Rivastigmine 1 A Pharma Perorálny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Rivastigmine 50 ml/100 mg
Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej Alzheimerovej demencie.
Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou.
Liečbu má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Alzheimerovej demencie alebo demencie spojenej s Parkinsonovou chorobou. Diagnóza sa má stanoviť v súlade
s platnými smernicami. Liečba rivastigmínom sa má začať len vtedy, ak je prítomný opatrovateľ, ktorý bude pravidelne kontrolovať užívanie lieku pacientom.
Dávkovanie
Perorálny roztok rivastigmínu sa má podávať dvakrát denne, s ranným a večerným jedlom. Predpísané množstvo roztoku sa má odobrať z balenia pomocou priloženej perorálnej dávkovacej striekačky.
Perorálny roztok rivastigmínu je možné prehĺtať priamo zo striekačky. Perorálny roztok rivastigmínu a kapsuly rivastigmínu v rovnakých dávkach možno zamieňať.
Začiatočná dávka
1,5 mg dvakrát denne.
Titrovanie dávky
Začiatočná dávka je 1,5 mg dvakrát denne. Ak túto dávku pacient/ka dobre znáša, môže sa dávka zvýšiť na 3 mg dvakrát denne po najmenej dvoch týždňoch liečby. Následné zvýšenie na 4,5 mg a potom na 6 mg dvakrát denne má byť tiež založené na dobrej znášanlivosti aktuálnej dávky a možno o ňom uvažovať po najmenej dvoch týždňoch liečby pri tomto dávkovaní.
Ak sa počas liečby pozorujú nežiaduce reakcie (napr. nauzea, vracanie, bolesť brucha alebo strata chuti do jedla), pokles telesnej hmotnosti alebo zhoršenie extrapyramídových symptómov (napr. tremoru) u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, možno ich zmierniť vynechaním jednej alebo viacerých dávok. Ak nežiaduce účinky pretrvávajú, denná dávka sa má prechodne znížiť na predchádzajúcu dobre znášanú dávku alebo sa liečba môže ukončiť.
Udržiavacia dávka
Účinná dávka je 3 až 6 mg dvakrát denne; na dosiahnutie maximálneho terapeutického prínosu sa pacienti majú udržiavať na najvyššej dávke, ktorú dobre znášajú. Odporúčaná maximálna denná dávka je 6 mg dvakrát denne.
V udržiavacej liečbe možno pokračovať tak dlho, kým je pre pacienta terapeuticky prospešná. Klinický prínos rivastigmínu sa má preto pravidelne prehodnocovať, obzvlášť ak sa pacient lieči dávkami nižšími ako 3 mg dvakrát denne. Ak sa po 3 mesiacoch liečby udržiavacou dávkou priaznivo neovplyvní rýchlosť zhoršovania symptómov demencie, liečba sa má ukončiť. Rovnako sa má zvážiť ukončenie liečby, ak už nie sú prítomné dôkazy o terapeutickom účinku.
Individuálnu odpoveď na rivastigmín nemožno predpovedať. Významnejší účinok liečby sa pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so stredne ťažkou demenciou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so zrakovými halucináciami (pozri časť 5.1).
Účinok liečby sa nesledoval v placebom kontrolovaných klinických štúdiách trvajúcich dlhšie ako 6 mesiacov.
Opätovné začatie liečby
Ak sa liečba preruší na viac ako tri dni, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne. Titrácia dávky sa má potom vykonať tak, ako je to opísané vyššie.
Osobitné populácie pacientov
Poškodenie funkcie obličiek a pečene
Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek alebo pečene. Avšak vzhľadom na zvýšenú expozíciu u týchto populácií sa majú dôsledne dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti, pretože u pacientov s klinicky významným poškodením funkcie obličiek alebo pečene sa môže v závislosti od dávky vyskytnúť viac nežiaducich reakcií.
Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene sa nesledovali, perorálny roztok rivastigmínu sa však môže používať u tejto populácie pacientov za predpokladu, že sa vykonáva dôsledné monitorovanie (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Použitie rivastigmínu sa netýka pediatrickej populácie pri liečbe Alzheimerovej choroby.
