PROCYSBI 25 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly Tvrdá gastrorezistentná kapsula

PROCYSBI je indikovaný na liečbu preukázanej nefropatickej cystinózy. Cysteamín znižuje akumuláciu cystínu v niektorých bunkách (napr. v leukocytoch, svalových a pečeňových bunkách) u pacientov s nefropatickou cystinózou. Ak sa liečba začne včas, cysteamín oddiali rozvoj zlyhania obličiek.

Liečba liekom PROCYSBI sa má začať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou cystinózy.

Liečba cysteamínom sa musí začať ihneď po potvrdení diagnózy (t. j. zvýšená hladina cystínu

v leukocytoch), aby bol zabezpečený maximálny prínos tejto liečby.

Dávkovanie

Koncentrácie cystínu v leukocytoch sa môže merať niekoľkými rôznymi metódami, ako sú napríklad špecifické podskupiny leukocytov (napr. granulocytový test) alebo test zmiešaných leukocytov, pričom každý test má iné cieľové hodnoty. Lekári majú pri rozhodovaní o diagnóze a dávkovaní lieku PROCYSBI u pacientov s cystinózou vychádzať z terapeutických cieľov špecifických pre test poskytnutých jednotlivými testovacími laboratóriami. Napríklad cieľom liečby je udržať hladiny cystínu v leukocytoch pod 1 nmol hemicystínu/mg proteínu (pri meraní pomocou testu zmiešaných

leukocytov) 30 minút po podaní dávky. V prípade pacientov užívajúcich stabilnú dávku lieku PROCYSBI a pacientov, ktorí nemajú ľahký prístup k zariadeniu, kde si môžu dať zmerať hladinu cystínu v leukocytoch, má byť cieľom liečby udržanie plazmatickej koncentrácie cysteamínu

> 0,1 mg/l 30 minút po podaní dávky.

Načasovanie meraní: PROCYSBI sa má podávať každých 12 hodín. Stanovenie cystínu v leukocytoch a/alebo plazmatickej hladiny cysteamínu sa musí uskutočniť 12,5 hodiny po večernej dávke podanej deň predtým, teda 30 minút po podaní nasledujúcej rannej dávky.

Prechod z tvrdých kapsúl s okamžitým uvoľňovaním obsahujúcich cysteamínbitartarát

Pacienti s cystinózou užívajúci cysteamínbitartarát s okamžitým uvoľňovaním môžu prejsť na celkovú dennú dávku lieku PROCYSBI rovnajúcu sa ich predchádzajúcej celkovej dennej dávke cysteamínbitartrátu s okamžitým uvoľňovaním. Celková denná dávka sa má rozdeliť na dve dávky

a podávať každých 12 hodín. Maximálna odporúčaná dávka cysteamínu je 1,95 g/m²/deň. Používanie dávok vyšších ako 1,95 g/m²/deň sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Pacientom prechádzajúcim z liečby cysteamínbitartarátom s okamžitým uvoľňovaním na PROCYSBI sa má zmerať hladina cystínu v leukocytoch po 2 týždňoch a potom každé 3 mesiace na posúdenie optimálnej dávky, ako je uvedené v prechádzajúcom texte.

Novodiagnostikovaní dospelí pacienti

Novodiagnostikovaní dospelí pacienti majú začať s 1/6 až 1/4 cieľovej udržiavacej dávky lieku PROCYSBI. Cieľová udržiavacia dávka je 1,3 g/m²/deň rozdelená do dvoch dávok, podávaná každých 12 hodín (pozri tabuľku 1 nižšie). Dávka sa má zvýšiť, pokiaľ je primeraná znášanlivosť a hladina cystínu v leukocytoch pretrváva > 1 nmol hemicystínu/mg proteínu (pri meraní pomocou testu zmiešaných leukocytov). Maximálna odporúčaná dávka cysteamínu je 1,95 g/m²/deň. Používanie dávok vyšších ako 1,95 g/m²/deň sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Cieľové hodnoty uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku sú získané pomocou testu zmiešaných leukocytov. Treba poznamenať, že terapeutické ciele pri deplécii cystínu sú špecifické pre daný test a rôzne testy majú špecifické terapeutické ciele. Lekári majú preto vychádzať

z terapeutických cieľov špecifických pre test, ktoré poskytli jednotlivé testovacie laboratóriá.

