ONIVYDE pegylated liposomal 4,3 mg/ml koncentrát na infúznú disperziu
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - ONIVYDE 10 ml/43 mg
ONIVYDE pegylated liposomal je indikovaný:
-
v kombinácii s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom (5-FU) a leukovorínom na liečbu prvej línie metastatického adenokarcinómu pankreasu u dospelých pacientov,
-
v kombinácii s 5-FU a LV na liečbu metastatického adenokarcinómu pankreasu u dospelých pacientov, u ktorých došlo k progresii ochorenia po liečbe gemcitabínom.
ONIVYDE pegylated liposomal môžu predpisovať a podávať pacientom len zdravotnícki pracovníci so skúsenosťami s používaním onkologickej liečby.
ONIVYDE pegylated liposomal nie je ekvivalentný s nelipozomálnymi formuláciami irinotekánu a nemá sa s nimi zamieňať.
Dávkovanie
ONIVYDE pegylated liposomal sa nesmie podávať ako monoterapia a v liečbe sa má pokračovať až do progresie ochorenia alebo kým ho pacient prestane tolerovať.
ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom a leukovorínom:
ONIVYDE pegylated liposomal, oxaliplatina, LV a 5-FU sa majú podávať postupne. Odporúčaná dávka ONIVYDE pegylated liposomal je 50 mg/m2 intravenózne po dobu 90 minút, následne oxaliplatina 60 mg/m2 intravenózne po dobu 120 minút, potom LV 400 mg/m2 intravenózne po dobu 30 minút a napokon 5-FU 2 400 mg/m2 intravenózne po dobu 46 hodín. Tento režim sa má
podávať každé 2 týždne.
Ak nie je oxaliplatina dobre tolerovaná, môže sa vysadiť a môže sa pokračovať v liečbe ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV.
Odporúčaná počiatočná dávka ONIVYDE pegylated liposomal u pacientov, o ktorých je známe, že sú homozygotní pre alelu UGT1A1*28, sa nemení a zostáva 50 mg/m2 podávaná intravenózne po dobu 90 minút (pozri časti 5.1 a 5.2).
ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-fluóruracilom a leukovorínom:
ONIVYDE pegylated liposomal, leukovorín a 5-fluóruracil sa majú podávať postupne. Odporúčaný režim dávok ONIVYDE pegylated liposomal je 70 mg/m2 intravenózne po dobu 90 minút, následne LV 400 mg/m2 intravenózne po dobu 30 minút a potom 5-FU 2 400 mg/m2 intravenózne po dobu 46 hodín s podávaním každé dva týždne.
Nižšiu počiatočnú dávku ONIVYDE pegylated liposomal 50 mg/m2 je potrebné zvážiť u pacientov, o ktorých je známe, že sú homozygotní pre alelu UGT1A1*28 (pozri časti 4.8 a 5.1). Zvýšenie dávky ONIVYDE pegylated liposomal na 70 mg/m2 sa má zvážiť, ak je tolerovaná v nasledujúcich cykloch.
Premedikácia
Odporúča sa, aby pacienti dostali premedikáciu so štandardnými dávkami dexametazónu (alebo ekvivalentného kortikosteroidu) spolu s antagonistom 5-HT3 (alebo iným antiemetikom) najmenej 30 minút pred infúziou ONIVYDE pegylated liposomal.
Úpravy dávky
Všetky úpravy dávkovania musia byť založené na najhoršej predchádzajúcej toxicite. Dávka leukovorínu si nevyžaduje úpravu.
ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom a leukovorínom:
Tabuľka 1: Odporúčané úpravy dávkovania pre ONIVYDE pegylated liposomal + oxaliplatina/5-FU/LV| Stupeň (hodnota) toxicity podľa NCI CTCAE† | Úprava dávkovania ONIVYDE pegylated liposomal/oxaliplatina/5-FU | |
| Hematologické toxicity | ||
| Neutropénia | Nový liečebný cyklus sa nesmie začať, kým absolútny počet neutrofilovnedosiahne hodnotu ≥ 2 000 buniek/mm3 (2x109/l) | |
| 3. alebo 4. stupeň(< 1 000buniek/mm3) alebo neutropenická horúčka | Prvý výskyt | Znížte dávku ONIVYDE pegylated liposomal na 80 % počiatočnej dávkyZnížte dávku oxaliplatiny a 5-FU o 20 % |
| Druhý výskyt | Znížte dávku ONIVYDE pegylated liposomal na 65 % počiatočnej dávkyZnížte dávku oxaliplatiny a 5-FU o ďalších 15 % | |
| Tretí výskyt | Znížte dávku ONIVYDE pegylated liposomal na 50 % počiatočnej dávkyZnížte dávku oxaliplatiny a 5-FU o ďalších 15 % | |
| Štvrtý výskyt | Ukončite liečbu | |
| Trombocytopénia Leukopénia | Nový liečebný cyklus sa nesmie začať, kým počet krvných doštičiek nedosiahne hodnotu ≥ 100 000 trombocytov/mm3 (100x109/L).Úpravy dávkovania pri leukopénii a trombocytopénii sú založené na | |
| Stupeň (hodnota) toxicity podľa NCICTCAE† | Úprava dávkovania ONIVYDE pegylated liposomal/oxaliplatina/5-FU | |
| stupnici toxicity podľa Spoločných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Národného onkologického ústavu (National Cancer Institute, NCI) a súrovnaké, ako vyššie uvedené odporúčanie pre neutropéniu. | ||
| Nehematologické toxicity* | ||
| Hnačka | Nový liečebný cyklus sa nesmie začať, kým sa hnačka nezmierni na 1. alebo nižší stupeň (2 – 3 stolice/deň viac ako frekvencia pred liečbou). | |
| 2. stupeň | Nový liečebný cyklus sa nesmie začať, kým sa hnačka nezmierni na 1. alebo nižší stupeň (2 – 3 stolice/deň viac ako frekvencia pred liečbou). | |
| 3. alebo 4. stupeň | Prvý výskyt | Znížte dávku ONIVYDE pegylated liposomal na 80 % počiatočnej dávkyZnížte dávku oxaliplatiny a 5-FU o 20 % |
| Druhý výskyt | Znížte dávku ONIVYDE pegylated liposomal na 65 % počiatočnej dávkyZnížte dávku oxaliplatiny a 5-FU o ďalších 15 % | |
| Tretí výskyt | Znížte dávku ONIVYDE pegylated liposomal na 50 % počiatočnej dávkyZnížte dávku oxaliplatiny a 5-FU o ďalších 15 % | |
| Štvrtý výskyt | Ukončite liečbu | |
| Všetky ostatné toxicity*3. alebo 4. stupeňPre nauzeua vracanie 3. alebo vyššieho stupňa | Prvý výskyt | Znížte dávku ONIVYDE pegylated liposomal na 80 % počiatočnej dávkyZnížte dávku oxaliplatiny a 5-FU o 20 % |
| Druhý výskyt | Znížte dávku ONIVYDE pegylated liposomal na 65 % počiatočnej dávkyZnížte dávku oxaliplatiny a 5-FU o ďalších 15 % | |
| Tretí výskyt | Znížte dávku ONIVYDE pegylated liposomal na 50 % počiatočnej dávkyZnížte dávku oxaliplatiny a 5-FU o ďalších 15 % | |
| Štvrtý výskyt | Ukončite liečbu | |
| Znížte dávku len v prípade, že sa vyskytne napriek optimálnej antiemetickej liečbe | ||
| Syndróm ruka-noha:3. alebo 4. stupeň | Prvý výskyt | Ukončite liečbu |
| Neurocerebrálna toxicita akéhokoľvek stupňa alebo srdcovátoxicita 2. a vyššieho stupňa | Prvý výskyt | Ukončite liečbu |
| Anafylaktická reakcia | Prvý výskyt | Ukončite liečbu |
| Intersticiálne ochorenie | Prvý výskyt | Ukončite liečbu |
* Okrem asténie a anorexie;
† NCI CTCAE = Spoločné terminologické kritériá pre nežiaduce udalosti Národného onkologického ústavu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), aktuálna verzia
U pacientov homozygotných pre alelu UGT1A1*28 sa má liečba liekom ONIVYDE pegylated
liposomal začať v rovnakej dávke, pričom platia rovnaké požiadavky na zníženie dávky.
ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-fluóruracilom a leukovorínom:
U pacientov, ktorí začali liečbu so 50 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal a nepokračujú so zvýšením dávky na 70 mg/m2, sa odporúča prvé zníženie dávky na 43 mg/m2 a druhé zníženie dávky na 35 mg/m2. U pacientov, u ktorých je potrebné ďalšie zníženie dávky, sa má liečba ukončiť.
U pacientov, o ktorých je známe, že sú homozygotní pre UGT1A1*28 a počas prvého cyklu liečby sa u nich nevyskytli toxicity súvisiace s liekom (znížená dávka 50 mg/m2), sa môže dávka ONIVYDE pegylated liposomal v nasledujúcich cykloch zvýšiť na celkovú dávku 70 mg/m2 na základe individuálnej tolerancie pacienta..