Precitlivenosť na liečivo rivastigmín, na iné karbamátové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Reakcie v mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu v anamnéze (pozri časť 4.4).
Výskyt a závažnosť nežiaducich účinkov sa všeobecne zvyšujú pri vyšších dávkach. Ak sa liečba preruší na viac ako tri dni, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne, aby sa znížila možnosť nežiaducich účinkov (napr. vracania).
Na mieste na koži, kde bola aplikovaná náplasť rivastigmínu sa môžu objaviť reakcie miernej alebo strednej intenzity. Tieto reakcie nie sú sami o sebe príznakom precitlivenosti. Napriek tomu, použitie náplasti rivastigmínu môže spôsobiť alergickú kontaktnú dermatitídu.
Podozrenie na alergickú kontaktnú dermatitídu vzniká vtedy, ak sa reakcia rozšírila aj mimo oblasti náplasti, ak sa prejavili intenzívnejšie lokálne reakcie (napr. zvýšený erytém, edém, papuly, vezikuly), a ak sa symptómy výrazne nezlepšia do 48 hodín po odstránení náplasti. V takýchto prípadoch by mala byť liečba prerušená (pozri časť 4.3).
Pacienti, u ktorých sa vyskytnú reakcie v mieste aplikácie poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu vyvolanú náplasťou s rivastigmínom a ktorí naďalej potrebujú liečbu rivastigmínom, majú prejsť na perorálne podávaný rivastigmín až po negatívnom testovaní na alergiu a pod dôsledným dohľadom lekára. Je možné, že niektorí pacienti citliví na rivastigmín použitím náplasti
s rivastigmínom nebudú môcť používať rivastigmín v žiadnej liekovej forme .
Po uvedení na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia o pacientoch s alergickou dermatitídou (diseminovanou) pri podávaní rivastigmínu bez ohľadu na cestu podania (perorálne, transdermálne). V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).
Pacientov a opatrovateľov je potrebné patrične poučiť.
Titrovanie dávky: Nežiaduce reakcie (napr. hypertenzia a halucinácie u pacientov s Alzheimerovou demenciou a zhoršovanie extrapyramídových symptómov, najmä tremoru, u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou) sa pozorovali krátko po zvýšení dávky. Môže ich ovplyvniť zníženie dávky. V iných prípadoch sa rivastigmín vysadil (pozri časť 4.8).
Gastrointestinálne poruchy, napr. nauzea, vracanie a hnačka, súvisia s dávkou a môžu sa vyskytnúť predovšetkým na začiatku liečby a/alebo pri zvýšení dávky (pozri časť 4.8). Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytujú častejšie u žien. Stav pacientov s príznakmi a prejavmi dehydratácie vyvolanej dlhotrvajúcim vracaním alebo hnačkou možno upraviť intravenózne podanými tekutinami a znížením dávky alebo vysadením lieku, ak sa okamžite rozpozná a lieči. Dehydratácia môže mať závažné následky.
U pacientov s Alzheimerovou chorobou sa môže znižovať telesná hmotnosť. Inhibítory cholínesterázy vrátane rivastigmínu sa dávali do súvislosti so znížením hmotnosti u týchto pacientov. Počas liečby sa má sledovať hmotnosť pacienta.
V prípade silného vracania súvisiaceho s liečbou rivastigmínom sa musí primerane upraviť dávka, ako sa odporúča v časti 4.2. Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených s ruptúrou ezofágu (pozričasť 4.8). Takéto príhody sa zjavne vyskytli najmä po zvýšení dávky alebo vysokých dávkach rivastigmínu.
Keď sa rivastigmín používa u pacientov s dysfunkciou sinoátriového uzla alebo poruchami vedenia vzruchov (sinoátriová blokáda, átrioventrikulárna blokáda) (pozri časť 4.8), musí sa postupovať opatrne.
