Myalepta 11,3 mg Prášok na injekčný roztok

Myalepta je indikovaná ako doplnok k diéte na náhradnú liečbu komplikácií spojených s nedostatkom leptínu u pacientov s lipodystrofiou (LD):

• s potvrdenou vrodenou generalizovanou LD (Berardinelliho-Seipov syndróm) alebo získanou generalizovanou LD (Lawrenceov syndróm) u dospelých a detí vo veku 2 roky a starších,

• s potvrdenou dedičnou čiastočnou LD alebo získanou čiastočnou LD (Barraquerov-Simonsov syndróm) u dospelých a detí vo veku 12 rokov a starších, u ktorých zlyhala štandardná liečba na dosiahnutie primeranej metabolickej kontroly.

Liečbu má začať a monitorovať lekár so skúsenosťami v diagnostike a liečbe metabolických porúch. Dávkovanie

Odporúčaná denná dávka metreleptínu sa zakladá na telesnej hmotnosti a je uvedená v tabuľke 1.

Aby pacienti a opatrovatelia porozumeli správnej dávke, ktorá sa má injikovať, má predpisujúci lekár predpísať príslušnú dávku v miligramoch aj objem v mililitroch. Aby sa zabránilo chybám pri podávaní lieku vrátane predávkovania, je potrebné dodržiavať pokyny na výpočet dávky a úpravu dávky uvedené nižšie. Každých 6 mesiacov počas používania Myalepty sa odporúča kontrola pacientovej techniky samopodávania.

Pri vypočítaní dávky sa má vždy použiť skutočná telesná hmotnosť na začiatku liečby.

Tabuľka 1 Odporúčaná dávka metreleptínu

Úpravy dávkovania

Na základe klinickej odpovede (napr. neprimeraná kontrola metabolizmu) alebo iných faktorov (napr. problémy so znášanlivosťou, nadmerná strata telesnej hmotnosti hlavne u pediatrických pacientov) sa môže dávka znížiť alebo zvýšiť na maximálnu dávku uvedenú v tabuľke 1. Maximálna dobre znášaná dávka môže byť nižšia ako maximálna denná dávka uvedená v tabuľke 1, čo sa prejaví nadmernou stratou telesnej hmotnosti, a to aj keď je metabolická odpoveď neúplná.

Minimálna klinická odpoveď je definovaná ako najmenej:

• 0,5 % zníženie HbA1c a/alebo 25 % zníženie potreby inzulínu a/alebo

• 15 % zníženie triglyceridov (TG).

  Ak sa po 6 mesiacoch liečby nepozoruje klinická odpoveď, lekár má zabezpečiť, aby pacient dodržiaval správnu techniku podávania, dostával správnu dávku a dodržiaval diétu. Pred ukončením liečby sa má zvážiť zvýšenie dávky.

  Zvýšenia dávky metreleptínu u dospelých a detí na základe neúplnej klinickej odpovede sa môžu zvážiť po minimálne 6 mesiacoch liečby, aby sa umožnilo zníženie súbežne podávaného inzulínu, perorálnych antidiabetík a/alebo liekov znižujúcich hladiny lipidov.

  Zníženia HbA1c a TG nemusia byť viditeľné u detí, keďže na začiatku liečby nemusia byť prítomné metabolické abnormality. Očakáva sa, že pre väčšinu detí bude potrebné zvýšenie dávky na kg, a to hlavne keď dosiahnu pubertu. Môžu sa objaviť zvýšené abnormality v TG a HBA1c, ktoré si môžu vyžadovať zvýšenie dávky. Úpravy dávky u detí bez metabolických abnormalít sa majú primárne vykonávať v závislosti od zmeny telesnej hmotnosti.

  Dávky sa nemajú zvyšovať častejšie ako raz za každé 4 týždne. Dávky sa môžu znižovať na základe straty telesnej hmotnosti raz týždenne.

  U pacientov liečených Myaleptou, ktorí používajú antidiabetickú liečbu, existuje riziko vzniku hypoglykémie. V začiatočných fázach liečby môže byť potrebné rozsiahle zníženie počiatočnej dávky inzulínu o 50 % alebo viac. Po stabilizovaní požadovaného množstva inzulínu môžu byť u niektorých pacientov tiež potrebné úpravy dávok iných antidiabetických liečob na minimalizovanie rizika hypoglykémie (pozri časti 4.4 a 4.8).

