Interakčný profil darunaviru sa môže líšiť v závislosti od toho, či sa na zlepšenie farmakokinetiky použije ritonavir alebo kobicistát. Odporúčania dané pre súbežné použitie darunaviru a iných liekov sa môžu preto líšiť v závislosti od toho, či je darunavir posilnený ritonavirom alebo kobicistátom (pozri časti 4.3 a 4.4). Vyžaduje sa tiež opatrnosť na začiatku liečby, ak došlo ku zmene lieku na zlepšenie farmakokinetiky z ritonaviru na kobicistát (pozri časť 4.4).

Lieky, ktoré ovplyvňujú expozíciu darunaviru (ritonavir ako liek na zlepšenie farmakokinetiky)

Darunavir a ritonavir sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A. Očakáva sa, že lieky indukujúce činnosť CYP3A zvýšia klírens darunaviru a ritonaviru, čo má za následok zníženie plazmatických koncentrácií týchto zlúčenín a následne darunaviru a vedie k strate terapeutického účinku a možnému rozvoju rezistencie (pozri časti 4.3 a 4.4). Induktory CYP3A, ktoré sú kontraindikované, zahŕňajú napr. rifampicín, ľubovník bodkovaný a lopinavir.

Súbežné použitie darunaviru a ritonaviru s inými liekmi, ktoré inhibujú CYP3A, môže znížiť klírens darunaviru a ritonaviru a môže mať za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií darunaviru a ritonaviru. Súbežné použitie so silnými inhibítormi CYP3A4 sa neodporúča a vyžaduje opatrnosť. Tieto interakcie sú opísané v nižšie uvedenej tabuľke interakcií (napr. indinavir, azolové antimykotiká ako klotrimazol).

Lieky, ktoré ovplyvňujú expozíciu darunaviru (kobicistát ako liek na zlepšenie farmakokinetiky)

Darunavir a kobicistát sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A, a preto môže súbežné použitie s induktormi CYP3A viesť k subterapeutickým plazmatickým expozíciám darunaviru. Darunavir posilnený kobicistátom je citlivejší na indukciu CYP3A ako darunavir posilnený ritonavirom: súbežné použitie darunaviru/kobicistátu s liekmi, ktoré sú silnými induktormi CYP3A (napr. ľubovník bodkovaný, rifampicín, karbamazepín, fenobarbital a fenytoín) je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné použitie darunaviru/kobicistátu so slabými až stredne silnými induktormi CYP3A (napr. efavirenz, etravirín, nevirapín, flutikazón a bosentan) sa neodporúča (pozri nižšie uvedenú tabuľku interakcií).

Na súbežné použitie so silnými inhibítormi CYP3A4 sa vzťahujú rovnaké odporúčania, nezávisle od toho, či je darunavir posilnený ritonavirom alebo kobicistátom (pozri časť vyššie).

Lieky, ktoré môžu byť ovplyvnené darunavirom posilneným ritonavirom

Darunavir a ritonavir sú inhibítormi CYP3A, CYP2D6 a P-gp. Súbežné podávanie darunaviru/ritonaviru s liekmi metabolizovanými najmä CYP3A a/alebo CYP2D6 alebo transportovanými P-gp môže viesť k zvýšeniu systémovej expozície týchto liekov, čo by mohlo zosilniť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a viesť k nežiaducim účinkom.

Darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru sa nesmie kombinovať s liekmi, ktorých metabolizmus výrazne závisí od CYP3A, a ktorých vyššia systémová expozícia je sprevádzaná závažnými a/alebo život ohrozujúcimi nežiaducimi účinkami (t.j. ktoré majú úzky terapeutický index) (pozri časť 4.3).

Celkový účinok na zlepšenie farmakokinetiky ritonavirom viedol približne k 14-násobnému zvýšeniu systémovej expozície darunaviru, po jednorazovej 600 mg perorálnej dávke darunaviru v kombinácii s ritonavirom podávaným v dávke 100 mg dvakrát denne. Z toho dôvodu sa darunavir môže používať len v kombinácii s liekom, ktorý zlepšuje farmakokinetiku darunaviru (pozri časti 4.4 a 5.2).

Klinická štúdia s viacerými liekmi, ktoré sú metabolizované cytochrómami CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6 dokázala nárast aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibíciu aktivity CYP2D6 v prítomnosti darunaviru/ritonaviru, čo sa môže pripisovať prítomnosti nízkej dávky ritonaviru. Súbežné podávanie darunaviru a ritonaviru a liekov, ktoré sa predovšetkým metabolizujú prostredníctvom CYP2D6

(napríklad flekainid, propafenon, metoprolol), môže vyústiť do zvýšených plazmatických koncentrácií týchto liekov, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce reakcie. Súbežné podávanie darunaviru a ritonaviru s liekmi predovšetkým metabolizovanými prostredníctvom CYP2C9 (napríklad warfarín) a CYP2C19 (napríklad metadon), môže vyústiť do zníženia systémových expozícií týchto liekov, čo môže znížiť alebo skrátiť ich terapeutický účinok.

Napriek tomu, že sa účinok na CYP2C8 sledoval iba in vitro, súbežné podávanie darunaviru a ritonaviru a liekov predovšetkým metabolizovaných prostredníctvom CYP2C8 (napríklad paklitaxel, rosiglitazon, repaglinid), môže vyústiť do zníženia systémových expozícií týchto liekov, čo môže znížiť alebo skrátiť ich terapeutický účinok.

Ritonavir inhibuje trasportéry P-glykoproteín, OATP1B1 a OATP1B3 a súbežné použitie so substrátmi týchto transportérov môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto zlúčenín (napr. dabigatran etexilát, digoxín, statíny a bosentan; pozri nižšie uvedenú tabuľku interakcií).

Lieky, ktoré môžu byť ovplyvnené darunavirom posilneným kobicistátom

Odporúčania pre darunavir posilnený ritonavirom s ohľadom na substráty CYP3A4, CYP2D6, P- glykoproteín, OATP1B1 a OATP1B3 sú adekvátne aj pre darunavir posilnený kobicistátom (pozri kontraindikácie a odporúčania uvedené v časti vyššie). Kobicistát 150 mg podávaný s 800 mg darunaviru jedenkrát denne zlepšuje farmakokinetické parametre darunaviru porovnateľným spôsobom ako ritonavir (pozri časť 5.2).