U pacientov liečených určitými inhibítormi cholínesterázy vrátane rivastigmínu sa môže vyskytnúť predĺženie intervalu QT na elektrokardiograme. Rivastigmín môže vyvolať bradykardiu, ktorá predstavuje rizikový faktor pre výskyt torsade de pointes, predovšetkým u pacientov s rizikovými faktormi. U pacientov s už existujúcim predĺžením intervalu QTc či s predĺžením intervalu QTc
v rodinnej anamnéze alebo so zvýšeným rizikom vzniku torsade de pointes sa odporúča opatrnosť; napr. u pacientov s nekompenzovaným zlyhávaním srdca, nedávnym infarktom myokardu, bradyarytmiami, predispozíciou na hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu alebo súbežným používaním liekov, o ktorých je známe, že vyvolávajú predĺženie QT a/alebo torsade de pointes. Môže sa vyžadovať klinické monitorovanie (EKG) (pozri časti 4.5 a 4.8).
Rivastigmín môže vyvolať zvýšenie sekrécie žalúdočnej kyseliny. Má sa postupovať opatrne pri liečbe pacientov s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika alebo u pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam.
Opatrne sa má postupovať pri predpisovaní inhibítorov cholínesterázy pacientom, ktorí majú v anamnéze astmu alebo obštrukčné ochorenie pľúc.
Cholínomimetiká môžu vyvolať alebo zosilniť retenciu moču a záchvaty kŕčov. Pri liečbe pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam sa odporúča opatrnosť.
Jednou z pomocných látok perorálneho roztoku Rivastigmine 1 A Pharma je benzoan sodný. Kyselina benzoová má mierne dráždivý účinok na kožu, oči a sliznicu.
Použitie rivastigmínu u pacientov s ťažkou demenciou pri Alzheimerovej chorobe alebo demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, inými typmi demencie alebo inými typmi poškodenia pamäti (napr. zhoršenie kognitívnych funkcií súvisiace s vekom) sa nesledovalo, preto sa použitie u týchto populácií pacientov neodporúča.
Tak ako iné cholínomimetiká, rivastigmín môže zosilniť alebo vyvolať extrapyramídové symptómy. Pozorovalo sa zhoršenie stavu (vrátane bradykinézy, dyskinézy a abnormálnej chôdze) a zvýšená incidencia alebo intenzita tremoru u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou (pozri časť 4.8). Tieto udalosti viedli v niektorých prípadoch k vysadeniu rivastigmínu (napr. liečba sa ukončila kvôli tremoru u 1,7% pacientov pri rivastigmíne oproti 0% pri placebe). ). Odporúča sa klinické monitorovanie týchto nežiaducich reakcií.
Osobitné populácie pacientov
U pacientov s klinicky závažným poškodením funkcie obličiek alebo pečene sa môže prejaviť viac nežiaducich účinkov (pozri časti 4.4 a 5.2). Musia sa dôsledne dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti. Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene sa nesledovali. Avšak Rivastigmín sa môže používať u tejto populácie pacientov a je pri tom potrebný dôsledný dohľad.
U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie.
Rivastigmine 1 A Pharma obsahuje soľ benzoanu a sodík
Tento liek obsahuje 1 mg soli benzoanu v každom ml perorálneho roztoku.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v každom ml perorálneho roztoku, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Rivastigmín ako inhibítor cholínesterázy môže počas anestézie zvýšiť účinky myorelaxancií sukcinylcholínového typu. Pri výbere anestetík sa odporúča opatrnosť. Ak je to potrebné, možno uvážiť prípadnú úpravu dávky alebo dočasné prerušenie liečby.
Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky a prípadné aditívne účinky sa rivastigmín nemá podávať súčasne s inými cholínomimetikami. Rivastigmín môže ovplyvniť účinnosť anticholínergných liekov (napr. oxybutynín, tolterodín).
Aditívne účinky vedúce k bradykardii (ktorá môže mať za následok synkopu) boli hlásené pri kombinovanom použití rôznych betablokátorov (vrátane atenololu) a rivastigmínu. Predpokladá sa, že kardiovaskulárne betablokátory súvisia s najväčším rizikom, ale zaznamenali sa aj hlásenia u pacientov, ktorí užívali iné betablokátory. Preto je potrebné postupovať opatrne, keď sa rivastigmín kombinuje s betablokátormi a tiež s inými látkami, ktoré vyvolávajú bradykardiu (napr. antiarytmiká triedy III, blokátory kalciových kanálov, digtalisový glykozid, pilokarpín).
