Pifeltro 100 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Pifeltro 100 mg
Pifeltro je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu dospelých
a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších s telesnou hmotnosťou najmenej 35 kg infikovaných vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti typu 1 (HIV-1) bez predchádzajúceho alebo súčasného dôkazu rezistencie na lieky triedy nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy
(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) (pozri časti 4.4 a 5.1).
Liečbu má začať lekár, ktorý je skúsený v liečbe infekcie HIV. Dávkovanie
Odporúčaná dávka je jedna 100 mg tableta, ktorá sa užíva perorálne jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla.
Úprava dávkovania
Ak sa Pifeltro podáva súbežne s rifabutínom, má sa užívať jedna 100 mg tableta Pifeltra dvakrát denne (s odstupom približne 12 hodín) (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie doravirínu s inými stredne silnými induktormi CYP3A sa nehodnotilo, ale očakávajú sa znížené koncentrácie doravirínu. Ak sa súbežnému podávaniu s inými stredne silnými induktormi CYP3A (napr. dabrafenib, lezinurad, bosentán, tioridazín, nafcilín, modafinil, etyltelotristát) nedá vyhnúť, má sa užívať jedna 100 mg tableta Pifeltra dvakrát denne (s odstupom
približne 12 hodín).
Vynechaná dávka
Ak pacient vynechá dávku Pifeltra do 12 hodín od zvyčajného času užívania, má ho užiť hneď ako je
to možné a ďalej pokračovať vo zvyčajnom dávkovacom režime. Ak sa pacient oneskorí s dávkou
o viac ako 12 hodín, nemá užiť vynechanú dávku, ale má užiť nasledujúcu dávku v pravidelne
naplánovanom čase. Pacient nemá užiť naraz 2 dávky. Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
U starších pacientov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky doravirínu (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava dávky doravirínu. Doravirín sa neskúmal u pacientov s ochorením obličiek
v terminálnom štádiu a u pacientov podstupujúcich dialýzu (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou (Childova-Pughova trieda A) alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene
(Childova-Pughova trieda B) sa nevyžaduje žiadna úprava dávky doravirínu. Doravirín sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C). Nie je známe, či sa bude u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene zvyšovať expozícia doravirínu. Preto, ak sa
doravirín podáva pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene, odporúča sa opatrnosť (pozri časť
5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Pifeltra u detí mladších ako 12 rokov alebo s telesnou hmotnosťou nižšou ako 35 kg neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Pifeltro sa musí užívať perorálne, jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla a tableta sa musí prehltnúť
celá (pozri časť 5.2).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Súbežné podávanie s liekmi, ktoré sú silnými induktormi enzýmu cytochróm P450 CYP3A je kontraindikované, pretože sa očakávajú významné zníženia plazmatických koncentrácií doravirínu, ktoré môžu znížiť účinnosť Pifeltra (pozri časti 4.4 a 4.5). Tieto lieky zahŕňajú, nie sú však obmedzené
len na nasledujúce:
-
karbamazepín, oxkarbazepín, fenobarbital, fenytoín
-
rifampicín, rifapentín
-
ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)
-
mitotán
-
enzalutamid
-
lumakaftor.
Substitúcie NNRTI a používanie doravirínu
Doravirín sa nehodnotil u pacientov s predchádzajúcim virologickým zlyhaním pri ktorejkoľvek inej antiretrovírusovej liečbe. Mutácie súvisiace s NNRTI zistené počas skríningu boli súčasťou kritérií na vylúčenie zo štúdií fázy 2b/3. Prelomový bod pre zníženie citlivosti vyvolané rôznymi substitúciami NNRTI, ktoré je spojené so znížením klinickej účinnosti, nebol stanovený (pozri časť 5.1). Neexistuje dostatočný klinický dôkaz na podporu používania doravirínu u pacientov infikovaných HIV-1
s dokázanou rezistenciou na lieky triedy NNRTI.
Závažné kožné nežiaduce reakcie (severe cutaneous adverse reactions, SCARs)
Počas používania po uvedení režimov obsahujúcich doravirín na trh boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie (SCARs) vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS)/toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN) (pozri časť 4.8). Pri predpisovaní lieku majú byť pacienti poučení o prejavoch
a príznakoch kožných reakcií a majú byť starostlivo sledovaní. Ak sa objavia prejavy a príznaky
naznačujúce tieto reakcie, režimy obsahujúce doravirín sa majú okamžite vysadiť a má sa zvážiť
náhradná liečba (podľa potreby). Klinický stav pacienta sa má starostlivo sledovať a má sa začať
s vhodnou liečbou. Pokiaľ sa u pacienta počas používania režimov obsahujúcich doravirín objavila závažná reakcia, ako je TEN, liečba režimami obsahujúcimi doravirín sa u tohto pacienta už nikdy nesmie obnoviť.
Užívanie s induktormi CYP3A
Pri predpisovaní doravirínu s liekmi, ktoré môžu znížiť jeho expozíciu, sa má postupovať
s opatrnosťou (pozri časti 4.3 a 4.5). Syndróm imunitnej reaktivácie
U pacientov liečených kombinovanou antiretrovírusovou liečbou bol hlásený syndróm imunitnej
reaktivácie. Počas úvodnej fázy kombinovanej antiretrovírusovej liečby môže u pacientov, ktorých imunitný systém odpovedá, vzniknúť zápalová reakcia na indolentné alebo reziduálne oportúnne infekcie (ako sú infekcie spôsobené Mycobacterium avium, cytomegalovírusom, pneumónia
spôsobená Pneumocystis jirovecii [Pneumocystis jirovecii pneumonia, PCP] alebo tuberkulóza), ktorá
si môže vyžadovať ďalšie zhodnotenie a liečbu.
Boli tiež hlásené autoimunitné poruchy (ako sú Gravesova choroba, autoimunitná hepatitída, polymyozitída a Guillainov-Barrého syndróm) v dôsledku imunitnej reaktivácie. Čas do ich nástupu je
však rôznorodejší a tieto poruchy sa môžu objaviť mnoho mesiacov po začatí liečby.
Laktóza
Tablety obsahujú monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Účinky iných liekov na doravirín
Doravirín sa primárne metabolizuje prostredníctvom CYP3A a pri liekoch indukujúcich alebo inhibujúcich CYP3A sa očakáva, že ovplyvnia klírens doravirínu (pozri časť 5.2). Doravirín sa nemá
súbežne podávať s liekmi, ktoré sú silnými induktormi enzýmu CYP3A, pretože sa očakávajú
významné zníženia plazmatických koncentrácií doravirínu, ktoré môžu znížiť jeho účinnosť (pozri
Súbežné podávanie so stredne silným induktorom CYP3A, rifabutínom, znížilo koncentrácie doravirínu (pozri tabuľku 1). Ak sa doravirín podáva súbežne s rifabutínom, dávka doravirínu sa má zvýšiť na 100 mg dvakrát denne (dávky sa majú užiť s odstupom približne 12 hodín (pozri časť 4.2).