Novodiagnostikovaná pediatrická populácia

Cieľová udržiavacia dávka 1,3 g/m²/deň sa môže prispôsobiť podľa nasledujúcej tabuľky zohľadňujúcej telesný povrch a hmotnosť pacienta.

Tabuľka 1: Odporúčaná dávka

*Na dosiahnutie cieľovej koncentrácie cystínu v leukocytoch môže byť potrebná vyššia dávka.

Používanie dávok vyšších ako 1,95 g/m²/deň sa neodporúča.

Vynechané dávky

Ak sa vynechá dávka lieku, má sa užiť čo najskôr. Ak to je v období štyroch hodín do ďalšej dávky, zabudnutá dávka sa má vynechať a má sa vrátiť k pravidelnému dávkovaciemu režimu. Nemá sa užívať dvojnásobná dávka.

Špeciálne populácie

Pacienti so zlou znášanlivosťou

Pre pacientov s horšou znášanlivosťou je naďalej významným prínosom, ak hladina cystínu v leukocytoch je nižšia ako 2 nmol hemicystínu/mg proteínu (pri meraní pomocou testu zmiešaných leukocytov). Na dosiahnutie tejto hladiny sa dávka cysteamínu môže zvýšiť na maximálne

1,95 g/m²/deň. Dávka cysteamínbitartarátu s okamžitým uvoľňovaním 1,95 g/m²/deň bola spojená so zvýšenou mierou vysadenia liečby v dôsledku neznášanlivosti a zvýšeného výskytu nežiaducich udalostí. Ak je cysteamín spočiatku zle znášaný v dôsledku symptómov gastrointestinálneho (GI) traktu alebo prechodných kožných vyrážok, liečba sa má dočasne zastaviť a potom sa má začať znova nižšou dávkou, ktorá sa má postupne zvyšovať na príslušnú dávku (pozri časť 4.4).

Dialyzovaní pacienti alebo pacienti po transplantácii

Skúsenosti ukazujú, že príležitostne sú niektoré formy cysteamínu u dialyzovaných pacientov menej znášané (t. j. viedli k vyššiemu počtu nežiaducich udalostí). U týchto pacientov sa odporúča starostlivé monitorovanie hladín cystínu v leukocytoch.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Úprava dávky nie je obvykle nutná, hladiny cystínu v leukocytoch sa však majú monitorovať.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Úprava dávky nie je obvykle nutná, hladiny cystínu v leukocytoch sa však majú monitorovať.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Tento liek sa môže užívať prehltnutím celých kapsúl ako aj posypaním jedla obsahom kapsúl

(enterosolventné obalené guličky) alebo podaním cez žalúdkovú vyživovaciu sondu.

Kapsuly ani obsah kapsúl sa nesmie drviť ani rozhrýzť.

Podávanie lieku spolu s jedlom

Cysteamínbitartarát sa môže podávať s kyslým ovocným džúsom alebo vodou. Cysteamínbitartarát sa nemá podávať spolu s jedlom ktoré má vysoký obsah tuku alebo proteínov, alebo s mrazenými potravinami, ako je zmrzlina. Pacienti majú dôsledne dbať nato, aby nekonzumovali jedlo vrátane mliečnych výrobkov najmenej 1 hodinu pred podaním dávky lieku PROCYSBI a 1 hodinu po podaní dávky. Ak počas tejto doby nie je možný pôst, je prijateľné

skonzumovať iba malé množstvo (~ 100 gramov) jedla (najlepšie uhľohydráty) hodinu pred podaním lieku PROCYSBI a hodinu po podaní. V súvislosti s príjmom potravy je dôležité vždy podávať dávku lieku PROCYSBI takýmto spôsobom (pozri časť 5.2).

