Zeffix 100 mg filmom obalené tablety

Zeffix je indikovaný na liečbu chronickej hepatitídy B u dospelých:

• s kompenzovaným ochorením pečene s dôkazmi o aktívnej vírusovej replikácii, trvale zvýšených sérových hladinách alanínaminotransferázy (ALT) a histologickými dôkazmi o aktívnom zápale pečene a/alebo fibrózy. O začatí liečby s lamivudínom sa má uvažovať iba v prípade, ak použitie alternatívneho antivirotika s vyššou genetickou bariérou k rezistencii nie je dostupné alebo vhodné (pozri časť 5.1).

• s dekompenzovaným ochorením pečene v kombinácii s druhým liečivom bez skríženej rezistencie na lamivudín (pozri časť 4.2).

Liečbu Zeffixom má začať lekár so skúsenosťami v liečení chronickej hepatitídy B. Dávkovanie

Dospelí

Odporučená dávka Zeffixu je 100 mg jedenkrát denne.

U pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene sa má lamivudín vždy použiť v kombinácii s druhým liečivom, bez skríženej rezistencie na lamivudín, na zníženie rizika rezistencie a na dosiahnutie rýchlej vírusovej supresie.

Dĺžka trvania liečby

Optimálna dĺžka trvania liečby nie je známa.

• U pacientov s HBeAg pozitívnou chronickou hepatitídou B (CHB) bez cirhózy sa liečba má podávať počas najmenej 6 - 12 mesiacov po potvrdení sérokonverzie HBeAg (strata HBeAg a HBV DNA spolu s detekciou HBeAb), aby sa obmedzilo riziko virologického relapsu, alebo až do sérokonverzie HBsAg alebo pokým nedôjde k strate účinnosti (pozri časť 4.4). Sérové hladiny ALT a HBV DNA sa majú po ukončení liečby pravidelne sledovať, aby sa zistil prípadný oneskorený virologický relaps.

• U pacientov s HBeAg negatívnou CHB (infikovaných pre-core mutantmi) bez cirhózy sa má

  liečba podávať aspoň do sérokonverzie HBs alebo pokým nedôjde k strate účinnosti. Pri dlhodobej liečbe sa odporúča pravidelné prehodnocovanie, aby sa potvrdilo, že pokračovanie vo zvolenej liečbe je pre pacienta naďalej vhodné.

• U pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene alebo s cirhózou a u príjemcov

transplantácie pečene sa prerušenie liečby neodporúča (pozri časť 5.1).

V prípade zastavenia liečby lamivudínom majú byť pacienti pravidelne monitorovaní s ohľadom

na získanie dôkazov o rekurencii hepatitídy (pozri časť 4.4).

Klinická rezistencia

U pacientov buď s HBeAg pozitívnou, alebo HBeAg negatívnou CHB môže rozvoj YMDD

(tyrozín-metionín-aspartát-aspartát) mutantu HBV viesť k zníženej terapeutickej odpovedi na lamivudín, o čom svedčí vzostup HBV DNA a ALT z predošlých hladín počas liečby. Aby sa znížilo riziko vzniku rezistencie u pacientov užívajúcich lamivudín v monoterapii, má sa zvážiť prechod

na alternatívne liečivo bez skríženej rezistencie na lamivudín alebo jeho pridanie, vychádzajúc z terapeutických odporúčaní, ak sérová hladina HBV DNA zostáva detegovateľná

v 24. alebo po 24. týždni liečby (pozri časť 5.1).

Špeciálne populácie

Porucha funkcie obličiek

Sérové koncentrácie lamivudínu (AUC) sú zvýšené u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek v dôsledku zníženého klírensu obličiek. Preto má byť dávka u pacientov s klírensom kreatinínu < 50 ml/min zredukovaná. Ak sú potrebné dávky pod 100 mg, má sa užívať Zeffix perorálny roztok (pozri tabuľku nižšie).

*Zeffix perorálny roztok obsahujúci 5 mg/ml lamivudínu.

Údaje získané od pacientov podstupujúcich intermitentnú hemodialýzu (≤ 4 hodiny dialýzy

2- až 3-krát do týždňa) ukazujú, že po počiatočnom znížení dávky lamivudínu na správnu hodnotu vzhľadom na pacientov klírens kreatinínu nie sú potrebné žiadne ďalšie úpravy dávky, pokiaľ pacient podstupuje dialýzu.