Súbežné podávanie doravirínu s inými stredne silnými induktormi CYP3A sa neskúmalo, ale očakávajú sa znížené koncentrácie doravirínu. Ak sa súbežnému podávaniu s inými stredne silnými induktormi CYP3A (napr. dabrafenib, lezinurad, bosentán, tioridazín, nafcilín, modafinil,
etyltelotristát) nedá vyhnúť, dávka doravirínu sa má zvýšiť na 100 mg dvakrát denne (dávky sa majú
užiť s odstupom približne 12 hodín) (pozri časť 4.2).
Súbežné podávanie doravirínu a liekov, ktoré inhibujú CYP3A, môže spôsobiť zvýšenie
plazmatických koncentrácií doravirínu. Ak sa doravirín podáva súbežne s inhibítormi CYP3A, nie je
potrebná žiadna úprava dávky. Účinky doravirínu na iné lieky
Je nepravdepodobné, že doravirín podávaný v dávke 100 mg jedenkrát denne bude mať klinicky významný účinok na plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú závislé od transportných proteínov pre absorpciu a/alebo elimináciu, alebo ktoré sa metabolizujú prostredníctvom enzýmov CYP.
Súbežné podávanie doravirínu a citlivého substrátu CYP3A, midazolamu, však vyvolalo 18 % zníženie expozície midazolamu, čo naznačuje, že doravirín môže byť slabý induktor CYP3A. Preto je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní doravirínu s liekmi, ktoré sú citlivé substráty CYP3A
a ktoré majú aj úzke terapeutické okno (napr. takrolimus a sirolimus).
Tabuľka interakcií
Tabuľka 1 uvádza preukázané alebo iné potenciálne liekové interakcie s doravirínom, nie sú však
zahrnuté všetky (zvýšenie je vyznačené ako ↑, zníženie ako ↓ a žiadna zmena ako ↔).
Tabuľka 1: Interakcie doravirínu s inými liekmi| Liek podľa terapeutickejskupiny | Účinky na hladiny liekovPomer geometrických priemerov(90 % IS)* | Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias doravirínom |
| Liečivá znižujúce množstvo kyseliny | ||
| antacidá (perorálna suspenzia s obsahom hydroxidu hlinitéhoa hydroxidu horečnatého)(20 ml SD,100 mg doravirínu SD) | ↔ doravirínuAUC 1,01 (0,92; 1,11)Cmax 0,86 (0,74; 1,01)C24 1,03 (0,94; 1,12) | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| pantoprazol (40 mg QD,100 mg doravirínu SD) | ↓ doravirínuAUC 0,83 (0,76; 0,91)Cmax 0,88 (0,76; 1,01)C24 0,84 (0,77; 0,92) | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| omeprazol | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↔ doravirínu | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu | ||
| lizinopril | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↔ lizinoprilu | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| Antiandrogény | ||
| enzalutamid | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ doravirínu (indukcia CYP3A) | Súbežné podávanie jekontraindikované. |
| Liek podľa terapeutickejskupiny | Účinky na hladiny liekov Pomer geometrických priemerov(90 % IS)* | Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias doravirínom |
| Antibiotiká | ||
| nafcilín | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ doravirínu (indukcia CYP3A) | Súbežnému podávaniu je potrebné sa vyhnúť. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, má sa užívať jednatableta doravirínu dvakrát denne (s odstupom približne 12 hodín). |
| Antikonvulzíva | ||
| karbamazepín oxkarbazepín fenobarbital fenytoín | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ doravirínu (indukcia CYP3A) | Súbežné podávanie jekontraindikované. |
| Antidiabetiká | ||
| metformín(1 000 mg SD,100 mg doravirínu QD) | ↔ metformínuAUC 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,94 (0,86; 1,03) | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| kanagliflozín liraglutid sitagliptín | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↔ kanagliflozínu↔ liraglutidu↔ sitagliptínu | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| Antidiaroiká | ||
| etyltelotristát | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ doravirínu(indukcia CYP3A) | Súbežnému podávaniu je potrebné sa vyhnúť. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, má sa užívať jednatableta doravirínu dvakrát denne (s odstupom približne 12 hodín). |
| Antiuratiká a urikozuriká | ||
| lezinurad | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ doravirínu (indukcia CYP3A) | Súbežnému podávaniu je potrebné sa vyhnúť. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, má sa užívať jednatableta doravirínu dvakrát denne (s odstupom približne 12 hodín). |
| Antimykobakteriálne liečivá | ||
| jednorazová dávka rifampicínu(600 mg SD,100 mg doravirínu SD)viacnásobná dávka rifampicínu(600 mg QD,100 mg doravirínu SD) | ↔ doravirínuAUC 0,91 (0,78; 1,06)Cmax 1,40 (1,21; 1,63)C24 0,90 (0,80; 1,01)↓ doravirínuAUC 0,12 (0,10; 0,15)Cmax 0,43 (0,35; 0,52)C24 0,03 (0,02; 0,04)(indukcia CYP3A) | Súbežné podávanie jekontraindikované. |
| Liek podľa terapeutickejskupiny | Účinky na hladiny liekov Pomer geometrických priemerov(90 % IS)* | Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias doravirínom |
| rifapentín | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ doravirínu (indukcia CYP3A) | Súbežné podávanie jekontraindikované. |
| rifabutín (300 mg QD,100 mg doravirínu SD) | ↓ doravirínuAUC 0,50 (0,45; 0,55)Cmax 0,99 (0,85; 1,15)C24 0,32 (0,28; 0,35)(indukcia CYP3A) | Ak sa doravirín podáva súbežne s rifabutínom, dávka doravirínu sa má zvýšiť na 100 mg dvakrátdenne (s odstupom približne 12hodín). |
| Antineoplastiká | ||
| mitotán | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ doravirínu (indukcia CYP3A) | Súbežné podávanie jekontraindikované. |
| Antipsychotiká | ||
| tioridazín | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ doravirínu (indukcia CYP3A) | Súbežnému podávaniu je potrebné sa vyhnúť. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, má sa užívať jednatableta doravirínu dvakrát denne (s odstupom približne 12 hodín). |
| Azolové antimykotiká | ||
| ketokonazol (400 mg QD,100 mg doravirínu SD) | ↑ doravirínuAUC 3,06 (2,85; 3,29)Cmax 1,25 (1,05; 1,49)C24 2,75 (2,54; 2,98)(inhibícia CYP3A) | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| flukonazol itrakonazol posakonazol vorikonazol | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↑ doravirínu (inhibícia CYP3A4) | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| Blokátory kalciových kanálov | ||
| diltiazem verapamil | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↑ doravirínu (inhibícia CYP3A) | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| Liečba cystickej fibrózy | ||
| lumakaftor | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ doravirínu (indukcia CYP3A) | Súbežné podávanie jekontraindikované. |
| Antagonisty endotelínových receptorov | ||
| bosentán | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ doravirínu(indukcia CYP3A) | Súbežnému podávaniu je potrebné sa vyhnúť. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, má sa užívať jednatableta doravirínu dvakrát denne (s odstupom približne 12 hodín). |
| Liek podľa terapeutickejskupiny | Účinky na hladiny liekov Pomer geometrických priemerov(90 % IS)* | Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias doravirínom |
| Antivirotiká proti hepatitíde C | ||