  Ukončenie liečby u pacientov s rizikom vzniku pankreatitídy

  Pri ukončení liečby Myaleptou u pacientov s rizikovými faktormi pre pankreatitídu (napr. pankreatitída v anamnéze, závažná hypertriglyceridémia) sa odporúča postupné znižovanie dávky počas dvoch týždňov v spojení s diétou s nízkym obsahom tukov. Počas postupného znižovania dávky sa majú sledovať hladiny triglyceridov a má sa podľa potreby zvážiť začatie podávania alebo úprava dávky liekov znižujúcich hladiny lipidov. Pri prejavoch a/alebo príznakoch zodpovedajúcich pankreatitíde sa má urýchlene vykonať klinické vyšetrenie (pozri časť 4.4).

  Vynechaná dávka

  Ak pacient vynechá dávku, dávka sa má podať ihneď, ako sa zaznamená jej vynechanie, a ďalší deň sa má pokračovať v normálnom dávkovacom rozvrhu.

  Osobitné skupiny pacientov

  Starší pacienti

  Klinické skúšania s metreleptínom nezahŕňali dostatočné počty pacientov vo veku 65 rokov a starších na stanovenie toho, či odpovedajú na liečbu inak ako mladší pacienti. Vo všeobecnosti je potrebná opatrnosť pri výbere a úprave dávky pre staršieho pacienta, aj keď sa nevyžaduje žiadna špecifická úprava dávky.

  Porucha funkcie obličiek a pečene

  Metreleptín sa neskúmal u pacientov s poruchou funkcie obličiek ani pečene. Nie je možné uviesť odporúčania na dávkovanie.

  Pediatrická populácia

  Bezpečnosť a účinnosť metreleptínu u detí vo veku 0 až 2 roky s generalizovanou LD a detí vo veku 0 až 12 rokov s čiastočnou LD neboli stanovené. Sú dostupné iba veľmi obmedzené údaje pre deti

  s generalizovanou LD, hlavne mladšie ako 6 rokov. Spôsob podávania

  Subkutánne použitie.

  Zdravotnícki pracovníci majú poskytnúť pacientom a opatrovateľom školenie zamerané na rekonštitúciu lieku a správnu techniku subkutánneho injikovania, aby sa zabránilo intramuskulárnemu injikovaniu u pacientov s minimálnym podkožným tukovým tkanivom.

  Pacienti a/alebo opatrovatelia majú pripraviť a podať prvú dávku lieku pod dozorom kvalifikovaného zdravotníckeho pracovníka.

  Injekcia sa má podávať každý deň v rovnakom čase. Môže sa podávať v akúkoľvek dennú dobu bez ohľadu na načasovanie jedál.

  Rekonštituovaný roztok sa má injikovať do tkanív brucha, stehna alebo nadlaktia. Ak si pacienti injekciu podávajú do rovnakej oblasti, odporúča sa, aby na injikovanie používali každý deň iné miesto. Dávky prevyšujúce 1 ml sa môžu podávať ako dve injekcie (celková denná dávka rozdelená na rovnaké časti) na minimalizáciu možného diskomfortu v mieste podania injekcie spôsobeného objemom injekcie. Pri rozdelení dávky kvôli jej objemu sa dávky môžu podávať za sebou do rôznych miest injekcie.

  Pri predpisovaní nízkych dávok/objemov (napr. pre deti) zostanú injekčné liekovky po odobratí požadovanej dávky lieku skoro úplne plné. Zvyšný rekonštituovaný liek sa má po použití zlikvidovať.

  Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6 a informácie určené pre pacientov v písomnej informácii pre používateľov (časť 7).