Keďže bradykardia predstavuje rizikový faktor výskytu torsades de pointes, kombináciu rivastigmínu s liekmi, ktoré môžu vyvolať predĺženie intervalu QT alebo torsades de pointes, ako sú antipsychotiká,
t. j. niektoré fenotiazíny (chlórpromazín, levomepromazín), benzamidy (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, metadón, pentamidín a moxifloxacín, je potrebné starostlivo pozorovať a môže byť tiež potrebné klinické sledovanie (EKG).
V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala farmakokinetická interakcia medzi rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Po súčasnom podaní digoxínu a rivastigmínu sa nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.
Vzhľadom na metabolizmus rivastigmínu sú nepravdepodobné metabolické liekové interakcie, hoci rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných látok sprostredkovaný butyrylcholínesterázou.
Gravidita
U gravidných zvierat rivastigmín a/alebo metabolity prechádzali cez placentu. Nie je známe, či je to tak aj u ľudí. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách. V peri- a postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozoroval predĺžený čas gestácie. Rivastigmín má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.
Dojčenie
U zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa rivastigmín vylučuje do ľudského mlieka. Preto ženy liečené rivastigmínom nesmú dojčiť.
Fertilita
Neboli pozorované žiadne nepriaznivé účinky rivastigmínu na fertilitu alebo reprodukčnú výkonnosť u potkanov (pozri časť 5.3). Účinky rivastigmínu na ľudskú fertilitu nie sú známe.
Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať závraty a ospalosť, hlavne na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. V dôsledku toho má rivastigmín malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Preto ošetrujúci lekár má pravidelne hodnotiť schopnosť pacientov s demenciou liečených rivastigmínom naďalej viesť vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje.
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie sa zaznamenali gastrointestinálne nežiaduce účinky (ADR) vrátane nauzey (38%) a vracania (23%), najmä počas titrácie dávky. V klinických štúdiách sa zistilo, že pacientky boli viac náchylné na gastrointestinálne nežiaduce účinky a na zníženie telesnej hmotnosti ako pacienti.
Zoznam nežiaducich účinkov
Nežiaduce účinky v tabuľke 1 a tabulke 2 sú zoradené podľa orgánových systémov MedDRA
a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Nasledujúce nežiaduce účinky, uvedené ďalej v tabuľke 1, sú zhrnutím údajov u pacientov s Alzheimerovou demenciou liečených rivastigmínom.
Tabuľka 1
| Infekcie a nákazyVeľmi zriedkavé | Infekcie močových ciest |
| Poruchy metabolizmu a výživyVeľmi časté ČastéNeznáme | AnorexiaZnížená chuť do jedenia Dehydratácia |
| Psychické poruchyČasté Časté ČastéMenej časté Menej častéVeľmi zriedkavé Neznáme | Agitovanosť Zmätenosť Nočné mory Insomnia Depresia HalucinácieAgresivita, nepokoj |
| Poruchy nervového systémuVeľmi časté ČastéČasté ČastéMenej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavéNeznáme | Závraty Bolesť hlavy Somnolencia Tremor Synkopa ZáchvatyExtrapyramídové symptómy (vrátane zhoršenia Parkinsonovej choroby)Pleurototonus (Pisa syndróm) |
| Poruchy srdca a srdcovej činnostiZriedkavé Veľmi zriedkavéNeznáme | Angina pectorisSrdcová arytmia (napr. bradykardia, átrioventrikulárna blokáda, fibrilácia predsiení a tachykardia)Syndróm chorého sínusového uzla |
| Poruchy cievVeľmi zriedkavé | Hypertenzia |
| Poruchy gastrointestinálneho traktuVeľmi časté Veľmi časté Veľmi časté Časté ZriedkavéVeľmi zriedkavé Veľmi zriedkavé Neznáme | Nauzea Vracanie HnačkaBolesť brucha a dyspepsia Vredy žalúdka a dvanástnika Gastrointestinálne krvácanie PankreatitídaNiekoľko prípadov silného vracania bolo spojených s ruptúrou ezofágu (pozri časť 4.4) |
| Poruchy pečene a žlčových ciestMenej časté Neznáme | Zvýšenie hodnôt funkcie pečene Hepatitída |
| Poruchy kože a podkožného tkanivaČasté Zriedkavé Neznáme | Hyperhidróza ExantémPruritus, alergická dermatitída (diseminovaná) |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podaniaČasté ČastéMenej časté | Únava a asténia Celková slabosťPády |
| Laboratórne a funkčné vyšetreniaČasté | Úbytok telesnej hmotnosti |
Pri transdermálnych náplastiach Rivastigmine sa navyše pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie: delírium, pyrexia, znížená chuť do jedenia, močová inkontinencia (časté), psychomotorická hyperaktivita (menej časté), začervenanie, žihľavka, pľuzgiere, alergická dermatitída (neznáme).
