Jivi 250 IU Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Jivi 250 IU + 2,5 solv.
Liečba a profylaxia krvácania u predtým liečených pacientov s hemofíliou A (vrodený nedostatok faktora VIII) vo veku ≥ 7 rokov.
Liečba sa musí vykonávať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou hemofílie. Monitorovanie liečby
Odporúča sa, aby sa počas liečby správne určili hladiny faktora VIII, aby sa mohlo potvrdiť dosiahnutie adekvátnych hladín FVIII. Jednotliví pacienti môžu odpovedať na podanie faktora VIII rôzne a preukazovať rôzne hodnoty polčasu a zotavenia. U pacientov s nadváhou môže dávka založená na telesnej hmotnosti vyžadovať úpravu. Najmä v prípade veľkých chirurgických zákrokov je nevyhnutné presné monitorovanie substitučnej liečby pomocou vyšetrenia koagulácie (plazmatickej aktivity faktora VIII).
Pri použití jednostupňového testu zrážania in vitro na báze aktivovaného čiastočného tromboplastínového času (aPTT) na určenie aktivity faktora VIII v krvných vzorkách pacientov môžu byť výsledky aktivity plazmatického faktora VIII výrazne ovplyvnené typom reakčného činidla aPTT aj referenčným štandardom použitým v teste. To môže spôsobiť nadhodnotenie alebo podhodnotenie aktivity faktora VIII. Treba poznamenať, že medzi výsledkami testu získanými špecifickými reakčnými činidlami použitými v jednostupňovom teste zrážania na báze aPTT a chromogénnom teste sa môžu vyskytnúť výrazné rozdiely. To je dôležité pri monitorovaní aktivity faktora VIII lieku Jivi
a pri zmene laboratória a/alebo reakčných činidiel použitých v teste. Platí to aj pre lieky s modifikovaným dlhodobo účinkujúcim faktorom VIII.
Laboratóriá, ktoré chcú merať aktivitu lieku Jivi, by mali skontrolovať presnosť svojich postupov. Štúdia vykonaná v teréne ukázala, že aktivitu faktora VIII lieku Jivi je možné presne merať v plazme pomocou buď validovaného testu chromogénneho substrátu (ChS) alebo jednostupňového (JS) testu zrážania s použitím špecifických reakčných činidiel. Pri lieku Jivi môžu niektoré jednostupňové testy na báze oxidu kremičitého (napr. APTT-SP, STA-PTT) podhodnocovať aktivitu faktora VIII lieku Jivi vo vzorkách plazmy. Niektoré reakčné činidlá, napr. s aktivátormi na báze kaolínu, majú potenciál nadhodnocovať.
Klinický účinok faktora VIII je najdôležitejším prvkom pri hodnotení účinnosti liečby. Na dosiahnutie uspokojivých klinických výsledkov môže byť potrebné upraviť individuálne dávkovanie pre jednotlivých pacientov. Ak sa vypočítanou dávkou nedocielia očakávané hladiny faktora VIII alebo ak po podaní vypočítanej dávky nebude krvácanie pod kontrolou, treba u pacienta predpokladať prítomnosť cirkulujúceho inhibítora faktora VIII alebo protilátok proti PEG (pozri časť 4.4).
Dávkovanie
Dávka a trvanie substitučnej terapie závisia od závažnosti deficitu faktora VIII, miesta a rozsahu krvácania a klinického stavu pacienta.
Počet jednotiek podaného faktora VIII sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré sú odvodené od súčasného štandardu koncentrátu WHO pre lieky s obsahom faktora VIII. Plazmatická aktivita faktora VIII sa vyjadruje buď v percentách (vo vzťahu k normálnej ľudskej plazme), alebo prednostne v jednotkách IU (vo vzťahu k medzinárodnému štandardu pre faktor VIII v plazme).
Aktivita jednej jednotky IU faktora VIII zodpovedá množstvu faktora VIII nachádzajúcemu sa v jednom ml normálnej ľudskej plazmy.
Liečba podľa potreby
Výpočet požadovanej dávky faktora VIII sa zakladá na empirickom zistení, že 1 jednotka IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktora VIII o 1,5 – 2,5 % normálnej aktivity.
Požadovaná dávka lieku Jivi sa stanoví použitím nasledovného vzorca:
Požadované jednotky = telesná hmotnosť (kg) x požadované zvýšenie faktora VIII (% alebo IU/dl) x prevrátená hodnota pozorovaného zotavenia (t. j. 0,5 v prípade zotavenia o 2,0 %).
Množstvo, ktoré sa má podať, a frekvencia podávania majú byť vždy zamerané na klinickú účinnosť požadovanú v individuálnych prípadoch.
V prípade nasledujúcich hemoragických udalostí nesmie aktivita faktora VIII za príslušné obdobie klesnúť pod danú hladinu plazmatickej aktivity (v % z normálu). Nasledujúca tabuľka sa môže použiť ako návod na dávkovanie pri krvácavých epizódach a chirurgických zákrokoch:
Tabuľka 1: Návod na dávkovanie pri krvácavých epizódach a chirurgických zákrokoch
| Stupeň hemorágie/ typ chirurgického výkonu | Požadovaná hladinafaktora VIII (%) (IU/dl) | Frekvencia dávok (hodiny)/ dĺžka liečby (dni) |
| HemorágiaZačínajúca hemartróza, krvácanie do svalu alebo ústnej dutiny | 20 – 40 | Injekciu opakujte každých 24 – 48 hodín. Minimálne 1 deň, kým sa krvácanie prejavované bolesťou nezastaví alebo sa nedosiahne zahojenie. |
| Rozsiahlejšia hemartróza, krvácanie do svalu alebo hematóm | 30 – 60 | Injekciu opakujte každých 24 – 48 hodín počas 3 až 4 dní alebo dlhšie, kým bolesť a akútna slabosť nevymiznú. |
| Ohrozujúce životHemorágie | 60 – 100 | Injekciu opakujte každých 8 až 24 hodín, kým ohrozenie nevymizne. |
| Chirurgický zákrokMalý chirurgický zákrok vrátane extrakcie zubu | 30 – 60 | Každých 24 hodín, minimálne 1 deň, kým sa nedosiahne zahojenie. |
| Veľký chirurgický zákrok | 80 – 100 (pred operáciou a po nej) | Dávku opakujte každých 12 – 24 hodín, kým sa rana primerane nezahojí, následne liečba minimálne ďalších 7 dní na udržanie aktivity faktora VIII na úrovni 30 % – 60 % (IU/dl). |
Profylaxia
Všetky liečebné rozhodnutia na identifikovanie vhodných profylaktických liečebných režimov sa majú riadiť klinickým úsudkom na základe individuálnej charakteristiky pacienta a reakcie na liečbu.