  Tabuľka 2 Výpočet začiatočnej dávky

  Telesná hmotnosť a pohlavie	Výpočet začiatočnej dávky
  Pre mužov a ženy≤ 40 kg dávka jedenkrát denne	Telesná hmotnosť (kg) x 0,06 mg/kg = individuálna denná začiatočná dávka pacienta v mgTelesná hmotnosť (kg) x 0,012 ml/kg = individuálny denný začiatočný objem na injekciu v mlPríklad:U 25 kg pacienta je začiatočná dávka 0,06 mg/kg Myalepty. Individuálna dávka pacienta = 1,5 mgU 25 kg pacienta je začiatočná dávka 0,012 ml/kg = 0,3 ml roztoku Myalepta na injekciu
  Pre mužov > 40 kg dávka jedenkrát denne	Individuálna dávka pacienta jedenkrát denne v mg = 2,5 mg Množstvo na injekciu dávky jedenkrát denne = 0,5 ml
  Pre ženy > 40 kg dávka jedenkrát denne	Individuálna dávka pacienta jedenkrát denne v mg = 5 mg Množstvo na injekciu dávky jedenkrát denne = 1 ml

  Tabuľka 3 Striekačka potrebná na rekonštitúciu Myalepty s vodou na injekcie

  Striekačka	Veľkosť ihly (gauge) a dĺžka
  Myalepta 3 mg prášok na injekčný roztok
  1,0 ml	21 gauge40 mm ihla
  Myalepta 5,8 mg prášok na injekčný roztok
  3,0 ml	21 gauge40 mm ihla
  Myalepta 11,3 mg prášok na injekčný roztok
  3,0 ml	21 gauge40 mm ihla

  Tabuľka 4 Striekačka potrebná na podanie každej dávky Myalepty

  Striekačka	Veľkosť ihly (gauge) a dĺžka	Rozsah podávanej dávky Myalepty
  0,3 ml U100inzulínová striekačka	31 gauge8 mm ihla	Pre dávky:≤ 1,5 mg/≤ 0,3 ml objemu denne
  1,0 ml	30 gauge13 mm ihla	Pre dávky:> 1,5 mg - 5 mg/0,3 - 1,0 ml objemu denne
  3,0 ml	30 gauge13 mm ihla	Pre dávky:> 5 mg - 10 mg/> 1,0 ml objemu denne

  U pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg sa má na výpočet dávky použiť skutočná telesná hmotnosť na začiatku liečby. U týchto pacientov pozri pri pacientoch s telesnou hmotnosťou menej ako alebo rovnou 25 kg tabuľku 5 ohľadne začiatočnej dávky.

  Tabuľka 5 Konverzná tabuľka pre inzulínovú striekačku 0,3 ml U100

  Telesná hmotnosť dieťaťa	Dávka Myalepty	Skutočné množstvo roztoku*	Zaokrúhlené množstvo roztoku	„Jednotkový“ meraný objem na injekciu v 0,3 ml striekačke
  9 kg	0,54 mg	0,108 ml	0,10 ml	10
  10 kg	0,60 mg	0,120 ml	0,12 ml	12
  11 kg	0,66 mg	0,132 ml	0,13 ml	13
  12 kg	0,72 mg	0,144 ml	0,14 ml	14
  13 kg	0,78 mg	0,156 ml	0,15 ml	15
  14 kg	0,84 mg	0,168 ml	0,16 ml	16
  15 kg	0,90 mg	0,180 ml	0,18 ml	18
  16 kg	0,96 mg	0,192 ml	0,19 ml	19
  17 kg	1,02 mg	0,204 ml	0,20 ml	20
  18 kg	1,08 mg	0,216 ml	0,21 ml	21
  19 kg	1,14 mg	0,228 ml	0,22 ml	22
  20 kg	1,20 mg	0,240 ml	0,24 ml	24
  21 kg	1,26 mg	0,252 ml	0,25 ml	25
  22 kg	1,32 mg	0,264 ml	0,26 ml	26
  23 kg	1,38 mg	0,276 ml	0,27 ml	27
  24 kg	1,44 mg	0,288 ml	0,28 ml	28
  25 kg	1,50 mg	0,300 ml	0,30 ml	30

  *Poznámka: Začiatočná dávka a zvýšenia dávky sa majú zaokrúhliť nadol k najbližšiemu 0,01 ml

  Dávka Myalepty jedenkrát denne sa môže zvyšovať postupne na maximálnu dennú dávku, ako je uvedené v tabuľke 6.

