibu sa priemerná hodnota AUC celkového ezetimibu zvýšila približne 1,7-násobne u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) v porovnaní so zdravými jedincami. V 14-dňovej štúdii s viacerými dávkami (10 mg denne)
u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) sa priemerná hodnota AUC celkového ezetimibu zvýšila približne 4-násobne na 1. i 14. deň v porovnaní so zdravými jedincami.
Ďalšie osobitné populácie
Kyselina bempedoová
Z 3 621 pacientov liečených kyselinou bempedoovou v placebom kontrolovaných štúdiách bolo 2 098 (58 %) starších ako 65 rokov. Medzi týmito pacientmi a mladšími pacientmi sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti.
Farmakokinetika kyseliny bempedoovej nebola ovplyvnená vekom, pohlavím ani rasou. Telesná hmotnosť bola štatisticky významným kovariátom. Najnižší kvartil telesnej hmotnosti (< 73 kg) bol spojený s približne o 30 % vyššou expozíciou. Zvýšenie expozície nebolo klinicky významné a úpravy dávky na základe hmotnosti sa neodporúčajú.
Ezetimib
Geriatrickí pacienti
V štúdii s viacerými dávkami ezetimibu podávaného v dávke 10 mg raz denne počas 10 dní boli koncentrácie celkového ezetimibu v plazme približne 2-násobne vyššie u starších zdravých jedincov (≥ 65 rokov) ako u mladších jedincov. Zníženie hladiny LDL-C a bezpečnostný profil u starších jedincov a mladých jedincov liečených ezetimibom sú porovnateľné.
Pohlavie
Koncentrácie celkového ezetimibu v plazme sú u žien mierne vyššie (približne o 20 %) ako u mužov. Zníženie hladiny LDL-C a bezpečnostný profil u mužov a žien liečených ezetimibom sú porovnateľné.
Farmaceutické informácie - Nustendi 180 mg/10 mg
Jadro tablety
laktóza, monohydrát
celulóza, mikrokryštalická (E460) karboxymetylškrob A, sodná soľ hydroxypropylcelulóza (E463) stearát horečnatý (E470b)
oxid kremičitý, koloidný, bezvodý (E551)
laurylsíran sodný (E487) povidón (K30) (E1201)
Filmová vrstva
čiastočne hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203)
mastenec (E553b)
oxid titaničitý (E171)
hliníkový lak indigokarmínu (E132) glycerol-monokaprylokaprát laurylsíran sodný (E487)
hliníkový lak brilantnej modrej FCF (E133)
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Polyvinylchloridové (PVC)/PCTFE/hliníkové blistre.
Veľkosti balenia po 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98 alebo 100 filmom obalených tabliet. Polyvinylchloridové (PVC)/PCTFE/hliníkové blistre s perforáciou umožňujúcou oddelenie jednotlivej dávky.
Veľkosti balenia po 10 × 1, 50 × 1 alebo 100 × 1 filmom obalená tableta.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.