Na rozdiel od ritonaviru, kobicistát neindukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani UGT1A1. Ďalšie informácie o kobicistáte si pozrite v Súhrne charakteristických vlastností kobicistátu.

Tabuľka interakcií

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Niekoľko interakčných štúdií (v tabuľke nižšie sú označené #) sa uskutočnilo s nižšími ako sú odporúčané dávky darunaviru alebo s inými režimami dávkovania (pozri časť 4.2 Dávkovanie). Účinky na súčasne užívané lieky môžu byť preto podhodnotené a môže byť indikované klinické sledovanie bezpečnosti.

Interakčný profil darunaviru závisí od toho, či sa na zlepšenie farmakokinetiky použije ritonavir alebo kobicistát. Darunavir môže mať preto rôzne odporúčania pre súčasne podávané lieky v závislosti od toho, či je zlúčenina posilnená ritonavirom alebo kobicistátom. Interakčné štúdie uvedené v tabuľke sa neuskutočnili s darunavirom posilneným kobicistátom. Odporúčania sú rovnaké, ak sa neuvádza inak. Ďalšie informácie o kobicistáte si pozrite v Súhrne charakteristických vlastností kobicistátu.

Interakcie medzi darunavirom/ritonavirom a antiretrovirotikami a ne-antiretrovírusovými liekmi sú uvedené v tabuľkách nižšie. Smer šípky pri každom farmakokinetickom parametri je založený na 90 % intervale spoľahlivosti stredného geometrického pomeru v rámci (↔) 80-125 % rozpätia, pod ním (↓) alebo nad ním (↑) (neurčené ako „ND“ (z angl. not determined)).

V nižšie uvedenej tabuľke sa uvádza konkrétny liek na zlepšenie farmakokinetiky, keď sa odporúčania líšia. V prípade, že sú odporúčania rovnaké pre darunavir súčasne užívaný s nízkou dávkou ritonaviru alebo s kobicistátom, používa sa označenie „posilnený darunavir“.

Nižšie uvedený zoznam príkladov liekových interakcií nie je úplný a z toho dôvodu sa majú v informácii o každom lieku, ktorý sa súbežne podáva s darunavirom, vyhľadať informácie

o metabolickej dráhe, dráhach interakcií, potenciálnych rizikách a špecifických aktivitách, ktoré sa majú uskutočniť s ohľadom na súbežné podávanie.

INTERAKCIE A ODPORUČENÉ DÁVKOVANIE S INÝMI LIEKMI
Lieky podľa terapeutických	Interakcia	Odporúčania pri súbežnom

oblastí	Zmena geometrického priemeru (%)	podávaní
ANTIRETROVIROTIKÁ NA HIV
Inhibítory prenosu reťazcov integrázou
Dolutegravir	dolutegravir AUC ↓ 22% dolutegravir C24h ↓38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * Použitím porovnania údajov zo skríženej štúdie s historickými údajmi o farmakokinetike	Posilnený darunavir a dolutegravir sa môžu užívať bez úpravy dávky.
Raltegravir	Niektoré klinické štúdie naznačujú, že raltegravir môže spôsobiť mierny pokles koncentrácie darunaviru v plazme.	V súčasnosti sa účinok raltegraviru na plazmatické koncentrácie darunaviru nejaví ako klinicky významný. Posilnený darunavir a raltegravir sa môžu užívať bez úpravy dávky.
Nukleo(z/t)idové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI)
Didanozín 400 mg jedenkrát denne	didanozín AUC ↓ 9% didanozín Cmin ND didanozín Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔	Posilnený darunavir a didanozín sa môže užívať bez úpravy dávok. Didanozín sa má podávať nalačno, preto ho treba užiť 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po užití posilneného darunaviru s jedlom.
Tenofovir disoproxil 245 mg jedenkrát denne	tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir AUC ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir v dôsledku efektu na MDR-1 transport v renálnych tubuloch)	Pri súbežnom podávaní posilneného darunaviru v kombinácii s tenofovir disoproxilom môže byť indikované sledovanie renálnych funkcií, najmä u pacientov so systémovým alebo renálnym ochorením, alebo u pacientov užívajúcich nefrotoxické lieky. Darunavir podávaný súbežne s kobicistátom znižuje klírens kreatinínu. Ak sa klírens kreatinínu používa na úpravu dávky tenofovir disoproxilu, pozri časť 4.4.
Emtricitabín/tenofovir alafenamid	Tenofovir alafenamid ↔ Tenofovir ↑	Odporúčaná dávka emtricitabínu/tenofovir alafenamidu je 200/10 mg jedenkrát denne, keď sa užíva s posilneným darunavirom.
Abakavir Emtricitabín Lamivudín Stavudín Zidovudín	Neskúmalo sa. Vzhľadom na rôzne cesty eliminácie ostatných NRTI zidovudín, emtricitabín, stavudín, lamivudín, ktoré sa vylučujú prevažne renálnou cestou a abakavir, ktorý nie je metabolizovaný prostredníctvom CYP450, sa pri ich kombinácii s posilneným darunavirom nepredpokladajú žiadne liekové interakcie.	Posilnený darunavir sa môže užívať s týmito NRTI bez úpravy dávky. Darunavir podávaný súbežne s kobicistátom znižuje klírens kreatinínu. Ak sa klírens kreatinínu používa na úpravu dávky emtricitabínu alebo lamivudínu, pozri časť 4.4.
Nenukleo(z/t)idové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI)
Efavirenz 600 mg jedenkrát denne	efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15% (↑ efavirenz v dôsledku CYP3A inhibície) (↓ darunavir v dôsledku CYP3A indukcie)	Pri súbežnom podávaní darunaviru a nízkej dávky ritonaviru v kombinácii s efavirenzom môže byť indikované klinické sledovanie toxicity na centrálny nervový systém spojené so zvýšenou expozíciou efavirenzu. Efavirenz v kombinácii s darunavirom/ritonavirom 800/100 mg jedenkrát denne môže viesť k