U pediatrických pacientov s rizikom vdýchnutia, ktorí sú vo veku približne 6 rokov alebo mladší, sa

tvrdé kapsuly majú otvoriť a ich obsahom sa má posypať jedlo alebo tekutina, ako je uvedené v časti 6.6.

Pokyny o lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

• Precitlivenosť na liečivo, na ktorúkoľvek formu cysteamínu (merkaptamínu) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Precitlivenosť na penicilamín.

• Dojčenie.

Používanie dávok vyšších ako 1,95 g/m²/deň sa neodporúča (pozri časť 4.2).

Nebolo preukázané, že perorálne podávaný cysteamín zabraňuje ukladaniu kryštálov cystínu v oku. Ak

sa preto očný roztok cysteamínu používa na tento účel, v jeho používaní sa má pokračovať.

Ak je zistená alebo plánovaná gravidita, musí sa liečba opäť starostlivo zvážiť a pacientka musí byť poučená o možnom teratogénnom riziku cysteamínu (pozri časť 4.6).

Intaktné kapsuly lieku PROCYSBI sa nemajú podávať deťom mladším ako približne 6 rokov

vzhľadom na riziko vdýchnutia (pozri časť 4.2).

Dermatologické účinky

U pacientov liečených vysokými dávkami cysteamínbitartarátu s okamžitým uvoľňovaním alebo inými cysteamínovými soľami boli hlásené závažné kožné lézie, ktoré reagovali na zníženie dávky cysteamínu. Lekári musia pravidelne sledovať kožu a kosti pacientov užívajúcich cysteamín.

Ak sa objavia abnormality kože alebo kostí, dávka cysteamínu sa má znížiť alebo liečba sa má zastaviť. Liečba sa môže začať znova nižšou dávkou pod prísnym dohľadom, a potom sa dávka pomaly titruje na príslušnú terapeutickú dávku (pozri časť 4.2). Ak sa vytvorí závažná kožná vyrážka, napríklad multiformný bulózny erytém alebo toxická epidermálna nekrolýza, cysteamín sa nemá začať znova podávať (pozri časť 4.8).

Gastrointestinálne účinky

U pacientov užívajúcich cysteamínbitartarát s okamžitým uvoľňovaním boli hlásené gastrointestinálne vredy a krvácanie. Lekári musia naďalej pozorne sledovať príznaky vredov a krvácania a musia informovať pacientov a/alebo ich opatrovateľov o príznakoch a symptómoch závažnej gastrointestinálnej toxicity, a tiež o opatreniach, ktoré treba urobiť v prípade výskytu takýchto príznakov.

S cysteamínom sú spojené symptómy gastrointestinálneho traktu vrátane nauzey, vracania, anorexie a

abdominálnej bolesti.

U pacientov s cystickou fibrózou, ktorí boli liečení vysokými dávkami pankreatických enzýmov vo forme tabliet s gastrorezistentným filmom z kopolyméru kyseliny metakrylovej a etylakrylátu (1:1), jednej z pomocných látok lieku PROCYSBI, bolo prvýkrát opísané ileocekálne zúženie a zúženie hrubého čreva (fibrotizujúca kolonopatia). Preto je potrebné preskúmať nezvyčajné abdominálne symptómy alebo zmeny abdominálnych symptómov, aby sa vylúčila možnosť vzniku fibrotizujúcej kolonopatie.