| elbasvir + grazoprevir (50 mg elbasviru QD + 200 mg grazopreviru QD, 100 mg doravirínu QD) | ↑ doravirínuAUC 1,56 (1,45; 1,68)Cmax 1,41 (1,25; 1,58)C24 1,61 (1,45; 1,79)(inhibícia CYP3A)↔ elbasviruAUC 0,96 (0,90; 1,02)Cmax 0,96 (0,91; 1,01)C24 0,96 (0,89; 1,04)↔ grazopreviruAUC 1,07 (0,94; 1,23)Cmax 1,22 (1,01; 1,47)C24 0,90 (0,83; 0,96) | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| ledipasvir + sofosbuvir (90 mg ledipasviru SD + 400 mg sofosbuviru SD, 100 mg doravirínu SD) | ↑ doravirínuAUC 1,15 (1,07; 1,24)Cmax 1,11 (0,97; 1,27)C24 1,24 (1,13; 1,36)↔ ledipasviruAUC 0,92 (0,80; 1,06)Cmax 0,91 (0,80; 1,02)↔ sofosbuviruAUC 1,04 (0,91; 1,18)Cmax 0,89 (0,79; 1,00)↔ GS-331007AUC 1,03 (0,98; 1,09)Cmax 1,03 (0,97; 1,09) | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| sofosbuvir/velpatasvir | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↔ doravirínu | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| sofosbuvir | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↔ doravirínu | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| daklatasvir | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↔ doravirínu | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| ombitasvir/ paritaprevir/ritonavira dasabuvir+/-ritonavir | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↑ doravirínu(inhibícia CYP3A ritonavirom) | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| dasabuvir | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↔ doravirínu | Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| Liek podľa terapeutickejskupiny | Účinky na hladiny liekov Pomer geometrických priemerov(90 % IS)* | Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias doravirínom |
| glekaprevir, pibrentasvir | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↑ doravirínu (inhibícia CYP3A) | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| ribavirín | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↔ doravirínu | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| Rastlinné doplnky | ||
| Ľubovník bodkovaný(Hypericum perforatum) | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ doravirínu (indukcia CYP3A) | Súbežné podávanie jekontraindikované. |
| Antivirotiká na liečbu HIV | ||
| Inhibítory fúzie a vstupu | ||
| enfuvirtid | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↔ doravirínu↔ enfuvirtidu | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| maravirok | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↔ doravirínu↔ maraviroku | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| Inhibítory proteázy | ||
| PI posilnené ritonavirom† (atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, sakvinavir, tipranavir) | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↑ doravirínu (inhibícia CYP3A)↔ posilnených PI | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| PI posilnené kobicistátom (darunavir, atazanavir) | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↑ doravirínu (inhibícia CYP3A)↔ posilnených PI | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| Inhibítory prenosu reťazcov integrázou | ||
| dolutegravir (50 mg QD,200 mg doravirínu QD) | ↔ doravirínuAUC 1,00 (0,89; 1,12)Cmax 1,06 (0,88; 1,28)C24 0,98 (0,88; 1,09)↑ dolutegraviruAUC 1,36 (1,15; 1,62)Cmax 1,43 (1,20, 1,71)C24 1,27 (1,06; 1,53)(inhibícia BCRP) | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| Liek podľa terapeutickejskupiny | Účinky na hladiny liekov Pomer geometrických priemerov(90 % IS)* | Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias doravirínom |
| raltegravir | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↔ doravirínu↔ raltegraviru | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| elvitegravir posilnený ritonavirom† | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↑ doravirínu (inhibícia CYP3A)↔ elvitegraviru | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| elvitegravir posilnený kobicistátom | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↑ doravirínu (inhibícia CYP3A)↔ elvitegraviru | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| Inhibítory nukleozidovej reverznej transkriptázy (NRTI) | ||
| tenofovir-dizoproxil (245 mg QD,100 mg doravirínu SD) | ↔ doravirínuAUC 0,95 (0,80; 1,12)Cmax 0,80 (0,64; 1,01)C24 0,94 (0,78; 1,12) | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| lamivudín + tenofovir-dizoproxil(300 mg lamivudínu SD + 245 mg tenofovir-dizoproxilu SD,100 mg doravirínu SD) | ↔ doravirínuAUC 0,96 (0,87; 1,06)Cmax 0,97 (0,88; 1,07)C24 0,94 (0,83; 1,06)↔ lamivudínuAUC 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,92 (0,81; 1,05)↔ tenofoviruAUC 1,11 (0,97; 1,28)Cmax 1,17 (0,96; 1,42) | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| abakavir | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↔ doravirínu↔ abakaviru | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| emtricitabín | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↔ doravirínu↔ emtricitabínu | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| tenofovir-alafenamid | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↔ doravirínu↔ tenofovir-alafenamidu | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| Liek podľa terapeutickejskupiny | Účinky na hladiny liekov Pomer geometrických priemerov(90 % IS)* | Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias doravirínom |
| Imunosupresíva | ||
| takrolimus sirolimus | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↔doravirínu↓ takrolimu, sirolimu(indukcia CYP3A) | Sledujte koncentrácie takrolimu a sirolimu v krvi, pretože môže byť potrebné upraviť dávkutýchto liekov. |
| Inhibítory kinázy | ||
| dabrafenib | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ doravirínu(indukcia CYP3A) | Súbežnému podávaniu je potrebné sa vyhnúť. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, má sa užívať jednatableta doravirínu dvakrát denne (s odstupom približne 12 hodín). |
| Opioidné analgetiká | ||
| metadón20-200 mg QDindividualizovaná dávka, 100 mg doravirínu QD | ↓ doravirínuAUC 0,74 (0,61; 0,90)Cmax 0,76 (0,63; 0,91)C24 0,80 (0,63; 1,03)↔ R-metadónuAUC 0,95 (0,90; 1,01)Cmax 0,98 (0,93; 1,03)C24 0,95 (0,88; 1,03)↔ S-metadónuAUC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,97 (0,91; 1,04)C24 0,97 (0,86; 1,10) | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| buprenorfín naloxón | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↔ buprenorfínu↔ naloxónu | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| Perorálne kontraceptíva | ||
| 0,03 mg etinylestradiolu/0,15 mg levonorgestrelu SD,100 mg doravirínu QD | ↔ etinylestradiolu AUC 0,98 (0,94; 1,03)Cmax 0,83 (0,80; 0,87)↑ levonorgestrelu AUC 1,21 (1,14; 1,28)Cmax 0,96 (0,88; 1,05) | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| norgestimát/etinylestradiol | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↔ norgestimátu/etinylestradiolu | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| Posilňovače farmakokinetiky | ||
| ritonavir(100 mg BID,50 mg doravirínu SD) | ↑ doravirínuAUC 3,54 (3,04; 4,11)Cmax 1,31 (1,17; 1,46)C24 2,91 (2,33; 3,62)(inhibícia CYP3A) | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| Liek podľa terapeutickejskupiny | Účinky na hladiny liekov Pomer geometrických priemerov(90 % IS)* | Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávanias doravirínom |
| kobicistát | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↑ doravirínu (inhibícia CYP3A) | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| Psychostimulanciá | ||
| modafinil | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ doravirínu(indukcia CYP3A) | Súbežnému podávaniu je potrebné sa vyhnúť. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, má sa užívať jednatableta doravirínu dvakrát denne (s odstupom približne 12 hodín). |
| Sedatíva/hypnotiká | ||
| midazolam (2 mg SD,120 mg doravirínu QD) | ↓ midazolamuAUC 0,82 (0,70; 0,97)Cmax 1,02 (0,81; 1,28) | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| Statíny | ||
| atorvastatín (20 mg SD,100 mg doravirínu QD) | ↔ atorvastatínuAUC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,67 (0,52; 0,85) | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| rosuvastatín simvastatín | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↔ rosuvastatínu↔ simvastatínu | Nevyžaduje sa žiadna úpravadávky. |
| ↑ = zvýšenie, ↓ = zníženie, ↔ = žiadna zmenaIS = interval spoľahlivosti; SD = single dose, jednorazová dávka; QD = jedenkrát denne; BID = dvakrát denne*AUC0-∞ pre jednorazovú dávku, AUC0-24 pre jedenkrát denne.† Interakcia sa hodnotila len s ritonavirom. | ||
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití doravirínu u gravidných žien.