  Tabuľka 6 Výpočet úpravy dávky

  Dávka sa má upraviť nasledovne(ak je to potrebné)	Opatrenie
  Muži a ženy≤ 40 kg	Telesná hmotnosť (kg) x 0,02 mg/kg = výška úpravy dávky v mg Celkový denný objem na injekciu je celková dávka v mg delená 5.Príklad: U 15 kg pacienta je začiatočná dávka 0,06 mg/kg Myalepty. Individuálna dávka pacienta = 0,9 mg. Pri zvýšení dávky o 0,02 mg/kg sa zvýši denná dávka na 0,08 mg/kg = 1,2 mg. Celkový denný objem na injekciu je celková dávka v mg delená 5, v tomto prípade to je 1,2 mg/5 = 0,24 ml, čo sa rovná 24 jednotkám na 0,3 ml inzulínovej striekačke.Maximálna denná dávka pre mužov a ženy je 0,13 mg/kg alebo 0,026 ml/kg objemu injekcie.
  Muži aj ženy> 40 kg	Pre všetkých pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 40 kg bude vzostupná úprava zvýšenia dennej dávky 1,25 mg alebo 0,25 ml objemu injekcie.Celkový denný objem na injekciu je celková dávka v mg delená5.Príklad: U mužského pacienta je začiatočná dávka 2,5 mg Myalepty denne. Pri zvýšení dávky o 1,25 mg sa zvýši denná dávka na 3,75 mg.Celkový denný objem na injekciu je 3,75 mg/5 = 0,75 ml.Maximálna denná dávka pre mužov a ženy je 10 mg alebo 2 ml objemu injekcie.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Údaje z klinických skúšaní nepodporujú bezpečnosť a účinnosť u pacientov s LD súvisiacou s HIV. Reakcie z precitlivenosti

U pacientov používajúcich Myaleptu sa hlásili prípady generalizovanej precitlivenosti (napr. anafylaxia, žihľavka alebo generalizovaná vyrážka) (pozri časť 4.8). Anafylaktické reakcie môžu nasledovať okamžite po podaní lieku. Ak sa objaví anafylaktická reakcia alebo iná závažná alergická reakcia, podávanie sa má natrvalo ukončiť a má sa začať vhodná liečba.

Akútna pankreatitída spojená s ukončením používania Myalepty

Nedodržiavanie alebo náhle prerušenie používania Myalepty môže viesť k zhoršeniu hypertriglyceridémie a súvisiacej pankreatitíde, a to hlavne u pacientov s rizikovými faktormi pankreatitídy (napr. pankreatitída v anamnéze, závažná hypertriglyceridémia) (pozri časť 4.8). Ak sa u pacienta počas liečby metreleptínom vyvinie pankreatitída, odporúča sa neprerušene pokračovať

v používaní metreleptínu, pretože náhle ukončenie liečby môže stav zhoršiť. Ak sa z nejakého dôvodu musí používanie metreleptínu ukončiť, odporúča sa postupné znižovanie dávky počas dvojtýždňového obdobia v spojení s diétou s nízkym obsahom tukov, pozri časť 4.2. Počas postupného znižovania dávky sa majú sledovať hladiny triglyceridov a má sa podľa potreby zvážiť začatie podávania alebo úprava dávky liekov znižujúcich hladinu lipidov. Pri prejavoch a/alebo príznakoch zodpovedajúcich pankreatitíde sa má urýchlene vykonať klinické vyšetrenie.

Hypoglykémia so súbežným používaním inzulínu a iných antidiabetík

U pacientov liečených Myaleptou, ktorí používajú antidiabetiká, a to hlavne inzulín alebo analógy inzulínovej sekrécie (napr. sulfonylurea), existuje riziko vzniku hypoglykémie. V prvých 2 týždňoch liečby môže byť potrebné výrazne znížiť počiatočnú dávku inzulínu o 50 % alebo viac. Po stabilizovaní požadovaného množstva inzulínu môžu byť u niektorých pacientov potrebné aj úpravy dávok iných antidiabetík na minimalizovanie rizika vzniku hypoglykémie.

U pacientov súbežne liečených inzulínom používajúcich analógy inzulínovej sekrécie a kombinovanú liečbu, a to hlavne u pacientov s vysokými dávkami, sa má dôkladne sledovať glukóza v krvi.

Pacientov a opatrovateľov treba upozorniť, aby si všímali prejavy a príznaky hypoglykémie.