Porucha funkcie pečene

Údaje získané od pacientov s poruchou funkcie pečene, vrátane pacientov v konečnom štádiu ochorenia pečene, ktorí čakajú na transplantáciu ukazujú, že farmakokinetika lamivudínu nie je signifikantne ovplyvnená hepatálnou dysfunkciou. Na základe týchto údajov u pacientov s poruchou funkcie pečene úprava dávky nie je potrebná, ak nie je pridružená porucha funkcie obličiek.

Súčasná infekcia HIV

U pacientov súčasne infikovaných vírusom HIV, ktorí sú súčasne liečení antiretrovírusovou

kombinovanou liečbou vrátane lamivudínu alebo u ktorých sa plánuje začatie takejto liečby, sa má

použiť dávka lamivudínu predpísaná na liečbu infekcie HIV (zvyčajne 150 mg/dvakrát denne v kombinácii s inými antiretrovirotikami).

Staršie osoby

U starších pacientov nemá normálny priebeh starnutia sprevádzaný poklesom funkcie obličiek klinicky

významný účinok na expozíciu lamivudínu, s výnimkou pacientov s klírensom kreatinínu

< 50 ml/min.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Zeffixu u dojčiat, detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.4 a 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Zeffix sa môže užívať s jedlom alebo nalačno.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Exacerbácie hepatitídy

Exacerbácie počas liečby

Spontánne exacerbácie chronickej hepatitídy B sú pomerne časté a sú charakterizované prechodným zvýšením sérovej hladiny ALT. Po úvodnej antivírusovej liečbe sa u niektorých pacientov môžu zvýšiť sérové hladiny ALT, keďže sérové hladiny HBV DNA sa znižujú. U pacientov

s kompenzovaným ochorením pečene tieto zvýšenia sérových hladín ALT neboli všeobecne sprevádzané zvýšením koncentrácií sérového bilirubínu alebo príznakmi hepatálnej dekompenzácie.

Pri predĺženej terapii boli identifikované vírusové subpopulácie HBV so zníženou citlivosťou

na lamivudín (YMDD mutant HBV). U niektorých pacientov môže rozvoj YMDD mutantu HBV viesť k exacerbácii hepatitídy, ktorá je detegovaná hlavne zvýšenými sérovými hladinami ALT a opätovným objavením sa HBV DNA (pozri časť 4.2). U pacientov, ktorí majú YMDD mutant HBV, sa má zvážiť prechod na alternatívne liečivo bez skríženej rezistencie na lamivudín alebo jeho pridanie, vychádzajúc z terapeutických odporúčaní (pozri časť 5.1).

Exacerbácie po ukončení liečby

Akútna exacerbácia hepatitídy sa pozorovala u pacientov, ktorí ukončili liečbu hepatitídy B a bola

zvyčajne detegovaná zvýšením sérovej hladiny ALT a opätovným objavením sa HBV DNA.

V kontrolovaných skúšaniach fázy III s následným sledovaním bez aktívnej liečby bola incidencia zvýšenej hladiny ALT (viac ako 3-násobne od začiatku sledovania) po liečbe vyššia u pacientov liečených lamivudínom (21 %) v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (8 %). Percento pacientov, u ktorých došlo k jej zvýšeniu spolu so zvýšenou hladinou bilirubínu po liečbe, však bolo nízke a podobné v oboch liečebných skupinách (pozri tabuľku 3 v časti 5.1). U pacientov liečených lamivudínom sa väčšina hladín ALT zvýšených po liečbe vyskytla od 8. do 12. týždňa po liečbe.

Väčšina udalostí spontánne vymizla, bolo však pozorovaných niekoľko úmrtí. Ak je podávanie Zeffixu ukončené, pacienti majú byť pravidelne klinicky monitorovaní ako aj pomocou vyhodnotenia funkčných pečeňových testov v sére (hladiny ALT a bilirubínu) aspoň počas štyroch mesiacov a potom tak, ako je to klinicky indikované.

Exacerbácie u pacientov s dekompenzovanou cirhózou

Transplantovaní pacienti a pacienti s dekompenzovanou cirhózou sú vystavení zvýšenému riziku

aktívnej vírusovej replikácie. V dôsledku minimálnej funkcie pečene u týchto pacientov môže

reaktivácia hepatitídy po ukončení liečby lamivudínom alebo pri strate účinnosti počas liečby vyvolať ťažkú až smrteľnú dekompenzáciu. Títo pacienti majú mať monitorované klinické, virologické a sérologické parametre spojené s hepatitídou B, pečeňové a obličkové funkcie a antivírusovú odpoveď počas liečby (najmenej každý mesiac), a ak je liečba z nejakého dôvodu ukončená, aspoň 6 mesiacov po liečbe. Laboratórne parametre, ktoré majú byť monitorované, majú zahŕňať (minimálne) sérovú hladinu ALT, sérový bilirubín, albumín, ureu v krvi, kreatinín a stav vírusov: HBV antigén/protilátka a HBV DNA koncentráciu v sére, ak je to možné. Pacienti so známkami hepatálnej insuficiencie počas alebo po liečbe majú byť podľa potreby monitorovaní častejšie.