Register gravidít s antiretrovírusovou liečbou
Na sledovanie účinkov na matku a plod u pacientok vystavených antiretrovírusovým liekom počas gravidity sa zriadil Register gravidít s antiretrovírusovou liečbou. Lekári sú nabádaní k tomu, aby zapisovali pacientky do tohto registra.
Štúdie na zvieratách s doravirínom nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).
Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu doravirínu počas gravidity.
Dojčenie
Nie je známe, či sa doravirín vylučuje do ľudského mlieka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie doravirínu do mlieka (pozri
časť 5.3).
Odporúča sa, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili, aby sa zabránilo prenosu HIV.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch doravirínu na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky doravirínu na fertilitu pri expozičných hladinách vyšších ako je expozícia u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke (pozri časť 5.3).
Pifeltro má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné informovať, že počas liečby doravirínom bola hlásená únava, závrat a somnolencia (pozri časť 4.8). Je to potrebné vziať do úvahy pri hodnotení schopnosti pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
V klinických skúšaniach fázy 3 s doravirínom v kombinácii s 2 nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI) boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami nevoľnosť (4 %) a bolesť hlavy (3 %).
Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie súvisiace s doravirínom v kombinácii s 2 NRTI pochádzajúce z klinických skúšaní fázy 3 (DRIVE-FORWARD, DRIVE-SHIFT a DRIVE-AHEAD) a zo skúseností po uvedení lieku na trh sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie výskytu. V rámci každej skupiny frekvencie výskytu sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie výskytu
sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) alebo neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 2: Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií súvisiacich s doravirínom pri používaní v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi| Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| Infekcie a nákazy | |
| Zriedkavé | pustulárna vyrážka |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| Menej časté | hypofosfatémia |
| Zriedkavé | hypomagneziémia |
| Psychické poruchy | |
| Časté | nezvyčajné sny, insomnia1 |
| Menej časté | nočná mora, depresia2, úzkosť3, podráždenosť, stav zmätenosti, samovražedné myšlienky |
| Zriedkavé | agresivita, halucinácia, adaptačná porucha, zmena nálady, somnambulizmus |
| Poruchy nervového systému | |
| Časté | bolesť hlavy, závrat, somnolencia |
| Menej časté | porucha pozornosti, porucha pamäti, parestézia, hypertónia, slabá kvalita spánku |
| Poruchy ciev | |
| Menej časté | hypertenzia |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| Zriedkavé | dyspnoe, hypertrofia mandlí |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Časté | nevoľnosť, hnačka, nadúvanie, abdominálnabolesť4, vracanie |
| Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| Menej časté | zápcha, abdominálny diskomfort5, abdominálnadistenzia, dyspepsia, mäkká konzistencia stolice6, porucha gastrointestinálnej motility7 |
| Zriedkavé | nutkanie na stolicu |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| Neznáme | hepatitída |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| Časté | vyrážka8 |
| Menej časté | pruritus |
| Zriedkavé | alergická dermatitída, rosacea |
| Neznáme | toxická epidermálna nekrolýza |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |
| Menej časté | myalgia, artralgia |
| Zriedkavé | muskuloskeletálna bolesť |
| Poruchy obličiek a močových ciest | |
| Zriedkavé | akútne poškodenie obličiek, porucha obličiek, močové kamene, nefrolitiáza |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| Časté | únava |
| Menej časté | asténia, malátnosť |
| Zriedkavé | bolesť v hrudníku, triaška, bolesť, smäd |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |
| Časté | zvýšená hladina alanínaminotransferázy9 |
| Menej časté | zvýšená hladina lipázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladinaamylázy, znížená hladina hemoglobínu |
| Zriedkavé | zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi |
| 1insomnia zahŕňa: insomniu, iniciálnu insomniu a poruchu spánku2depresia zahŕňa: depresiu, depresívnu náladu, veľkú depresiu a pretrvávajúcu depresívnu poruchu3úzkosť zahŕňa: úzkosť a generalizovanú úzkostnú poruchu4abdominálna bolesť zahŕňa: bolesť brucha a bolesť v hornej časti brucha 5abdominálny diskomfort zahŕňa: abdominálny diskomfort a diskomfort v epigastriu 6mäkká konzistencia stolice zahŕňa: mäkkú konzistenciu stolice a nezvyčajnú stolicu7porucha gastrointestinálnej motility zahŕňa: poruchu gastrointestinálnej motility a časté vyprázdňovanie stolice8vyrážka zahŕňa: vyrážku, makulárnu vyrážku, erytematóznu vyrážku, generalizovanú vyrážku, makulopapulárnu vyrážku, papulárnu vyrážku a žihľavku9zvýšená hladina alanínaminotransferázy zahŕňa: zvýšenú hladinu alanínaminotransferázy a hepatocelulárne poškodenie | |
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Syndróm imunitnej reaktivácie
U pacientov infikovaných vírusom HIV so závažnou imunitnou nedostatočnosťou môže pri začatí kombinovanej antiretrovírusovej liečby (combination antiretroviral therapy, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény. Boli tiež hlásené autoimunitné poruchy (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); hlásený čas do ich nástupu bol však variabilnejší a tieto prípady sa môžu vyskytnúť o niekoľko mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).
Závažné kožné nežiaduce reakcie (SCARs)
V súvilosti s liečebnými režimami obsahujúcimi doravirín boli hlásené závažné kožné nežiaduce
reakcie (SCARs), ako je toxická epidermálna nekrolýza (TEN) (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť doravirínu ako zložky doravirínu/lamivudínu/tenofovir-dizoproxilu sa hodnotila
v otvorenom skúšaní (IMPAACT 2014 (Protokol 027)) do 48. týždňa u 45 pediatrických pacientov vo veku 12 až menej ako 18 rokov infikovaných HIV-1, ktorí boli vo virologickej supresii alebo neboli doteraz liečení. Bezpečnostný profil u pediatrických pacientov bol podobný tomu u dospelých.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Pifeltro 100 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, ATC kód: J05AG06 Mechanizmus účinku
Doravirín je pyridinónový nenukleozidový inhibítor HIV-1 reverznej transkriptázy a inhibuje replikáciu HIV-1 pomocou nekompetitívnej inhibície HIV-1 reverznej transkriptázy (RT). Doravirín
neinhibuje ľudské bunkové DNA polymerázy α, ß ani mitochondriálnu DNA polymerázu γ.
