VPRIV 400 jednotiek Prášok na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Hradená liečba sa môže indikovať v Centre dedičných metabolických porúch Detskej fakultnej nemocnice s poliklinikou v Bratislave.
Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne.
Interakcie s
Obmedzenia
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - VPRIV 400 U
VPRIV je indikovaný na dlhodobú enzýmovú substitučnú terapiu (enzyme replacement therapy, ERT) pacientov s diagnózou Gaucherovej choroby 1. typu.
Liečba VPRIVOM má prebiehať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečením pacientov s Gaucherovou chorobou.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 60 jednotiek/kg podávaná raz za dva týždne.
Dávka pre každého pacienta sa môže určiť individuálne, na základe dosiahnutia a udržiavania terapeutických cieľov. Počas klinických štúdií sa vyhodnocovali dávky v rozsahu od 15 do 60 jednotiek/kg každý druhý týždeň. Dávky vyššie ako 60 jednotiek/kg neboli študované.
Pacienti s Gaucherovou chorobou 1. typu, ktorí sú v súčasnosti liečení substitučnou terapiou enzýmom imigluceráza môžu prejsť na liečbu VPRIVOM použitím tej istej dávky a frekvencie.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti (vo veku 65 rokov a viac)
Starší pacienti môžu byť liečení dávkou v rovnakom rozsahu (15 až 60 jednotiek/kg) ako ostatní dospelí pacienti (pozri časť 5.1).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa na základe súčasných poznatkov o farmakokinetike a farmakodynamike velaglucerázy alfa neodporúčajú žiadne úpravy dávkovania (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa na základe súčasných poznatkov o farmakokinetike a farmakodynamike velaglucerázy alfa neodporúčajú žiadne úpravy dávkovania (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Dvadsať z 94 pacientov (21 %), ktorým sa podávala velagluceráza alfa počas klinických štúdií, boli z hľadiska veku deti a adolescenti (od 4 do 17 rokov). Profily bezpečnosti a účinnosti boli
u pediatrických a dospelých pacientov podobné (pre ďalšie informácie si pozrite časť 5.1). Údaje o domácich infúziách v pediatrickej populácii pacientom alebo opatrovateľom pacienta sú veľmi obmedzené.
Bezpečnosť a účinnosť velaglucerázy alfa u detí mladších ako 4 roky neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Používa sa iba vo forme intravenóznej infúzie. Podáva sa formou 60-minútovej intravenóznej infúzie. Musí sa podávať cez 0,2 alebo 0,22 µm filter.
Domáce podávanie zdravotníckym pracovníkom alebo samopodávanie (t. j. podávanie opatrovateľom pacienta alebo samotnými pacientmi) možno zvažovať u pacientov, ktorým sa podali najmenej tri infúzie a ktorí tieto infúzie dobre znášali. Prechod na podávanie infúzií pacientovi v domácom prostredí musí posúdiť a odporučiť ošetrujúci lekár. Najmä samopodávanie musí ošetrujúci lekár dôkladne odsledovať a následne sa môže uskutočniť len v prítomnosti zodpovednej dospelej osoby.
Ošetrujúci lekár sa musí uistiť, že osoba, ktorá podá dávku velaglucerázy alfa v domácom prostredí, je náležite vyškolená. V domácom prostredí musia dávka a rýchlosť infúzie zostať konštantné a nesmú sa meniť bez dohľadu ošetrujúceho lekára. Pri podávaní velaglucerázy alfa je nutné mať pripravenú príslušnú lekársku podporu vrátane adekvátne vyškolených pracovníkov pre akútne situácie. Pokiaľ nastanú anafylaktické alebo iné akútne reakcie, okamžite prerušte infúziu a začnite príslušnú liečbu (pozri časť 4.4). Môže byť potrebné, aby nasledujúce infúzie boli podané v zdravotníckom zariadení.
Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Precitlivenosť
U pacientov boli počas klinických štúdií a po uvedení lieku na trh zaznamenané hypersenzitívne reakcie, vrátane prejavov zodpovedajúcich anafylaxii. Väčšina hypersenzitívnych reakcií sa zvyčajne objaví do 12 hodín po infúzii. Najčastejšie hlásené prejavy precitlivenosti zahŕňajú nevoľnosť,
vyrážku, dyspnoe, bolesť chrbta, hrudný dyskomfort (vrátane zvierania hrudníka), urtikáriu, artralgiu a bolesť hlavy.