V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce účinky zaznamenané u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení kapsulami rivastigmínu.
Tabuľka 2
| Poruchy metabolizmu a výživyČasté Časté | Znížená chuť do jedenia Dehydratácia |
| Psychické poruchyČasté Časté Časté Časté ČastéNeznáme | Insomnia Úzkosť NepokojZrakové halucinácie DepresiaAgresivita |
| Poruchy nervového systémuVeľmi časté ČastéČasté Časté Časté Časté Časté Časté ČastéMenej časté Neznáme | Tremor Závraty Somnolencia Bolesť hlavyParkinsonova choroba (zhoršenie) BradykinézaDyskinéza HypokinézaRigidita typu ozubeného kolesa DystóniaPleurototonus (Pisa syndróm) |
| Poruchy srdca a srdcovej činnostiČasté Menej časté Menej častéNeznáme | Bradykardia Fibrilácia predsieníÁtrioventrikulárna blokáda Syndróm chorého sínusového uzla |
| Poruchy cievČasté Menej časté | Hypertenzia Hypotenzia |
| Poruchy gastrointestinálneho traktuVeľmi časté Veľmi časté ČastéČasté Časté | Nauzea Vracanie HnačkaBolesť brucha a dyspepsia Nadmerná sekrécia slín |
| Poruchy pečene a žlčových ciestNeznáme | Hepatitída |
| Poruchy kože a podkožného tkanivaČasté Neznáme | HyperhidrózaAlergická dermatitída (diseminovaná) |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podaniaVeľmi častéČasté | PádyÚnava a asténia |
| Časté Časté | Porucha chôdze Parkinsonovská chôdza |
V klinickom skúšaní s pacientmi s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení transdermálnymi náplasťami s rivastigmínom, sa okrem toho pozorovala nasledujúca nežiaduca reakcia: agitovanosť (časté).
Tabuľka 3 uvádza počet a percentuálny podiel pacientov zo špecifickej klinickej štúdie s rivastigmínom trvajúcej 24 týždňov u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou s vopred definovanými nežiaducimi udalosťami, ktoré môžu odrážať zhoršenie symptómov Parkinsonovej choroby.
Tabuľka 3
| Vopred definované nežiaduce udalosti, ktoré môžu odrážať zhoršenie parkinsonovských symptómovu pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou | Rivastigmín n (%) | Placebo n (%) |
| Celkový počet sledovaných pacientov | 362 (100) | 179 (100) |
| Celkový počet pacientov s vopred definovanými NU | 99 (27,3) | 28 (15,6) |
| Tremor | 37 (10,2) | 7 (3,9) |
| Pád | 21 (5,8) | 11 (6,1) |
| Parkinsonova choroba (zhoršenie) | 12 (3,3) | 2 (1,1) |
| Nadmerná sekrécia slín | 5 (1,4) | 0 |
| Dyskinéza | 5 (1,4) | 1 (0,6) |
| Parkinsonizmus | 8 (2,2) | 1 (0,6) |
| Hypokinéza | 1 (0,3) | 0 |
| Porucha pohybov | 1 (0,3) | 0 |
| Bradykinéza | 9 (2,5) | 3 (1,7) |
| Dystónia | 3 (0,8) | 1 (0,6) |
| Poruchy chôdze | 5 (1,4) | 0 |
| Svalová stuhnutosť | 1 (0,3) | 0 |
| Porucha rovnováhy | 3 (0,8) | 2 (1,1) |
| Muskuloskeletová stuhnutosť | 3 (0,8) | 0 |
| Strnulosť | 1 (0,3) | 0 |
| Porucha motorickej funkcie | 1 (0,3) | 0 |
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Symptómy
Väčšina prípadov náhodného predávkovania nebola spojená s klinickými prejavmi alebo príznakmi a takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom 24 hodín po predávkovaní.