Antivírusová aktivita v bunkových kultúrach
Pri testovaní pomocou reportérových buniek MT4-GFP v prítomnosti 100 % normálneho ľudského séra doravirín preukázal proti divokému typu laboratórneho kmeňa HIV-1hodnotu EC50 (effective concentration) 12,0 ± 4,4 nmol/l. Doravirín vykazoval antivírusovú aktivitu proti širokému panelu
primárnych izolátov HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) s hodnotami EC50 v rozmedzí od 1,2 nmol/l do 10,0 nmol/l.
Antivírusová aktivita v kombinácii s inými antivirotikami proti HIV
Antivírusová aktivita doravirínu nebola antagonistická, ak sa kombinoval s NNRTI ako delavirdín, efavirenz, etravirín, nevirapín alebo rilpivirín, s nukleozidovým analógom inhibítora reverznej transkriptázy (nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor, NRTI) ako abakavir, didanozín, emtricitabín, lamivudín, stavudín, tenofovir-dizoproxil alebo zidovudín, s inhibítormi proteázy ako darunavir alebo indinavir, inhibítorom fúzie ako enfuvirtid, s antagonistom koreceptora CCR5,
maravirokom, alebo inhibítorom prenosu reťazcov integrázou, raltegravirom.
Rezistencia
V bunkových kultúrach
Kmene rezistentné na doravirín boli selektované v bunkových kultúrach počínajúc divokým typom HIV-1 rôzneho pôvodu a podtypov, rovnako ako aj NNRTI-rezistentným HIV-1. Pozorované vznikajúce substitúcie aminokyselín v RT zahŕňali: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L a Y318F. Substitúcie V106A, V106M, V108I, H221Y,
F227C, M230I, P236L a Y318F viedli k 3,4- až 70-násobným zníženiam citlivosti na doravirín. Y318F v kombinácii s V106A, V106M, V108I alebo F227C viedla k väčším zníženiam citlivosti na doravirín ako samotná Y318F, ktorá viedla k 10-násobnému zníženiu citlivosti na doravirín. Časté
NNRTI rezistentné mutácie (K103N, Y181C) neboli v štúdii in vitro selektované. V106A (spôsobujúca približne 19-násobnú zmenu) sa objavila ako iniciálna substitúcia vo víruse podtypu B
a V106A alebo M vo víruse podtypu A a C. Navyše sa k V106 substitúciám následne objavila F227(L/C/V) alebo L234I substitúcia (dvojité mutantné formy spôsobovali > 100-násobnú zmenu).
V klinických skúšaniach Doteraz neliečené dospelé osoby
Štúdie fázy 3 DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD zahrňovali doteraz neliečených pacientov
(n = 747), kde boli nasledujúce substitúcie NNRTI súčasťou kritérií na vylúčenie: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.
V podskupine analýzy rezistencie (osoby s HIV-1 RNA viac ako 400 kópií/ml pri virologickom zlyhaní alebo pri predčasnom ukončení štúdie, ktoré mali údaje o rezistencii) sa pozorovala nasledujúca novovzniknutá rezistencia.
Tabuľka 3: Vývin rezistencie až do konca 96. týždňa v populácii virologického zlyhania definovanej v protokole + populácii predčasného ukončenia
| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | |||||||
| doravirín + NRTI*(383) | DRV+r NRTI*(383) | + | doravirín/TDF/3TC (364) | EFV/TDF/FTC (364) | ||||
| Vhodný genotyp, n | 15 | 18 | 32 | 33 | ||||
| Genotypová rezistencia na | ||||||||
| Doravirín alebo kontrola (DRV aleboEFV) | 2 (doravirín) | 0 (DRV) | 8 (doravirín) | 14 (EFV) | ||||
| Základný režim NRTI | 2† | 0 | 6 | 5 | ||||
| len M184I/V | 2 | 0 | 4 | 4 | ||||
| len K65R | 0 | 0 | 1 | 0 | ||||
| K65R + M184I/V | 0 | 0 | 1 | 1 | ||||
| *NRTI (nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor, nukleozidový analóg inhibítora reverznej transkriptázy)v skupine s doravirínom: FTC/TDF (333) alebo ABC/3TC (50); NRTI v skupine DRV+r: FTC/TDF (335) alebo ABC/3TC (48)†Osoby dostali FTC/TDFABC = abakavir; FTC = emtricitabín; DRV = darunavir; r = ritonavir | ||||||||
Vznikajúce substitúcie v RT spôsobujúce rezistenciu spojené s doravirínom zahŕňali jedno alebo viac z nasledujúcich: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R
a Y318Y/F.
Dospelé osoby vo virologickej supresii
Štúdia DRIVE-SHIFT zahŕňala pacientov vo virologickej supresii (N=670) bez zlyhania liečby
v anamnéze (pozri časť Klinická skúsenosť). Súčasťou inklúznych kritérií pre pacientov, ktorí na
liečbu prešli z režimu založeného na PI alebo INI, bola zaznamenaná neprítomnosť genotypovej rezistencie (pred začiatkom prvej liečby) na doravirín, lamivudín a tenofovir. Vylučujúce substitúcie
NNRTI boli tie, ktoré sú uvedené vyššie (DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD), s výnimkou substitúcií K103N, G190A a Y181C v RT (prípustné v DRIVE-SHIFT). Zaznamenanie genotypizácie
rezistencie pred liečbou nebolo vyžadované pre pacientov, ktorí na liečbu prešli z režimu založeného
na NNRTI.
V klinickom skúšaní DRIVE-SHIFT počas liečby DOR/3TC/TDF podávanej buď počas úvodných 48 týždňov (priamy prechod, N=447) alebo 24 týždňov (oddialený prechod, N=209) sa u žiadnej osoby
nevyvinula genotypová alebo fenotypová rezistencia na DOR, 3TC alebo TDF. U jednej osoby sa počas liečby základným režimom vyvinula mutácia M184M/I v RT a fenotypová rezistencia na 3TC a FTC. U žiadnej z 24 osôb (11 v skupine s priamym prechodom, 13 v skupine s oddialeným prechodom) s mutáciami NNRTI na začiatku (K103N, G190A, alebo Y181C v RT) nedošlo
k virologickému zlyhaniu až do 48. týždňa alebo do času ukončenia liečby.
Pediatrickí pacienti
V klinickom skúšaní IMPAACT 2014 (Protokol 027) žiadna z osôb, ktoré boli vo virologickej supresii
na začiatku, nesplnila kritériá pre analýzu rezistencie. Jedna doteraz neliečená osoba, ktorá splnila kritériá pre virologické zlyhanie definované v protokole (definované ako 2 po sebe nasledujúce výsledky vyšetrenia na plazmatickú HIV-1 RNA ≥ 200 kópií/ml v 24. týždni alebo po ňom) bola
hodnotená na rozvoj rezistencie; nebol zistený vznik žiadnej genotypovej alebo fenotypovej
rezistencie na doravirín.