Reakcie súvisiace s infúziou
Reakcia súvisiaca s infúziou je definovaná ako akákoľvek nežiaduca reakcia lieku, ktorá nastane
v priebehu 24 hodín po začiatku infúzie velaglucerázy alfa. Reakcie v súvislosti s infúziou (Infusion-related reactions, IRR) patrili počas klinických štúdií medzi najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie pacientov. IRR sa často javia ako hypersenzitívne reakcie. Najčastejšie hlásené prejavy precitlivenosti zahŕňajú nevoľnosť, vyrážku, dyspnoe, bolesť chrbta, hrudný dyskomfort (vrátane zvierania hrudníka), urtikáriu, artralgiu a bolesť hlavy. Počas klinických štúdií a po uvedení lieku
na trh boli u pacientov zaznamenané symptómy zodpovedajúce anafylaxii. Okrem príznakov súvisiacich s precitlivenosťou sa môžu IRR prejaviť ako únava, závraty, pyrexia, zvýšenie krvného tlaku, pruritus, rozmazané videnie alebo vracanie. U pacientov, ktorí doteraz neboli liečení, sa väčšina reakcií v súvislosti s infúziou vyskytla počas prvých 6 mesiacov liečby.
Prevencia a liečba reakcií súvisiacich s infúziou vrátane hypersenzitívnych reakcií
Liečba reakcií v súvislosti s infúziou sa má riadiť podľa závažnosti reakcie a zahŕňa spomalenie toku infúzie, liečbu liekmi ako sú antihistaminiká, antipyretiká a/alebo kortikosteroidy, a/alebo ukončenie a následné pokračovanie liečby s predĺžením času trvania infúzie.
Pri podávaní velaglucerázy alfa je nutné mať kvôli riziku hypersenzitívnych reakcií vrátane anafylaxie pripravenú príslušnú lekársku podporu vrátane adekvátne vyškolených pracovníkov pre akútne situácie. Pokiaľ nastanú anafylaktické alebo iné akútne reakcie v nemocničných alebo domácich podmienkach, okamžite prerušte infúziu a začnite príslušnú liečbu. U pacientov, u ktorých sa anafylaxia rozvinie pri domácom podávaní, sa má zvážiť pokračovanie liečby počas hospitalizácie.
K liečbe treba pristupovať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov, ktorí vykazujú príznaky precitlivenosti na velaglucerázu alfa alebo inú enzýmovú substitučnú terapiu.
Podanie antihistaminík a/alebo kortikosteroidov pred liečbou môže zabrániť následným reakciám v prípadoch, kde je nutná symptomatická liečba.
Imunogenita
Vývoj protilátok proti velagluceráze alfa môže byť spojený s reakciami v súvislosti s infúziou vrátane reakcií z precitlivenosti alergického typu. V klinických štúdiách pre registráciu sa u jedného
z 94 (1 %) pacientov vytvorili protilátky triedy IgG proti velagluceráze alfa. V tomto jednom prípade boli stanovené neutralizujúce protilátky v teste in vitro. U žiadneho pacienta sa nezistili protilátky IgE proti velagluceráze alfa.
Fáza po uvedení na trh
Počas post-registračnej rozšírenej štúdie sa u jedného pacienta vytvorili protilátky IgG proti VPRIV. Po uvedení na trh bolo navyše hlásených niekoľko prípadov protilátok s pozitívnou neutralizačnou aktivitou a nedostatočnou účinnosťou.
Ak má lekár podozrenie na nedostatočnú účinnosť/stratu účinku, ktor by mohol súvisieť s tvorbou protilátok, môže sa rozhodnúť nechať u pacienta otestovať prítomnosť na protilátok. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa vyžiadania služieb na vyšetrenie protilátok, prosím kontaktujte nás na e-mailovej adrese medinfoEMEA@takeda.com.
Sodík
Tento liek obsahuje 12,15 mg sodíka v jednej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 0,6 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Polysorbát 20
Tento liek obsahuje 0,484 mg polysorbátu 20 v každej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 0,11 mg/ml. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Ženy vo fertilnom veku
Pacientky, ktoré majú Gaucherovu chorobu a otehotnejú, môžu počas gravidity a šestonedelia zaznamenať obdobie zvýšenej aktivity choroby. U žien s Gaucherovou chorobou, ktoré zvažujú tehotenstvo, je nutné vykonať analýzu prínosov a rizík terapie.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití velaglucerázy alfa u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame ani nepriame škodlivé účinky počas tehotenstva, vývoja embrya, plodu, počas pôrodu ani počas vývoja po pôrode. Nevyhnutné je dôsledné monitorovanie gravidity a klinických prejavov Gaucherovej choroby, aby mohla byť terapia individuálne spresnená. Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná zvýšená opatrnosť.
Dojčenie
K dispozícii nie sú dostatočné informácie o vylučovaní velaglucerázy alfa alebo jej metabolitov do ľudského mlieka. Velagluceráza je syntetická forma beta-glukocerebrozidázy, ktorá je normálnou zložkou ľudského mlieka. V štúdiách s inými formami tohto enzýmu sa zistili veľmi nízke hladiny enzýmu v materskom mlieku. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu VPRIV, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Štúdie na zvieratách nepreukázali narušenie plodnosti (pozri časť 5.3).