Tabuľka 2: Odporúčané úpravy dávkovania pre ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV pri toxicitách 3. a 4. stupňa u pacientov, ktorí nie sú homozygotní pre alelu UGT1A1*28| Stupeň (hodnota) toxicity podľa NCI CTCAE1 | Úprava dávkovania ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU (u pacientov, ktorí nie sú homozygotní pre alelu UGT1A1*28) | |
| Hematologické toxicity | ||
| Neutropénia | Nový liečebný cyklus sa nesmie začať, kým absolútny počet neutrofilov nedosiahne hodnotu ≥ 1 500 buniek/mm3 | |
| 3. alebo 4. stupeň (< 1 000 buniek/mm3) alebo neutropenická horúčka | Prvý výskyt | Znížte dávku ONIVYDE pegylated liposomal na 50 mg/m2Znížte dávku 5-FU o 25 % (1 800 mg/m2). |
| Druhý výskyt | Znížte dávku ONIVYDE pegylated liposomal na 43 mg/m2Znížte dávku 5-FU o ďalších 25 % (1 350 mg/m2). | |
| Tretí výskyt | Ukončite liečbu | |
| Trombocytopénia Leukopénia | Nový liečebný cyklus sa nesmie začať, kým počet krvných doštičiek nedosiahne hodnotu ≥ 100 000 trombocytov/mm3Úpravy dávkovania pri leukopénii a trombocytopénii sú založené na stupnici toxicity podľa Spoločných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Národného onkologického ústavu (National Cancer Institute, NCI) a sú rovnaké, ako vyššie uvedené odporúčanie pre neutropéniu. | |
| Nehematologické toxicity2 | ||
| Hnačka | Nový liečebný cyklus sa nesmie začať, kým sa hnačka nezmierni na 1. alebo nižší stupeň (2 – 3 stolice/deň viac ako frekvencia pred liečbou). | |
| 2. stupeň | Nový liečebný cyklus sa nesmie začať, kým sa hnačka nezmierni na 1. alebo nižší stupeň (2 – 3 stolice/deň viac ako frekvencia pred liečbou). | |
| Stupeň (hodnota) toxicity podľa NCICTCAE1 | Úprava dávkovania ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU (u pacientov, ktorí nie sú homozygotní pre alelu UGT1A1*28) | |
| 3. alebo 4. stupeň | Prvý výskyt | Znížte dávku ONIVYDE pegylated liposomal na 50 mg/m2Znížte dávku 5-FU o 25 % (1 800 mg/m2) |
| Druhý výskyt | Znížte dávku ONIVYDE pegylated liposomal na 43 mg/m2Znížte dávku 5-FU o ďalších 25 % (1 350 mg/m2) | |
| Tretí výskyt | Ukončite liečbu | |
| Nevoľnosť/vracanie | Nový liečebný cyklus sa nesmie začať, kým sa nevoľnosť/vracanie nezmierni na 1. alebo nižší stupeň alebo na východiskový stav | |
| 3. alebo 4. stupeň (napriek antiemetickej liečbe) | Prvý výskyt | Optimalizujte antiemetickú liečbu Znížtedávku ONIVYDE pegylated liposomal na 50 mg/m2 |
| Druhý výskyt | Optimalizujte antiemetickú liečbu Znížte dávku ONIVYDE pegylated liposomal na 43 mg/m2 | |
| Tretí výskyt | Ukončite liečbu | |
| Hepatické, renálne, respiračné alebo iné2 toxicity3. alebo 4. stupeň | Nový liečebný cyklus sa nesmie začať, kým sa nežiaduca reakcia nezmierni na 1. alebo nižší stupeň | |
| Prvý výskyt | Znížte dávku ONIVYDE pegylated liposomal na 50 mg/m2Znížte dávku 5-FU o 25 % (1 800 mg/m2) | |
| Druhý výskyt | Znížte dávku ONIVYDE pegylated liposomal na 43 mg/m2Znížte dávku 5-FU o ďalších 25 % (1 350 mg/m2) | |
| Tretí výskyt | Ukončite liečbu | |
| Anafylaktická reakcia | Prvý výskyt | Ukončite liečbu |
| Intersticiálne ochorenie pľúc | Prvý výskyt | Ukončite liečbu |
1 NCI CTCAE = Spoločné terminologické kritériá pre nežiaduce udalosti Národného onkologického ústavu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), aktuálna verzia
2 Okrem asténie a anorexie; asténia a anorexia 3. stupňa si nevyžadujú úpravu dávkovania.
Tabuľka 3: Odporúčané úpravy dávkovania pre ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV pri toxicitách 3. a 4. stupňa u pacientov, ktorí sú homozygotní pre alelu UGT1A1*28| Stupeň (hodnota) toxicity podľa NCI CTCAE1 | Úprava dávkovania ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU (u pacientov, ktorí sú homozygotní pre alelu UGT1A1*28 bez predchádzajúceho zvýšenia dávky3 na 70 mg/m2) | |
| Nežiaduce reakcie23. alebo 4. stupňa | Nový liečebný cyklus sa nesmie začať, kým sa nežiaduca udalosť nezmierni na 1. alebo nižší stupeň | |
| Prvý výskyt | Znížte dávku ONIVYDE pegylated liposomal na 43 mg/m2Úprava dávky 5-FU ako v tabuľke 2 | |
| Druhý výskyt | Znížte dávku ONIVYDE pegylated liposomal na 35 mg/m2Úprava dávky 5-FU ako v tabuľke 2 | |
| Tretí výskyt | Ukončite liečbu | |
| Anafylaktická reakcia | Prvý výskyt | Ukončite liečbu |
| Intersticiálne ochorenie pľúc | Prvý výskyt | Ukončite liečbu |
1 NCI CTCAE = Spoločné terminologické kritériá pre nežiaduce udalosti Národného onkologického ústavu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), aktuálna verzia
2 Okrem asténie a anorexie; asténia a anorexia 3. stupňa si nevyžadujú úpravu dávkovania.
3 V prípade zvýšenia dávky ONIVYDE pegylated liposomal na 70 mg/m2 – ak je tolerovaná v nasledujúcich cykloch, odporúčané úpravy dávky majú zodpovedať Tabuľke 2.
Osobitné populácie
Poškodenie funkcie pečene
Neuskutočnila sa žiadna špecifická štúdia s ONIVYDE pegylated liposomal u pacientov s poškodením funkcie pečene. ONIVYDE pegylated liposomal sa nemá používať u pacientov s hladinami
bilirubínu > 2,0 mg/dl alebo aspartátaminotransferázy (AST) a alanínaminotransferázy (ALT) > 2,5- násobok hornej hranice normálnych hodnôt (upper limit of normal, ULN) alebo > 5-násobok ULN, ak sú prítomné metastázy v pečeni (pozri časť 4.4).
Poškodenie funkcie obličiek
Neuskutočnila sa žiadna špecifická štúdia s ONIVYDE pegylated liposomal u pacientov s poškodením funkcie obličiek. U pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie obličiek sa neodporúča žiadna úprava dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2). ONIVYDE pegylated liposomal sa neodporúča používať u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min).
Starší pacienti
Štyridsaťdeväť percent (49,6 %) pacientov liečených pomocou ONIVYDE pegylated liposomal v štúdii NAPOLI-3 a štyridsaťjeden percent (41 %) pacientov v štúdii NAPOLI-1 bolo vo veku ≥ 65 rokov. Neodporúča sa žiadna úprava dávkovania.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť ONIVYDE pegylated liposomal u detí a dospievajúcich vo veku ≤ 18 rokov nebola doteraz stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
ONIVYDE pegylated liposomal je určený na intravenózne použitie. Koncentrát sa musí pred podaním zriediť a podáva sa ako jednorazová intravenózna infúzia po dobu 90 minút. Ďalšie informácie, pozri časť 6.6.
Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku
ONIVYDE pegylated liposomal je cytotoxický liek. Pri zaobchádzaní alebo podávaní ONIVYDE pegylated liposomal sa odporúča používať rukavice, okuliare a ochranné oblečenie. Gravidné ženy nemajú s ONIVYDE pegylated liposomal pracovať.
Anamnéza závažnej precitlivenosti na irinotekán alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Dojčenie (pozri časť 4.6).
Všeobecné
ONIVYDE pegylated liposomal je lipozomálna formulácia irinotekánu s inými farmakokinetickými vlastnosťami ako nelipozomálny irinotekán. Koncentrácia a sila dávky sú iné ako u nelipozomálnych irinotekánov.ONIVYDE pegylated liposomal nie je ekvivalentný s inými nelipozomálnymi formuláciami irinotekánu a nemá sa s nimi zamieňať.
U obmedzeného počtu pacientov s predošlou expozíciou nelipozomálnemu irinotekánu nebol preukázaný žiadny prínos ONIVYDE pegylated liposomal.
Myelosupresia/neutropénia
Počas liečby ONIVYDE pegylated liposomal sa odporúča sledovať úplný krvný obraz. Pacientov je potrebné informovať o riziku neutropénie a závažnosti horúčky. Febrilná neutropénia (telesná teplota > 38 °C a počet neutrofilov ≤ 1 000 buniek/mm³) sa musí urýchlene liečiť v nemocnici podaním širokospektrálnych intravenóznych antibiotík. U pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu liečených ONIVYDE pegylated liposomal bola pozorovaná sepsa s neutropenickou horúčkou a následným septickým šokom s fatálnym koncom.
U pacientov, u ktorých sa vyskytli závažné hematologické udalosti, sa odporúča zníženie dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2). Pacienti so závažným zlyhaním kostnej drene by nemali byť liečení ONIVYDE pegylated liposomal.
Anamnéza predchádzajúceho ožarovania orgánov v abdominálnej oblasti zvyšuje riziko závažnej neutropénie a febrilnej neutropénie po liečbe ONIVYDE pegylated liposomal. U pacientov
s anamnézou ožarovania orgánov v abdominálnej oblasti sa odporúča pozorne sledovať krvný obraz a je potrebné zvážiť použitie myeloidných rastových faktorov. Pozornosť je potrebné venovať pacientom, ktorým je ONIVYDE pegylated liposomal podávaný súbežne s ožarovaním.
U pacientov s nedostatočnou glukuronidáciou bilirubínu, ako sú pacienti s Gilbertovým syndrómom, môže pri liečbe ONIVYDE pegylated liposomal existovať zvýšené riziko myelosupresie.
Imunosupresívne účinky a vakcíny
Podávanie živých alebo živých atenuovaných vakcín pacientom, ktorí sú imunokompromitovaní chemoterapeutikami vrátane ONIVYDE pegylated liposomal, môže mať za následok závažné alebo fatálne infekcie. Preto je nevyhnutné zabrániť očkovaniu živými vakcínami. Mŕtve alebo inaktivované vakcíny sa môžu podávať, odpoveď na takéto vakcíny však môže byť znížená.