Skrížená rezistencia
Doravirín sa hodnotil u obmedzeného počtu pacientov s rezistenciou na NNRTI (K103N n=7, G190A n=1); v 48. týždni boli všetci pacienti potlačení na < 40 kópií/ml. Prelomový bod pre zníženie citlivosti vyvolané rôznymi substitúciami NNRTI, ktoré je spojené so znížením klinickej účinnosti,
nebol stanovený.
Laboratórne kmene HIV-1 nesúce bežné mutácie K103N, Y181C alebo K103N/Y181C v RT súvisiace s NNRTI prejavovali menej ako 3-násobné zníženie citlivosti na doravirín v porovnaní s vírusom divokého typu, keď sa hodnotil v prítomnosti 100 % normálneho humánneho séra. V štúdiách in vitro bol doravirín schopný potlačiť nasledujúce substitúcie súvisiace s NNRTI; K103N, Y181C a G190A
pod klinicky významnými koncentráciami.
Panel 96 rôznorodých klinických izolátov obsahujúcich mutácie súvisiace s NNRTI sa hodnotil na citlivosť na doravirín v prítomnosti 10 % fetálneho hovädzieho séra. Klinické izoláty obsahujúce substitúcie Y188L alebo V106 v kombinácii s A98G, H221Y, P225H, F227C alebo Y318F preukázali viac ako 100-násobný pokles citlivosti na doravirín. Iné stanovené substitúcie NNRTI priniesli 5- až 10-násobnú zmenu (G190S (5,7); K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Klinický
význam 5- až 10-násobného zníženia citlivosti nie je známy.
Substitúcie spojené s rezistenciou na doravirín vznikajúce pri liečbe môžu viesť ku skríženej rezistencii na efavirenz, rilpivirín, nevirapín a etravirín. V pivotných štúdiách z 8 osôb, u ktorých sa objavila vysoká úroveň rezistencie na doravirín, 6 osôb malo fenotypovú rezistenciu na EFV
a nevirapín, 3 osoby na rilpivirín a 3 osoby mali čiastočnú rezistenciu na etravirín na základe testu Monogram Phenosense.
Klinická skúsenosť
Doteraz neliečené dospelé osoby
Účinnosť doravirínu je založená na analýze údajov v 96. týždni z dvoch randomizovaných, multicentrických, dvojito zaslepených, aktívne kontrolovaných skúšaní fázy 3 (DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD) u osôb infikovaných HIV-1 (n = 1 494), ktoré neboli doteraz liečené antiretrovírusovou liečbou. Substitúcie NNRTI, ktoré boli súčasťou kritérií na vylúčenie, pozri v časti
Rezistencia.
V skúšaní DRIVE-FORWARD bolo randomizovaných 766 osôb a dostali aspoň 1 dávku buď doravirínu 100 mg alebo darunaviru + ritonaviru 800 + 100 mg jedenkrát denne, každú v kombinácii s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom (FTC/TDF) alebo abakavirom/lamivudínom (ABC/3TC) na
základe výberu skúšajúceho. Na začiatku bol medián veku osôb 33 rokov (rozmedzie 18 až 69 rokov),
86 % malo počet CD4+ T-buniek viac ako 200 buniek/mm3, 84 % bolo mužov, 27 % bolo inej ako bielej rasy, 4 % mali koinfekciu hepatitídy B a/alebo C, 10 % malo v anamnéze AIDS, 20 % malo
HIV-1 RNA viac ako 100 000 kópií/ml, 13 % dostávalo ABC/3TC a 87 % dostávalo FTC/TDF; tieto
charakteristiky boli podobné medzi liečebnými skupinami.
V skúšaní DRIVE-AHEAD bolo randomizovaných 728 osôb a dostali aspoň 1 dávku buď doravirínu/lamivudínu/tenofovir-dizoproxilu 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) alebo efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil (EFV/FTC/TDF) jedenkrát denne. Na začiatku bol medián veku osôb 31 rokov (v rozmedzí 18-70 rokov), 85 % bolo mužov, 52 % bolo inej ako bielej rasy, 3 %
malo súbežnú infekciu hepatitídy B alebo C, 14 % malo v anamnéze AIDS, 21 % malo HIV-1 RNA
> 100 000 kópií/ml a 12 % malo počet CD4+ T-buniek < 200 buniek/mm3; tieto charakteristiky boli
podobné medzi liečebnými skupinami.
Výsledky zo 48. a 96. týždňa skúšaní DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD sú uvedené v tabuľke 4.
Režimy založené na doraviríne preukázali konzistentnú účinnosť naprieč demografickými a východiskovými prognostickými faktormi.
Tabuľka 4: Odpoveď účinnosti (<40 kópií/ml, Snapshot prístup) v pivotných štúdiách| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | |||
| DOR +2 NRTI(383) | DRV + r +2 NRTI (383) | DOR/3TC/TDF (364) | EFV/FTC/TDF (364) | |
| 48. týždeň | 83 % | 79 % | 84 % | 80 % |
| Rozdiel (95 % IS) | 4,2 % (-1,4 %; 9,7 %) | 4,1 % (-1,5 %; 9,7 %) | ||
| 96. týždeň* | 72 % (N=379) | 64 % (N=376) | 76 % (N=364) | 73 % (N=364) |
| Rozdiel (95 % IS) | 7,6 % (1,0 %, 14,2 %) | 3,3 % (-3,1 %, 9,6 %) | ||
| Výsledky v 48. týždni (< 40 kópií/ml) podľa východiskových faktorov | ||||
| HIV-1 RNA kópie/ml | ||||
| ≤ 100 000 | 256/285 (90 %) | 248/282 (88 %) | 251/277 (91 %) | 234/258 (91 %) |
| > 100 000 | 63/79 (80 %) | 54/72 (75 %) | 54/69 (78 %) | 56/73 (77 %) |
| Počet CD4 buniek/µl | ||||
| ≤ 200 | 34/41 (83 %) | 43/61 (70 %) | 27/42 (64 %) | 35/43 (81 %) |
| > 200 | 285/323 (88 %) | 260/294 (88 %) | 278/304 (91 %) | 255/288 (89 %) |
| Základná liečba NRTI | ||||
| TDF/FTC | 276/316 (87 %) | 267/312 (86 %) | N/A | |
| ABC/3TC | 43/48 (90 %) | 36/43 (84 %) | N/A | |
| Podtyp vírusu | ||||
| B | 222/254 (87 %) | 219/255 (86 %) | 194/222 (87 %) | 199/226 (88 %) |
| Iný ako B | 97/110 (88 %) | 84/100 (84 %) | 109/122 (89 %) | 91/105 (87 %) |
| Priemerná zmena CD4 oproti východiskovej hodnote | ||||
| 48. týždeň | 193 | 186 | 198 | 188 |
| 96. týždeň | 224 | 207 | 238 | 223 |
*Pre 96. týždeň boli niektoré osoby s chýbajúcim HIV-1 RNA vylúčené z analýzy
P007 bolo skúšanie fázy 2b u dospelých osôb infikovaných HIV-1 doteraz neliečených antiretrovírusovou liečbou (n = 340). V časti I boli osoby randomizované na užívanie jednej zo 4 dávok doravirínu alebo EFV, každej v kombinácii s FTC/TDF. Po 24. týždni boli všetky osoby
randomizované na užívanie doravirínu prestavené na (alebo udržiavané na) doravirín 100 mg. Ďalšie osoby boli randomizované do časti II na užívanie buď doravirínu 100 mg alebo EFV, každý
v kombinácii s FTC/TDF. V obidvoch častiach skúšania boli doravirín a EFV podávané formou
zaslepenej liečby a FTC/TDF bol podávaný nezaslepene.