Úpravy dávok a intervalov podávania sa môžu zvážiť na základe dosiahnutých hladín faktora VIII a individuálnej tendencie ku krvácaniu. Podrobnejšie informácie nájdete v častiach 4.4 a 5.1.
Dospelí a dospievajúci vo veku 12 rokov a starší
Dávka je 45 - 60 IU/kg každých 5 dní.
Na základe klinických charakteristických vlastností pacienta môže byť dávka aj 60 IU/kg každých 7 dní alebo 30 - 40 IU/kg dvakrát týždenne (pozri časti 5.1 a 5.2).
Deti vo veku 7 až < 12 rokov
Dávka je 40 - 60 IU/kg dvakrát týždenne (pozri časti 5.1 a 5.2). Odporúčaná začiatočná dávka je 60 IU/kg dvakrát týždenne.
Pri profylaxii nemá byť u pacientov s nadváhou maximálna dávka na injekciu vyššia ako približne 6 000 IU.
Osobitné skupiny pacientov
Pediatrická populácia
Jivi nie je indikovaný doposiaľ neliečeným pacientom a pacientom mladším ako 7 rokov.
Dospievajúca populácia
Dávkovanie pri individualizovanej a profylaktickej liečbe je u dospievajúcich pacientov rovnaké ako u dospelých pacientov.
Starší pacienti
Skúsenosti s pacientmi vo veku ≥ 65 rokov sú obmedzené. Spôsob podávania
Jivi je určený na intravenózne použitie.
Jivi sa má aplikovať intravenózne počas 2 až 5 minút v závislosti od celkového objemu. Rýchlosť podávania sa má určiť podľa pohodlia pacienta (maximálna rýchlosť injekčného podania: 2,5 ml/min).
Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6 a písomnú informáciu pre používateľa.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známe alergické reakcie na myšie alebo škrečie proteíny.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Precitlivenosť
V súvislosti s používaním lieku Jivi sú možné reakcie z precitlivenosti alergického typu. Liek môže obsahovať stopy myších a škrečích proteínov. Reakcie z precitlivenosti môžu tiež súvisieť
s protilátkami proti PEG (pozri odstavec „Imunitná odpoveď na polyetylénglykol (PEG)“). Ak sa vyskytnú symptómy precitlivenosti, pacientom sa má odporučiť, aby okamžite ukončili používanie tohto lieku a obrátili sa na svojho lekára. Pacienti majú byť informovaní o prvotných prejavoch reakcií z precitlivenosti vrátane žihľavky, generalizovanej žihľavky, pocitu tiesne na hrudníku, sipotu, hypotenzie a anafylaxie. Podľa potreby sa má začať so symptomatickou liečbou precitlivenosti.
V prípade anafylaxie alebo šoku treba použiť aktuálne medicínske štandardy liečby. Inhibítory
Známou komplikáciou liečby jedincov s hemofíliou A je vznik neutralizujúcich protilátok (inhibítorov) faktora VIII. Tieto inhibítory sú zvyčajne imunoglobulíny IgG zamerané proti prokoagulačnej aktivite faktora VIII, ktoré sú kvantifikované v jednotkách Bethesda (Bethesda Units, BU) na ml plazmy použitím modifikovaného Bethesda testu. Riziko rozvoja inhibítorov koreluje so závažnosťou ochorenia, ako aj s expozíciou faktoru VIII, pričom toto riziko býva najvyššie počas prvých 50 dní expozície (exposure days, ED), ale pokračuje počas celého života, hoci toto riziko nie je bežné. V zriedkavých prípadoch môžu inhibítory vzniknúť po prvých 50 dňoch expozície.
Klinický význam tvorby inhibítorov bude závisieť od titra inhibítora, pričom menšie riziko nedostatočnej klinickej odpovede hrozí v prípade inhibítorov nízkeho titra než v prípade vysokého titra inhibítorov.
Vo všeobecnosti sa u všetkých pacientov liečených liekmi s koagulačným faktorom VIII má pomocou náležitých klinických pozorovaní a laboratórnych vyšetrení pozorne sledovať, či nedochádza k vzniku inhibítorov.
Ak sa očakávané hladiny aktivity faktora VIII v plazme nedosiahnu, alebo ak krvácanie nie je kontrolované vhodnou dávkou, má sa vykonať testovanie prítomnosti inhibítorov faktora VIII.
U pacientov s vysokými hladinami inhibítora terapia faktorom VIII nemusí byť účinná a treba zvážiť iné možnosti liečby. Liečba takých pacientov má byť riadená lekármi, ktorí majú skúsenosti s liečbou hemofílie a s inhibítormi faktora VIII.