		zníženiu Cmin darunaviru pod optimálnu hodnotu. Ak sa efavirenz plánuje použiť v kombinácii s darunavirom/ritonavirom, treba použiť režim dávkovania darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.4). Súbežné podávanie s darunavirom užívaným súbežne s kobicistátom sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Etravirín 100 mg dvakrát denne	etravirín AUC ↓ 37% etravirín Cmin ↓ 49% etravirín Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔	Darunavir súbežne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru a s etravirínom 200 mg dvakrát denne sa môže užívať bez úpravy dávky. Súbežné podávanie s darunavirom užívaným súbežne s kobicistátom sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Nevirapín 200 mg dvakrát denne	nevirapín AUC ↑ 27% nevirapín Cmin ↑ 47% nevirapín Cmax ↑ 18% #darunavir: koncentrácie sa zhodovali s údajmi z minulosti. (↑ nevirapínu v dôsledku inhibície CYP3A)	Darunavir súbežne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru a s nevirapínom sa môže užívať bez úpravy dávky. Súbežné podávanie darunaviru užívaného súbežne s kobicistátom sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Rilpivirín 150 mg jedenkrát denne	rilpivirín AUC ↑ 130% rilpivirín Cmin ↑ 178% rilpivirín Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔	Posilnený darunavir a rilpivirín sa môže užívať bez úpravy dávky.
HIV Proteázové inhibítory (PI) - bez doplnkového súbežného podávania nízkej dávky ritonaviru†
Atazanavir 300 mg jedenkrát denne	atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Atazanavir: porovnanie atazanaviru/ritonaviru 300/100 mg jedenkrát denne vs. atazanavir 300 mg jedenkrát denne v kombinácii s darunavirom/ritonavirom 400/100 mg dvakrát denne. Darunavir: porovnanie darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne v kombinácii s atazanavirom 300 mg jedenkrát denne.	Darunavir súbežne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru a s atazanavirom sa môže užívať bez úpravy dávky. Darunavir podávaný súbežne s kobicistátom sa nemá používať v kombinácii s inou antiretrovírusovou látkou, ktorá si vyžaduje zlepšenie farmakokinetiky pomocou súbežného užívania inhibítora CYP3A4 (pozri časť 4.5).
Indinavir 800 mg dvakrát denne	indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: porovnanie indinaviru/ritonaviru 800/100 mg dvakrát denne vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dvakrát denne. Darunavir: porovnanie darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg v	Pri intolerancii súbežného podávania darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru s indinavirom je indikované zníženie dávkovania indinaviru z 800 mg dvakrát denne na 600 mg dvakrát denne. Darunavir podávaný súbežne s kobicistátom sa nemá používať v kombinácii s inou antiretrovírusovou látkou, ktorá si vyžaduje zlepšenie farmakokinetiky pomocou súbežného podávania inhibítora CYP3A4 (pozri časť 4.5).

	kombinácii s indinavirom 800 mg dvakrát denne.
Sakvinavir 1 000 mg dvakrát denne	#darunavir AUC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Sakvinavir: porovnanie sakvinaviru/ritonaviru 1 000/100 mg dvakrát denne vs. sakvinavir/darunavir/ritonavir 1 000/400/100 mg dvakrát denne Darunavir: porovnanie darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg v kombinácii so sakvinavirom 1 000 mg dvakrát denne.	Neodporúča sa kombinovať darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru so sakvinavirom. Darunavir podávaný súbežne s kobicistátom sa nemá používať v kombinácii s inou antiretrovírusovou látkou, ktorá si vyžaduje zlepšenie farmakokinetiky pomocou súbežného podávania inhibítora CYP3A4 (pozri časť 4.5).
HIV Proteázové inhibítory (PI) - podávané s nízkou dávkou ritonaviru†
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne Lopinavir/ritonavir 533/133.3 mg dvakrát denne	lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ na základe neštandardizovaných veľkostí dávky	Vzhľadom na pokles AUC darunaviru o 40 %, kombinácie vhodných dávok neboli stanovené. Preto je súbežné použitie posilneného darunaviru a lieku s kombináciou lopinavir/ritonavir kontraindikované (pozri časť 4.3).
CCR5 ANTAGONISTY
Maravirok 150 mg dvakrát denne	maravirok AUC ↑ 305% maravirok Cmin ND maravirok Cmax ↑ 129% koncentrácie darunaviru, ritonaviru sa zhodovali s údajmi z minulosti	Keď sa maravirok podáva s posilneným darunavirom, jeho dávka má byť 150 mg dvakrát denne.
ANTAGONISTA α1-ADRENERGICKÝCH RECEPTOROV
Alfuzosín	Na základe teoretických predpokladov sa očakáva, že darunavir zvýši plazmatické koncentrácie alfuzosínu. (inhibícia CYP3A)	Súbežné podávanie posilneného darunaviru a alfuzosínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).
ANESTETIKÁ
Alfentanil	Neskúmalo sa. Metabolizmus alfentanilu je sprostredkovaný CYP3A a v podstate môže byť inhibovaný posilneným darunavirom	Súbežné použitie s posilneným darunavirom môže vyžadovať zníženie dávky alfentanilu a sledovanie rizík predĺženého alebo oneskoreného respiračného útlmu.
LIEKY PROTI ANGÍNE/ANTIARYTMIKÁ
Disopyramid Flekainid Lidokaín (podávaný systémovo) Mexiletín Propafenón	Neskúmalo sa. Očakáva sa, že posilnený darunavir zvýši plazmatické koncentrácie týchto antiarytmík. (inhibícia CYP3A a/alebo CYP2D6)	Pri súbežnom podávaní týchto antiarytmík a posilneného darunaviru sa vyžaduje opatrnosť a odporúča sa sledovanie terapeutických koncentrácií, ak je dostupné.