Tabuľka 5: Odpoveď účinnosti v 24. týždni (Snapshot prístup)
| Doravirín 25 mg | Doravirín 50 mg | Doravirín 100 mg | Doravirín 200 mg | Efavirenz 600 mg | |
| (N=40)n (%) | (N=43)n (%) | (N=42)n (%) | (N=41)n (%) | (N=42)n (%) | |
| HIV-1 RNA < 40 kópií/ml | 32 (80) | 32 (74) | 30 (71) | 33 (80) | 27 (64) |
| Rozdiely v liečbe* | 16 (-4; 34) | 10 (-10; | 6.6 (-13; | 16 (-3; 34) | |
| (95 % IS)† | 29) | 26) | |||
| Priemerná zmena CD4 oprotivýchodiskovej hodnote (buniek/mm3)‡ | 154 | 113 | 134 | 141 | 121 |
| *Pozitívna hodnota zvýhodňuje doravirín pred efavirenzom.†95 % IS boli vypočítané použitím metódy podľa Miettinena a Nurminena s váhami úmernými veľkosti každej skupiny (skríning HBV-1 RNA > 100 000 kópií/ml alebo ≤ 100 000 kópií/ml‡Prístup na spracovanie chýbajúcich údajov: prístup pozorovaného zlyhania (Observed Failure (OF)). Pri osobách, ktoréukončili priradenú liečbu kvôli nedostatočnej účinnosti bol východiskový počet CD4 prenesený. Poznámka: Doravirín aj efavirenz sa podávali s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom (FTC/TDF). | |||||
Dospelé osoby vo virologickej supresii
Účinnosť prechodu zo základného režimu pozostávajúceho z dvoch nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy podávaných v kombinácii s PI posilneným ritonavirom alebo kobicistátom alebo elvitegravirom posilneným kobicistátom alebo NNRTI na DOR/3TC/TDF sa hodnotila
v randomizovanom otvorenom skúšaní (DRIVE-SHIFT) u dospelých osôb infikovaných HIV-1 vo
virologickej supresii. Osoby museli byť vo virologickej supresii (HIV-1 RNA < 40 kópií/ml) pri ich
základnom režime najmenej 6 mesiacov pred vstupom do skúšania, bez virologického zlyhania v anamnéze a museli mať zaznamenanú neprítomnosť substitúcií v RT vedúcich k rezistencii na
doravirín, lamivudín a tenofovir (pozri časť Rezistencia). Osoby boli randomizované buď na prechod na DOR/3TC/TDF na začiatku [N = 447, skupina s priamym prechodom (Immediate Switch Group, ISG)] alebo na zotrvanie pri ich základnom režime do 24. týždňa, kedy prešli na DOR/3TC/TDF [N = 223, skupina s oddialeným prechodom (Delayed Switch Group, DSG)]. Na začiatku bol medián veku osôb 43 rokov, 16 % bolo žien a 24 % bolo inej ako bielej rasy.
V skúšaní DRIVE-SHIFT hodnotenom podľa podielu osôb s HIV-1 RNA < 40 kópií/ml sa priamy prechod na DOR/3TC/TDF preukázal ako neinferiórny v 48. týždni v porovnaní s pokračovaním
v základnom režime v 24. týždni. Výsledky liečby sú uvedené v tabuľke 6. Pri porovnaní v 24. týždni štúdie sa pozorovali konzistentné výsledky v každej liečebnej skupine.
Tabuľka 6: Odpoveď účinnosti (Snapshot prístup) v štúdii DRIVE-SHIFT| Výsledky | DOR/3TC/TDFJedenkrát denne ISG48. týždeňN=447 | Základný režimDSG24. týždeňN=223 |
| HIV-1 RNA < 40 kópií/ml | 90 % | 93 % |
| ISG-DSG, rozdiel (95 % IS)* | -3,6 % (-8,0 %; 0,9 %) | |
| Podiel (%) osôb s HIV-1 RNA < 40 kópií/ml podľa podávaného základného režimu | ||
| PI posilnený ritonavirom alebo kobicistátom | 280/316 (89 %) | 145/156 (93 %) |
| Elvitegravir posilnený kobicistátom | 23/25 (92 %) | 11/12 (92 %) |
| NNRTI | 98/106 (92 %) | 52/55 (95 %) |
| Podiel (%) osôb s HIV-1 RNA < 40 kópií/ml podľa východiskového počtu CD4+ T-buniek (buniek/mm3) | ||
| < 200 buniek/mm3 | 10/13 (77 %) | 3/4 (75 %) |
| ≥ 200 buniek/mm3 | 384/426 (90 %) | 202/216 (94 %) |
| HIV-1 RNA ≥ 40 kópií/ml† | 3 % | 4 % |
| Bez virologických údajov v časovom období | 8 % | 3 % |
| Ukončenie štúdie z dôvodu nežiaducej udalosti alebo | 3 % | 0 |
| smrti‡ | ||
| Ukončenie štúdie z iných dôvodov§ | 4 % | 3 % |
| Prítomnosť v štúdii ale s chýbajúcimi údajmi v časovom období | 0 | 0 |
| *95 % IS pre rozdiel liečby sa vypočítal použitím Mantelovej-Haenszelovej metódy upravenej pre skupinu.†Zahŕňa osoby, ktoré ukončili skúšanú liečbu alebo štúdiu pred 48. týždňom pri ISG alebo pred 24. týždňom pri DSGz dôvodu nedostatočnej účinnosti alebo straty účinnosti a osoby s HIV-1 RNA ≥ 40 kópií/ml v časovom období v 48.týždni pri ISG a v časovom období v 24. týždni pri DSG.‡Zahŕňa osoby, ktoré ukončili liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti (adverse event, AE) alebo smrti, ak to viedlo k absencii virologických údajov o liečbe v určenom časovom období.§Ďalšie dôvody zahŕňajú: nemožnosť následného sledovania, non-compliance so skúšanou liečbou, rozhodnutie lekára, odchýlku od protokolu, vysadenie liečby osobou.Základný režim = PI posilnený ritonavirom alebo kobicistátom (konkrétne atazanavir, darunavir alebo lopinavir), alebo elvitegravir posilnený kobicistátom alebo NNRTI (konkrétne efavirenz, nevirapín alebo rilpivirín), každý podávanýs dvomi NRTI. | ||
Ukončenie kvôli nežiaducim udalostiam
V zlúčenej analýze kombinujúcej údaje z dvoch skúšaní s doteraz neliečenými osobami (P 007
a DRIVE-AHEAD) sa pozoroval nižší podiel osôb, ktoré ukončili liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti do 48. týždňa v skupinách s kombinovanou liečbou doravirínom (100 mg) (2,8 %) v porovnaní so skupinou s kombinovanou liečbou EFV (6,1 %) (liečebný rozdiel -3,4 %, hodnota p 0,012).