Imunitná odpoveď na polyetylénglykol (PEG)
Klinická imunitná odpoveď súvisiaca s protilátkami proti PEG, manifestovaná ako príznaky akútnej precitlivenosti a/alebo straty účinku lieku, bola pozorovaná primárne v rámci prvých 4 dní expozície. Nízke hladiny faktora VIII po injekcii za neprítomnosti detegovateľných inhibítorov faktora VIII naznačujú, že strata liečebného účinku je pravdepodobne spôsobená protilátkami proti PEG. V takých prípadoch sa má Jivi vysadiť a pacienti majú prejsť na predtým účinný liek obsahujúci faktor VIII.
V prípade klinického podozrenia na stratu terapeutického účinku sa odporúča testovanie na inhibítory faktora VIII a zotavenie faktora VIII.
S pribúdajúcim vekom sa pozorovalo signifikantné zníženie rizika imunitnej odpovede na PEG. Tento efekt môže súvisieť s vývojovou zmenou imunity, a aj keď je ťažké definovať presnú vekovú hranicu zmeny rizika, tento jav sa vyskytuje vo väčšej miere u malých detí s hemofíliou.
Dôsledky akéhokoľvek možného rizika pre postihnutých pacientov s reakciou z precitlivenosti na pegylované proteíny sú neznáme. Údaje ukazujú, že u postihnutých pacientov titer IgM protilátok proti PEG po prerušení liečby liekom Jivi klesol, a po čase bol nedetegovateľný. Nepozorovala sa žiadna krížová reaktivita IgM protilátok proti PEG s ďalšími nemodifikovanými liekmi obsahujúcimi faktor VIII. Všetci pacienti mohli byť úspešne liečení svojimi predchádzajúcimi liekmi obsahujúcimi faktor VIII.
Vzhľadom na prechodný charakter tejto imunitnej odpovede a vymiznutie IgM protilátok proti PEG do 4 - 6 týždňov sa môže zvážiť opätovné začatie liečby liekom Jivi, ak sa normalizuje zotavenie (pozri časť 4.2). Pacienti majú byť po opätovnom začatí liečby sledovaní z hľadiska zotavenia.
Zníženie narastajúceho zotavenia faktora VIII
Pozorovalo sa mierne zníženie zotavenia (zotavenie približne 1 IU/dl na IU/kg) po začatí liečby a môže byť spôsobené prechodným nízkym titrom IgM protilátok proti PEG, hlavne u detí. Nízke narastajúce zotavenie by mohlo byť potenciálne spojené so zníženou účinnosťou počas tohto časového obdobia. Odporúča sa sledovanie pediatrických pacientov vrátane sledovania aktivity faktora VIII po podaní dávky. Ak krvácanie nie je kontrolované odporúčanou dávkou a/alebo sa nedosiahnu očakávané hladiny aktivity faktora VIII v neprítomnosti inhibítorov FVIII, zvážte úpravu dávky, frekvencie dávkovania alebo vysadenie lieku.
Kardiovaskulárne príhody
U pacientov s existujúcimi rizikovými faktormi kardiovaskulárnych príhod môže substitučná liečba faktorom VIII toto riziko zvýšiť.
Komplikácie súvisiace s katétrom
Ak sa vyžaduje zariadenie na centrálny venózny vstup (central venous access devices, CVAD), má sa zvážiť riziko komplikácií súvisiacich s CVAD vrátane lokálnych infekcií, bakteriémie a trombózy
v mieste zavedenia katétra.
Pediatrická populácia
Uvedené upozornenia a opatrenia platia pre dospelých, dospievajúcich a deti vo veku 7 až < 12 rokov. Jivi nie je indikovaný pacientom vo veku < 7 rokov a predtým neliečeným pacientom.
Informácie o pomocných látkach
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Polysorbát 80 (E 433)
Tento liek obsahuje 0,2 mg polysorbátu 80 v injekčnej liekovke 250/500/1 000/2 000/3 000 IU a
0,4 mg polysorbátu 80 v injekčnej liekovke 4 000 IU, čo zodpovedá 0,08 mg/ml injekčného roztoku. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Interakcie liekov obsahujúcich ľudský koagulačný faktor VIII (rDNA) s inými liekmi neboli hlásené.
Gravidita a dojčenie
S faktorom VIII neboli realizované reprodukčné štúdie na zvieratách. Na základe zriedkavého výskytu hemofílie A u žien nie sú dostupné skúsenosti týkajúce sa používania faktora VIII počas gravidity
a dojčenia. Faktor VIII sa má preto používať počas gravidity a dojčenia, iba ak je to jasne indikované. Fertilita
V štúdiách systémovej toxicity s opakovanou dávkou lieku Jivi u potkanov a králikov neboli pozorované účinky súvisiace s liečbou na samčie pohlavné orgány (pozri časť 5.3). Účinok na fertilitu u ľudí nie je známy.
Súhrn bezpečnostného profilu
Pozorovali sa reakcie z precitlivenosti alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálenie a štípanie v mieste podania injekcie, triašku, nával tepla, generalizovanú urtikáriu, bolesť hlavy, žihľavku, hypotenziu, letargiu, nevoľnosť, nepokoj, tachykardiu, tlak na hrudi, brnenie, vracanie, sipot), ktoré v niektorých prípadoch môžu prejsť do závažnej anafylaxie (vrátane šoku).
U pacientov s hemofíliou A, ktorí sú liečení pomocou faktora VIII vrátane lieku Jivi, sa môžu vyvinúť neutralizujúce protilátky (inhibítory) (pozri časť 5.1). Ak sa takéto inhibítory vyskytnú, stav sa prejaví ako nedostatočná klinická odpoveď. V takýchto prípadoch sa odporúča obrátiť sa na špecializované pracovisko zamerané na liečbu hemofílie.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u predtým liečených pacientov (previously treated patients, PTP) boli v klinických štúdiách bolesť hlavy, kašeľ a horúčka.
Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov
Bezpečnostnú populáciu zo 4 kľúčových štúdií fázy I a III (jednej štúdie fázy I a 3 štúdií fázy III) tvorilo celkovo 256 pacientov, 148 dospievajúcich/dospelých a 108 pediatrických pacientov vo veku
< 12 rokov.
Medián počtu dní expozície lieku Jivi na pacienta bol 195 (min-max: 1-698) pre všetkých pacientov v klinických štúdiách.
Celkovo bolo vo všetkých štúdiách sledovaných 75 pacientov, 39 z nich vo veku menej ako 12 rokov, bolo pozorovaných počas liečby dlhšej ako 5 rokov. Ďalšie informácie o klinických štúdiách pozri časť 5.1.
Tabuľka uvedená nižšie zodpovedá klasifikácii orgánových systémov MedDRA (trieda orgánových systémov a preferovaná terminologická úroveň). Frekvencie výskytu boli vyhodnotené podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí s klesajúcou závažnosťou.
Tabuľka 2: Frekvencia nežiaducich liekových reakcií v klinických štúdiách
| Podľa databázy MedDRA Trieda orgánových systémov | Nežiaduce reakcie | Frekvencia |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Inhibícia faktora VIII | menej časté (PTP)a |
| Poruchy imunitného systému | Precitlivenosť | časté |
| Psychické poruchy | Nespavosť | časté |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | veľmi časté |
| Závrat | časté | |
| Dysgeúzia | menej časté | |
| Poruchy ciev | Nával tepla | menej časté |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Kašeľ | časté |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Bolesť brucha, nauzea, vracanie | časté |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Erytémc, vyrážkad | časté |
| Pruritus | menej časté | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Reakcie v mieste podania injekcieb, horúčka | časté |
PTP: predtým liečení pacienti
a Frekvencia vychádza zo štúdií so všetkými liekmi obsahujúcimi faktor VIII, do ktorých boli zahrnutí pacienti so závažnou hemofíliou A.
b Zahŕňa pruritus v mieste podania injekcie, vyrážku v mieste podania injekcie, bolesť v mieste podania infúzie a pruritus v mieste prepichnutia cievy.
c Zahŕňa erytém a multiformný erytém.
d Zahŕňa vyrážku a papulárnu vyrážku.
Počas štúdie PROTECT VIII a pediatrickej predĺženej štúdie PROTECT Kids nedošlo k žiadnej zmene bezpečnostného profilu.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Imunogenita
Imunogenita bola hodnotená počas klinických štúdií s liekom Jivi u 159 (vrátane chirurgických pacientov) predtým liečených dospievajúcich (vo veku ≥ 12 až < 18 rokov, n = 14) a dospelých
(n = 145) s diagnostikovanou závažnou hemofíliou A (FVIII:C < 1 %) a s ≥ 150 dní predchádzajúcej expozície a 108 pediatrických PTP vo veku < 12 rokov (n = 60 vo veku 7-< 12 rokov) a ≥ 50 dní predchádzajúcej expozície.
Inhibítory faktora VIII
Nevyskytli sa žiadne de novo ani potvrdené prípady inhibítora proti faktoru VIII. U jedného dospelého pacienta, ktorý podstúpil chirurgický zákrok bol hlásený jeden nepotvrdený pozitívny výsledok nízkeho titra inhibítora faktora VIII (1,7 BU/ml).
Anti - PEG protilátky
Imunogenita proti PEG s tvorbou špecifických IgM protilátok proti PEG bola pozorovaná
u 2 pacientov. U jedného pacienta vo veku > 12 rokov bola imunitná odpoveď po 4 injekciách lieku Jivi sprevádzaná klinickou reakciou z precitlivenosti. Po vysadení lieku Jivi protilátky proti PEG vymizli.
U jedného dieťaťa vo veku > 7 rokov sa počas prvých 4 dní expozície vyvinul vysoký titer neutralizujúcich IgM protilátok proti PEG spojený so stratou účinku lieku. Protilátky vymizli po vysadení lieku a pacient bezpečne opätovne začal liečbu liekom Jivi o 2 mesiace neskôr.
U niektorých pacientov sa počas prvých 4 ED pozoroval prechodný nízky titer protilátok izotypu IgM proti PEG, čo malo za následok mierne zníženie zotavenia.
Od 5. ED do konca predĺžených štúdií nebola pozorovaná žiadna klinická imunitná odpoveď na PEG, ktorá by viedla k strate účinnosti lieku alebo precitlivenosti.
Pediatrická populácia v štúdii PROTECT Kids
V dokončenej klinickej štúdii so 73 pediatrickými PTP vo veku < 12 rokov (44 PTP < 6 rokov,
29 PTP 6 až < 12 rokov) boli u detí mladších ako 6 rokov pozorované nežiaduce reakcie spôsobené imunitnou odpoveďou na PEG. U 10 zo 44 pacientov (23%) vo vekovej skupine mladších ako 6 rokov bola počas prvých 4 dní expozície pozorovaná strata účinku lieku spôsobená neutralizujúcimi protilátkami proti PEG. U 3 zo 44 pacientov (7%) bola strata účinku lieku kombinovaná s reakciami
z precitlivenosti (pozri časť 4.4). Žiadne spúšťače ani prediktory imunitnej odpovede na PEG nebolo možné identifikovať.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Jivi 250 IU + 2,5 solv.
Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká: krvný koagulačný faktor VIII, ATC kód: B02BD02. Mechanizmus účinku
Komplex faktora VIII/von Willebrandovho faktora sa skladá z dvoch molekúl (faktor VIII a von Willebrandov faktor) s rôznymi fyziologickými funkciami. Po aplikácii pacientovi s hemofíliou sa faktor VIII viaže na von Willebrandov faktor. Aktivovaný faktor VIII pôsobí ako kofaktor pre aktivovaný faktor IX, ktorý urýchľuje konverziu faktora X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X mení protrombín na trombín. Trombín potom mení fibrinogén na fibrín a môže dôjsť
k vytvoreniu zrazeniny. Hemofília A je pohlavne viazané dedičné ochorenie zrážavosti krvi spôsobené zníženou hladinou faktora VIII:C alebo jeho neprítomnosťou, následkom čoho dochádza ku krvácaniu do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, buď spontánnemu, alebo ako následok náhodného úrazu alebo chirurgického zákroku. Substitučnou liečbou sa hladiny faktora VIII v plazme zvýšia, čím sa umožní prechodná korekcia nedostatku faktora a korekcia tendencie ku krvácaniu.
Damoktokog alfa pegol je PEGylovanou formou rFVIII. Špecifická PEGylácia znižuje klírens faktora VIII, čo má za následok predĺžený polčas pri súčasnom zachovaní normálnych funkcií molekuly rFVIII s odstránenou B doménou (pozri časť 5.2). Damoktokog alfa pegol neobsahuje von Willebrandov faktor.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Klinické štúdie
Celkovo 267 predtým liečených pacientov so závažnou hemofíliou A bolo liečených v rámci programu klinických štúdií, ktorý zahŕňal 1 štúdiu fázy I a 3 štúdie fázy II/III. 219 pacientov bolo vo veku ≥ 7 rokov.
Fáza II/III
PROTECT VIII: Farmakokinetické vlastnosti, bezpečnosť a účinnosť lieku Jivi pri individualizovanej liečbe, pri profylaktickej liečbe s tromi režimami (dvakrát týždenne 30 - 40 IU/kg, každých 5 dní
45 - 60 IU/kg a každých 7 dní 60 IU/kg) a hemostáza počas veľkých chirurgických zákrokov sa hodnotili v medzinárodnej, otvorenej, nekontrolovanej, čiastočne randomizovanej štúdii, ktorá bola vykonaná v súlade so schváleným plánom pediatrického výskumu. Predĺženie štúdie zahŕňalo pacientov, ktorí dokončili hlavnú štúdiu. Primárnou premennou účinnosti bola ročná miera krvácania (annualized bleed rate – ABR).
134 PTP mužského pohlavia dostalo minimálne jednu injekciu lieku Jivi (vrátane 13 pacientov vo veku 12 až 17 rokov) na profylaktickú liečbu (n = 114) alebo na individualizovanú liečbu (n = 20) počas obdobia 36 týždňov. Celkovo 121 pacientov dostávalo liečbu počas predĺženia štúdie, 107 pacientov dostávalo profylaktickú liečbu a 14 pacientov individualizovanú liečbu. 36 pacientov dostávalo profylaktickú liečbu >5 rokov až 7 rokov. Celkový medián (rozsah) času v štúdii bol 3,9 roka (0,8 – 7,0 rokov) u všetkých 121 pacientov. V časti chirurgických zákrokov bola hodnotená hemostáza počas 20 veľkých chirurgických zákrokov u 17 pacientov.
Fáza III
PROTECT Kids: Farmakokinetické vlastnosti, bezpečnosť a účinnosť lieku Jivi pri troch profylaktických režimoch (dvakrát týždenne, každých 5 a každých 7 dní) a liečba medzikrvácaní sa hodnotili v medzinárodnej, nekontrolovanej, otvorenej klinickej štúdii u 73 pediatrických pacientov (vo veku < 12 rokov) v trvaní 50 ED a aspoň 6 mesiacov. Táto štúdia bola vykonaná v súlade so schváleným plánom pediatrického výskumu. 61 pacientov (83,6 %) dokončilo hlavnú štúdiu
a 59 pacientov pokračovalo vo voliteľnej predĺženej štúdii s mediánom celkového času v štúdii 5,8 rokov (rozsah 1,0-6,6 rokov).
Alfa PROTECT: V otvorenej štúdii s jednou liečebnou skupinou na vyhodnotenie bezpečnosti infúzií lieku Jivi pri profylaxii a liečbe krvácania u predtým liečených detí vo veku 7 až < 12 rokov so závažnou hemofíliou A sa hodnotilo potenciálne riziko precitlivenosti a straty účinku lieku spojených s imunitnou reakciou na polyetylénglykol (PEG) počas prvých 4 expozícií lieku Jivi. Pacienti boli liečení profylakticky počas 6 mesiacov a bolo im ponúknuté pokračovanie v 18-mesačnej predlžovacej štúdii.
Profylaktická liečba u pacientov vo veku ≥ 12 rokov
Počas obdobia hlavnej štúdie boli pacienti priradení na profylaktickú liečbu 2-krát/týždeň (n = 24) alebo randomizovaní na každých 5 dní (n = 43) alebo každých 7 dní (n = 43) alebo dostávali individualizovanú liečbu (n = 20) liekom Jivi. 99 zo 110 pacientov (90 %) zostalo v režime, ktorý im bol priradený. U 11 pacientov v skupine liečby každých 7 dní sa zvýšila frekvencia podávania. Medián dávky pre všetky profylaktické režimy bol 46,9 IU/kg/injekcia. Medián (Q1; Q3) ABR počas profylaktickej liečby bol 2,09 (0,0; 6,1) pre všetky krvácania a 0,0 (0,0; 4,2) pre spontánne krvácania
v porovnaní s 23,4 (18; 37) celkových krvácaní v skupine s individualizovanou liečbou. U 42 zo 110 pacientov v skupine s profylaktickou liečbou (38,2 %) sa nevyskytlo žiadne krvácanie.