Bola hlásená cholinergická toxicita s muskarínovými symptómami, ktoré sú pozorované pri miernych otravách, ako napríklad mióza, červenanie, poruchy trávenia vrátane bolesti v bruchu, nevoľnosť, vracanie a hnačka, bradykardia, bronchospazmus a zvýšená bronchiálna sekrécia, hyperhidróza, nedobrovoľné močenie a/alebo defekácia, lakrimácia, hypotenzia a nadmerné vylučovanie slín.
Vo vážnejších prípadoch by sa mohli vyvinúť nikotínové účinky, ako napríklad svalová slabosť, fascikulácie, záchvaty a zástava dýchania s možnými fatálnymi následkami.
Okrem toho sa vyskytli postmarketingové prípady závratu, tremoru, bolesti hlavy, somnolencie, stavu zmätenia, hypertenzie, halucinácií a celkovej slabosti.
Manažment
Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 1 hodinu a trvanie inhibície acetylcholínesterázy asi 9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania nepodať ďalšiu dávku
rivastigmínu počas nasledujúcich 24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík. Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.
Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg atropínsulfátu podaná intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede. Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.
Farmakologické vlastnosti - Rivastigmine 50 ml/100 mg
Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, anticholínesterázy, ATC kód: N06DA03
Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou a s Parkinsonovou chorobou.
Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej
1,5 hodiny po podaní asi o 40%. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou inhibícia AChE rivastigmínom v CSF závisela od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.
Klinické štúdie pri Alzheimerovej demencii
Účinnosť rivastigmínu sa stanovila prostredníctvom troch nezávislých, pre danú oblasť špecifických spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a PDS (Progressive Deterioration Scale, opatrovateľom/kou vykonané hodnotenie činností v každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami, atď.).
Sledovaní pacienti mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10-24.
Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou, získané z dvoch štúdií s premenlivým dávkovaním z celkovo troch pilotných multicentrických štúdií trvajúcich 26 týždňov u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou Alzheimerovou demenciou sú uvedené ďalej v tabuľke 4. Klinicky významné zlepšenie v týchto štúdiách sa a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, zlepšenie CIBIC-Plus, alebo zlepšenie PDS najmenej o 10%.
V tejto tabuľke sa uvádza aj neskoršia definícia odpovede. Druhotná definícia odpovede vyžadovala zlepšenie ADAS-Cog o 4 body alebo viac, žiadne zhoršenie CIBIC-Plus a žiadne zhoršenie PDS. Priemerná skutočná denná dávka u pacientov s odpoveďou v skupine liečenej 6-12 mg, ktorí zodpovedali tejto definícii, bola 9,3 mg. Je dôležité si uvedomiť, že stupnice hodnotenia používané pri tejto indikácii sa líšia a priame porovnanie výsledkov pri rôznych liečivách nie je možné.