Neexistuje dostatočné množstvo údajov o tom, či je u pacientov, u ktorých sa rozvinú známky

rekurencie hepatitídy po liečbe, prospešné opätovné začatie liečby lamivudínom.

Mitochondriálna dysfunkcia

V podmienkach in vitro a in vivo sa preukázalo, že nukleozidové a nukleotidové analógy spôsobujú rôzny stupeň mitochondriálneho poškodenia. Prípady mitochondriálnej dysfunkcie boli hlásené

u dojčiat vystavených účinkom nukleozidových analógov in utero a/alebo postnatálne. Hlavné hlásené nežiaduce udalosti sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia), metabolické poruchy (hyperlipazémia). Hlásené boli niektoré neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, kŕče, abnormálne správanie). Neurologické poruchy môžu byť prechodné alebo trvalé. Každé dieťa vystavené účinkom nukleozidových a nukleotidových analógov in utero musí byť klinicky a laboratórne sledované a musí byť kompletne vyšetrené na možnú mitochondriálnu dysfunkciu v prípade výskytu závažných prejavov alebo symptómov.

Pediatrická populácia

Lamivudín bol podávaný deťom (vo veku 2 rokov a viac) a dospievajúcim s kompenzovanou chronickou hepatitídou B. Vzhľadom na obmedzené údaje sa však podávanie lamivudínu tejto populácii pacientov v súčasnosti neodporúča (pozri časť 5.1).

Vírus hepatitídy delta alebo vírus hepatitídy C

Účinnosť lamivudínu u pacientov súčasne infikovaných vírusom hepatitídy delta alebo vírusom

hepatitídy C nebola stanovená a odporúča sa opatrnosť. Imunosupresívna liečba

Údaje o používaní lamivudínu u HBeAg negatívnych pacientov (s pre-core mutovaným HBV) a u pacientov, ktorí sú súčasne liečení imunosupresívnymi režimami, vrátane chemoterapie pri rakovine, sú obmedzené. Lamivudín sa má u týchto pacientov používať opatrne.

Monitorovanie

Počas liečby Zeffixom majú byť pacienti pravidelne monitorovaní. Hladiny sérového ALT

a HBV DNA majú byť monitorované v 3-mesačných intervaloch a u HBeAg pozitívnych pacientov sa HBeAg má posúdiť každých 6 mesiacov.

Súčasná infekcia HIV

U pacientov súčasne infikovaných vírusom HIV, ktorí sú súčasne liečení antiretrovírusovou kombinovanou liečbou vrátane lamivudínu alebo u ktorých sa plánuje začatie takejto liečby, sa má použiť dávka lamivudínu predpísaná na terapiu infekcie HIV (zvyčajne 150 mg/dvakrát denne

v kombinácii s inými antiretrovirotikami).

Zvyčajná 100 mg dávka lamivudínu používaná na liečbu HBV nie je vhodná pre pacientov, ktorí sa infikujú vírusom HIV alebo sú sučasne infikovaní vírusmi HBV a HIV. Ak je dávka lamivudínu odporúčaná na liečbu HBV predpísaná pacientovi s nerozpoznanou alebo neliečenou infekciou HIV, je

pravdepodobné, že dôjde k rýchlemu vzniku HIV rezistencie a k obmedzeniu možností liečby kvôli subterapeutickej dávke a nevhodnému použitiu monoterapie na liečbu HIV. Všetkým pacientom má byť pred začatím liečby HBV lamivudínom a pravidelne počas liečby ponúknuté poradenstvo

a testovanie na HIV. Prenos vírusu hepatitídy B

K dispozícii sú obmedzené informácie o materno-fetálnom prenose vírusu hepatitídy B u gravidných žien liečených lamivudínom. U detí sa majú dodržiavať štandardné postupy imunizácie proti vírusu hepatitídy B.

Pacienti majú byť oboznámení s tým, že nebolo dokázané, že lamivudín redukuje riziko prenosu vírusu hepatitídy B na ostatných, a preto je potrebné naďalej dodržiavať príslušné preventívne opatrenia.

Interakcie s inými liekmi

Zeffix sa nesmie užívať so žiadnymi ďalšími liekmi obsahujúcimi lamivudín alebo s liekmi

obsahujúcimi emtricitabín (pozri časť 4.5).