Počas predĺženia štúdie (medián trvania 3,2 roka, rozsah 0,1-6,3 roka) bolo 23 pacientov liečených 2- krát/týždeň, 33 pacientov každých 5 dní, 23 pacientov každých 7 dní počas celkového času
v predĺženej štúdii a 28 pacientov zmenilo režim liečby. Medián dávky pri profylaktickej liečbe bol 47,8 IU/kg. Celkový medián (Q1; Q3) všetkých ABR bol 1,49 (0,4; 4,8) a 0,75 (0,0; 2,9) pre spontánne krvácania v kombinovaných skupinách profylaktickej liečby a celková ABR bola 34,1
v skupine s individualizovanou liečbou.
Treba poznamenať, že ABR nie je porovnateľná medzi rôznymi koncentrátmi faktorov a medzi jednotlivými klinickými štúdiami.
Liečba krvácania
Zo 702 príhod krvácania liečených liekom Jivi počas hlavnej štúdie bolo 636 (90,6 %) liečených
1 alebo 2 injekciami, z toho 81,1 % 1 injekciou. Medián (rozsah) dávky na injekciu bol 31,7 (14; 62) IU/kg. Počas predĺženia štúdie bolo 1902 krvácaní liečených liekom Jivi a 94,0 % bolo kontrolovaných 1 alebo 2 injekciami, z toho 84,9 % 1 injekciou. Medián (rozsah) dávky bol 37,9 (15;
64) IU/kg/injekciu.
Perioperačná liečba
Celkovo sa vykonalo a vyhodnotilo 20 veľkých chirurgických zákrokov u 17 pacientov. Medián celkovej dávky pri veľkých chirurgických zákrokoch bol 219 IU/kg (rozsah: 50-1 500 IU/kg, vrátane pooperačného obdobia trvajúceho až 3 týždne). Perioperačná hemostatická účinnosť bola hodnotená ako dobrá alebo veľmi dobrá počas všetkých veľkých chirurgických zákrokov.
Dodatočne sa vykonalo 34 malých chirurgických zákrokov u 19 pacientov. Hemostáza bola hodnotená ako dobrá alebo veľmi dobrá vo všetkých dostupných prípadoch.
Pediatrická populácia vo veku < 12 rokov
Použitie lieku Jivi u detí mladších ako 7 rokov nie je indikované (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
PROTECT Kids: Celkovo 73 predtým liečených pediatrických pacientov (44 pacientov < 6 rokov a 29 pacientov vo veku 6 až < 12 rokov) dostalo profylaktickú liečbu dvakrát týždenne, každých 5
alebo každých 7 dní v štúdii fázy III. U 53 pacientov, ktorí dokončili hlavnú štúdiu, bol medián (Q1; Q3) ročnej miery krvácania 2,87 (1,1; 6,1) a spontánna ABR bola 0,0 (0,0; 2,6). Pri liečbe krvácaní 84,4% krvácaní ustúpilo po podaní 1 injekcie a 91,9% krvácaní ustúpilo po podaní 1 alebo 2 injekcií.
11 pacientov vo vekovej skupine < 6 rokov bolo vyradených z dôvodu imunitnej odpovede na PEG súvisiacej so stratou účinnosti a/alebo reakciou z precitlivenosti počas prvých štyroch ED.
U 59 pacientov, ktorí pokračovali v predĺženej štúdii, bol celkový medián (Q1; Q3) ABR počas predĺženého obdobia 1,64 (0,5; 3,1). U 30 pacientov ≥ 12 rokov na konci predĺženej štúdie bol medián (Q1; Q3) ABR 1,76 (0,5; 3,3).
Alfa PROTECT: Celkovo 35 PTP (7 až < 12 rokov) dostávalo profylaktickú liečbu dvakrát týždenne (40 - 60 IU/kg) s mediánom dávky 55 IU/kg. Medián (Q1, Q3) ročnej miery krvácania v populácii na hodnotenie účinnosti (32 pacientov) bol 0,0 (0,0; 1,9). Krvácanie ustúpilo u 95,2 % pacientov po podaní 1 alebo 2 injekcií. U jedného pacienta sa vyskytla imunitná odpoveď na PEG spojená so stratou účinku lieku počas prvých 4 ED. Pacient vysadil liečbu na 2 mesiace, protilátky vymizli a pacient mohol opätovne začať liečbu.
Farmakokinetické vlastnosti (PK) lieku Jivi sa porovnávali s PK faktora VIII v skríženej štúdii fázy I. PK sa tiež vyhodnocovali u 12 pacientov vo veku 7 až < 12 rokov [PROTECT Kids] a 22 pacientov vo veku ≥ 12 rokov [PROTECT VIII], a u 16 z týchto pacientov po 6 mesiacoch profylaktickej liečby v štúdii fázy II/III.
PK údaje (na základe chromogénneho testu) naznačili, že Jivi má znížený klírens (CL) s následným terminálnym polčasom, ktorý je 1,4-násobne dlhší a dávkou normalizovanou AUC, ktorá je
1,4-násobne vyššia v porovnaní s komparatívnym liekom obsahujúcim faktor VIII. Nárasty úmerné dávke boli pozorované medzi dávkami 25 a 60 IU/kg, čo svedčí o linearite dávky medzi 25 IU/kg
a 60 IU/kg.
V tabuľke 3 sú zhrnuté PK parametre po jednorazovej dávke 60 IU/kg u 12 pacientov vo veku 7 až
< 12 rokov a u 22 pacientov vo veku ≥ 12 rokov. Opakované merania PK u pacientov ≥ 12 rokov nenaznačujú žiadne významné zmeny PK charakteristík po dlhodobej liečbe.