Tabuľka 4
| Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%) | ||||
| Úmysel liečiť | Posledné prenesené pozorovanie | |||
| Hodnotenie odpovede | Rivastigmín6-12 mg n=473 | Placebon=472 | Rivastigmín6-12 mg n=379 | Placebon=444 |
| ADAS-Cog: zlepšenie najmenej o 4 body | 21*** | 12 | 25*** | 12 |
| CIBIC-Plus: zlepšenie | 29*** | 18 | 32*** | 19 |
| PDS: zlepšenie najmenej o 10% | 26*** | 17 | 30*** | 18 |
| Zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, bez zhoršenia CIBIC-Plusa PDS | 10* | 6 | 12** | 6 |
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
Klinické štúdie pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou
Účinnosť rivastigmínu pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou sa preukázala v multicentrickej, dvojito slepej, placebom kontrolovanej základnej klinickej štúdii trvajúcej 24 týždňov a vo fáze otvorenej extenzie trvajúcej 24 týždňov. Pacienti zaradení do tejto klinickej štúdie mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10-24. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom dvoch nezávislých hodnotení, ktoré sa vykonávali v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby, ako ďalej ukazuje tabuľka 5: ADAS-Cog, hodnotenie kognitívnych funkcií, a celkové hodnotenie ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).
Tabuľka 5
| Demencia spojená s Parkinsonovouchorobou | ADAS-CogRivastigmín | ADAS-CogPlacebo | ADCS-CGICRivastigmín | ADCS-CGICPlacebo |
| ITT + RDO populácia | (n=329) | (n=161) | (n=329) | (n=165) |
| Priemerná východisková | 23,8 ± 10,2 | 24,3 ± 10,5 | n/a | n/a |
| hodnota ± SD | ||||
| Priemerná zmena po | 2,1 ± 8,2 | -0,7 ± 7,5 | 3,8 ± 1,4 | 4,3 ± 1,5 |
| 24 týždňoch ± SD | ||||
| Upravený rozdiel v liečbe | 2,881 | n/a | ||
| Hodnota p oproti placebu | <0,0011 | 0,0072 | ||
| ITT - LOCF populácia | (n=287) | (n=154) | (n=289) | (n=158) |
| Priemerná východisková | 24,0 ± 10,3 | 24,5 ± 10,6 | n/a | n/a |
| hodnota ± SD | ||||
| Priemerná zmena po | 2,5 ± 8,4 | -0,8 ± 7,5 | 3,7 ± 1,4 | 4,3 ± 1,5 |
| 24 týždňoch ± SD | ||||
| Upravený rozdiel v liečbe | 3,541 | n/a | ||
| Hodnota p oproti placebu | <0,0011 | <0,0012 | ||
1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.
2 Priemerné údaje uvedené pre zjednodušenie, analýza kategórií vykonaná prostredníctvom van Elterenovho testu
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: sledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť
v klinickej štúdii (Retrieved Drop Outs); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation Carried Forward); SD: smerodajná odchýlka
Hoci sa účinok liečby preukázal u celej populácie v klinickej štúdii, údaje naznačujú, že väčší účinok liečby oproti placebu sa pozoroval v podskupine pacientov so stredne ťažkou demenciou spojenou
s Parkinsonovou chorobou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov so zrakovými halucináciami (pozrite si tabuľku 6).
Tabuľka 6
| Demencia spojená s Parkinsonovouchorobou | ADAS-CogRivastigmín | ADAS-CogPlacebo | ADAS-CogRivastigmín | ADAS-CogPlacebo |
| Pacienti so zrakovými halucináciami | Pacienti bez zrakových halucinácií | |||
| ITT + RDO populácia | (n=107) | (n=60) | (n=220) | (n=101) |
| Priemerná východisková | 25,4 ± 9,9 | 27,4 ± 10,4 | 23,1 ± 10,4 | 22,5 ± 10,1 |
| hodnota ± SD | ||||
| Priemerná zmena po | 1,0 ± 9,2 | -2,1 ± 8,3 | 2,6 ± 7,6 | 0,1 ± 6,9 |
| 24 týždňoch ± SD | ||||
| Upravený rozdiel v liečbe | 4,271 | 2,091 | ||
| Hodnota p oproti placebu | 0,0021 | 0,0151 | ||
| Pacienti so stredne ťažkou demenciou (MMSE 10-17) | Pacienti s ľahkou demenciou (MMSE 18-24) | |||
| ITT + RDO populácia | (n=87) | (n=44) | (n=237) | (n=115) |
| Priemerná východisková | 32,6 ± 10,4 | 33,7 ± 10,3 | 20,6 ± 7,9 | 20,7 ± 7,9 |
| hodnota ± SD | ||||
| Priemerná zmena po | 2,6 ± 9,4 | -1,8 ± 7,2 | 1,9 ± 7,7 | -0,2 ± 7,5 |
| 24 týždňoch ± SD | ||||
| Upravený rozdiel v liečbe | 4,731 | 2,141 | ||
| Hodnota p oproti placebu | 0,0021 | 0,0101 | ||
1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: sledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v klinickej štúdii (Retrieved Drop Outs); SD:smerodajná odchýlka
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s rivastigmínom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe Alzheimerovej demencie a liečbe demencie
u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Rivastigmín sa rýchlo a úplne absorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu približne za 1 hodinu. Následkom interakcie rivastigmínu s jeho cieľovým enzýmom je zvýšenie biologickej dostupnosti asi 1,5-krát vyššie, ako sa očakáva od zvýšenia dávky. Absolútna biologická dostupnosť po dávke 3 mg je asi 36%±13%. Podanie perorálneho roztoku rivastigmínu s jedlom oddiali absorpciu (tmax) o 74 minút a zníži Cmax o 43% a zvýši AUC približne o 9%.