Kombinácia lamivudínu s kladribínom sa neodporúča (pozri časť 4.5). Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, to jest v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Pravdepodobnosť metabolických interakcií s lamivudínom je kvôli obmedzenému metabolizmu, malej väzbe na bielkoviny a takmer úplnému vylučovaniu obličkami malá.

Lamivudín sa vylučuje prevažne aktívnou renálnou sekréciou organických katiónov. Je potrebné brať do úvahy možnosť interakcií s ďalšími liečivami, ktoré sa užívajú súčasne, obzvlášť v prípadoch, keď hlavnou cestou vylučovania je aktívna sekrécia obličkami prostredníctvom organického katiónového transportného systému, napr. trimetoprimom. Iné liečivá (napr. ranitidín, cimetidín) sa touto cestou vylučujú len v obmedzenej miere a interakcia s lamivudínom nebola dokázaná.

U liečiv, u ktorých sa ako hlavná cesta vylučovania dokázala buď aktívna renálna sekrécia organických aniónov, alebo glomerulárna filtrácia, nie sú klinicky signifikantné interakcie s lamivudínom pravdepodobné.

Podávanie kombinácie trimetoprimu/sulfametoxazolu 160 mg/800 mg malo za následok 40 % vzostup expozície lamivudínu. Lamivudín nemal vplyv na farmakokinetiku trimetoprimu alebo sulfametoxazolu. Pokiaľ však pacient nemá poruchu funkcie obličiek, nie je potrebná žiadna úprava dávkovania lamivudínu.

Mierny nárast Cmax (28 %) bol pozorovaný pri súčasnom podávaní zidovudínu s lamivudínom, aj keď celková expozícia (AUC) sa významne nezmenila. Zidovudín nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku lamivudínu (pozri časť 5.2).

Pri súčasnom podávaní lamivudínu s alfa-interferónom sa nevyskytli žiadne farmakokinetické interakcie. U pacientov užívajúcich lamivudín súčasne s bežne používanými imunosupresívnymi liekmi (napr. cyklosporínom A) sa nepozorovali žiadne klinicky významné nežiaduce interakcie. Formálne interakčné štúdie sa však neuskutočnili.

Emtricitabín

Vzhľadom na podobnosť sa Zeffix nemá podávať súbežne s inými analógmi cytidínu, akým je emtricitabín. Okrem toho sa Zeffix nemá užívať s inými liekmi obsahujúcimi lamivudín (pozri časť 4.4).

Kladribín

Lamivudín inhibuje in vitro intracelulárnu fosforyláciu kladribínu, čo vedie k možnému riziku straty účinnosti kladribínu v prípade, že sa táto kombinácia podáva v klinických podmienkach. Niektoré klinické zistenia podporujú aj možnú interakciu medzi lamivudínom a kladribínom. Preto sa súbežné použitie lamivudínu s kladribínom neodporúča (pozri časť 4.4).

Sorbitol

U dospelých viedlo súbežné podanie roztoku sorbitolu (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) s jednorazovou 300 mg dávkou (denná dávka pre dospelých infikovaných HIV) perorálneho roztoku lamivudínu k dávkovo závislému poklesu expozície (AUC∞) lamivudínu o 14 %, 32 %, a 36 % a Cmax lamivudínu o 28 %, 52 % a 55 %. Keď je to možné, vyhnite sa dlhodobému súbežnému podávaniu Zeffixu s liekmi obsahujúcimi sorbitol alebo iné osmoticky pôsobiace polyalkoholy alebo monosacharidové alkoholy (napr. xylitol, manitol, laktitol, maltitol). Zvážte častejšie kontrolovanie vírusovej záťaže HBV, keď nie je možné vyhnúť sa dlhodobému súbežnému podávaniu.

Gravidita

Štúdie s lamivudínom vykonané na zvieratách preukázali nárast predčasnej embryonálnej úmrtnosti u králikov, ale nie u potkanov (pozri časť 5.3). Preukázalo sa, že u ľudí dochádza k prechodu lamivudínu placentou.

Dostupné údaje o ľuďoch z „Antiretroviral Pregnancy Registry“ (register zahŕňa údaje o expozícii antiretrovirotikám v období gravidity na účely hodnotenia potenciálnej teratogenity týchto liekov), ktoré sa týkajú viac ako 1 000 ukončených gravidít po expozícii liečivu v prvom trimestri a viac ako 1 000 ukončených gravidít po expozícii liečivu v druhom a treťom trimestri nepreukázali žiaden výskyt malformácií a fetálnu/neonatálnu toxicitu. Menej ako 1 % týchto žien bolo liečených na HBV, pričom väčšina bola liečená na HIV pri použití vyšších dávok a iných súbežne podávaných liekov.