Pediatrická populácia
Účinnosť doravirínu sa hodnotila v kombinácii s lamivudínom a tenofovir-dizoproxilom (DOR/3TC/TDF) v otvorenom, jednoramennom skúšaní u pediatrických pacientov infikovaných HIV-
1 vo veku 12 až menej ako 18 rokov (IMPAACT 2014 (Protokol 027)).
Na začiatku bol medián veku osôb 15 rokov (rozsah: 12 až 17), 58 % bolo žien, 78 % bolo ázijskej rasy a 22 % bolo čiernej rasy a medián počtu CD4+ T-buniek bol 713 buniek/mm3 (rozsah 84 až
1 397). Po prechode na DOR/3TC/TDF 95 % (41/43) osôb vo virologickej supresii zostalo suprimovaných (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v 24.týždni a 93 % (40/43) zostalo suprimovaných (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v 48. týždni.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s doravirínom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe infekcie vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti-1 (HIV-1). Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.
Absorpcia
Farmakokinetika doravirínu sa skúmala u zdravých osôb a osôb infikovaných HIV-1. Farmakokinetika doravirínu je podobná u zdravých osôb aj osôb infikovaných HIV-1. Rovnovážny stav sa pri dávkovaní jedenkrát denne dosiahol zvyčajne na 2. deň, s podielom akumulácie 1,2 až 1,4 pre AUC0-24, Cmax a C24. Farmakokinetické parametre doravirínu v rovnovážnom stave po podaní 100 mg jedenkrát denne osobám infikovaným HIV-1 založené na analýze populačnej farmakokinetiky sú
uvedené nižšie.
| Parameter GM (% CV) | AUC0-24μg•h/ml | Cmaxμg/ml | C24μg/ml |
| 100 mg doravirínu jedenkrát denne | 16,1 (29) | 0,962 (19) | 0,396 (63) |
| GM: geometric mean, geometrický priemer,% CV: geometrický koeficient zmeny | |||
Maximálne plazmatické koncentrácie sa po perorálnom podaní dosahujú 2 hodiny po podaní dávky. Odhadovaná absolútna biologická dostupnosť doravirínu zo 100 mg tablety je približne 64 %.
Vplyv potravy na perorálnu absorpciu
Podanie jednej tablety s obsahom doravirínu s jedlom s vysokým obsahom tukov zdravým osobám viedlo k 16 % zvýšeniu AUC a 36 % zvýšeniu C24 doravirínu, zatiaľ čo Cmax nebola významne ovplyvnená.
Distribúcia
Na základe intravenózneho podania mikrodávky je distribučný objem doravirínu 60,5 l. Väzba doravirínu na plazmatické bielkoviny je približne 76 %.
Biotransformácia
Na základe údajov in vitro sa doravirín primárne metabolizuje prostredníctvom CYP3A. Eliminácia
Terminálny polčas (t1/2) doravirínu je približne15 hodín. Doravirín sa primárne eliminuje pomocou oxidatívneho metabolizmu sprostredkovaného CYP3A4. Vylučovanie nezmeneného liečiva žlčou môže prispieť k eliminácii doravirínu, nepredpokladá sa však, že by táto cesta eliminácie bola
významná. Vylučovanie nezmeneného liečiva močom je menej významné.
Porucha funkcie obličiek
Vylučovanie doravirínu obličkami je menej významné. V štúdii porovnávajúcej 8 osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek s 8 osobami bez poruchy funkcie obličiek bola expozícia jednorazovej dávke doravirínu o 31 % vyššia u osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek. V analýze populačnej farmakokinetiky, ktorá zahŕňala osoby s klírensom kreatinínu (creatinine clearance, CrCl) medzi 17 a 317 ml/min, nemala funkcia obličiek klinicky významný účinok na farmakokinetiku doravirínu.
U pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. Doravirín sa nesledoval u pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek
ani u pacientov podstupujúcich dialýzu (pozri časť 4.2). Porucha funkcie pečene
Doravirín sa primárne metabolizuje a eliminuje pečeňou. V štúdii porovnávajúcej 8 osôb so stredne
závažnou poruchou funkcie pečene (klasifikovaná ako Childova-Pughova trieda B predovšetkým
z dôvodu zvýšenia skóre encefalopatie a ascitu) s 8 osobami bez poruchy funkcie pečene sa nevyskytli žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike doravirínu. U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. Doravirín sa neskúmal u osôb so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) (pozri časť 4.2).
Pediatrická populácia
Priemerné expozície doravirínu boli podobné u 54 pediatrických pacientov vo veku 12 rokov až menej ako 18 rokov s telesnou hmotnosťou najmenej 35 kg, ktorí dostávali doravirín alebo doravirín/lamivudín/tenofovir-dizoproxil v IMPAACT 2014 (Protokol 027) pri porovnaní s dospelými
po podaní doravirínu alebo doravirínu/lamivudínu/tenofovir-dizoproxilu (Tabuľka 7).
Tabuľka 7: Farmakokinetiky doravirínu v rovnovážnom stave po podaní doravirínu alebo doravirínu/lamivudínu/tenofovir-dizoproxilu u pediatrických pacientov vo veku 12 rokov až menej ako 18 rokov s telesnou hmotnosťou najmenej 35 kg infikovaných HIV
| Parameter* | Doravirín† |
| AUC0-24(µg•h/ml) | 16,4 (24) |
| Cmax (µg/ml) | 1,03 (16) |
| C24(µg/ml) | 0,379 (42) |
| *Uvedené ako geometrický priemer (%CV: geometrický koeficient zmeny)†Z populačnej FK analýzy (n=54)Skratky: AUC=plocha pod časovou krivkou koncentrácie; Cmax=maximálna koncentrácia; C24=koncentrácia po 24 hodinách | |
Staršie osoby
Hoci bol zahrnutý obmedzený počet osôb vo veku 65 rokov a starších (n=36), v skúšaní fázy 1 ani v analýze populačnej farmakokinetiky sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely vo
farmakokinetike doravirínu u osôb vo veku najmenej 65 rokov v porovnaní s osobami vo veku menej ako 65 rokov. Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky.
Pohlavie
Nezistili sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike doravirínu medzi mužmi a ženami.
Rasa
Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky doravirínu sa nezistili žiadne klinicky významné rasové rozdiely vo farmakokinetike doravirínu u zdravých osôb a osôb infikovaných HIV-1.
Farmaceutické informácie - Pifeltro 100 mg
Jadro tablety
sodná soľ kroskarmelózy (E468) acetát sukcinát hypromelózy monohydrát laktózy
stearát horečnatý (E470b)
mikrokryštalická celulóza (E460)
koloidný bezvodý oxid kremičitý (E551)
Filmotvorný obal
karnaubský vosk (E903) hypromelóza (E464) monohydrát laktózy
oxid titaničitý (E171)
triacetín (E1518)
Uchovávajte v pôvodnej fľaši a fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou. Neodstraňujte vysúšadlo. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení fľaše, pozri časť 6.3.
Každá škatuľka obsahuje fľašu z polyetylénu s vysokou hustotou (high density polyethylene, HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom s vysúšadlom zo silikagélu.
K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenia:
-
1 fľaša s 30 filmom obalenými tabletami
-
90 filmom obalených tabliet (3 fľaše po 30 filmom obalených tabliet)
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.