VPRIV nemá žiadny alebo zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najzávažnejšími nežiaducimi účinkami u pacientov v klinických štúdiách boli reakcie z precitlivenosti (2,1 %).
Najčastejšie nežiaduce reakcie boli reakcie v súvislosti s infúziou (39,4 %). Medzi najčastejšie pozorované symptómy reakcií v súvislosti s infúziou patrili: bolesť hlavy, závraty, hypotenzia, hypertenzia, nevoľnosť, únava/asténia a pyrexia/zvýšenie telesnej teploty (pozri časť 4.4, kde sú uvedené bližšie údaje). Jediným nežiaducim účinkom, ktorý viedol k prerušeniu liečby, bola reakcia v súvislosti s infúziou.
Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
Nežiaduce účinky hlásené u pacientov s Gaucherovou chorobou 1. typu sú uvedené v tabuľke 1. Informácie sú uvedené podľa tried orgánových systémov a frekvencie podľa konvencie MedDRA. Frekvencia je definovaná ako veľmi častá (≥ 1/10), častá (≥ 1/100 až < 1/10) a menej častá (≥ 1/1 000 až < 1/100). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1: Nežiaduce účinky VPRIVU hlásené u pacientov s Gaucherovou chorobou 1. typu
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduci účinok | ||
| Veľmi časté | Časté | Menej časté | |
| Poruchy imunitného systému | reakcie z precitlivenosti (vrátane alergickej dermatitídya anafylaktických*/ anafylaktoidných reakcií) | ||
| Poruchy nervovéhosystému | bolesť hlavy, závraty | ||
| Poruchy oka | rozmazané videnie* | ||
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | tachykardia | ||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | dyspnoe* | ||
| Poruchy ciev | hypotenzia, hypertenzia, návaly horúčavy | ||
| Poruchy gastrointestinálnehotraktu | bolesti brucha / bolesti hornej častibrucha | nevoľnosť | vracanie* |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | vyrážka, urtikária, pruritus* | ||
| Poruchy kostrovej asvalovej sústavy a spojivového tkaniva | bolesti kostí,artralgia, bolesť chrbta | ||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | reakcia v súvislosti s infúziou, asténia/únava, pyrexia/zvýšenietelesnej teploty | hrudný diskomfort* | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | predĺženie aktivovaného parciálneho tromboplastínového času, pozitívne neutralizujúceprotilátky | ||
* Nežiaduce reakcie odvodené z hlásení po uvedení na trh Opis vybraných nežiaducich reakcií
Vracanie
Vracanie môže byť v niektorých prípadoch závážné a silné. Vracanie sa najčastejšie vyskytuje počas infúzie a do 24 hodín po infúzii.
Iné osobitné populácie
Starší pacienti (vo veku 65 rokov a viac)
Profil bezpečnosti VPRIVU v klinických štúdiách s účasťou pacientov vo veku 65 rokov a viac bol podobný ako profil pozorovaný u iných dospelých pacientov.
Pediatrická populácia
Profil bezpečnosti VPRIVU v klinických štúdiách s účasťou detí a dospievajúcich vo veku od 4 až 17 rokov bol podobný ako profil pozorovaný u dospelých pacientov.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
K dispozícii sú obmedzené informácie o predávkovaní velaglucerázou alfa. Vo väčšine hlásených prípadov predávkovania sa nepozorovali žiadne ďalšie nežiaduce udalosti. V prípade náhodného alebo zámerného predávkovania je však potrebné pacientov pozorne sledovať a liečba má byť symptomatická a podporná. K dispozícii nie je žiadne antidotum. Maximálna dávka velaglucerázy alfa v klinických štúdiách bola 60 jednotiek/kg (pozri časť 4.4).
Farmakologické vlastnosti - VPRIV 400 U
Farmakoterapeutická skupina: iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, enzýmy, ATC kód: A16AB10.
Mechanizmus účinku
Gaucherova choroba je autozomálna recesívne dedičná porucha spôsobovaná mutáciami v géne GBA, ktoré majú za následok nedostatok lyzozomálneho enzýmu beta-glukocerebrozidázy. Tento nedostatok enzýmu spôsobuje akumuláciu glukocerebrozidu primárne v makrofágoch, čo spôsobuje zvyšovanie počtu „penových buniek“ alebo „Gaucherových buniek“. Pri tomto ochorení lyzozomálneho skladovania reflektujú klinické príznaky choroby distribúciu Gaucherových buniek v pečeni, slezine, kostnej dreni, kostiach a pľúcach. Akumulácia glukocerebrozidu v pečeni a slezine vedie k organomegálii. Zasiahnutie kostí vedie k abnormalitám a deformitám kostí ako aj zhoršeniu bolesti v kostiach. Depozity v kostnej dreni a sekvestrácia sleziny má za následok klinicky signifikantnú anémiu a trombocytopéniu.