Tabuľka 3: Farmakokinetické parametre (geometrický priemer (%CV) a aritmetický priemer (±SD)) lieku Jivi po jednorazovej dávke 60 IU/kg na základe chromogénneho testu
| Parametre (jednotky) | Jivi Pacienti ≥ 12 rokovN = 22PROTECT VIII | JiviPacienti 7 až < 12 rokovN = 12PROTECT Kids |
| AUC (IU*h/dl) | 3 710 (33,8)3 900 ± 1 280 | 2 842 (20,3)2 892,8 ± 546,83 |
| AUC, norm (h*kg/dl) | 62,5 (33,7)65,7 ± 21,4 | 47,5 (19,6)48,3 ± 8,9 |
| Cmax (IU/dl) | 163 (14,7)164 ± 23,8 | 128 (19,9)130 ± 25,0 |
| t½ (h) | 17,1 (27,1)17,6 ± 4,26 | 15,6 (23,5)16,0 ± 3,6 |
| MRTIV (h) | 24,4 (27,5)25,2 ± 6,19 | 23,5 (24,4)24,2 ± 5,7 |
| Vss (dl/kg) | 0,391 (16,3)0,396 ± 0,0631 | 0,496 (20,2)0,505 ± 0,099 |
| CL (dl/h/kg) | 0,0160 (33,7)0,0168 ± 0,00553 | 0,0211 (19,6)0,0214 ± 0,00433 |
AUC: oblasť pod krivkou; AUC, norm: dávkou normalizovaná AUC; Cmax: maximálna koncentrácia lieku t½: terminálny polčas; MRT IV: priemerný rezidenčný čas po i.v. podaní
VSS: zrejmá objemová distribúcia v rovnovážnom stave CL: klírens.
Narastajúce zotavenie sa stanovilo u 131 pacientov vo veku ≥ 12 rokov vo viacerých časových bodoch. Medián (Q1; Q3) zotavenia bol 2,6 (2,3; 3,0) na základe chromogénneho testu. Medián (rozsah) narastajúceho zotavenia u 57 pacientov vo veku 7 až < 12 rokov bol 1,9 (1,1 až 3,8) na základe chromogénneho testu.
Populačný PK model bol vyvinutý na základe všetkých dostupných meraní faktora VIII
(z intenzívneho vzorkovania PK a všetkých vzoriek počas zotavenia) v rámci 3 klinických štúdií, umožňujúci výpočet PK parametrov pre pacientov v rôznych štúdiách. Tabuľka 4 nižšie uvádza PK parametre na základe populačného PK modelu.
Tabuľka 4: PK parametre (geometrický priemer [%CV]) na základe populačného PK modelu s použitím chromogénneho testu
| PK parameter (jednotka) | 7 až < 12 rokovN = 25 | 12 až< 18 rokov | ≥ 18 rokovN = 133 | Spolu (≥ 12 rokov) N = 145 |
| AUC (IU.h/dl)* | 2 694 (23) | 3 341 (34,2) | 4 052 (31,1) | 3 997 (31,6) |
| AUCnorm (kg.h/dl) | 44,9 (23) | 57,4 (32,6) | 67,5 (30,6) | 66,6 (31,0) |
| t1/2 (h) | 15,0 (19,3) | 16,8 (25,2) | 17,4 (28,8) | 17,4 (28,4) |
| Vss (dl/kg) | 0,481 (15,3) | 0,423 (15,5) | 0,373 (15,6) | 0,376 (15,9) |
| CL (dl/h/kg) | 0,0223 (22,9) | 0,0174 (34,2) | 0,0148 (31,1) | 0,0150 (31,6) |
*AUC vypočítaná pre dávku 60 IU/kg.
Farmaceutické informácie - Jivi 250 IU + 2,5 solv.
Prášok sacharóza histidín
glycín (E 640) chlorid sodný
dihydrát chloridu vápenatého (E 509) polysorbát 80 (E 433)
kyselina octová, ľadová (na úpravu pH) (E 260)
Rozpúšťadlo voda na injekcie
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Na rekonštitúciu a aplikáciu injekcie sa môžu použiť len komponenty dodávané v balení, pretože môže dôjsť ku zlyhaniu liečby v dôsledku adsorpcie faktora VIII na vnútorný povrch niektorých injekčných zariadení.
Neotvorená injekčná liekovka
2 roky. Rekonštituovaný roztok
Chemická a fyzikálna stabilita po rekonštitúcii bola preukázaná počas 3 hodín pri izbovej teplote. Po rekonštitúcii neuchovávajte v chladničke.
Liek sa má z mikrobiologického hľadiska použiť ihneď po rekonštitúcii. Ak sa ihneď nepoužije, za dobu uchovávania lieku pripraveného na použitie a podmienky pred jeho použitím zodpovedá používateľ.
Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku a naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Liek uchovávaný počas jeho celkového 2-ročného času použiteľnosti (vo vonkajšom obale) sa môže uchovávať pri teplote do 25 °C obmedzený čas 6 mesiacov. Konečný dátum 6-mesačného obdobia uchovávania pri teplote do 25 °C sa má zaznamenať na vonkajší obal. Tento dátum nesmie nikdy prekročiť dátum exspirácie vytlačený na vonkajšom obale. Na konci tohto obdobia sa liek nesmie znovu uložiť do chladničky, ale má sa použiť alebo zlikvidovať.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
Každé samostatné balenie lieku Jivi obsahuje:
-
jednu injekčnú liekovku s práškom (10 ml injekčná liekovka typu 1 z číreho skla so sivou zátkou z brómbutylovej gumovej zmesi a s hliníkovým uzáverom)
-
jednu naplnenú injekčnú striekačku s 2,5 ml (pre 250 IU, 500 IU, 1 000 IU, 2 000 IU a
3 000 IU) alebo 5 ml (pre 4 000 IU) rozpúšťadla (injekčná striekačka s valcom z číreho skla typu 1 so zátkou z brómbutylovej gumovej zmesi)
-
jeden piest na injekčnú striekačku
-
jeden adaptér na injekčnú liekovku (s integrovaným filtrom)
-
jednu súpravu na venepunkciu
Veľkosti balenia
-
1 samostatné balenie.