V klinických štúdiách sa hypoglykémia liečila podaním jedla/nápojov a úpravou dávky antidiabetika. V prípade hypoglykemických príhod nezávažnej povahy sa môže v závislosti od názoru ošetrujúceho lekára zvážiť liečba podaním jedla ako alternatíva k úprave dávky antidiabetík.

U pacientov so súbežným podávaním inzulínu (alebo iných subkutánne podávaných liekov) a Myalepty sa odporúča rotácia miest podania injekcie.

Lymfóm z T-buniek

Prípady lymfómu z T-buniek (pozri časť 4.8) sa hlásili pri používaní metreleptínu v klinických štúdiách. Nestanovil sa kauzálny vzťah medzi liečbou týmto liekom a rozvojom a/alebo progresiou lymfómu.

Prínosy a riziká liečby sa majú starostlivo zvážiť u pacientov so získanou generalizovanou LD a/alebo u pacientov s významnými hematologickými abnormalitami (vrátane leukopénie, neutropénie, abnormalít kostnej drene, lymfómov a/alebo lymfadenopatie).

Imunogenita

V klinických skúšaniach sa u pacientov veľmi často (88 %) vyskytovali protilátky (Antidrug Antibodies, ADA) proti metreleptínu. In vitro sa v krvi väčšiny pacientov pozorovala blokujúca aktivita reakcie medzi metreleptínom a rekombinantným leptínovým receptorom, avšak vplyv na účinnosť metreleptínu sa nedal jasne stanoviť (pozri časť 4.8).

Aj keď sa to nepotvrdilo v klinických skúšaniach, neutralizačná aktivita protilátok môže teoreticky ovplyvniť endogénne hladiny leptínu.

Závažné a ťažké infekcie

U pacientov so závažnými a ťažkými infekciami má o pokračovaní liečby metreleptínom rozhodnúť predpisujúci lekár. Spojenie medzi rozvojom blokujúcej aktivity voči metreleptínu a závažnými

a ťažkými infekciami sa nedá vylúčiť (pozri časť 4.8). Autoimunitné ochorenia

U niektorých pacientov liečených Myaleptou sa pozorovala progresia/vypuknutie autoimunitných porúch vrátane ťažkej autoimunitnej hepatitídy, avšak kauzálny vzťah medzi liečbou metreleptínom a progresiou autoimunitných ochorení sa nestanovil. Odporúča sa dôkladné sledovanie vypuknutí základných autoimunitných porúch (náhly a ťažký nástup príznakov). U pacientov s autoimunitnými ochoreniami sa majú starostlivo zvážiť možné prínosy a riziká liečby Myaleptou.

Gravidita

Môže dôjsť k neplánovaným graviditám z dôvodu obnovenia uvoľňovania luteinizačného hormónu (LH), pozri časť 4.6.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie u ľudí.

Leptín je cytokín a má potenciál ovplyvňovať tvorbu enzýmov cytochrómu P450 (CYP450). Keďže nie je možné vylúčiť, že metreleptín nezníži expozíciu substrátom CYP3A prostredníctvom enzýmovej indukcie, účinnosť hormonálnej antikoncepcie môže byť pri súbežnom podávaní

s metreleptínom znížená (pozri časť 4.6). Preto sa má počas liečby zvážiť používanie dodatočnej nehormonálnej antikoncepčnej metódy. Účinok metreleptínu na enzýmy CYP450 môže byť klinicky relevantný pre substráty CYP450 s úzkym terapeutickým indexom, pri ktorých sa dávka upravuje individuálne. Pri začatí alebo ukončení liečby metreleptínom u pacientov liečených týmito typmi látok sa má sledovať liečebný účinok (napr. warfarínu) alebo koncentrácia lieku (napr. cyklosporínu alebo teofylínu) a podľa potreby sa má upraviť dávka tejto látky. Pri začatí liečby Myaleptou existuje

u pacientov používajúcich antidiabetiká, a to hlavne inzulín alebo analógy inzulínovej sekrécie, riziko vzniku hypoglykémie (pozri časť 4.4).

Ženy vo fertilnom veku

Pacientky vo fertilnom veku je potrebné poučiť, aby počas liečby metreleptínom v prípade potreby používali vhodnú antikoncepciu. Súbežné podávanie Myalepty s hormonálnymi antikoncepčnými liekmi môže znížiť biologickú dostupnosť antikoncepčných liekov (pozri časť 4.5). Ak sa Myalepta používa s hormonálnou antikoncepciou, ženy treba poučiť, aby používali alternatívnu nehormonálnu antikoncepčnú metódu.