Liečivom v lieku VPRIV je velagluceráza alfa, ktorá sa vyrába technológiou aktivácie génov v ľudskej bunkovej línii. Velagluceráza alfa je glykoproteín. Monomér má približne 63 kDa, má
497 aminokyselín a rovnakú sekvenciu aminokyselín ako prirodzene sa vyskytujúci ľudský enzým, glukocerebrozidáza. Existuje 5 potenciálnych N-glykozylačných miest, pričom štyri sú obsadené. Velagluceráza alfa sa vyrába tak, aby obsahovala predovšetkým glykány s vysokým obsahom manózy, čim sa uľahčí internalizácia enzýmu fagocytmi cieľových buniek prostredníctvom receptora pre manózu.
Velagluceráza alfa dopĺňa alebo nahrádza beta-glukocerebrozidázu, enzým, ktorý katalyzuje hydrolýzu glukocerebrozidu na glukózu a ceramid v lyzozómoch a redukuje tak množstvo akumulovaného glukocerebrozidu a napráva patofyziologické deje Gaucherovej choroby.
Velagluceráza alfa zvyšuje koncentráciu hemoglobínu a počet krvných doštičiek a znižuje objemy pečene a sleziny u pacientov s Gaucherovou chorobou 1. typu.
V štúdiách 025EXT a 034 bola pacientom ponúknutá domáca liečba. V štúdii 025EXT dostalo
7 z 10 pacientov domácu liečbu najmenej raz v priebehu 60 mesiacov terapie. V štúdii 034 dostalo 25 zo 40 pacientov domácu liečbu najmenej raz v priebehu 12-mesačnej štúdie.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Štúdie, ktorých sa zúčastnili pacienti bez predchádzajúcej liečby
Štúdia 025 bola 9-mesačná, otvorená štúdia, ktorej sa zúčastnilo 12 dospelých (≥ 18 rokov) pacientov bez predchádzajúcej ERT (definovaní ako pacienti, ktorí nepodstúpili ERT najmenej 12 mesiacov pred vstupom do štúdie). Velagluceráza alfa sa najskôr podávala v postupne sa zvyšujúcich dávkach prvým 3 pacientom (15, 30, 60 jednotiek/kg) a zvyšných 9 pacientov začalo liečbu 60 jednotkami/kg.
Klinicky významné zlepšenie z pôvodných hodnôt sa po 3 mesiacoch od začatia liečby velaglucerázou alfa prejavilo v koncentrácii hemoglobínu a počte trombocytov a po 6 a 9 mesiacoch v objeme pečene a sleziny.
Desať pacientov, ktorí ukončili štúdiu 025, bolo zahrnutých aj do otvorenej predĺženej štúdie (025EXT), z ktorých 8 pacienti štúdiu dokončili. Po minimálne 12 mesiacoch nepretržitej liečby velaglucerázou alfa sa všetci pacienti kvalifikovali na postupné znižovanie dávky velaglucerázy alfa zo 60 na 30 jednotiek/kg po dosiahnutí najmenej 2 z 4 liečebných cieľov “roka č. 1” pri liečbe Gaucherovej choroby 1. typu pomocou ERT. Pacientom sa podával VPRIV v dávkach od 30 do
60 jednotiek/kg (stredná dávka 35 jednotiek/kg) raz za dva týždne počas 84 mesiacov (7 rokov). Demonštrovala sa ustálená klinická aktivita počas liečby, čo sa pozorovalo na zlepšení koncentrácie hemoglobínu a počtu trombocytov a na znížení objemu pečene a sleziny.
V 57. mesiaci 8 z 8 pacientov dosiahlo pokles minimálne o 2 body v skóre zaťaženia kostnej drene lumbálnej časti chrbtice (Bone Marrow Burden, BMB), ako ukázali snímky MR. Zlepšenie východiskovej hodnoty priemerného Z-skóre minerálnej hustoty kostí (bone mineral density, BMD) lumbálnej časti chrbtice boli pozorované v 24. mesiaci (0,4, 95 % CI 0,1, 0,7) a femorálneho krčka v 33. mesiaci (0,4, 95 % CI 0,2, 0,6). Po siedmych rokoch liečby bol priemerný nárast Z-skóre
v porovnaní s východiskovou hodnotou 0,7 (95 % CI 0,4, 1,0) pre lumbálnu časť chrbtice a 0,5 (95 % CI 0,2; 0,7) pre femorálny krčok. U žiadneho pacienta nebola v porovnaní s východiskovou hodnotou podľa klasifikácie WHO pozorovaná znížená hustota kostí.