Účinky na centrálny nervový systém (CNS)

S cysteamínom sú spojené CNS symptómy, ako sú záchvaty, letargia, somnolencia, depresia a encefalopatia. Ak vzniknú CNS symptómy, pacient musí byť starostlivo vyšetrený a v prípade potreby sa musí upraviť dávka lieku. Pacienti nesmú vykonávať potenciálne nebezpečné činnosti, kým sa u nich prejavujú účinky cysteamínu na duševnú výkonnosť (pozri časť 4.7).

Leukopénia a abnormálna funkcia pečene

Cysteamín je občas spojený s reverzibilnou leukopéniou a abnormálnou funkciou pečene. Preto je

potrebné sledovať krvný obraz a funkciu pečene.

Benígna intrakraniálna hypertenzia

V súvislosti s liečbou cysteamínbitartarátom boli hlásené prípady benígnej intrakraniálnej hypertenzie (alebo pseudotumor mozgu (PTC)) a/alebo papiloedému, ktoré sa vytratili po diuretickej liečbe (skúsenosti s cysteamínbitartarátom s okamžitým uvoľňovaním po uvedení lieku na trh). Lekári musia poučiť pacientov, aby nahlásili akýkoľvek z týchto symptómov: bolesť hlavy, tinitus, závraty, nauzea,

diplopia, neostré videnie, strata zraku, bolesť za okom alebo bolesť pri pohybe očí. Na včasné zistenie tohto stavu je potrebné pravidelné očné vyšetrenie. Ak sa vyskytne niektorý z týchto symptómov, je potrebné poskytnúť včasnú liečbu, aby sa zabránilo strate zraku.

PROCYSBI obsahuje sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo

sodíka.

Nedá sa vylúčiť, že cysteamín je klinicky významný induktor enzýmov CYP, inhibítor proteínov P-gp a BCRP na črevnej úrovni a inhibítor prenášačov spätného vychytávania v pečeni (OATP1B1, OATP1B3 a OCT1).

Súbežné podávanie spolu so substitúciou elektrolytmi a minerálmi

Cysteamín sa môže podávať spolu so substitúciou elektrolytmi (okrem hydrogénuhličitanu)

a minerálmi, ktorá je potrebná na liečbu Fanconiho syndrómu, aj s vitamínom D a hormónmi štítnej žľazy. Hydrogénuhličitan sa má podať najmenej jednu hodinu pred podaním lieku PROCYSBI alebo jednu hodinu po podaní, čím sa zabráni možnému skoršiemu uvoľneniu cysteamínu.

U niektorých pacientov bol používaný spoločne indometacín a cysteamín. U pacientov po transplantácii obličiek sa spolu s cysteamínom používala tiež antirejekčná liečba.

Pri súbežnom podávaní inhibítora protónovej pumpy omeprazolu a lieku PROCYSBI sa in vivo

nepozoroval žiadny účinok na expozíciu cysteamínbitartarátu.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú byť informované o riziku teratogenity a majú byť poučené o používaní vhodnej metódy antikoncepcie počas liečby. Pred začatím liečby sa má potvrdiť negatívny tehotenský test.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití cysteamínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane teratogenézy (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Účinok na graviditu u neliečenej cystinózy nie je tiež známy. Cysteamínbitartarát sa preto nemá používať počas gravidity, najmä v prvom trimestri, ak to nie je nevyhnutné (pozri časť 4.4).

Ak je zistená alebo plánovaná gravidita, musí sa liečba opäť starostlivo zvážiť. Dojčenie

Vylučovanie cysteamínu do materského mlieka nie je známe. Vzhľadom na výsledky štúdií na zvieratách u laktujúcich samíc a novorodencov (pozri časť 5.3) je u žien užívajúcich PROCYSBI dojčenie kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách sa pozorovali účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). V prípade pacientov s cystinózou bola hlásená azoospermia.

Cysteamín má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Cysteamín môže spôsobovať ospalosť. Pri začatí liečby pacienti nemajú vykonávať potenciálne

nebezpečné činnosti, kým nebudú známe účinky lieku na každú osobu.