Interakcie so silnými induktormi CYP3A4
ONIVYDE pegylated liposomal sa nemá podávať so silnými induktormi enzýmu CYP3A4, ako sú napríklad antikonvulzíva (fenytoín, fenobarbital alebo karbamazepín), rifampín, rifabutín a ľubovník bodkovaný, iba v prípade, ak neexistuje žiadna alternatívna liečba. Primeraná počiatočná dávka
-
pacientov užívajúcich tieto antikonvulzíva alebo iné silné induktory nebola definovaná. Najmenej 2 týždne pred začatím liečby ONIVYDE pegylated liposomal je potrebné zvážiť substitučnú liečbu liekmi, ktoré neindukujú enzýmy (pozri časť 4.5).
Interakcie so silnými inhibítormi CYP3A4 alebo silnými inhibítormi UGT1A1
ONIVYDE pegylated liposomal sa nemá podávať so silnými inhibítormi enzýmu CYP3A4 (napr. grapefruitová šťava, klaritromycín, indinavir, itrakonazol, lopinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, vorikonazol). Liečbu silnými inhibítormi CYP3A4 je potrebné ukončiť najmenej 1 týždeň pred začatím liečby ONIVYDE pegylated liposomal.
ONIVYDE pegylated liposomal sa nemá podávať so silnými inhibítormi UGT1A (napr. atazanavir, gemfibrozil, indinavir), iba v prípade, ak neexistuje žiadna alternatívna liečba.
Hnačka
ONIVYDE pegylated liposomal môže spôsobiť závažnú a život ohrozujúcu hnačku. ONIVYDE pegylated liposomal sa nesmie podávať pacientom s obštrukciou čriev a chronickým zápalovým ochorením čriev.
Hnačka sa môže vyskytnúť skoro (nástup v priebehu ≤ 24 hodín po začatí liečby ONIVYDE pegylated liposomal) alebo oneskorene (> 24 hodín) (pozri časť 4.8).
U pacientov s hnačkou so skorým nástupom alebo cholinergnými symptómami je potrebné zvážiť profylaktickú alebo terapeutickú liečbu atropínom, pokiaľ nie je kontraindikovaná. Pacientov je potrebné upozorniť na riziko oneskorenej hnačky, ktorá môže byť oslabujúca a v zriedkavých prípadoch život ohrozujúca, pretože pretrvávajúca riedka alebo vodnatá stolica môže viesť k dehydratácii, nerovnováhe elektrolytov, kolitíde, gastrointestinálnej (GI) ulcerácii, infekcii alebo sepse.
Hneď, ako sa objaví prvá tekutá stolica, má pacient začať prijímať veľké množstvá tekutín s obsahom elektrolytov. Pacienti musia mať okamžite k dispozícii loperamid (alebo ekvivalent) na začatie liečby v prípade oneskorenej hnačky. Liečba loperamidom sa má začať pri prvom výskyte mäkkej alebo riedkej stolice alebo hneď po nástupe častejšieho vyprázdňovania ako zvyčajne (maximálne
16 mg/deň). Loperamid sa má podávať, až kým pacient nie je aspoň 12 hodín bez hnačky. Aby ste predišli závažnej hnačke, prestaňte konzumovať všetky výrobky obsahujúce laktózu, hydratujte sa a jedzte stravu s nízkym obsahom tukov.
Ak počas liečby hnačka pretrváva viac ako 24 hodín, aj keď pacient užíva loperamid, je potrebné zvážiť podpornú liečbu perorálnymi antibiotikami (napr. fluórchinolón počas 7 dní). Loperamid sa nemá používať dlhšie ako 48 po sebe nasledujúcich hodín kvôli riziku vzniku paralytického ileusu. Ak hnačka pretrváva viac ako 48 hodín, ukončite podávanie loperamidu, monitorujte a doplňte tekutiny
s obsahom elektrolytov a pokračujte v podpornej antibiotickej liečbe až do vymiznutia sprievodných príznakov.
Nový liečebný cyklus sa smie začať až vtedy, keď sa hnačka zmierni na 1. alebo nižší stupeň (2 – 3 stolice/deň častejšie ako frekvencia pred liečbou).
Pri hnačke 3. alebo 4. stupňa sa nasledujúca dávka ONIVYDE pegylated liposomal musí znížiť (pozri časť 4.2).
Cholinergné reakcie
Hnačka so skorým nástupom môže byť sprevádzaná cholinergnými príznakmi ako rinitída, nadmerné slinenie, návaly tepla, diaforéza, bradykardia, mióza a hyperperistaltika. V prípade výskytu cholinergných príznakov sa má podať atropín.
Reakcie z precitlivenosti vrátene akútnej reakcie súvisiacej s infúziou
U pacientov liečených ONIVYDE pegylated liposomal boli hlásené reakcie na infúziu, najmä vyrážka, urtikária, periorbitálny edém alebo pruritus. Nové udalosti (všetky 1. alebo 2. stupňa) sa vo všeobecnosti vyskytovali na začiatku liečby ONIVYDE pegylated liposomal, pričom len 2 z 10 pacientov zaznamenali udalosti po piatej dávke. Môžu sa vyskytnúť reakcie z precitlivenosti vrátane akútnej reakcie na infúziu, anafylaktická/anafylaktoidná reakcia a angioedém. V prípade závažných reakcií z precitlivenosti sa má liečba ONIVYDE pegylated liposomal ukončiť (pozri časť 4.2).
Predchádzajúca Whippleova operácia
Pacienti s Whippleovou operáciou v anamnéze sú vystavení vyššiemu riziku závažných infekcií po
liečbe ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-FU a leukovorínom. U pacientov je potrebné sledovať prejavy infekcií.
Poruchy ciev
Liek ONIVYDE pegylated liposomal má spojitosť s tromboembolickými príhodami ako pľúcna embólia, žilová trombóza a arteriálny tromboembolizmus. Pre identifikáciu pacientov s viacerými rizikovými faktormi okrem základného novotvaru má byť vykonaná dôkladná anamnéza. Pacienti majú byť informovaní o prejavoch a symptómoch tromboebolizmu a má sa im odporučiť okamžite kontaktovať lekára alebo zdravotnú sestru, pokiaľ sa u nich tieto prejavy a symptómy objavia.
Pľúcna toxicita
U pacientov liečených nelipozomálnym irinotekánom sa vyskytli udalosti podobné intersticiálnemu ochoreniu pľúc (Interstitial Lung Disease, ILD) s fatálnym koncom. V štúdii NAPOLI- 3 sa pneumonitída hlásila u 0,3 % pacientov, ktorí dostávali ONIVYDE pegylated liposomal
-
kombinácii s oxaliplatinou a 5-FU/LV. Rizikové faktory zahŕňajú už existujúce ochorenie pľúc, používanie pneumotoxických liekov, faktory stimulujúce kolónie alebo predchádzajúcu rádioterapiu. U pacientov s rizikovými faktormi je potrebné pred začiatkom liečby ONIVYDE pegylated liposomal a počas nej pozorne sledovať respiračné príznaky. U malého percenta pacientov zaradených do klinickej štúdie s irinotekánom bola pozorovaná retikulonodulárna kresba pri RTG hrudníka. Ak sa objaví nové alebo progresívne dyspnoe, kašeľ a horúčka, liečba ONIVYDE pegylated liposomal sa má bezodkladne prerušiť až do vyhodnotenia diagnózy. U pacientov s potvrdenou diagnózou ILD sa má liečba ONIVYDE pegylated liposomal ukončiť (pozri časť 4.2).
Poškodenie funkcie pečene
Pacienti s hyperbilirubinémiou mali vyššie koncentrácie celkového SN-38 (pozri časť 5.2), a preto je u nich zvýšené riziko neutropénie. U pacientov s celkovým bilirubínom 1,0 – 2,0 mg/dl sa musí pravidelne vyšetrovať úplný krvný obraz. Pacientom s poškodením funkcie pečene (bilirubín > 2- násobok hornej hranice normálnych hodnôt [upper limit of normal, ULN]; transaminázy > 5-násobok ULN) je potrebné venovať osobitnú pozornosť. Pri podávaní ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s inými hepatotoxickými liekmi je potrebné postupovať opatrne, najmä u pacientov s už existujúcim poškodením funkcie pečene.
Pacienti s nízkou telesnou hmotnosťou (index telesnej hmotnosti < 18,5 kg/m2)
V štúdii NAPOLI-1 sa u 5 z 8 pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou vyskytli nežiaduce reakcie 3. alebo 4. stupňa, najčastejšie myelosupresia, pričom u 7 z 8 pacientov bola potrebná úprava dávkovania, a to oddialenie dávky, zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Pri použití ONIVYDE pegylated liposomal u pacientov s indexom telesnej hmotnosti < 18,5 kg/m2 je potrebná zvýšená pozornosť.
Pomocné látky
Tento liek obsahuje 33,1 mg sodíka v jednej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 1,65% WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu sodíka pre dospelého, čo predstavuje 2 g sodíka.
Informácie o liekových interakciách s ONIVYDE pegylated liposomal sú prevzaté zo zverejnenej vedeckej literatúry, ktorá sa zaoberá nelipozomálnym irinotekánom.
Interakcie ovplyvňujúce použitie ONIVYDE pegylated liposomal
Silné induktory CYP3A4
U pacientov liečených súbežne nelipozomálnym irinotekánom a antikonvulzívami indukujúcimi enzým CYP3A4, ako fenytoín, fenobarbital alebo karbamazepín, je významne znížená expozícia irinotekánu (pokles AUC o 12 % s ľubovníkom bodkovaným a o 57 % – 79 % s fenytoínom, fenobarbitalom alebo karbamazepínom) a SN-38 (pokles AUC o 42 % s ľubovníkom bodkovaným a o 36 % – 92 % s fenytoínom, fenobarbitalom alebo karbamazepínom). Súbežné podávanie ONIVYDE pegylated liposomal a induktorov CYP3A4 môže preto znižovať systémovú expozíciu ONIVYDE pegylated liposomal.