Distribúcia
Väzba rivastigmínu na bielkoviny je približne 40%. Ľahko prechádza cez hematoencefalickú bariéru a jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8-2,7 l/kg.
Biotransformácia
Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje (polčas v plazme je približne 1 hodina), hlavne hydrolýzou sprostredkovanou cholínesterázou na dekarbamylovaný metabolit. In vitro tento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (<10%).
Na základe štúdií in vitro sa neočakáva farmakokinetická interakcia s liekmi, ktoré sa metabolizujú nasledujúcimi izoenzýmami cytochrómov: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 alebo CYP2B6. Na základe zistení v sledovaniach na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/hod po dávke 0,2 mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/hod po dávke 2,7 mg podanej intravenózne.
Eliminácia
Nezmenený rivastigmín sa nenachádza v moči; vylučovanie metabolitov obličkami je najvýznamnejší spôsob eliminácie. Po podaní 14C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná (>90%) v priebehu 24 hodín. Menej ako 1% podanej dávky sa vylučuje stolicou. Nedochádza k akumulácii rivastigmínu alebo dekarbamylovaného metabolitu u pacientov s Alzheimerovou chorobou.
Analýza farmakokinetiky populácie preukázala, že požívanie nikotínu zvyšuje klírens perorálne podaného rivastigmínu o 23 % u pacientov s Alzheimerovou chorobou (n = 75 fajčiari a
549 nefajčiari) po podaní dávok rivastigmínu v perorálnych kapsulách do 12 mg/deň. Osobitné populácie pacientov
Staršia populácia
Zatiaľ čo biologická dostupnosť rivastigmínu je vyššia u starších ako u mladších zdravých dobrovoľníkov, sledovania u pacientov s Alzheimerovou chorobou, ktorí boli vo veku 50 až 92 rokov, nepreukázali zmenu biologickej dostupnosti s vekom.
Poškodenia funkcie pečene
Cmax rivastigmínu bola približne o 60% vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.
Poškodenia funkcie obličiek
Cmax a AUC rivastigmínu boli viac ako dvojnásobné u osôb so stredne závažným poškodením funkcie obličiek v porovnaní so zdravými osobami; Cmax a AUC rivastigmínu sa však nezmenili u osôb so závažným poškodením funkcie obličiek.
Farmaceutické informácie - Rivastigmine 50 ml/100 mg
-
Benzoan sodný
-
Kyselina citrónová
-
Citrónan sodný
-
Farbivo chinolínová žltá (E104)
-
Čistená voda
3 roky
Rivastigmine 1 A Pharma perorálny roztok sa má spotrebovať počas 1 mesiaca od otvorenia fľaše.
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke. Uchovávajte vo zvislej polohe.
Fľaša zo skla typu III jantárovej farby s viečkom bezpečným pred deťmi, prívodnou hadičkou a samonastaviteľnou zátkou. 50 ml alebo 120 ml fľaša. Perorálny roztok je zabalený spolu s perorálnou dávkovacou striekačkou v plastovej skúmavke.