Amiodarón Bepridil Dronedarón Ivabradín Chinidín Ranolazín		Súbežné podávanie posilneného darunaviru a amiodarónu, bepridilu, dronedarónu, ivabradínu, chinidínu alebo ranolazínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Digoxín 0,4 mg jednorazová dávka	digoxín AUC ↑ 61% digoxín Cmin ND digoxín Cmax ↑ 29% (↑digoxínu v dôsledku možnej inhibície P- gp)	Vzhľadom na to, že digoxín má úzky terapeutický index, v prípade, že pacienti liečení posilneným darunavirom užívajú digoxín, odporúča sa na úvod predpísať čo najnižšiu možnú dávku digoxínu. Dávka digoxínu sa má opatrne titrovať, kým sa nedosiahne želateľný klinický účinok pri sledovaní celkového klinického stavu pacienta.
ANTIBIOTIKÁ
Klaritromycín 500 mg dvakrát denne	klaritromycín AUC ↑ 57% klaritromycín Cmin ↑ 174% klaritromycín Cmax ↑ 26% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17% Pri podávaní s darunavirom/ritonavirom neboli zistiteľné koncentrácie metabolitu 14-OH-klaritromycínu. (↑ klaritromycínu v dôsledku inhibície CYP3A a možnej inhibície P-gp)	Vyžaduje sa opatrnosť, keď sa klaritromycín podáva v kombinácii s posilneným darunavirom. Odporúčanú dávku u pacientov s poruchou funkcie obličiek si pozrite v Súhrne charakteristických vlastností klaritromycínu.
ANTIKOAGULANT/ INHIBÍTOR AGREGÁCIE TROMBOCYTOV
Apixaban Edoxaban Rivaroxaban	Neskúmalo sa. Súbežné podávanie posilneného darunaviru a týchto antikoagulancií môže zvýšiť koncentrácie antikoagulancia, čo môže viesť k zvýšenému riziku krvácania. (inhibícia CYP3A a/alebo P-gp)	Užívanie posilneného darunaviru a týchto antikoagulancií sa neodporúča.
Dabigatran Tikagrelor	Neskúmalo sa. Súbežné podávanie s posilneným darunavirom môže viesť k značnému zvýšeniu expozície dabigatranu alebo tikagreloru.	Súbežné podávanie posilneného darunaviru a dabigatranu alebo tikagreloru je kontraindikované (pozri časť 4.3). Užívanie iných antitrombotík neovplyvnených inhibíciou alebo indukciou CYP (napr. prasugrel) sa odporúča.
Warfarín	Neskúmalo sa. Pri súbežnom podávaní warfarínu a posilneného darunaviru môže dôjsť k ovplyvneniu koncentrácií warfarínu.	Pri súbežnom podávaní warfarínu s posilneným darunavirom sa odporúča monitorovať INR (International Normalized Ratio).
ANTIKONVULZÍVA
Fenobarbital Fenytoín	Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že fenobarbital a fenytoín znižujú plazmatické koncentrácie darunaviru a lieku na zlepšenie jeho farmakokinetiky. (indukcia enzýmov CYP450)	Darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru sa nesmie používať v kombinácii s týmito liečivami. Užívanie týchto liekov s darunavirom/kobicistátom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Karbamazepín 200 mg dvakrát denne	karbamazepín AUC ↑ 45% karbamazepín Cmin ↑ 54% karbamazepín Cmax ↑ 43%	Neodporúča sa žiadna úprava dávky darunaviru/ritonaviru. V prípade potreby kombinovať

	darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔	darunavir/ritonavir a karbamazepín sa majú pacienti sledovať z dôvodu možných nežiaducich účinkov spojených s karbamazepínom. Je potrebné sledovať koncentrácie karbamazepínu a titrovať jeho dávku až do dosiahnutia primeranej odpovede. Na základe zistení môže byť potrebné znížiť dávku karbamazepínu o 25% až 50%, ak sa podáva s darunavirom/ritonavirom. Užívanie karbamazepínu s darunavirom súbežne podávaným s kobicistátom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Klonazepam	Neskúmalo sa. Súbežné podávanie posilneného darunaviru a klonazepamu môže zvýšiť koncentrácie klonazepamu. (inhibícia CYP3A)	Pri súbežnom podávaní posilneného darunaviru s klonazepamom sa odporúča klinické monitorovanie.
ANTIDEPRESÍVA
Paroxetín 20 mg jedenkrát denne Sertralín 50 mg jedenkrát denne Amitriptylín Desipramín Imipramín Nortriptylín Trazodón	paroxetín AUC ↓ 39% paroxetín Cmin ↓ 37% paroxetine Cmax ↓ 36% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralín AUC ↓ 49% sertralín Cmin ↓ 49% sertralín Cmax ↓ 44% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔ Na rozdiel od týchto údajov s darunavirom/ritonavirom, darunavir/kobicistát môže zvýšiť plazmatické koncentrácie týchto antidepresív (inhibícia CYP2D6 a/alebo CYP3A). Súbežné použitie posilneného darunaviru a týchto antidepresív môže zvýšiť koncentrácie antidepresíva. (inhibícia CYP2D6 a/alebo CYP3A)	Ak sa antidepresíva podávajú súbežne s posilneným darunavirom, odporúčaný prístup je titrácia dávky antidepresíva na základe klinického posúdenia odpovede na antidepresívum. Navyše u pacientov na ustálenej dávke týchto antidepresív, ktorí začínajú liečbu posilneným darunavirom, sa má sledovať odpoveď na antidepresívum. Keď sa tieto antidepresíva podávajú s posilneným darunavirom, odporúča sa klinické sledovanie a môže byť potrebná úprava dávky antidepresíva.
ANTIDIABETIKÁ
Metformín	Neskúmalo sa. Na základe teoretických úvah sa očakáva, že darunavir užívaný s kobicistátom zvýši plazmatické koncentrácie metformínu. (inhibícia MATE1)	Odporúča sa starostlivé sledovanie pacienta a úprava dávky metformínu u pacientov užívajúcich darunavir spolu s kobicistátom. (netýka sa darunaviru užívaného spolu s ritonavirom)
ANTIEMETIKÁ
Domperidón	Neskúmalo sa.	Súbežné podávanie domperidónu a posilneného darunaviru je kontraindikované.
ANTIMYKOTIKÁ
Vorikonazol	Neskúmalo sa. Ritonavir môže znížiť plazmatické koncentrácie vorikonazolu. (indukcia enzýmov CYP450) Koncentrácia vorikonazolu sa môže zvýšiť	Vorikonazol sa nesmie používať spolu s posilneným darunavirom, kým vyhodnotenie pomeru prínos/riziko neodôvodní použitie