Silné inhibítory CYP3A4 a inhibítory UGT1A1
U pacientov liečených súbežne nelipozomálnym irinotekánom a inhibítorom CYP3A4 a UGT1A1, ketokonazolom, je zvýšená expozícia SN-38 o 109 %. Súbežné podávanie ONIVYDE pegylated liposomal a iných inhibítorov CYP3A4 (napr. grapefruitová šťava, klaritromycín, indinavir, itrakonazol, lopinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, vorikonazol) môže preto zvyšovať systémovú expozíciu ONIVYDE pegylated liposomal. Na základe liekovej interakcie nelipozomálneho irinotekánu a ketokonazolu môže súbežné podávanie ONIVYDE pegylated liposomal s inými inhibítormi UGT1A1 (napr. atazanavir, gemfibrozil, indinavir, regorafenib) tiež zvyšovať systémovú expozíciu ONIVYDE pegylated liposomal.
Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky nemení súbežné podávanie ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV farmakokinetiku ONIVYDE pegylated liposomal.
Antineoplastické látky (vrátane flucytozínu ako proliečiva 5-fluóruracilu)
Nežiaduce účinky irinotekánu, ako je myelosupresia, môžu byť zosilnené inými antineoplastickými látkami s podobným profilom nežiaducich účinkov.
Nie sú známe žiadne interakcie ONIVYDE pegylated liposomal s inými liekmi.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a 7 mesiacov po skončení liečby ONIVYDE pegylated liposomal. Muži musia používať kondómy počas liečby a 4 mesiace po ukončení liečby ONIVYDE pegylated liposomal.
Gravidita
K dispozícii nie sú dostatočné údaje o použití ONIVYDE pegylated liposomal u gravidných žien. ONIVYDE pegylated liposomal môže spôsobiť poškodenie plodu, ak sa podáva gravidným ženám, pretože u zvierat boli preukázané embryotoxické a teratogénne účinky hlavnej zložky irinotekánu (pozri časť 5.3). Na základe výsledkov štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku irinotekánu sa preto ONIVYDE pegylated liposomal nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je bezpodmienečne nutné. Ak sa ONIVYDE pegylated liposomal používa počas gravidity alebo ak pacientka počas liečby otehotnie, je potrebné ju informovať o možnom riziku pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa ONIVYDE pegylated liposomal alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. ONIVYDE pegylated liposomal je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3) kvôli možnému riziku závažných nežiaducich reakcií ONIVYDE pegylated liposomal u dojčiat. Pacientky nesmú dojčiť až mesiac po podaní poslednej dávky.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve ONIVYDE pegylated liposomal na ľudskú fertilitu. U zvierat bolo preukázané, že nelipozomálny irinotekán spôsobuje atrofiu samčích a samičích
reprodukčných orgánov po viacerých denných dávkach irinotekánu (pozri časť 5.3). Pred začatím podávania ONIVYDE pegylated liposomal sa poraďte s pacientom o možnosti uchovania pohlavných buniek.
ONIVYDE pegylated liposomal má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti musia byť počas liečby opatrní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.
Súhrn bezpečnostného profilu
ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom a leukovorínom (NALIRIFOX):
U 370 pacientov liečených v kombinácii s oxaliplatinou/5-FU/LV, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu na metastatický adenokarcinóm pankreasu, sa hlásili nasledujúce nežiaduce reakcie súvisiace s podávaním ONIVYDE pegylated liposomal.
Najčastejšie nežiaduce reakcie (incidencia ≥ 20 %) boli hnačka, nevoľnosť, vracanie, znížená chuť do jedla, únava, asténia, neutropénia, znížený počet neutrofilov a anémia. Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie (≥ 5 %, 3. alebo 4. stupeň) boli hnačka, nevoľnosť, vracanie, znížená chuť do jedla, únava, asténia, neutropénia, znížený počet neutrofilov, anémia a hypokaliémia. Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie (≥ 2 %) boli hnačka, nevoľnosť, vracanie a dehydratácia.
Nežiaduce reakcie pozorované pri ONIVYDE pegylated liposomal, ktoré viedli k jeho trvalému vysadeniu, sa vyskytli u 9,5 % pacientov, pričom najčastejšou nežiaducou reakciou vedúcou k ukončeniu liečby bola neutropénia.
Zníženie dávky ONIVYDE pegylated liposomal z dôvodu nežiaducich udalostí (bez ohľadu na posúdenie príčinnej súvislosti) sa vyskytlo u 52,4 % pacientov, pričom najčastejšími nežiaducimi udalosťami, ktoré si vyžadovali zníženie dávky (≥ 5 %), boli hnačka, nevoľnosť, neutropénia a zníženie počtu neutrofilov.
ONIVYDE pegylated liposomal bol z dôvodu nežiaducich udalostí (bez ohľadu na posúdenie príčinnej súvislosti) vysadený u 1,9 % pacientov, pričom najčastejšími nežiaducimi udalosťami vyžadujúcimi prerušenie boli precitlivenosť a reakcie súvisiace s infúziou, ktoré sa vyskytli u 0,5 % pacientov.
ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-fluóruracilom a leukovorínom:
Nasledujúce nežiaduce reakcie súvisiace s podávaním ONIVYDE pegylated liposomal boli hlásené u 264 pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu s progresiou ochorenia po liečbe na báze gemcitabínu,.
Najčastejšie nežiaduce reakcie (výskyt ≥ 20 %) pri liečbe ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV boli: hnačka, nevoľnosť, vracanie, znížená chuť do jedla, neutropénia, únava, asténia, anémia, stomatitída a pyrexia. Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie (≥ 2 %) pri liečbe ONIVYDE pegylated liposomal boli hnačka, vracanie, febrilná neutropénia, nevoľnosť, pyrexia, sepsa, dehydratácia, septický šok, pneumónia, akútne zlyhanie obličiek a trombocytopénia.
Výskyt nežiaducich reakcií, ktoré viedli k trvalému ukončeniu liečby, bol 11 % v skupine liečenej ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami, ktoré viedli k ukončeniu liečby, boli infekcia a hnačka v skupine liečenej ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie opísané v tejto časti pochádzajú z údajov v štúdiách a zo sledovania po uvedení lieku ONIVYDE pegylated liposomal na trh.
Nežiaduce reakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť počas liečby ONIVYDE pegylated liposomal, sú zhrnuté nižšie a usporiadané podľa triedy orgánových systémov a kategórie frekvencie (tabuľka 4). V rámci každej triedy orgánových systémov a kategórie frekvencie sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Kategórie frekvencií nežiaducich reakcií sú nasledovné: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)*
a neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 4: Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov liečených ONIVYDE pegylated liposomal| Trieda orgánových systémovFrekvencia* | V kombinácii s oxaliplatinou/5- FU/LV (v štúdii NAPOLI-3) | V kombinácii s 5-FU/LV(v štúdii NAPOLI-1 a skúsenosti po uvedení lieku na trh) |
| Infekcie a nákazy | ||
| Časté | Sepsa, infekcia močových ciest,infekcia spôsobená kvasinkami Candida, nazofaryngitída | Septický šok, sepsa, pneumónia,febrilná neutropénia, gastroenteritída, orálna kandidóza |
| Menej časté | Divertikulitída, pneumónia, análny absces, febrilná infekcia, gastroenteritída, infekcia slizníc, orálna plesňová infekcia, infekcia spôsobená baktériou Clostridium difficile, konjunktivitída, furunkul, herpes simplex, laryngitída, paradentóza, pustulárna vyrážka, sinusitída, infekcia zubov,vulvovaginálna mykotická infekcia | Biliárna sepsa |
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) | ||
| Menej časté | Peritumorový edém | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | ||
| Veľmi časté | Anémia, neutropénia, trombocytopénia | Neutropénia, leukopénia, anémia, trombocytopénia |
| Časté | Febrilná neutropénia, leukopénia,lymfopénia | Lymfopénia |
| Menej časté | Pancytopénia, hemolytická anémia | |
| Poruchy imunitného systému | ||
| Menej časté | Precitlivenosť | Precitlivenosť |
| Neznáme | Anafylaktická/anafylaktoidná reakcia, angioedém | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | ||
| Veľmi časté | Hypokaliémia, znížená chuť do jedla | Hypokaliémia, hypomagneziémia, dehydratácia, znížená chuť do jedla |
| Časté | Dehydratácia, hyponatriémia, hypofosfatémia, hypomagneziémia,hypoalbuminémia, hypokalciémia | Hypoglykémia, hyponatriémia, hypofosfatémia |
| Menej časté | Nerovnováha elektrolytov, hyperkalciémia, bunková smrť, hypochlorémia, dna, hyperglykémia,hyperkaliémia, nedostatok železa, podvýživa | |
| Psychické poruchy | ||
| Časté | Nespavosť | |
| Menej časté | Nespavosť, stav zmätenosti, depresia, neuróza | |
| Poruchy nervového systému | ||
| Veľmi časté | Periférna neuropatia, dysgeúzia, parestézia | Závraty |
| Časté | Tremor, neurotoxicita, dyzestézia,cholinergný syndróm, bolesť hlavy, závraty | Cholinergný syndróm, dysgeúzia |
| Menej časté | Záchvat, krvácanie do mozgu, cerebrálna ischémia, ischemická | |
| cievna mozgová príhoda, anosmia, ageúzia, porucha rovnováhy, hypersomnia, hypoestézia, mentálne postihnutie, letargia, porucha pamäte,presynkopa, synkopa, tranzitórny ischemický atak | ||
| Poruchy oka | ||
| Časté | Rozmazané videnie | |
| Menej časté | Podráždenie oka, znížená zraková ostrosť | |
| Poruchy ucha a labyrintu | ||
| Menej časté | Vertigo | |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | ||
| Časté | Tachykardia | Hypotenzia |
| Menej časté | Angina pectoris, akútny infarkt myokardu, palpitácie | |