Štúdia 032 bola 12 mesačná, randomizovaná, dvojnásobne zaslepená štúdia zameraná na účinnosť v paralelných skupinách, ktorej sa zúčastnilo 25 pacientov vo veku 4 roky a viac, bez predchádzajúcej ERT (definovaní ako pacienti, ktorí nepodstúpili liečbu ERT najmenej 30 mesiacov pred vstupom do štúdie). Pacienti museli mať anémiu a buď trombocytopéniu alebo organomegáliu spôsobenú Gaucherovou chorobou. Pacienti sa randomizovali tak, aby sa im podávala velagluceráza alfa v dávke buď 45 jednotiek/kg (n = 13) alebo 60 jednotiek/kg (n = 12) raz za dva týždne.
Velagluceráza alfa v dávke 60 jednotiek/kg podávaná intravenózne každý druhý týždeň preukázala klinicky významné zvýšenie z pôvodných hodnôt priemernej koncentrácie hemoglobínu (+2,4 g/dl) a počtu trombocytov (+50,9 x 109/l), objem pečene sa znížil z 1,46 na 1,22-násobok normálu (priemerné zníženie o 17 %) a objem sleziny sa znížil zo 14,0 na 5,75-násobok normálu (priemerné zníženie o 50 %). Významné zvýšenie z pôvodných hodnôt bolo zaznamenané v skupine s dávkou 45 jednotiek/kg, a to v koncentrácii hemoglobínu (+2,4 g/dl) a v počte trombocytov (+40,9 x 109/l), objem pečene sa znížil z 1,40- na 1,24-násobok normálu (priemerné zníženie o 6 %) a objem sleziny sa znížil zo 14,50- na 9,50-násobok normálu (priemerné zníženie 40 %).
Štúdia 039 bola 9 mesačná, randomizovaná, dvojnásobne zaslepená štúdia zameraná na zistenie nie horšej akosti z hľadiska účinnosti, s aktívnym komparátorom (imiglucerázou), so zameraním na účinnosť v paralelných skupinách, ktorej sa zúčastnilo 34 pacientov vo veku 4 roky a viac, bez
predchádzajúcej ERT (definovaní ako pacienti, ktorí nepodstúpili ERT počas najmenej 12 mesiacov pred vstupom do štúdie). Pacienti museli mať anémiu a buď trombocytopéniu alebo organomegáliu spôsobenú Gaucherovou chorobou. Pacientom sa podávalo 60 jednotiek velaglucerázy alfa (n = 17) alebo 60 jednotiek imiglucerázy (n = 17) raz za dva týždne.
Priemerné absolútne zvýšenie koncentrácie hemoglobínu oproti pôvodným hodnotám bolo 1,624 g/dl (±0,223 SE) po 9 mesiacoch liečby velaglucerázou alfa. Toto zvýšenie koncentrácie hemoglobínu v porovnaní s imiglucerázou nepreukázalo ako klinicky a štatisticky horšie [priemerný rozdiel terapie, čo sa týka zmeny z pôvodných hodnôt na hodnoty po 9 mesiacoch (velagluceráza alfa – imigluceráza): 0,135 g/dl]. Nie sú žiadne štatisticky významné rozdiely medzi velaglucerázou alfa a imiglucerázou
v zmene počtu trombocytov a objemu pečene a sleziny po 9 mesiacoch liečby velaglucerázou alfa, a v čase do prvej odpovede hemoglobínu (definovanej ako zvýšenie o 1 g/dl oproti pôvodným hodnotám).
Štúdia, ktorej sa zúčastnili pacienti, ktorí prešli z liečby imiglucerázou na VPRIV
Štúdia 034 bola 12-mesačná otvorená štúdia bezpečnosti, ktorej sa zúčastnilo 40 pacientov vo veku 4 roky a viac, ktorým sa podávala imigluceráza v dávkach pohybujúcich sa v rozsahu od 15 do
60 jednotiek/kg minimálne počas 30 po sebe nasledujúcich mesiacov. Pacienti museli mať stabilnú dávku imiglucerázy najmenej 6 mesiacov pred zahrnutím do štúdie. Liečba velaglucerázou alfa bola podávaná s tým istým počtom jednotiek a v tom istom režime, ako dávka imiglucerázy. Koncentrácia hemoglobínu a počet trombocytov sa vyhodnocoval ako zmena oproti pôvodnému stavu, ktorý bol definovaný ako skončenie liečby pacienta imiglucerázou.
U pacientov, ktorí prešli z imiglucerázy na velaglucerázu alfa, sa koncentrácie hemoglobínu a počty trombocytov udržiavali na terapeutických úrovniach počas 12 mesiacov liečby.
Štúdia 058 bola otvorená štúdia klinickej bezpečnosti, ktorej sa zúčastnilo 211 pacientov, vrátane 205 pacientov, ktorí boli v minulosti liečení imiglucerázou, 6 v minulosti neliečených pacientov a 57 pacientov vo veku 65 rokov a starších (56/57 prešlo z imiglucerázy na velaglucerázu alfa).