	alebo znížiť, keď sa podáva súbežne s darunavirom užívaným spolu s kobicistátom. (inhibícia enzýmov CYP450)	vorikonazolu.
Flukonazol Isavukonazol Itrakonazol Posakonazol Klotrimazol	Neskúmalo sa. Posilnený darunavir môže zvýšiť plazmatické koncentrácie antimykotika a posakonazol, isavukonazol, itrakonazol alebo flukonazol môže zvýšiť koncentrácie darunaviru. (inhibícia CYP3A a/alebo P gp) Neskúmalo sa. Súbežné systémové použitie klotrimazolu a posilneného darunaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie darunaviru a/alebo klotrimazolu. darunavir AUC24h ↑ 33 % (na základe farmakokinetického modelu populácie)	Vyžaduje sa opatrnosť a odporúča sa klinické sledovanie. Ak je nutné súbežné podávanie, denná dávka itrakonazolu nemá presiahnuť 200 mg.
ANTIURATIKÁ
Kolchicín	Neskúmalo sa. Súbežné použitie kolchicínu a posilneného darunaviru môže zvýšiť expozíciu kolchicínu. (inhibícia CYP3A a/alebo P-gp)	Ak je potrebná liečba posilneným darunavirom, odporúča sa u pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo pečene znížiť dávku kolchicínu alebo liečbu kolchicínom prerušiť. U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene je kolchicín s posilneným darunavirom kontraindikovaný (pozri časti 4.3 a 4.4).
ANTIMALARIKÁ
Artemether/lumefantrín 80/480 mg, 6 dávok v 0., 8., 24., 36., 48. a 60. hodine	artemether AUC ↓ 16% artemether Cmin ↔ artemether Cmax ↓ 18% dihydroartemisinín AUC ↓ 18% dihydroartemisinín Cmin ↔ dihydroartemisinín Cmax ↓ 18% lumefantrín AUC ↑ 175% lumefantrín Cmin ↑ 126% lumefantrín Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔	Kombinácia posilneného darunaviru a artemeteru/lumefantrínu sa môže podávať bez úpravy dávky; z dôvodu zvýšenia expozície lumefantrínu však treba kombináciu používať s opatrnosťou.
ANTITUBERKULOTIKÁ
Rifampicín Rifapentín	Neskúmalo sa. Rifapentín a rifampicín sú silnými induktormi CYP3A a bolo dokázané, že spôsobujú signifikantné zníženie koncentrácií iných proteázových inhibítorov, čo môže vyústiť do zlyhania virologickej odpovede a rozvinutia rezistencie (indukcia enzýmu CYP450). Pri pokusoch prekonať zníženú expozíciu zvýšením dávky iných proteázových inhibítorov s nízkou dávkou ritonaviru, sa s rifampicínom zistila vysoká frekvencia pečeňových reakcií.	Kombinácia rifapentínu a posilneného darunaviru sa neodporúča. Súbežné podávanie rifampicínu a posilneného darunaviru je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Rifabutin 150 mg jedenkrát každý druhý deň	rifabutin AUC ↑ 55% rifabutin Cmin ↑ ND rifabutin C ** ↔ max	U pacientov užívajúcich kombináciu s darunavirom súbežne s ritonavirom je nevyhnutná redukcia zvyčajnej

	darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% ** súčet účinných zložiek rifabutinu (materský liek + 25-O-desacetyl metabolit) Štúdia interakcií preukázala porovnateľnú dennú systémovú expozíciu rifabutinu v liečbe samotným rifabutinom 300 mg jedenkrát denne a v liečbe rifabutinom 150 mg jedenkrát každý druhý deň spolu s darunavirom/ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) s približne 10-násobným zvýšením dennej expozície aktívneho metabolitu 25-O-desacetylrifabutinu. Okrem toho, AUC súčtu účinných zložiek rifabutinu (materský liek + 25-O-desacetyl metabolit) sa zvýšila 1,6-násobne, pričom Cmax zostala porovnateľná. Údaje o porovnaní s referenčnou dávkou 150 mg jedenkrát denne nie sú k dispozícii. (Rifabutin je induktorom a substrátom enzýmov CYP3A.) Keď sa darunavir užívaný spolu s 100 mg ritonaviru podávala spolu s rifabutinom (150 mg jedenkrát každý druhý deň) pozorovalo sa zvýšenie systémovej expozície darunaviru.	dávky rifabutinu 300 mg/deň o 75 % (t.j. rifabutin 150 mg jedenkrát každý druhý deň) a zvýšené sledovanie nežiaducich účinkov súvisiacich s rifabutinom. V prípade ohrozenia bezpečnosti sa má zvážiť ďalšie predĺženie dávkovacieho intervalu rifabutinu a/alebo sledovanie hladiny rifabutinu. Treba brať do úvahy oficiálnu smernicu pre liečbu tuberkulózy u pacientov infikovaných HIV. Na základe bezpečnostného profilu darunaviru/ritonaviru, toto zvýšenie expozície darunaviru v prítomnosti rifabutinu nevyžaduje úpravu dávky darunaviru/ritonaviru. Na základe farmakokinetického modelu možno dávku zredukovať o 75 % aj u pacientov, ktorí dostávajú inú dávku rifabutinu ako 300 mg/deň. Súbežné podávanie darunaviru užívaného s kobicistátom a rifabutínu sa neodporúča.
ANTINEOPLASTIKÁ
Dasatinib	Neskúmalo sa. Očakáva sa, že posilnený	Pri súbežnom podávaní týchto liekov
Nilotinib	darunavir zvýši plazmatické koncentrácie	a posilneného darunaviru môžu byť
Vinblastín	týchto antineoplastík.	ich koncentrácie zvýšené, čo môže
Vinkristín	(inhibícia CYP3A)	zvýšiť pravdepodobnosť nežiaducich
		účinkov zvyčajne súvisiacich s týmito
		liekmi.
		Pri súbežnom použití posilneného
		darunaviru a jedného z týchto liekov
		proti rakovine je potrebná opatrnosť.
Everolimus		Súbežné použitie everolimu alebo
Irinotekan		irinotekanu a posilneného darunaviru
Irinotekan		sa neodporúča.
ANTIPSYCHOTIKÁ/NEUROLEPTIKÁ
Kvetiapín	Neskúmalo sa. Očakáva sa, že posilnený darunavir zvýši plazmatické koncentrácie týchto antipsychotík. (inhibícia CYP3A)	Súbežné podávanie posilneného darunaviru a kvetiapínu je kontraindikované, pretože môže zvýšiť toxicitu súvisiacu s kvetiapínom. Zvýšené koncentrácie kvetiapínu môžu viesť ku kóme (pozri časť 4.3).
Perfenazín Risperidón Tioridazín Lurazidón Pimozid Sertindol	Neskúmalo sa. Očakáva sa, že posilnený darunavir zvýši plazmatické koncentrácie týchto antipsychotík. (inhibícia CYP3A, CYP2D6 a/alebo P-gp)	Môže byť potrebné zníženie dávky týchto liekov, keď sa podávajú súbežne s posilneným darunavirom. Súbežné podávanie posilneného darunaviru a lurazidónu, pimozidu alebo sertindolu je kontraindikované (pozri časť 4.3).
β-BLOKÁTORY
Karvedilol	Neskúmalo sa. Očakáva sa, že posilnený	Pri súbežnom podávaní posilneného