| Poruchy ciev | ||
| Časté | Hypotenzia, tromboembolické príhody | Pľúcna embólia, tromboembolické príhody |
| Menej časté | Hypertenzia, chlad periférnych častítela, hematóm, flebitída | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | ||
| Časté | Pľúcna embólia, čkanie, dyspnoe, epistaxa | Dyspnoe, dysfónia |
| Menej časté | Bolesť orofaryngu, kašeľ, hyperoxia,zápal nosa, atelektáza, dysfónia, pneumonitída | Hypoxia, intersticiálne ochorenie pľúc (vrátane pneumonitídy) |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | ||
| Veľmi časté | Hnačka, nevoľnosť, vracanie, abdominálna bolesť/diskomfort,stomatitída | Hnačka, vracanie, nevoľnosť, abdominálna bolesť, stomatitída |
| Časté | Kolitída, enterokolitída, zápcha, sucho v ústach, nadúvanie, abdominálna distenzia, dyspepsia,gastroezofageálna refluxná choroba, hemoroidy, dysfágia | Kolitída, hemoroidy |
| Menej časté | Gastrointestinálna toxicita, duodenálna obštrukcia, análna inkontinencia, aftózny vred, orálna dyzestézia, bolesť v ústach, porucha jazyka, análna fisúra, angulárna cheilitída, dyschézia, parastézia úst, zubný kaz, eruktácia, gastrická porucha, gastritída, porucha ďasien, bolesť ďasien, hematochézia, hyperestézia zubov, paralytický ileus, opuch pier, ulcerácia v ústach, kŕč pažeráka, paradentóza, rektálnekrvácanie | Ezofagitída, proktitída |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | ||
| Časté | Hyperbilirubinémia | Hypoalbuminémia |
| Menej časté | Cholangitída, toxická hepatitída, cholestáza, hepatická cytolýza | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | ||
| Veľmi časté | Alopécia | Alopécia |
| Časté | Suchá koža, syndróm palmárno- | Pruritus |
| plantárnej erytrodysestézie, vyrážka, hyperpigmentácia kože | ||
| Menej časté | Pruritus, hyperhidróza, bulózna dermatitída, exfoliatívna generalizovaná dermatitída, erytém, toxicita nechtov, papula, petéchie,psoriáza, citlivá koža, exfoliácia kože, kožná lézia, telangiektázia, urtikária | Urtikária, vyrážka, zmena farby nechtov |
| Neznáme | Erytém | |
| Poruchy svalovej a kostrovej sústavy a spojivového tkaniva | ||
| Časté | Svalová slabosť, myalgia, svalové kŕče | |
| Menej časté | Artralgia, bolesť chrbta, bolesť kostí, bolesť končatiny, polyartritída | |
| Poruchy obličiek a močových ciest | ||
| Časté | Akútne poškodenie obličiek | Akútne zlyhanie obličiek |
| Menej časté | Porucha funkcie obličiek, zlyhanie obličiek, dyzúria, proteinúria | |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | ||
| Menej časté | Vulvovaginálna suchosť | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | ||
| Veľmi časté | Asténia, zápal sliznice | Pyrexia, periférny edém, zápal sliznice, asténia |
| Časté | Pyrexia, edém, zimnica | Reakcia súvisiaca s infúziou, edém |
| Menej časté | Malátnosť, zhoršenie celkového fyzického zdravia, zápal, syndróm dysfunkcie viacerých orgánov, ochorenie podobné chrípke, nesrdcová bolesť na hrudníku, bolesť v podpazuší, bolesť na hrudníku,hypotermia, bolesť, opuch tváre, neznášanlivosť tepla, xeróza | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | ||
| Veľmi časté | Úbytok hmotnosti | Úbytok hmotnosti |
| Časté | Zvýšené transaminázy (ALT a AST), zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená gama-glutamyltransferáza,zvýšený kreatinín v krvi | Zvýšený bilirubín, zvýšené transamináz (ALT a AST), medzinárodný zvýšenýnormalizovaný pomer |
| Menej časté | Zvýšený medzinárodný normalizovaný pomer, znížené celkové proteíny, znížený renálny klírens kreatinínu, predĺžený QT elektrokardiogram, zvýšený početmonocytov, zvýšený troponín I | |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | ||
| Časté | Reakcia súvisiaca s infúziou | |
* Zriedkavý výskyt sa nedá odhadnúť zo štúdie NAPOLI-1 z dôvodu malej veľkosti vzorky.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Myelosupresia
ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom a leukovorínom: Fatálne udalosti boli febrilná neutropénia alebo pancytopénia, pričom každá z nich sa vyskytla u 0,3 % pacientov v skupine s NALIRIFOX.
ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-fluóruracilom a leukovorínom: Myelosupresia (neutropénia/leukopénia, trombocytopénia a anémia) bola častejšie pozorovaná v skupine liečenej ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV než v kontrolnej skupine liečenej 5-FU/LV.
Neutropénia/leukopénia
ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom a leukovorínom:
Leukopénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytla u 0,8 % pacientov dostávajúcich NALIRIFOX.
V štúdii NAPOLI-3, kde sa ONIVYDE pegylated liposomal plus oxaliplatina/5-FU/LV (NALIRIFOX) porovnával s gemcitabínom plus nab-paklitaxelom (Gem+NabP), údaje o bezpečnosti ukázali vyššiu incidenciu neutropénie hlásenú v skupine s Gem+NabP. Neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytla
u 14,1 % pacientov, znížený počet neutrofilov u 9,7 % pacientov a febrilná neutropénia u 1,9 % pacientov, ktorí dostávali NALIRIFOX.
ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-fluóruracilom a leukovorínom:
Najvýznamnejšia pozorovateľná hematologická toxicita bola neutropénia/leukopénia. Neutropénia
3. alebo vyššieho stupňa sa častejšie vyskytla u pacientov liečených ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV (27,4 %) v porovnaní s pacientmi liečenými 5-FU/LV (1,5 %). Neutropenická horúčka/sepsa sa častejšie vyskytla v skupine liečenej kombináciou ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV [u 4 pacientov (3,4 %)] v porovnaní s kontrolnou skupinou liečenou 5-FU/LV [u 1 pacienta (0,7 %)].
Medián času do nadiru pre neutropéniu 3. a vyššieho stupňa je 23 (rozsah 8-104) dní po prvej dávke ONIVYDE pegylated liposomal.
Trombocytopénia
ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom a leukovorínom:
Trombocytopénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytla u 0,5 % pacientov dostávajúcich NALIRIFOX.
ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-fluóruracilom a leukovorínom: Trombocytopénia 3. alebo vyššieho stupňa sa vyskytla u 2,6 % pacientov liečených ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV a u 0 % pacientov liečených 5-FU/LV.
Anémia
ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom a leukovorínom:
Anémia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytla u 7,3 % pacientov dostávajúcich NALIRIFOX.
ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-fluóruracilom a leukovorínom:
Anémia 3. alebo vyššieho stupňa sa vyskytla u 10,3 % pacientov liečených ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV a u 6,7 % pacientov liečených 5-FU/LV.
Akútne zlyhanie obličiek
ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom a leukovorínom:
V štúdii NAPOLI-3 sa u pacientov dostávajúcich NALIRIFOX vyskytla porucha funkcie obličiek 3. alebo 4. stupňa u 0,3 % pacientov, zlyhanie obličiek 1. až 4. stupňa sa vyskytlo u 0,5 % pacientov, pričom 0,3 % bolo 3. alebo 4. stupňa, akútne poškodenie obličiek 1. až 4. stupňa sa vyskytlo u 1,1 % pacientov, pričom 0,8 % bolo 3. alebo 4. stupňa. U pacientov dostávajúcich NALIRIFOX sa zvýšenie kreatinínu v krvi 1. až 4. stupňa vyskytlo u 1,4 % pacientov, pričom u 0,3 % bolo 3. alebo 4. stupňa, a zníženie renálneho klírensu kreatinínu 1. alebo 2. stupňa sa vyskytlo u 0,3 % pacientov. V skupine s NALIRIFOX sa vyskytol jeden prípad (0,3 %) zlyhania obličiek s fatálnym koncom.
ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-fluóruracilom a leukovorínom:
V štúdii NAPOLI-1 sa zaznamenalo poškodenie funkcie obličiek a akútne zlyhanie obličiek, zvyčajne u pacientov s depléciou objemu v dôsledku nevoľnosti/vracania a/alebo hnačky. Akútne zlyhanie obličiek bolo hlásené u 6 zo 117 pacientov (5,1 %) v skupine liečenej ONIVYDE pegylated
liposomal+5-FU/LV.
Hnačka a súvisiace nežiaduce reakcie
ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom a leukovorínom:
V štúdii NAPOLI-3 údaje o bezpečnosti ukázali vyššiu incidenciu hnačky hlásenú v skupine
s NALIRIFOX, a to pre všetky stupne aj 3. alebo 4. stupeň. Hnačka 1. až 4. stupňa sa vyskytla u 64,3
% pacientov a hnačka 3. alebo 4. stupňa sa vyskytla u 19,5 % pacientov v skupine s NALIRIFOX. U pacientov dostávajúcich NALIRIFOX boli hlásené prejavy cholinergnej reakcie, ako sú rinitída, nádcha, hypersekrécia slín, sčervenanie, návaly tepla a zvýšené slzenie.
ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-fluóruracilom a leukovorínom:
V štúdii NAPOLI-1 sa hnačka 3. alebo 4. stupňa vyskytla u 12,8 % pacientov liečených ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV. U pacientov s oneskorenou hnačkou bol medián času nástupu oneskorenej hnačky 8 dní po predchádzajúcej dávke ONIVYDE pegylated liposomal. Po podaní dávky sa môže vyskytnúť hnačka so skorým nástupom, ktorá sa zvyčajne objaví ≤ 24 hodín a je zvyčajne prechodná. Hnačku so skorým nástupom môžu sprevádzať cholinergné príznaky, ktoré môžu zahŕňať rinitídu, nadmerné slinenie, návaly tepla, diaforézu, bradykardiu, miózu a hyperperistaltiku, ktorá môže spôsobiť abdominálne kŕče. Hnačka so skorým nástupom sa vyskytla u 29,9 % pacientov a cholinergné udalosti sa vyskytli u 3,4 % pacientov liečených ONIVYDE pegylated liposomal+5- FU/LV.