Pacientom prechádzajúcim z imiglucerázy bola podaná infúzia velaglucerázy alfa každý druhý týždeň v rovnakom počte jednotiek ako ich dávka imiglucerázy v rozsahu 15 až 60 jednotiek/kg. Pacienti prechádzajúci z dávky < 15 jednotiek/kg dostali dávku 15 jednotiek/kg velaglucerázy alfa.
Pacienti v minulosti liečení imiglucerázou dostali medián 8 infúzií velaglucerázy alfa s mediánom trvania liečby 15,1 týždňov. Profil bezpečnosti u týchto pacientov bol podobný ako pri iných klinických štúdiách. Iba u 1 zo 163 hodnotených pacientov sa vytvorili počas štúdie protilátky proti velagluceráze alfa.
U pacientov v minulosti liečených imiglucerázou sa priemerná koncentrácia hemoglobínu a počet krvných doštičiek zachoval počas celej štúdie a zostali v rámci referenčných intervalov.
Predĺžená štúdia 044
Súhrnne 95 pacienti (73 dospelí a 22 pediatrickí), ktorí sa zúčastnili štúdií 032, 034 a 039, boli zaradení do tejto otvorenej rozšírenej štúdie a boli liečení velaglucerázou alfa. 57 pacienti boli doteraz neliečení. Všetci pacienti dostávali enzýmovú substitučnú terapiu po dobu aspoň 2 rokov, a boli sledovaní v priemere po dobu 4,5 roka (min. 2,3 roka, max. 5,8 roka).
V tejto štúdii sa hodnotili koncentrácia hemoglobínu, počet trombocytov, objem pečene a objem sleziny u doteraz neliečených pacientov po 24 mesiacoch liečby. Výsledky sú uvedené v Tabuľke 2.
Tabuľka 2: Výsledky v 24. mesiaci – zmena z východiskovej hodnoty – štúdia 044, liečená populácia
| Klinické parametre | Celkovo skupina velaglucerázy alfa (N = 39)-Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (95 % IS) | Pacienti liečení imiglucerázou po dobu 9 mesiacov a následne velaglucerázou alfa po dobu15 mesiacov(N = 16)-Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (95 % IS) | Pacienti, ktorí prešli z dlhodobej liečby imiglucerázou na velaglucerázu alfa (N = 38)-Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (95 % IS) |
| Koncentrácia hemoglobínu (g/dl) | 2,75(2,28, 3,22) | 2,00(1,25, 2,75) | -0,05(-0,34, 0,25) |
| Počet trombocytov (x 109/l) | 87,85(72,69, 103,00) | 160,94(117,22, 204,66) | 9,03(-2,60, 20,66) |
| Normalizovaný objem pečene*(% telesnej hmotnosti) | -1,21(-1,50, -0,91) | -1,69(-2,16, -1,21) | -0,03(-0,10, 0,05) |
| Normalizovaný objem sleziny*(% telesnej hmotnosti)§ | -2,66(-3,50, -1,82) | -3,63(-7,25, -0,02) | -0,11(-0,19, -0,03) |
| § Nezahŕňa pacientov so splenektómiou. N = 30, 6 a 34 pre tri horeuvedené skupiny.* Objem pečene a sleziny sú normalizované ako percento telesnej hmotnosti. Normálna slezina je definovaná ako 0,2 % telesnej hmotnosti; normálna pečeň ako 2,5 % telesnej hmotnosti.Poznámka: V prípade intermitentných chýbajúcich údajov bola použitá imputácia. | |||
V tejto štúdii bola BMD hodnotená pomocou dvojfotónovej röntgenovej absorpciometrie driekovej chrbtice a krčka stehennej kosti. U 31 doteraz neliečených dospelých pacientov, ktorí boli liečení velaglucerázou alfa, priemerné východiskové Z-skóre BMD pre driekovú chrbticu bolo -1,820 (95 % IS: -2,21, -1,43) a zvýšilo sa o 0,62 (95 % IS: 0,39, 0,84) oproti východiskovej hodnote po
24 mesiacoch liečby velaglucerázou alfa. Podobné výsledky sa pozorovali u doteraz neliečených pacientov, ktorí dostávali imiglucerázu po dobu 9 mesiacov, po ktorej nasledovala liečba velaglucerázou alfa po dobu 15 mesiacov. U pacientov, ktorí prešli z dlhodobej liečby imiglucerázou na velaglucerázu alfa, BMD driekovej chrbtice sa udržalo v 24. mesiaci liečby. Na rozdiel od predošlého pozorovania, u BMD krčka stehennej kosti nebola pozorovaná žiadna významná zmena.