Gravidita

Myaleptu sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu. U žien vystavených metreleptínu počas gravidity sa hlásili potraty, pôrody mŕtvych detí a predčasné pôrody, aj keď v súčasnosti nie je k dispozícii dôkaz, ktorý by naznačoval kauzálny vzťah s liečbou. Štúdie na zvieratách preukázali určité dôkazy reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa metreleptín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Endogénny leptín je prítomný v ľudskom mlieku.

Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu Myaleptou sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

K dispozícii sú údaje, ktoré naznačujú, že metreleptín môže zvyšovať fertilitu účinkom na LH, čo môže mať za následok potenciál neplánovanej gravidity (pozri časť 4.4).

Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na mužskú ani ženskú fertilitu (pozri časť 5.3).

Myalepta má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje z dôvodu únavy a závratu.

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Počas klinických štúdií dostávalo celkovo 148 pacientov s generalizovanou a čiastočnou LD metreleptín.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti sa analyzovali v podskupine pacientov s čiastočnou LD

s nasledujúcimi charakteristikami: vek 12 rokov a starší s hladinami leptínu < 12 ng/ml, TG

≥ 5,65 mmol/l a/alebo HbA1c ≥ 8 %.

Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s generalizovanou LD a u tejto podskupiny pacientov

s čiastočnou LD sú uvedené v tabuľke 7. Dodatočne sú uvedené aj nežiaduce reakcie zo zdrojov po uvedení lieku na trh. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie v klinických štúdiách boli hypoglykémia (14 %) a pokles telesnej hmotnosti (17 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce účinky sú klasifikované podľa tried orgánových systémov MedDRA a absolútnej frekvencie v tabuľke 7. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). Kvôli počtu pacientov s generalizovanou a čiastočnou LD liečených v klinických skúšaniach nie je možné s istotou zaznamenať príhody, ktoré sa vyskytujú s frekvenciou

< 1 %.

Tabuľka 7 Nežiaduce reakcie hlásené s Myaleptou u > 1 pacienta počas klinických štúdií

u pacientov s generalizovanou LD a u podskupiny pacientov s čiastočnou LD a zo skúseností po uvedení lieku na trh

*Globálne skúsenosti po uvedení lieku na trh Popis vybraných nežiaducich reakcií

Akútna pankreatitída spojená s ukončením používania metreleptínu

V klinických štúdiách sa u 6 pacientov (4 s generalizovanou LD a 2 s čiastočnou LD) vyskytla počas liečby pankreatitída. Všetci pacienti mali v anamnéze pankreatitídu a hypertriglyceridémiu. Existovalo podozrenie, že náhle ukončenie a/alebo nedodržiavanie dávkovania metreleptínu prispelo k výskytu pankreatitídy u 2 pacientov. Za predpokladaný mechanizmus vzniku pankreatitídy u týchto pacientov sa považoval návrat hypertriglyceridémie a tým zvýšené riziko vzniku pankreatitídy pri ukončení účinnej liečby hypertriglyceridémie.

Hypoglykémia

Metreleptín môže znížiť inzulínovú rezistenciu u diabetických pacientov, čo má za následok hypoglykémiu u pacientov s LD a súčasným diabetom. Hypoglykémia považovaná za súvisiacu

s liečbou metreleptínom sa vyskytla u 14,2 % skúmaných pacientov. Všetky hlásenia hypoglykémie u pacientov s generalizovanou LD a u podskupiny pacientov s čiastočnou LD mali mierny charakter bez známok nárastu alebo klinických následkov. Vo všeobecnosti bolo väčšinu príhod možné liečiť podaním jedla len s relatívne nízkymi zmenami dávok antidiabetík.

Lymfóm z T-buniek

Počas používania metreleptínu v klinických štúdiách sa hlásili 3 prípady lymfómu z T-buniek. Všetci traja pacienti mali získanú generalizovanú LD. U 2 z týchto pacientov bol počas používania lieku diagnostikovaný periférny lymfóm z T-buniek. Obaja mali pred začatím liečby imunodeficienciu

a významné hematologické abnormality, vrátane ťažkých abnormalít kostnej drene. Samostatný prípad anaplastického veľkobunkového lymfómu sa hlásil u pediatrického pacienta dostávajúceho liek, ktorý pred začatím liečby nemal hematologické abnormality.