Reakcia na infúziu
ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom a leukovorínom: V štúdii NAPOLI-3 sa reakcia súvisiaca s infúziou vyskytla u 1,4 % pacientov dostávajúcich NALIRIFOX. Všetky boli mierne alebo stredne závažné (1. a 2. stupeň).
ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-fluóruracilom a leukovorínom:
V štúdii NAPOLI-1 sa akútne reakcie na infúziu hlásili u 6,8 % pacientov v skupine liečenej ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV.
Ďalšie osobitné populácie
Starší pacienti
Celkovo neboli hlásené žiadne klinicky významné rozdiely v bezpečnosti u pacientov vo veku ≥ 65 rokov a pacientov vo veku < 65 rokov.
ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom a leukovorínom:
V štúdii NAPOLI-3 bol medián veku 65 rokov (rozsah od 20 do 85 rokov), 50,1 % pacientov malo najmenej 65 rokov, pričom 6,9 % pacientov malo 75 rokov alebo viac. Údaje o bezpečnosti podľa vekových skupín boli v súlade s údajmi skupiny s NALIRIFOX v celej populácii.
ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-fluóruracilom a leukovorínom:
V štúdii NAPOLI-1 sa u pacientov vo veku ≥ 65 rokov a pacientov vo veku < 65 rokov liečených pomocou ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV zaznamenala vyššia frekvencia ukončenia liečby (14,8 % verzus 7,9 %) a v niektorých prípadoch nežiaduce reakcie neustúpili. Nežiaduce reakcie 3. alebo vyššieho stupňa a závažné nežiaduce reakcie vyplývajúce z liečby boli častejšie u pacientov vo veku < 65 rokov (84,1 % a 50,8 %) v porovnaní s pacientmi vo veku
≥ 65 rokov (68,5 % a 44,4 %). Naopak, pri liečbe ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV v rámci štúdie adenokarcinómu pankreasu sa závažné nežiaduce reakcie, odloženie dávky, zníženie dávkovania a ukončenie liečby častejšie vyskytovalo u pacientov vo veku > 75 rokov (n = 12)
v porovnaní s pacientmi vo veku ≤ 75 rokov (n = 105).
Ázijská populácia
V štúdii NAPOLI-1 sa u ázijských pacientov pozoroval nižší výskyt hnačky v porovnaní s pacientmi
bielej rasy [u 14 (19,2 %) zo 73 belochov sa vyskytla hnačka 3. a vyššieho stupňa a u 1 z 33 (3,3 %) Ázijcov sa vyskytla hnačka 3. a vyššieho stupňa], ale vyšší výskyt neutropénie s vyššou závažnosťou. U pacientov liečených ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV bol výskyt neutropénie 3. a vyššieho stupňa vyšší u ázijských pacientov [18 z 33 (55 %)] než u pacientov bielej rasy [13 zo 73 (18
%)].
Neutropenická horúčka/neutropenická sepsa boli hlásené u 6 % ázijských pacientov v porovnaní s 1
% pacientov bielej rasy. To sa zhoduje s analýzou populačnej farmakokinetiky, ktorá ukázala nižšiu expozíciu irinotekánu a vyššiu expozíciu jeho aktívnemu metabolitu SN-38 u ázijských pacientov než u pacientov bielej rasy.
Pacienti s poškodením funkcie pečene
V klinických štúdiách s nelipozomálnym irinotekánom podávaným v rozvrhu týždenných dávok bola u pacientov s mierne zvýšenými východiskovými hladinami celkového bilirubínu v sére
(1,0 až 2,0 mg/dl) oveľa väčšia pravdepodobnosť výskytu neutropénie 3. alebo 4. stupňa v prvom cykle ako u pacientov s hladinami bilirubínu nižšími ako 1,0 mg/dl.
Pacienti s alelou UGT1A1
Jedinci, ktorí sú homozygotní pre alelu UGT1A1*28 (genotyp 7/7), sú vystavení vyššiemu riziku neutropénie pri liečbe nelipozomálnym irinotekánom. V štúdii NAPOLI-1 bola frekvencia 3. a vyššieho stupňa neutropénie u týchto pacientov [2 zo 7 (28,6 %)] podobná ako frekvencia u pacientov, ktorí nie sú homozygotní pre alelu UGT1A1*28 a dostali počiatočnú dávku ONIVYDE pegylated liposomal 70 mg/m2 [30 zo 110 (27,3 %)] (pozri časť 5.1). Toto pozorovanie sa nehodnotilo v štúdii NAPOLI-3.
Pacienti s nízkou telesnou hmotnosťou (index telesnej hmotnosti < 18,5 kg/m2)
V štúdii NAPOLI-1 sa u 5 z 8 pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou vyskytli nežiaduce reakcie
3. alebo 4. stupňa, najčastejšie myelosupresia, pričom u 7 z 8 pacientov bola potrebná úprava dávkovania, a to oddialenie dávky, zníženie dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.4). Toto pozorovanie sa nehodnotilo v štúdii NAPOLI-3.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V klinických štúdiách sa ONIVYDE pegylated liposomal podával v dávkach až 210 mg/m2 pacientom s rôznymi druhmi rakoviny. Nežiaduce reakcie u týchto pacientov boli podobné tým, ktoré boli hlásené pri odporúčanej dávke a režime.
Boli zaznamenané prípady predávkovania nelipozomálnym irinotekánom v dávkach približne dvojnásobne vyšších než je odporúčaná liečebná dávka irinotekánu, čo môže mať fatálne následky. Najvýznamnejšími hlásenými nežiaducimi reakciami boli závažná neutropénia a závažná hnačka.
Na predávkovanie ONIVYDE pegylated liposomal nie je žiadna známa protilátka. Na prevenciu dehydratácie v dôsledku hnačky a na liečbu akýchkoľvek infekčných komplikácií je potrebné začať maximálnu podpornú starostlivosť.
Farmakologické vlastnosti - ONIVYDE 10 ml/43 mg
Farmakoterapeutická skupina: Inhibítory topoizomerázy 1 (TOP1). ATC kód: L01CE02. Mechanizmus účinku
Liečivo v ONIVYDE pegylated liposomal je irinotekán (inhibítor topoizomerázy I) zapuzdrený v dvojvrstvovej lipidovej vezikule alebo lipozóme.
Irinotekán je derivát kamptotecínu. Kamptotecíny pôsobia ako špecifické inhibítory enzýmu DNA topoizomerázy I. Irinotekán a jeho aktívny metabolit SN-38 sa reverzibilne viažu na komplex topoizomeráza I-DNA a indukujú jednovláknové lézie DNA, ktoré blokujú replikačnú vidlicu DNA
a sú zodpovedné za cytotoxicitu. Irinotekán je metabolizovaný karboxylesterázou na SN-38. SN-38 je približne 1 000-násobne účinnejší ako irinotekán v inhibícii topoizomerázy I purifikovanej
z nádorových bunkových línií ľudí a hlodavcov. Farmakodynamické účinky
V modeloch so zvieratami sa preukázalo, že ONIVYDE pegylated liposomal zvyšuje plazmatické hladiny irinotekánu a predlžuje expozíciu aktívnemu metabolitu SN-38 v mieste nádoru.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
NAPOLI-3:
Bezpečnosť a účinnosť ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s oxaliplatinou, 5- fluóruracilom a leukovorínom (NALIRIFOX) sa hodnotila v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej, aktívne kontrolovanej štúdii NAPOLI-3, do ktorej bolo zaradených 770 pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu na metastatické ochorenie. Randomizácia bola stratifikovaná podľa regiónu, metastáz v pečeni a výkonnostného stavu podľa ECOG. Pacienti boli randomizovaní (1 : 1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín:
NALIRIFOX: ONIVYDE pegylated liposomal 50 mg/m2 ako intravenózna infúzia po dobu 90 minút, potom oxaliplatina 60 mg/m2 ako intravenózna infúzia po dobu 120 minút, potom
leukovorín 400 mg/m2 intravenózne po dobu 30 minút a napokon 5-FU 2 400 mg/m2 intravenózne po dobu 46 hodín, pričom tento režim sa podával každé 2 týždne.
Gem+NabP: Nab-paklitaxel 125 mg/m2 ako intravenózna infúzia po dobu 35 minút, potom gemcitabín 1 000 mg/m2 intravenózne po dobu 30 minút v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu.
Pacienti homozygotní pre alelu UGT1A1*28 začali liečbu ONIVYDE pegylated liposomal v rovnakej dávke (50 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal) a boli starostlivo sledovaní z hľadiska bezpečnosti.
Liečba pokračovala až do progresie ochorenia definovanej kritériami RECIST V1.1 alebo neprijateľnej toxicity. Hodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo na začiatku liečby a potom každých 8 týždňov podľa hodnotenia skúšajúceho v súlade s kritériami RECIST v1.1.
Hlavnými výslednými ukazovateľmi účinnosti boli celkové prežívanie (OS), prežívanie bez progresie (PFS) a miera objektívnej odpovede (ORR).
Východiskové demografické údaje a charakteristiky pacientov boli: medián veku 65 rokov (rozsah: 20 – 85); 50 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších; 56 % mužov; 83 % belochov; 5 % Ázijcov; 3 % černochov alebo Afroameričanov; výkonnostný stav podľa ECOG bol 0 u 43 % alebo 1 u 57 % pacientov; 87 % pacientov malo metastázy v pečeni.
V štúdii NAPOLI-3 sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS a PFS pre skupinu s NALIRIFOX v porovnaní so skupinou s Gem+NabP, a to podľa pôvodnej definície vrstiev v pláne štatistickej analýzy. Medián OS bol 11,1 mesiaca (95% IS: 10,0, 12,1; pomer rizika 0,84
(95% IS: 0,71, 0,99); p = 0,04) pre skupinu s NALIRIFOX a 9,2 mesiaca (95% IS: 8,3, 10,6) pre skupinu s Gem+NabP v koncovej analýze. Výsledky aktualizovaných OS analýz sú zhrnuté v tabuľke 5 a na obrázku 1 (OS).