V pediatrickej populácii (skúmaný vek 4 až 17 rokov) boli pozorované zvýšenia Z-skóre priemernej výšky počas 60 mesiacov liečby u doteraz celkovo neliečenej populácie, čo nasvedčuje tomu, že velagluceráza alfa má prínosný liečebný účinok na lineárny rast. Podobné liečebné účinky sa pozorovali počas 48 mesiacov v pediatrickej populácii, ktorá dostávala imiglucerázu po dobu
9 mesiacov, po ktorej nasledovala liečba velaglucerázou alfa. Pediatrickí pacienti, ktorí prešli z dlhodobej liečby imiglucerázou na velaglucerázu alfa v štúdii 034, mali vyššie východiskové Z-skóre priemernej výšky a ich Z-skóre priemernej výšky zostalo časom na stabilnej úrovni.
Tieto liečebné účinky na hemoglobín, počet trombocytov, objemy orgánov, minerálnu hustotu kostí a výšku sa udržali do konca štúdie.
Štúdia 402
Štúdia 402 bola otvorená, jednoramenná štúdia vo fáze IV, ktorá hodnotila účinok VPRIV na patológiu súvisiacu s kosťou u 21 doteraz neliečených dospelých účastníkov s Gaucherovou chorobou typu 1. Primárna analýza účinnosti sa vykonala u 16 účastníkov, ktorí dokončili 24 mesiacov liečby
VPRIV, s východiskovým mediánom veku 46 rokov a priemerným (SD) východiskovým Z-skóre BMD -1,93 (0,876).
V tejto štúdii bola primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti zmena v LS Z-skóre BMD
z východiskovej hodnoty do 24 mesiacov podľa metódy merania DXA. Bol pozorovaný pozitívny trend pre primárny koncový ukazovateľ účinnosti (priemer (SD) zmeny LS Z-skóre BMD
z východiskovej hodnoty do 24 mesiacov 0,17 (0,394), 95 % IS -0,04, 0,38), ale účinok nebol štatisticky významný (p-hodnota 0,1077). Po 1 roku liečby nebol pozorovaný žiaden relevantný účinok VPRIV na LS Z-skóre BMD.
Sekundárne koncové ukazovatele (populácia ITT: OC (pozorované prípady)), ako uvádza tabuľka 3 nižšie, boli v súlade s predchádzajúcimi štúdiami.
Tabuľka 3: Sekundárne koncové ukazovatele v štúdii SHP-GCB-402 – východiskový priemer (SD), priemerná zmena z východiskovej hodnoty do 24. mesiaca, 95 % IS
| Klinické parametre | Východiskový priemer (SD) | Priemerná zmena z východiskovej hodnoty do 24. mesiaca (95 % IS) |
| Skóre zaťaženia kostnej drene(BMB) (n = 13) | 7,8 (2,61) | -3,0(-4,4, -1,6) |
| Koncentrácia hemoglobínu (g/dl) (n = 18) | 13,1 (1,30) | 0,90(0,29, 1,51) |
| Počet trombocytov (x 109/l)(n = 16) | 135,3 (47,94) | 69,16(40,67, 97,64) |
| Normalizovaný objem pečene (% telesnej hmotnosti) (n = 15) | 2,8 (0,59) | -0,45(-0,67, -0,22) |
| Normalizovaný objem sleziny(% telesnej hmotnosti) (n = 15) | 1,0 (0,86) | -0,56(-0,97, -0,15) |
| IS = interval spoľahlivosti, SD = smerodajná odchýlka | ||
Bezpečnostný profil bol v súlade s údajmi z predchádzajúcich štúdií. Neboli pozorované žiadne nové bezpečnostné signály.
Pediatrická populácia
Používanie vo vekovej skupine od 4 do 17 rokov podporujú dôkazy z kontrolovaných štúdií, ktorých sa zúčastnili s dospelí a pediatrickí pacienti [20 z 94 pacientov (21 %)]. Profily bezpečnosti a účinnosti boli u pediatrických a dospelých pacientov podobné. V štúdiách bolo dovolené zaradenie pacientov vo veku 2 roky a starších. Očakáva sa, že profily bezpečnosti a účinnosti budú podobné aj vo veku do
2 rokov. Pre deti vo veku do 4 rokov nie sú však k dispozícii žiadne údaje. Vplyv na výšku sa hodnotil v štúdii 044 (pozri časť 5.1, Predĺžená štúdia 044).
Štúdie HGT-GCB-068 fázy I/II bola vykonaná s cieľom preskúmať účinnosť a bezpečnosť ERT velaglucerázou alfa u doteraz neliečených detí a dospievajúcich s Gaucherovou chorobou 3. typu. Jednalo sa o multicentrickú otvorená štúdiu, v ktorej bolo podávaných 60 jednotiek/kg velaglucerázy alfa formou intravenóznej infúzie každý druhý týždeň počas 12 mesiacov 6 pacientom (vo veku 2 až 17 rokov v čase zahrnutia do štúdie) s potvrdenou diagnózou Gaucherovej choroby 3. typu.