Metoprolol Timolol	darunavir zvýši plazmatické koncentrácie týchto beta blokátorov. (inhibícia CYP2D6)	darunaviru s beta blokátormi sa odporúča klinické sledovanie. Má sa zvážiť zníženie dávky beta blokátora.
BLOKÁTORY KALCIOVÉHO KANÁLA
Amlodipín	Neskúmalo sa. Môže sa očakávať, že	Ak sa tieto lieky podávajú súbežne s
Diltiazem	posilnený darunavir bude zvyšovať	posilneným darunavirom, odporúča
Felodipín	plazmatické koncentrácie blokátorov	sa klinické sledovanie liečebných a
Nikardipín	kalciového kanála.	nežiaducich účinkov.
Nifedipín	(inhibícia CYP3A a/alebo CYP2D6)
Verapamil	(inhibícia CYP3A a/alebo CYP2D6)
KORTIKOSTEROIDY
Kortikosteroidy metabolizované hlavne CYP3A (vrátane betametazónu, budesonidu, flutikazónu, mometazónu, prednizónu, triamcinolónu)	Flutikazón: v klinickej štúdii, pri ktorej sa zdravým dobrovoľníkom dvakrát denne počas 7 dní podávali kapsuly ritonaviru 100 mg spolu s 50 μg flutikazónpropionátu intranazálne (štyrikrát denne), sa významne zvýšili sérové hladiny flutikazónpropionátu, zatiaľ čo prirodzená hladina kortizolu klesla približne o 86 % (pri 90 % intervale spoľahlivosti 82 % - 89 %). Vyššie účinky možno očakávať, keď sa flutikazón inhaluje. Systémové účinky kortikosteroidov, vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej supresie, boli hlásené u pacientov, ktorí užívali ritonavir a súčasne inhalovali alebo intranazálne užili flutikazón. Účinky vysokej systémovej expozície flutikazónu na plazmatické hladiny ritonaviru nie sú dosiaľ známe. Ďalšie kortikosteroidy: interakcia sa neskúmala. Plazmatické koncentrácie týchto liekov môžu byť zvýšené, keď sa podávajú súbežne s posilneným darunavirom, čo vedie k zníženým koncentráciám kortizolu v sére.	Súbežné použitie posilneného darunaviru a kortikosteroidov, ktoré sú metabolizované CYP3A (napr. flutikazón propionát alebo iné inhalované alebo nazálne kortikosteroidy) môže zvýšiť riziko vzniku systémových kortikosteroidných účinkov, vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej supresie. Súbežné podávanie s kortikosteroidmi metabolizovanými CYP3A sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos pacientovi nepreváži riziko, pričom v tomto prípade majú byť pacienti sledovaní s ohľadom na systémové kortikosteroidné účinky. Najmä pri dlhodobom používaní sa majú zvážiť alternatívne kortikosteroidy, ktoré sú menej závislé na metabolizme CYP3A, napr. beklometazón na intranazálne alebo inhalačné použitie.
Dexametazón (podávaný systémovo)	Neskúmalo sa. Dexametazón môže znížiť plazmatickú koncentráciu darunaviru. (indukcia CYP3A)	Dexametazón podávaný systémovo sa má podávať so zvýšenou opatrnosťou, ak sa užíva spolu s posilneným darunavirom.
ANTIENDOTELÍNY
Bosentan	Neskúmalo sa. Súbežné použitie bosentanu a posilneného darunaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie bosentanu. Očakáva sa, že bosentan zníži plazmatické koncentrácie darunaviru a/alebo liečiva zlepšujúceho jeho farmakokinetiku. (indukcia CYP3A)	Ak sa podáva súbežne s darunavirom a nízkou dávkou ritonaviru, má sa u pacienta sledovať tolerovateľnosť bosentanu. Súbežné podávanie darunaviru užívaného s kobicistátom a bosentanu sa neodporúča.
ANTIVIROTIKÁ PRIAMO ÚČINKUJÚCE PROTI VÍRUSU HEPATITÍDY C (HCV)
Proteázové inhibítory NS3-4A
Elbasvir/grazoprevir	Posilnený darunavir môže zvýšiť expozíciu grazopreviru. (inhibícia CYP3A a OATP1B)	Súbežné použitie posilneného darunaviru s elbasvirom/grazoprevirom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Glekaprevir/pibrentasvir	Na základe teoretických úvah môže posilnený darunavir zvýšiť expozíciu glekapreviru a pibrentasviru. (inhibícia P-gp, BCRP a/alebo	Súbežné podávanie posilneného darunaviru a glekapreviru/pibrentasviru sa neodporúča.