Tabuľka 5: Výsledky účinnosti z klinickej štúdie NAPOLI-3| NALIRIFOX(N = 383) | Gem+NabP(N = 387) | |
| Aktualizované celkové prežívanie, koniec zberu údajov = 3. októbra 2023 | ||
| Počet úmrtí, n (%) | 328 (85,6) | 345 (89,1) |
| Medián celkového prežívania (mesiace) | 11,1 | 9,2 |
| (95 % IS) | (10,0; 12,1) | (8,3; 10,6) |
| Pomer rizika (95 % IS)* | 0,85 (0,73; 0,99) | |
| Prežívanie bez progresie, koniec zberu údajov = 23. júla 2022** | ||
| Úmrtie alebo progresia, n (%) | 249 (65) | 259 (67) |
| Medián prežívania bez progresie (mesiace) | 7,4 | 5,6 |
| (95 % IS) | (6,0; 7,7) | (5,3; 5,8) |
| Pomer rizika (95 % IS) * | 0,70 (0,59; 0,84) | |
| Hodnota p† | 0,0001 | |
| Miera objektívnej odpovede, koniec zberu údajov = 23. júla 2022 | ||
| ORR (95 % IS) | 41,8 (36,8; 46,9) | 36,2 (31,4; 41,2) |
| CR, n (%) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
| PR, n (%) | 159 (41,5) | 139 (35,9) |
NALIRIFOX = ONIVYDE pegylated liposomal + oxaliplatina/5-fluóuracil/leukovorín; Gem+NabP = gemcitabín + nab-paklitaxel;
* Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika podľa východiskového stavu výkonnosti podľa ECOG, regiónu (Severná Amerika, východná Ázia a zvyšok sveta) a metastáz v pečeni
** Pacienti boli vyradení, keď sa začala následná protinádorová liečba alebo sa stiahol súhlas so štúdiou alebo sa stratili z následného sledovania, alebo ak sa vynechali 2 po sebe nasledujúce hodnotenia nádoru a nasledovala progresia alebo smrť.
† na základe stratifikovaného log-rank testu.
Skratky: CR = kompletná odpoveď, PR = čiastočná odpoveď; IS = interval spoľahlivosti
Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka pre aktualizované celkové prežívanie, koniec zberu údajov = 3. októbra 2023 v štúdii NAPOLI-3NAPOLI-1:
Bezpečnosť a účinnosť ONIVYDE pegylated liposomal bola skúmaná v multinárodnej, randomizovanej, otvorenej, kontrolovanej klinickej štúdii (NAPOLI-1), v ktorej boli testované dva liečebné režimy u pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu, u ktorých došlo
k progresii ochorenia po liečbe gemcitabínom alebo po liečbe obsahujúcej gemcitabín. Klinická štúdia bola zameraná na posúdenie klinickej účinnosti a bezpečnosti monoterapie ONIVYDE pegylated liposomal alebo liečby ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV v porovnaní s aktívnou kontrolnou skupinou liečenou 5-FU/LV.
Pacienti randomizovaní do skupiny liečenej ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV dostávali
70 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal ako intravenóznu infúziu po dobu 90 minút, následne LV v dávke 400 mg/m2 intravenózne po dobu 30 minút a potom 5-FU v dávke 2 400 mg/m2 intravenózne
po dobu 46 hodín s podávaním každé 2 týždne. Pacienti, ktorí sú homozygotní pre alelu UGT1A1*28, dostali nižšiu počiatočnú dávku ONIVYDE pegylated liposomal (pozri časť 4.2). Pacienti randomizovaní do skupiny liečenej 5-FU/LV dostávali 200 mg/m2 leukovorínu intravenózne po dobu 30 minút a následne 5-FU v dávke 2 000 mg/m2 intravenózne po dobu 24 hodín s podávaním v 1., 8.,
15. a 22. deň 6-týždňového cyklu. Pacienti randomizovaní do skupiny liečenej monoterapiou ONIVYDE pegylated liposomal dostávali 100 mg/m2 ako intravenóznu infúziu po dobu 90 minút podávanú každé 3 týždne.
Hlavnými kritériami vhodnosti pre zaradenie pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu do klinickej štúdie NAPOLI-1 bol stav výkonnosti podľa Karnofského (Karnofsky Performance Status, KPS) ≥ 70, normálna hladina bilirubínu, hladiny transaminázy ≤ 2,5-násobok ULN alebo ≤ 5- násobok ULN u pacientov s metastázami v pečeni a hladina albumínu ≥ 3,0 g/dl.
Celkovo 417 pacientov bolo randomizovaných do skupiny liečenej ONIVYDE pegylated liposomal+5- FU/LV (N = 117), do skupiny liečenej monoterapiou ONIVYDE pegylated liposomal (N = 151) a do skupiny liečenej 5-FU/LV (N = 149). Demografické charakteristiky a stav ochorenia pacientov pri vstupe do štúdie boli v jednotlivých skupinách štúdie v rovnováhe.
Medián veku (celej randomizovanej) populácie so zámerom liečiť bol 63 rokov (v rozpätí 31 –
87 rokov), 57 % bolo mužov, 61 % tvorili belosi a 33 % bolo Aziatov. Priemerná východisková hladina
albumínu bola 3,6 g/dl a 55 %pacientov malo východiskový KPS 90 – 100. Charakteristiky ochorenia zahŕňali 68 % pacientov s metastázami v pečeni a 31 % pacientov s metastázami v pľúcach, 12 % pacientov nepodstúpilo žiadnu predchádzajúcu líniu liečby metastáz, 56 % podstúpilo 1 predchádzajúcu líniu liečby metastáz, 32 % pacientov podstúpilo 2 a viac predchádzajúcich línií liečby metastáz.
Pacienti boli liečení až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Primárnym meradlom účinnosti bolo celkové prežívanie (Overall survival, OS). Medzi ďalšie meradlá účinnosti patrilo prežívanie bez progresie ochorenia (Progression free survival, PFS) a miera objektívnej odpovede (Objective response rate, ORR). Výsledky sú znázornené v tabuľke 6. Celkové prežívanie je znázornené na obrázku 2.
Tabuľka 6: Výsledky účinnosti z klinickej štúdie NAPOLI-1| ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV (N = 117) | 5-FU/LV (N = 119) | |
| Celkové prežívanie1 | ||
| Počet úmrtí, n (%) | 75 (64) | 80 (67) |
| Medián celkového prežívania (mesiace) | 6,1 | 4,2 |
| (95 % Interval spoľahlivosti (CI)) | (4,8; 8,9) | (3,3; 5,3) |
| Pomer rizika (95 % CI)3 | 0,67 (0,49-0,92) | |
| p-hodnota4 | 0,0122 | |
| Prežívanie bez progresie ochorenia1,2 | ||
| Smrť alebo progresia, n (%) | 83 (71) | 92 (77) |
| Medián prežívania bez progresie (mesiace) | 3,1 | 1,5 |
| (95 % CI) | (2,7; 4,2) | (1,4; 1,8) |
| Pomer rizika (95 % CI)3 | 0,56 (0,41-0,75) | |
| p-hodnota4 | 0,0001 | |
| Miera objektívnej odpovede2 | ||
| N | 19 | 1 |
| ORR (%) | 16,2 | 0,8 |
| 95 % CI miery5 | 9,6; 22,9 | 0,0; 2,5 |
| Rozdiel mier (95 % CI)5 | 15,4 (8,5; 22,3) | |
| p-hodnota6 | < 0,0001 | |
1 Medián je odhad mediánu doby prežívania podľa Kaplan-Meiera
2 Podľa kritérií RECIST, verzia 1.1.
3 Analýza Coxovho modelu
4 Nestratifikovaný log-rank test
5 Na základe normálnej aproximácie
6 Fisherov presný test
Skratky: 5-FU/LV=5-fluóruracil/leukovorín; CI = interval spoľahlivosti
Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka pre celkové prežívanie v štúdii NAPOLI-1U obmedzeného počtu pacientov s predošlou expozíciou nelipozomálnemu irinotekánu nebol preukázaný žiadny prínos ONIVYDE pegylated liposomal.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ONIVYDE pegylated liposomal vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe rakoviny pankreasu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Lipozomálne puzdro irinotekánu predlžuje čas cirkulácie a obmedzuje distribúciu v porovnaní s nelipozomálnym irinotekánom.
Farmakokinetika celkového irinotekánu a celkového SN-38 v plazme sa hodnotila pomocou analýzy populačnej farmakokinetiky u 1 058 pacientov s rakovinou liečených ONIVYDE pegylated liposomal v monoterapii alebo v rámci kombinovanej chemoterapie v dávkach medzi 35 a 155 mg/m2. Farmakokinetické parametre celkového irinotekánu a analytov SN-38 po podaní ONIVYDE pegylated liposomal v dávke 70 mg/m2 ako jedného liečiva alebo v dávke 50 mg/m2 ako súčasti kombinovanej chemoterapie v rámci režimu NALIRIFOX (ONIVYDE pegylated liposomal/oxaliplatina/5-FU/LV) sú znázornené v tabuľke 7.