-
1 multibalenie s 30 samostatnými baleniami.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
-
a iné zaobchádzanie s liekom
Prášok lieku Jivi sa má rekonštituovať len s dodaným rozpúšťadlom (2,5 ml alebo 5 ml vody na injekciu) v naplnenej injekčnej striekačke a adaptérom na injekčnú liekovku. Liek sa musí pripraviť na injekciu za aseptických podmienok. Ak je ktorákoľvek zložka balenia otvorená alebo poškodená, túto zložku nepoužívajte.
Po rekonštitúcii je roztok číry a bezfarebný a natiahne sa späť do injekčnej striekačky.
Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či nie sú prítomné častice a nedošlo k zmene farby.
Rekonštituovaný liek sa musí pred podaním prefiltrovať, aby sa odstránili potenciálne prítomné častice v roztoku. Filtráciu možno dosiahnuť použitím adaptéra na injekčnú liekovku.
Podrobné pokyny na prípravu a podávanie lieku Jivi
Budete potrebovať tampóny navlhčené alkoholom, gázové tampóny, náplasti a škrtidlo. Tieto položky nie sú súčasťou balenia Jivi.
| 1. Umyte si dobre ruky mydlom a teplou vodou. | |
| 2. Neotvorenú injekčnú liekovku a injekčnú striekačku držte v rukách, aby sa zohriali na príjemnú teplotu (nie viac ako 37 °C). | |
| 3. Z injekčnej liekovky odstráňte ochranné viečko (A). Gumenú zátku na injekčnej liekovke utrite tampónom navlhčeným alkoholom a pred použitím zátku nechajte vysušiť na vzduchu. | |
| 4. Injekčnú liekovku s liekom položte na pevný, nešmykľavý povrch. Na plastovom kryte adaptéra na injekčnú liekovku stiahnite papierový kryt. Adaptér z plastového krytu nevyberajte. Držte kryt adaptéra, umiestnite ho navrch injekčnej liekovky s práškom a poriadne zatlačte (B). Adaptér sa zacvakne na viečko injekčnej liekovky. Kryt adaptéra zatiaľ neodstraňujte. | |
| 5. Podržte zvislo injekčnú striekačku naplnenú rozpúšťadlom. Uchopte piest ako ukazuje obrázok a piest pripevnite tak, že ho budete pevne otáčať v smere hodinových ručičiek do závitovej zátky (C). | |
| 6. Injekčnú striekačku chyťte za valec, z hrotu injekčnej striekačky odlomte uzáver (D). Nedotýkajte sa hrotu injekčnej striekačky rukou ani iným povrchom. Injekčnú striekačku si odložte nabok na neskoršie použitie. | |
| 7. Teraz odstráňte a zlikvidujte kryt adaptéra (E). | |
| 8. Naplnenú injekčnú striekačku pripevnite k závitovému adaptéru na injekčnú liekovku otáčaním v smere hodinových ručičiek (F). | |
| 9. Pomalým zatlačením piesta smerom dolu vstreknite rozpúšťadlo (G). | |
| 10. Krúživým pohybom obsah injekčnej liekovky jemne premiešajte, až kým sa všetok prášok nerozpustí (H). Injekčnú liekovku nepretrepávajte. Prášok musí byť úplne rozpustený. Pred použitím roztoku sa pozrite, či nie sú prítomné žiadne častice alebo či roztok nezmenil farbu. Roztoky s viditeľnými časticami alebo zakalené roztoky nepoužívajte. | |
| 11. Injekčnú liekovku podržte za koniec nad adaptérom na injekčnú liekovkua striekačkou (I). Pomalým a plynulým potiahnutím piesta naplňte striekačku. Do striekačky sa musí natiahnuť celý obsah injekčnej liekovky. Injekčnú striekačku podržte zvislo a stlačte piest, až kým v nej nebude žiadny vzduch. | |
| 12. Dajte si na ruku škrtidlo. | |
| 13. Určite miesto injekcie a očistite kožu tampónom navlhčeným alkoholom. | |
| 14. Napichnite žilu a súpravu na venepunkciu zaistite náplasťou. | |
| 15. Adaptér na injekčnú liekovku držte na mieste, vyberte injekčnú striekačku z adaptéra na injekčnú liekovku (adaptér by mal ostať pripojený k injekčnej liekovke). Injekčnú striekačku pripojte k súprave na venepunkciu (J). Do injekčnej striekačky sa nesmie dostať žiadna krv. | |
| 16. Odstráňte škrtidlo. | |
| 17. Roztok podávajte do žily počas 2 až 5 minút, pričom dávajte pozor na polohu ihly. Rýchlosť injekcie závisí od vášho pohodlia, ale nemala by byť rýchlejšia ako 2,5 ml za minútu. | |
| 18. Ak je potrebná ďalšia dávka, použite novú striekačku s práškom pripraveným podľa uvedeného popisu. | |
| 19. Ak sa nevyžaduje už ďalšia dávka, odstráňte súpravu na venepunkciu a injekčnú striekačku. Na miesto injekcie na vystretej ruke asi na 2 minúty poriadne pritlačte tampón. Napokon na miesto injekcie priložte malý tlakový obväz a zvážte, či je potrebná náplasť. | |
| 20. Odporúča sa, aby ste si vždy pri použití lieku Jivi poznamenali názov a číslo šarže lieku. | |
| 21. Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika, ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepoužívate. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie. | |
Jivi je určený len na jednorazové použitie.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.