	OATP1B1/3)
RASTLINNÉ LIEČIVÁ
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)	Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že ľubovník bodkovaný spôsobuje pokles plazmatických koncentrácií darunaviru alebo lieku na zlepšenie jeho farmakokinetiky. (indukcia CYP450)	Posilnený darunavir sa nesmie podávať v kombinácii s liekmi obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) (pozri časť 4.3). Ak už pacient užíva ľubovník bodkovaný, užívanie ukončite, a ak je to možné, skontrolujte vírusové hladiny. Expozícia darunaviru (a tiež expozícia ritonaviru) sa môže po ukončení užívania ľubovníka bodkovaného zvýšiť. Indukujúci účinok môže pretrvávať najmenej 2 týždne po ukončení liečby ľubovníkom bodkovaným.
INHIBÍTORY HMG CO-A REDUKTÁZY
Lovastatín Simvastatín	Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že lovastatín a simvastatín budú mať zreteľne zvýšené plazmatické koncentrácie, ak sa budú podávať súbežne s posilneným darunavirom. (inhibícia CYP3A)	Zvýšené plazmatické koncentrácie lovastatínu alebo simvastatínu môžu vyvolať myopatiu, vrátane rabdomyolýzy. Súbežné použitie posilneného darunaviru s lovastatínom a simvastatínom je preto kontraindikované (pozri časť 4.3).
Atorvastatín 10 mg jedenkrát denne	atorvastatín AUC ↑ 3-4 fold atorvastatín Cmin ↑ ≈5.5-10 fold atorvastatín Cmax ↑ ≈2 fold #darunavir/ritonavir atorvastatín AUC ↑ 290 % Ω atorvastatín Cmax ↑ 319 % Ω atorvastatín Cmin ND Ω Ω s darunavirom/kobicistátom 800/150 mg	Ak je potrebné súbežné podávanie atorvastatínu s posilneným darunavirom, odporúča sa začať podávať atorvastatín v dávke 10 mg jedenkrát denne. Postupné zvyšovanie dávkovania atorvastatínu je možné na základe klinickej odpovede.
Pravastatín 40 mg jednorazová dávka	pravastatín AUC ↑ 81%¶ pravastatín Cmin ND pravastatín Cmax ↑ 63% ¶ u niektorých subjektov sa pozoroval až 5-násobný nárast	Ak je potrebné súbežné podávanie pravastatínu s posilneným darunavirom, odporúča sa začať s najnižšou možnou dávkou pravastatínu a titrovať ju, kým sa nedosiahne želaný klinický účinok pri sledovaní bezpečnosti..
Rosuvastatín 10 mg jedenkrát denne	rosuvastatín AUC ↑ 48%║ rosuvastatín Cmax ↑ 144%║ " na základe publikovaných údajov s darunavirom/ritonavirom rosuvastatín AUC ↑ 93 %§ rosuvastatín Cmax ↑ 277 %§ rosuvastatín Cmin ND§ § s darunavirom/kobicistátom 800/150 mg	Ak je potrebné súbežné podávanie rosuvastatínu s posilneným darunavirom, odporúča sa začať s najnižšou možnou dávkou rosuvastatín a titrovať ju, kým sa nedosiahne želaný klinický účinok pri sledovaní bezpečnosti.
INÉ LÁTKY UPRAVUJÚCE LIPIDY
Lomitapid	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že posilnený darunavir zvýši expozíciu lomitapidu, keď sa podávajú súbežne. (inhibícia CYP3A)	Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).

ANTAGONISTY H2-RECEPTOROV
Ranitidín 150 mg dvakrát denne	#darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔	Posilnený darunavir a inhibítory H2- receptora sa môžu užívať bez úpravy dávky.
IMUNOSUPRESÍVA
Cyklosporín Sirolimus Takrolimus Everolimus	Neskúmalo sa. Pri súbežnom podávaní posilneného darunaviru s týmito imunosupresívami sa zvýši expozícia voči týmto látkam. (inhibícia CYP3A)	Pri súbežnom podaní imunosupresív sa musia monitorovať terapeutické hladiny týchto liekov. Súbežné použitie everolimu a posilneného darunaviru sa neodporúča.
INHALAČNÉ BETA-AGONISTY
Salmeterol	Neskúmalo sa. Súbežné použitie salmeterolu a posilneného darunaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie salmeterolu.	Súbežné použitie salmeterolu a posilneného darunaviru sa neodporúča. Táto kombinácia môže viesť k zvýšenému riziku kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov salmeterolu, vrátane predĺženia QT intervalu, palpitácií a sínusovej tachykardie.
NARKOTICKÉ ANALGETIKÁ / LIEČBA ZÁVISLOSTI NA OPIOIDOCH
Metadon individuálna dávka v rozsahu od 55 mg do 150 mg jedenkrát denne	R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon Cmin ↓ 15% R(-) metadon Cmax ↓ 24% darunavir/kobicistát môže, naopak, zvýšiť plazmatické koncentrácie metadonu (pozri SPC kobicistátu).	Na začiatku užívania spolu s posilneným darunavirom nie je potrebná úprava dávky metadonu. Avšak úprava dávky metadonu môže byť potrebná pri súbežnom podávaní počas dlhšieho časového obdobia. Z toho dôvodu sa odporúča klinické monitorovanie, pretože u niektorých pacientov môže byť potrebná úprava udržiavacej liečby.
Buprenorfín/naloxón 8/2 mg– 16/4 mg jedenkrát denne	buprenorfín AUC ↓ 11% buprenorfín Cmin ↔ buprenorphine Cmax ↓ 8% norbuprenorfín AUC ↑ 46% norbuprenorfín Cmin ↑ 71% norbuprenorfín Cmax ↑ 36% naloxón AUC ↔ naloxón Cmin ND naloxón Cmax ↔	Klinický význam zvýšenia farmakokinetických parametrov norbuprenorfínu nebol stanovený. Úprava dávky buprenorfínu nemusí byť potrebná, ak sa podáva spolu s posilneným darunavirom, ale odporúča sa pozorné sledovanie príznakov intoxikácie opiátmi.
Fentanyl Oxykodón Tramadol	Na základe teoretických predpokladov môže posilnený darunavir zvýšiť plazmatické koncentrácie týchto analgetík. (inhibícia CYP2D6 a/alebo CYP3A)	Pri súbežnom podávaní posilneného darunaviru a týchto analgetík sa odporúča klinické monitorovanie.
ANTIKONCEPCIA NA BÁZE ESTROGÉNOV
Drospirenón Etinylstradiol (3 mg/0,02 mg jedenkrát denne) Etinylestradiol Noretisterón 35 μg/1 mg jedenkrát denne	drospirenón AUC ↑ 58 %€ drospirenón Cmin ND€ drospirenón Cmax ↑ 15 %€ etinylestradiol AUC ↓ 30 %€ etinylestradiol Cmin ND€ etinylestradiol Cmax ↓ 14 %€ € s darunavirom/kobicistátom etinylestradiol AUC ↓ 44% β etinylestradiol Cmin ↓ 62% β	Pri súbežnom podávaní darunaviru a lieku obsahujúceho drospirenón sa odporúča klinické monitorovanie kvôli možnej hyperkaliémii. Pacientkam užívajúcim hormonálnu antikoncepciu na báze estrogénov v kombinácii s posilneným darunavirom sa odporúča zmeniť