Výsledky hodnotenia neneurologickej účinnosti a bezpečnostného profilu intravenózne podávanej velaglucerázy alfa pacientom s Gaucherovou chorobou 3. typu v tejto malej prieskumnej štúdii boli porovnateľné s výsledkami, ktoré boli pozorované u pacientov s Gaucherovou chorobou 1. typu.
S výnimkou jedného pacienta v tejto štúdii neboli pozorované známky významných zlepšení neurologických manifestácií Gaucherovej choroby 3. typu.
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s VPRIVOM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s Gaucherovou chorobou 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Nevyskytli sa žiadne výrazné farmakokinetické rozdiely medzi mužmi a ženami s Gaucherovou chorobou 1. typu. Žiadny z účastníkov farmakokinetických štúdií nebol pozitívny na protilátky proti velagluceráze alfa v deň hodnotenia farmakokinetických vlastností. Nebolo preto možné hodnotiť účinok odpovede protilátok v rámci farmakokinetického profilu velaglucerázy alfa.
Absorpcia
Koncentrácia velaglucerázy alfa v sére sa rýchlo zvyšovala počas prvých 20 minút 60-minútovej infúzie pred ustálením a Cmax sa v typickom prípade dosiahla v čase 40 až 60 minút po začiatku infúzie. Po skončení infúzie koncentrácia velaglucerázy alfa v sére rapídne poklesla, monofázicky alebo bifázicky, s priemerným polčasom t1/2 v rozmedzí 5 až 12 minút pri dávkach 15, 30, 45 a
60 jednotiek/kg.
Distribúcia
Velagluceráza alfa vykázala približne lineárny (t.j. prvého rádu) farmakokinetický profil a Cmax a AUC sa zvýšili približne úmerne k dávke v rozsahu dávkovania od 15 do 60 jednotiek/kg. Distribučný objem v ustálenom stave dosiahol približne 10 % telesnej hmotnosti. Vysoký klírens velaglucerázy alfa zo séra (stredná hodnota 6,7 až 7,6 ml/min/kg) je v zhode s rýchlym vychytávaním velaglucerázy alfa do makrofágov prostredníctvom receptorov pre manózu.
Eliminácia
Rozmedzie klírensu velaglucerázy alfa u pediatrických pacientov (n = 7, vekové rozmedzie 4 až
17 rokov) spadalo do rozsahu hodnôt klírensu u dospelých pacientov (n = 15, vekové rozmedzie 19 až 62 rokov).
Farmaceutické informácie - VPRIV 400 U
Sacharóza
Nátriumcitrát, dihydrát (E331) Kyselina citrónová, monohydrát (E330) Polysorbát 20 (E432)
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
3 roky.
Rekonštituovaný a zriedený infúzny roztok:
Bolo preukázané, že roztok si zachováva chemickú a fyzikálnu stabilitu pred použitím počas 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, ak je chránený pred svetlom.
Z hľadiska mikrobiologickej bezpečnosti sa liek má použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ. Nesmie sa uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri 2 °C až 8 °C.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.
20 ml injekčná liekovka (sklo typu I) so zátkou (butylkaučuk s povlakom z fluorovanej živice), tesnením a vyklápacím viečkom.
Veľkosť balenia je 1, 5 a 25 injekčných liekoviek. Každá injekčná liekovka obsahuje 400 jednotiek prášku na infúzny roztok.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
VPRIV si vyžaduje rekonštitúciu a zriedenie a je určený iba na intravenóznu infúziu. Je určený len na jedno použitie a podáva sa cez 0,2 alebo 0,22 µm filter.
Musí sa použiť aseptický postup. VPRIV sa má pripraviť takto:
-
Počet injekčných liekoviek potrebných na prípravu sa určuje podľa hmotnosti pacienta a
predpísaného dávkovania.
-
Vyberte z chladničky požadovaný počet injekčných liekoviek. Každú injekčnú liekovku so 400 jednotkami pripravte pomocou 4,3 ml sterilnej vody na injekciu.
-
Počas prípravy roztok v liekovkách treba jemne miešať. Injekčnú liekovku netreba triasť. Každá injekčná liekovka bude obsahovať extrahovateľný objem 4,0 ml (100 jednotiek/ml).
-
Pred ďalším riedením roztok v liekovkách treba vizuálne skontrolovať. Roztok má byť číry až mierne opalescentný a bezfarebný. Nemá sa používať roztok so zmenenou farbou alebo ak sú prítomné cudzie častice.
-
Vypočítaný objem lieku sa vytiahne z príslušného počtu injekčných liekoviek a celkový požadovaný objem sa zriedi v 100 ml infúzneho roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Zriedený roztok treba jemne premiešať. Netreba ho triasť. Infúzia sa má podať do 24 hodín po príprave.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.