Zeffix sa môže používať počas gravidity, ak si to klinický stav vyžaduje.

U pacientok, ktoré sú liečené lamivudínom a následne otehotnejú, sa má vziať do úvahy možnosť

rekurencie hepatitídy po ukončení liečby lamivudínom. Dojčenie

Podľa údajov o viac než 200 pároch matka/dieťa liečených na HIV sú sérové koncentrácie lamivudínu u dojčených detí matiek liečených na HIV veľmi nízke (menej ako 4 % sérových koncentrácií matky) a postupne klesajú na nedetegovateľné hladiny, keď dojčené deti dosiahnu vek 24 týždňov. Celkové množstvo lamivudínu požitého dojčeným dieťaťom je veľmi nízke, a preto pravdepodobne bude viesť k expozícii so suboptimálnym antivírusovým účinkom. Matkina hepatitída B nie je kontraindikáciou dojčenia, ak sa u novorodenca zabezpečí po narodení náležitá prevencia hepatitídy B a neexistujú dôkazy o tom, že by nízka koncentrácia lamivudínu v ľudskom mlieku viedla k nežiaducim reakciám u dojčených detí. Preto sa u dojčiacich žien liečených lamivudínom na HBV môže uvažovať o dojčení pri zohľadnení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu. Ak existuje riziko prenosu HBV z matky na dieťa, a to aj napriek náležitej profylaxii, má sa zvážiť prerušenie dojčenia, aby sa znížilo riziko objavenia sa mutantov rezistentných na lamivudín u dojčaťa.

Fertilita

Reprodukčné štúdie na zvieratách nepreukázali žiaden vplyv na fertilitu samcov alebo samíc (pozri

časť 5.3).

Mitochondriálna dysfunkcia

V podmienkach in vitro a in vivo sa preukázalo, že nukleozidové a nukleotidové analógy spôsobujú rôzny stupeň mitochondriálneho poškodenia. Prípady mitochondriálnej dysfunkcie boli hlásené

u dojčiat vystavených účinkom nukleozidových analógov in utero a/alebo postnatálne (pozri časť 4.4).

Pacienti majú byť informovaní, že počas liečby lamivudínom bola hlásená malátnosť a únava. Pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií na lamivudín.

Súhrn bezpečnostného profilu

Incidencia nežiaducich reakcií a laboratórnych abnormalít (s výnimkou zvýšenia hodnôt ALT a CPK,

pozri nižšie) bola u pacientov liečených lamivudínom a u pacientov liečených placebom podobná. Najčastejšími hlásenými nežiaducimi reakciami boli malátnosť a únava, infekcie respiračného traktu, bolesť v hrdle a na mandliach, bolesť hlavy, zažívacie ťažkosti a bolesť brucha, nauzea, dávenie a hnačka.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Kategórie frekvencie sú priradené len k tým nežiaducim reakciám, ktoré sa považujú za prinajmenej príčinne súvisiace s lamivudínom. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Kategórie frekvencie priradené k uvedeným nežiaducim reakciám sú založené hlavne na skúsenostiach z klinických skúšaní zahrňujúcich celkovo 1 171 pacientov s chronickou hepatitídou B, ktorí dostávali lamivudín v dávke 100 mg.

* V štúdiách fázy III nebola pozorovaná väčšia frekvencia v skupine liečenej lamivudínom ako

v skupine liečenej placebom

Pediatrická populácia

Na základe obmedzeného množstva údajov získaných u detí vo veku od 2 do 17 rokov sa nezistili

žiadne nové problémy týkajúce sa bezpečnosti v porovnaní s dospelými.

Iné špeciálne populácie

U pacientov s HIV infekciou boli hlásené prípady pankreatitídy a periférnej neuropatie (alebo parestézie). U pacientov s chronickou hepatitídou B sa nepozoroval pri liečbe placebom a lamivudínom rozdiel v incidencii týchto prípadov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Neboli pozorované žiadne špecifické známky alebo príznaky akútneho predávkovania lamivudínom,

okrem tých, ktoré sú uvedené ako nežiaduce reakcie.

Ak sa vyskytne predávkovanie, pacient má byť monitorovaný a je potrebné poskytnúť mu potrebnú štandardnú podpornú liečbu. Nakoľko lamivudín je dialyzovateľný, môže sa v liečbe predávkovania využiť kontinuálna hemodialýza, hoci sa to priamo neskúmalo.