	etinylestradiol Cmax ↓ 32% β noretisterón AUC ↓ 14% β noretisterón Cmin ↓ 30% β noretisterón Cmax ↔ β β s darunavirom/ritonavirom	resp. rozšíriť formy antikoncepcie. U pacientok užívajúcich estrogén ako hormonálnu substitúciu majú byť klinicky sledované prejavy deficitu estrogénu.
ANTAGONISTY OPIOIDOV
Naloxegol	Neskúmalo sa.	Súbežné podávanie posilneného darunaviru a naloxegolu je kontraindikované.
FOSFODIESTERÁZA, INHIBÍTORY TYPU 5 (PDE-5)
Pri liečbe erektilnej dysfunkcie Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil	V štúdii skúmajúcej interakcie# sa pozorovala porovnateľná systémová expozícia voči sildenafilu po jednorazovom podaní samotného sildenafilu v dávke 100 mg a po jednorazovom podaní sildenafilu v dávke 25 mg v kombinácii s darunavirom a nízkou dávkou ritonaviru.	Kombinácia avanafilu a posilneného darunaviru je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Pri súbežnom použití iných inhibítorov PDE-5 na liečbu erektilnej dysfunkcie s posilneným darunavirom je potrebná opatrnosť. Ak je indikované súbežné použitie posilneného darunaviru a sildenafilu, vardenafilu alebo tadalafilu, jednorazová dávka sildenafilu nesmie prekročiť 25 mg za obdobie 48 hodín, resp. jednorazová dávka vardenafilu nesmie prekročiť 2,5 mg za obdobie 72 hodín a jednorazová dávka tadalafilu nesmie presiahnuť 10 mg za obdobie 72 hodín.
Pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie Sildenafil Tadalafil	Neskúmalo sa. Súbežné použitie sildenafilu alebo tadalafilu pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie a posilneného darunaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie sildenafilu alebo tadalafilu. (inhibícia CYP3A)	Bezpečná a účinná dávka sildenafilu pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie a pri súbežnom podávaní posilneného darunaviru nebola stanovená. Existuje zvýšená možnosť vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich so sildenafilom (vrátane porúch zraku, hypotenzie, predĺženej erekcie a synkopy). Preto je súbežné podávanie posilneného darunaviru a sildenafilu, ak sa používa pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie, kontraindikované (pozri časť 4.3). Pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie sa súbežné podávanie tadalafilu s posilneným darunavirom neodporúča.
INHIBÍTORY PROTÓNOVEJ PUMPY
Omeprazol 20 mg jedenkrát denne	#darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔	Posilnený darunavir je možné súčasne podávať s inhibítormi protónovej pumpy bez nutnosti úpravy dávkovania.
SEDATÍVA/HYPNOTIKÁ
Buspirón Klorazepát Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenterálny) Zolpidem	Neskúmalo sa. Sedatíva/hypnotiká sú výrazne metabolizované prostredníctvom CYP3A. Súbežné použitie s posilneným darunavirom môže spôsobiť významné zvýšenie koncentrácií týchto liekov. Ak sa parenterálny midazolam podáva súbežne s posilneným darunavirom, môže	Pri súbežnom podávaní posilneného darunaviru s týmito sedatívami/hypnotikami sa odporúča klinické sledovanie a má sa zvážiť zníženie dávky sedatív/hypnotík. Ak sa parenterálny midazolam podáva súbežne s posilneným darunavirom, má sa tak uskutočniť na jednotke intenzívnej starostlivosti

Midazolam (perorálny) Triazolam	spôsobiť významné zvýšenie koncentrácie tohto benzodiazepínu. Údaje o súbežnom použití parenterálneho midazolamu s inými proteázovými inhibítormi naznačujú možné 3-4-násobné zvýšenie plazmatických hladín midazolamu.	(JIS) alebo v podobnom zariadení, ktoré zabezpečuje dôkladné klinické sledovanie a vhodnú lekársku starostlivosť v prípade respiračného útlmu a/alebo predĺženého útlmu. Treba zvážiť úpravu dávkovania midazolamu, najmä ak sa podáva viac ako jedna dávka. Súbežné použitie posilneného darunaviru a triazolamu alebo perorálneho midazolamu je kontraindikované (pozri časť 4.3).
LIEČBA PREDČASNEJ EJAKULÁCIE
Dapoxetín	Neskúmalo sa.	Súbežné podávanie posilneného darunaviru a dapoxetínu je kontraindikované.
UROLOGIKÁ
Fesoterodín Solifenacín	Neskúmalo sa.	Používajte s opatrnosťou. Monitorujte nežiaduce reakcie fesoterodínu alebo solifenacínu, môže byť potrebné zníženie dávky fesoterodínu alebo solifenacínu.

# Štúdie sa uskutočnili s nižšími ako sú odporúčané dávky darunaviru alebo s iným dávkovacím režimom (pozri časť 4.2

Dávkovanie).

† Účinnosť a bezpečnosť používania darunaviru so 100 mg ritonaviru a s niektorým iným HIV PI (napr. (fos)amprenavir, nelfinavir a tipranavir) nebola u pacientov s HIV stanovená. Podľa súčasných liečebných postupov sa vo všeobecnosti duálna liečba proteázovými inhibítormi neodporúča

‡ Štúdia sa uskutočnila s tenofovir disoproxil fumarátom 300 mg jedenkrát denne.