Imunogenita

V klinických skúšaniach (štúdie NIH 991265/20010769 a FHA101) bol výskyt ADA pre skúmaných pacientov s generalizovanou LD a s čiastočnou LD s dostupnými údajmi 88 % (65 zo 74 pacientov). In vitro sa v krvi väčšiny pacientov z rozšírenej skupiny (98 zo 102 pacientov alebo 96 %) pozorovala blokujúca aktivita reakcie medzi metreleptínom a rekombinantným leptínovým receptorom, avšak vplyv na účinnosť metreleptínu sa nedal jasne stanoviť.

Závažné a/alebo ťažké infekcie, ktoré sa prechodne spájali s > 80 % blokujúcou aktivitou voči metreleptínu, sa vyskytli u 5 pacientov s generalizovanou LD. Tieto príhody zahŕňali 1 udalosť závažného a ťažkého zápalu slepého čreva u 1 pacienta, 2 udalosti závažného a ťažkého zápalu pľúc u pacientov, jednorazovú udalosť závažnej a ťažkej sepsy a nezávažného ťažkého zápalu ďasien

u 1 pacienta ako aj 6 udalostí závažnej a ťažkej sepsy alebo bakterémie a 1 udalosť nezávažnej ťažkej infekcie ucha u 1 pacienta. Jedna závažná a ťažká infekcia zápalu slepého čreva sa prechodne spájala s blokujúcou aktivitou voči metreleptínu u pacienta s čiastočnou LD, ktorý nebol v podskupine

s čiastočnou LD. Aj keď sa tieto prechodne spájali, na základe aktuálne dostupných dôkazov nie je možné jednoznačne potvrdiť alebo vylúčiť priamy vzťah s liečbou metreleptínom. Pacienti s LD

s blokujúcou aktivitou voči metreleptínu a súbežnými infekciami reagovali na štandardnú liečbu (pozri časť 4.4).

Reakcie v mieste podania injekcie

Reakcie v mieste podania injekcie sa hlásili u 3,4 % pacientov s LD liečených metreleptínom. Závažnosť všetkých príhod hlásených v klinických štúdiách u pacientov s LD bola mierna alebo stredná a žiadna príhoda neviedla k ukončeniu liečby. Väčšina príhod sa vyskytla počas prvého až druhého mesiaca po začatí liečby.

Pediatrická populácia

V rámci dvoch ukončených klinických štúdií (NIH 991265/20010769 a FHA101) bolo zahrnutých 52 pediatrických pacientov (4 v podskupine pacientov s čiastočnou LD a 48 s generalizovanou LD)

s expozíciou metreleptínu. Pre deti mladšie ako 2 roky s generalizovanou LD a mladšie ako 12 rokov s čiastočnou LD sú dostupné obmedzené klinické údaje.

Vo všeobecnosti je bezpečnosť a znášanlivosť metreleptínu u detí a dospelých podobná.

U pacientov s generalizovanou LD je celkový výskyt nežiaducich reakcií podobný nezávisle od veku.

Závažné nežiaduce reakcie, zhoršenie hypertenzie a anaplastický veľkobunkový lymfóm sa hlásili u 2 pacientov.

U pacientov s čiastočnou LD je vyhodnotenie v rámci všetkých vekových skupín obmedzené kvôli malej veľkosti vzorky. U pediatrických pacientov v podskupine pacientov s čiastočnou LD sa nehlásili žiadne nežiaduce reakcie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

V jednom prípade po uvedení lieku na trh bolo dieťa počas 8 mesiacov vystavované 10-násobnej dávke metreleptínu. V tomto prípade bolo dlhodobé predávkovanie spojené s ťažkou anorexiou spôsobujúcou nedostatok vitamínov a zinku, anémiu spôsobenú nedostatkom železa, podvýživu proteínových kalórií a slabý nárast telesnej hmotnosti, ktoré sa vyriešili následnou podpornou liečbou a úpravou dávky.

V prípade predávkovania je potrebné u pacientov pozorne sledovať prejavy a príznaky nežiaducich reakcií a začať podpornú liečbu.