Prehľad bezpečnostného profilu

Pri použití cysteamínbitartarátu s okamžitým uvoľňovaním je možné očakávať u približne 35 % pacientov nežiaduce účinky. Tie sa týkajú najmä gastrointestinálneho traktu a centrálneho nervového systému. Ak sa tieto účinky vyskytnú pri začatí liečby cysteamínom, môže byť vhodné na zlepšenie znášanlivosti dočasne liečby prerušiť a postupne začať nasadzovanie lieku.

V klinických štúdiách, ktorých sa zúčastnili zdraví dobrovoľníci, k častým nežiaducim reakciám zvyčajne patrili veľmi časté gastrointestinálne symptómy (16 %), ktoré sa vyskytovali najmä ako ojedinelé epizódy a boli mierne alebo stredne závažné. Pokiaľ ide o gastrointestinálne poruchy (hnačka a abdominálna bolesť), profil nežiaducich reakcií u zdravých jedincov bol podobný ako profil nežiaducich reakcií u pacientov.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti:

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Skúsenosti s liekom PROCYSBI v klinických štúdiách

V klinických štúdiách porovnávajúcich PROCYSBI s cysteamínbitartarátom s okamžitým uvoľňovaním sa v prípade jednej tretiny pacientov prejavili veľmi časté gastrointestinálne poruchy (nauzea, vracanie, abdominálna bolesť). Pozorovali sa tiež časté poruchy nervového systému (bolesť hlavy, somnolencia a letargia) a časté celkové poruchy (asténia).

Skúsenosti s cysteamínbitartarátom s okamžitým uvoľňovaním po uvedení na trh

Pri užívaní cysteamínbitartarátu s okamžitým uvoľňovaním bola hlásená benígna intrakraniálna hypertenzia (alebo pseudotumor mozgu (PTC)) s papiloedémom, kožné lézie, moluskulidné pseudotumory, kožné strie, fragilita kože, hyperextenzia kĺbov, bolesti dolných končatín, genu valgum, osteopénia, kompresívna fraktúra a skolióza (pozri časť 4.4).

Boli hlásené dva prípady nefrotického syndrómu v období do 6 mesiacov po začatí liečby s rýchlym uzdravením po vysadení liečby. Histologické vyšetrenie preukázalo membranóznu glomerulárnu nefritídu obličkového alotransplantátu v jednom prípade a hypersenzitívnu intersticiálnu nefritídu v druhom prípade.

U detí chronicky liečených vysokými dávkami rozdielnych prípravkov cysteamínu (cysteamínchlórhydrát alebo cystamín alebo cysteamínbitartarát), najmä pri dávkach vyšších ako maximálna dávka 1,95 g/m²/deň, bolo hlásených niekoľko prípadov syndrómu s príznakmi podobnými Ehlers-Danlosovmu syndrómu na lakťoch. V niektorých prípadoch sa tieto kožné lézie vyskytovali spolu s kožnými striami a kostnými léziami, ktoré boli najskôr zistené pri RTG vyšetrení. Pri poruchách kostí išlo o genu valgum, bolesti dolných končatín a hyperextenziu kĺbov, osteopéniu, kompresívne fraktúry a skoliózu. V niekoľkých prípadoch, keď boli vykonané histopatologické vyšetrenia kože, výsledky týchto vyšetrení poukazovali na angioendoteliomatózu. Jeden pacient potom zomrel na akútnu mozgovú ischémiu so zreteľnou vaskulopatiou. U niektorých pacientov došlo po znížení dávky cysteamínu s okamžitým uvoľňovaním k regresii kožných lézií (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie cysteamínom môže spôsobiť progresívnu letargiu.

Ak dôjde k predávkovaniu, musí byť podporovaný najmä dýchací a kardiovaskulárny systém. Nie je

známe žiadne špecifické antidotum. Nie je známe, či sa cysteamín odstráni hemodialýzou.