Tabuľka 7: Súhrn geometrických priemerných hodnôt (geometrický CV) celkového irinotekánu a celkového-38| Počiatoč ná dávka (mg/m2) | Deskriptívna štatistika | Celkový irinotekán | Celkový SN-38 | |||
| Cmax [µg/ml] | AUCSS[deň∙µg/ml] | t1/2 [deň] | Cmax [ng/ml] | AUCSS[deň∙ng/ml] | ||
| 50* | N | 360 | 360 | 360 | 360 | 360 |
| Geometrický priemer | 25,1 | 37,8 | 1,93 | 2,09 | 12,1 | |
| Geometrický CV (%) | 18,5 | 73,6 | 14 | 42,1 | 46,6 | |
| 70** | N | 116 | 116 | 116 | 116 | 116 |
| Geometrický priemer | 29,0 | 46,6 | 1,91 | 2,50 | 14,5 | |
| Geometrický CV (%) | 17,6 | 60,3 | 8,4 | 57,3 | 45,0 |
AUCSS: plocha pod krivkou koncentrácie v plazme v stabilnom stave za dva týždne t1/2: koncový polčas eliminácie
Cmax = maximálna koncentrácia v plazme
CV = koeficient variácie
* ONIVYDE pegylated liposomal/oxaliplatina/5-FU/leukovorín (NAPOLI-3)
** ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU/leukovorín (NAPOLI-1) Distribúcia
Priame meranie lipozomálneho irinotekánu ukazuje, že 95 % irinotekánu ostáva počas cirkulácie zapuzdrených v lipozóme. Nelipozomálny irinotekán vykazuje veľký distribučný objem (138 l/m2). Distribučný objem ONIVYDE pegylated liposomal je 4 l (získané z analýzy populačnej farmakokinetiky), čo naznačuje, že ONIVYDE pegylated liposomal sa prevažne zdržuje v priestore vaskulárnej tekutiny.
Viazanie ONIVYDE pegylated liposomal na proteíny v plazme je zanedbateľné (< 0,44 % celkového irinotekánu v ONIVYDE pegylated liposomal). Väzba nelipozomálneho irinotekánu na proteíny v plazme je stredná (30 % až 68 %) a SN-38 sa na proteíny v ľudskej plazme viaže
veľmi pevne (približne 95 %). Biotransformácia
Irinotekán uvoľnený z lipozomálneho puzdra má podobnú metabolickú cestu ako nelipozomálny irinotekán.
Metabolická premena irinotekánu na aktívny metabolit SN-38 je sprostredkovaná enzýmami karboxylesterázy. Štúdie in vitro naznačujú, že irinotekán, SN-38 a ďalší metabolit, aminopentán karboxylová kyselina (APC), neinhibujú izoenzýmy cytochrómu P-450. SN-38 je následne konjugovaný prevažne enzýmom UDP-glukuronosyltransferáza 1A1 (UGT1A1) a vzniká glukuronidový metabolit. Aktivita UGT1A1 je znížená u jedincov s genetickým polymorfizmom, ktorý vedie k zníženej aktivite enzýmov, napr. polymorfizmus UGT1A1*28. V analýze populačnej farmakokinetiky sa nezistila žiadna významná súvislosť medzi polymorfizmom UGT1A1*28 (7/7 homozygotov (8 %) vs. non 7/7 homozygotov) a klírensom SN-38 .
Eliminácia
Dispozícia ONIVYDE pegylated liposomal a nelipozomálneho irinotekánu nebola u ľudí plne objasnená.
Vylučovanie nelipozomálneho irinotekánu močom predstavuje 11 % až 20 %, SN-38 < 1 % a glukuronidu SN-38 3 %. Kumulatívna exkrécia irinotekánu a jeho metabolitov (SN-38 a
glukuronidu SN-38) žlčou a močom počas 48 hodín po podaní nelipozomálneho irinotekánu sa u dvoch pacientov pohybovala v rozmedzí približne 25 % (100 mg/m2) až 50 % (300 mg/m2).
Poškodenie funkcie obličiek
Neuskutočnila sa žiadna špecifická farmakokinetická štúdia u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Nezistilo sa, že by klírens kreatinínu bol významný kovariát klírensu SN 38. K dispozícii nie sú dostatočné údaje u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min), ktoré by umožnili posúdiť účinok na farmakokinetiku (pozri časti 4.2 a 4.4).
Poškodenie funkcie pečene
Neuskutočnila sa žiadna špecifická farmakokinetická štúdia u pacientov s poškodením funkcie pečene. V analýze populačnej farmakokinetiky bola zvýšená hladina bilirubínu spojená s nižším klírensom
SN-38. Hladina bilirubínu 1,14 mg/dl (95. percentil celkovej populácie) vedie k 32 % zvýšeniu AUC SN-38 v porovnaní s mediánom hladiny bilirubínu 0,44 mg/dl (z 1 055 pacientov hodnotených v modeli malo 54 pacientov hladinu bilirubínu ≥ 1,14 mg/dl). K dispozícii nie sú žiadne údaje
u pacientov s hladinou bilirubínu ≥ 2,8 mg/dl. Zvýšené koncentrácie ALT/AST však nemali žiadny vplyv na koncentrácie celkového SN-38. K dispozícii nie sú žiadne údaje u pacientov s celkovým bilirubínom vyšším ako 2-násobok ULN.
Ďalšie osobitné populácie
Vek a pohlavie
Analýza populačnej farmakokinetiky u pacientov vo veku 20 až 87 rokov, z ktorých 11 %
v predchádzajúcich štúdiách a 6,9 % v štúdii NAPOLI-3 bolo vo veku ≥ 75 rokov, naznačuje, že vek nemá žiadny klinicky významný účinok na expozíciu irinotekánu a SN-38.
Pri analýze populačnej farmakokinetiky sa zistilo, že pohlavie je významným kovariátom s nárastom AUC irinotekánu o 28 % a klinicky významným nárastom AUC SN-38 o 32 % u žien, keď sa nevykonala úprava pre žiadny iný kovariát.
Etnicita
Analýza populačnej farmakokinetiky ukazuje, že AUC irinotekánu je u účastníkov ázijského etnika o 32 % nižšia ako u účastníkov iných etník, čo je klinicky významné.
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
NAPOLI-3:
V analýze expozície a bezpečnosti zameranej na údaje 360 účastníkov zahrnutých do štúdie NAPOLI-3 a liečených 50 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal v kombinácii s 5-FU, LV a oxaliplatinou sa ukázalo, že pravdepodobnosť hnačky 3. a vyššieho stupňa alebo neutropénie 3. a vyššieho stupňa sa zvyšuje so zvyšujúcou sa expozíciou irinotekánu aj SN-38. Vzťah medzi expozíciou a účinnosťou sa nezistil ako štatisticky významný.
NAPOLI-1:
V súhrnnej analýze u 353 pacientov boli vyššie plazmatické hodnoty Cmax SN-38 spojené so zvýšenou pravdepodobnosťou výskytu neutropénie a vyššie plazmatické hodnoty Cmax irinotekánu so zvýšenou pravdepodobnosťou výskytu hnačky.
V štúdii NAPOLI-1 boli vyššie plazmatické expozície celkovému irinotekánu a SN-38 u pacientov v liečebnej skupine s ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV spojené s dlhším celkovým prežívaním a prežívaním bez progresie, ako aj s vyššou mierou objektívnej odpovede.
Farmaceutické informácie - ONIVYDE 10 ml/43 mg
Lipidy tvoriace lipozómy
1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfocholín (DSPC) Cholesterol
N-(karbonyl-metoxypolyetylénglykol-2000)-1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfoetanolamín (MPEG-2000-DSPE)
Ďalšie pomocné látky Oktasulfát sacharózy
kyselina 2- [ 4- (2-hydroxyetyl)piperazín-1-yl] etánsulfónová (tlmivý roztok HEPES) Chlorid sodný
Voda na injekcie
ONIVYDE pegylated liposomal sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
Neotvorená injekčná liekovka 3 roky.
Po riedení
Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného koncentrátu na infúznu disperziu bola preukázaná po dobu do 6 hodín pri teplote 15 – 25 °C alebo po dobu najviac 24 hodín pri uchovávaní v chladničke (2 ºC – 8 ºC).
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek okamžite použiť. Ak nie je použitý ihneď, za dĺžku a podmienky skladovania zodpovedá používateľ.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšej škatuli na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
Injekčná liekovka zo skla typu I so sivou chlorobutylovou zátkou a hliníkovým uzáverom s odklápacím viečkom s obsahom 10 ml koncentrátu.
Každé balenie obsahuje jednu injekčnú liekovku.
a iné zaobchádzanie s liekom
ONIVYDE pegylated liposomal je cytotoxický liek a zaobchádzanie s ním si vyžaduje opatrnosť. Pri zaobchádzaní alebo podávaní ONIVYDE pegylated liposomal sa odporúča používať rukavice, okuliare a ochranné oblečenie. V prípade kontaktu disperzie s pokožkou sa má pokožka ihneď dôkladne umyť mydlom a vodou. V prípade kontaktu disperzie so sliznicami sa sliznice majú dôkladne vypláchnuť vodou. Tehotné ženy nemajú s ONIVYDE pegylated liposomal pracovať
z dôvodu cytotoxickej povahy lieku.
Príprava disperzie a podávanie
ONIVYDE pegylated liposomal sa dodáva ako sterilná lipozomálna disperzia
v koncentrácii 4,3 mg/ml a pred podaním sa musí zriediť použitím ihly s veľkosťou nie viac ako 21 G (gauge). Na prípravu disperzie s príslušnou dávkou zrieďte ONIVYDE pegylated liposomal s 5 % injekčným roztokom glukózy alebo injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) na konečný objem 500 ml. Zmiešajte zriedenú disperziu jemným otáčaním. Zriedená disperzia je číry až mierne biely alebo mierne opaleskujúci bez viditeľných častíc.
Pri liečbe prvej línie dospelých pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu sa má ONIVYDE pegylated liposomal podávať pred oxaliplatinou, po ktorej nasleduje LV a po nej 5- FU. Na liečbu metastatického adenokarcinómu pankreasu u dospelých pacientov, ktorí progredovali po liečbe na báze gemcitabínu, sa má ONIVYDE pegylated liposomal podávať pred LV, po ktorom nasleduje 5-FU. ONIVYDE pegylated liposomal sa nesmie podávať ako bolusová injekcia ani ako nezriedená disperzia.
Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické techniky. ONIVYDE pegylated liposomal je určený len na jednorazové použitie.
Je potrebné postupovať opatrne, aby sa zabránilo extravazácii a miesto infúzie treba sledovať pre prípad prejavov zápalu. Ak dôjde k extravazácii, odporúča sa vypláchnuť miesto injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) a/alebo sterilizovanou vodou a aplikovať ľad.
Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.