ELREXFIO 40 mg/ml Injekčný roztok

ELREXFIO je indikovaný ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s relapsovaným

a refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostali najmenej tri predchádzajúce liečby vrátane imunomodulačnej látky, inhibítora proteazómu a anti-CD38 protilátky a preukázali progresiu ochorenia pri poslednej liečbe.

Liečbu musia začať a viesť lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou mnohopočetného myelómu.

ELREXFIO musí podávať zdravotnícky pracovník s adekvátne vyškoleným medicínskym personálom a príslušným medicínskym vybavením vo forme subkutánnej injekcie na zvládanie závažných reakcií vrátane syndrómu uvoľňovania cytokínov (cytokine release syndrome; CRS) a syndrómu neurotoxicity spojenej s imunitnými efektorovými bunkami (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome; ICANS) (pozri časť 4.4).

Pred začatím liečby sa musí urobiť kompletný krvný obraz. Musí sa vylúčiť akákoľvek možnosť aktívnych infekcií a/alebo tehotenstva u žien vo fertilnom veku (pozri časť 4.4 a 4.6).

Dávkovanie

Odporúčaná dávkovacia schéma

Odporúčané dávky sú postupne sa zvyšujúce dávky 12 mg v 1. deň a 32 mg na 4. deň, po ktorých nasleduje úplná liečebná dávka 76 mg raz týždenne od 2. týždňa do 24. týždňa (pozri tabuľku 1).

Pre pacientov, ktorí dostali najmenej 24 týždňov liečby a dosiahli odpoveď, sa má dávkovací interval upraviť na schému s podávaním raz za dva týždne. Pre pacientov, ktorí dostali najmenej 24 týždňov liečby v schéme s podávaním raz za dva týždne a udržali si odpoveď, sa má dávkovací interval upraviť na schému s podávaním raz za štyri týždne.

ELREXFIO sa má podávať podľa dávkovacej schémy s postupne sa zvyšujúcimi dávkami v tabuľke 1, aby sa znížila incidencia a závažnosť CRS a ICANS. Pacienti musia byť monitorovaní kvôli riziku CRS a ICANS, či sa u nich neobjavia prejavy a príznaky počas 48 hodín po podaní každej

z 2 zvyšujúcich sa dávok a musia byť informovaní, aby zostali v blízkosti zdravotníckeho zariadenia (pozri časť 4.4).

Tabuľka 1. Dávkovacia schéma ELREXFIA

1. Lieky na premedikáciu sa majú podávať pred prvými troma dávkami ELREXFIA.

2. Medzi 1. zvyšujúcou sa dávkou (12 mg) a 2. zvyšujúcou sa dávkou (32 mg) musia uplynúť minimálne 2 dni.

3. Medzi 2. zvyšujúcou sa dávkou (32 mg) a prvou úplnou liečebnou dávkou (76 mg) musia uplynúť minimálne 3 dni.

4. Medzi dávkami musí uplynúť minimálne 6 dní.

5. Pre pacientov, ktorí dosiahli odpoveď.

6. Pre pacientov, ktorí dostali najmenej 24 týždňov liečby v schéme s podávaním raz za dva týždne.

7. Pre pacientov, ktorí si udržali odpoveď.

   Poznámka: Odporúčania ako znovu začať liečbu ELREXFIOM po odložení dávok sú uvedené v tabuľke 5.

   Odporúčané lieky na premedikáciu

   Nasledujúce lieky podávané pred liečbou sa majú podávať približne 1 hodinu pred prvými troma dávkami ELREXFIA, čo zahŕňa 1. zvyšujúcu sa dávku, 2. zvyšujúcu sa dávku a prvú úplnú liečebnú dávku, ako je opísané v tabuľke 1, aby sa znížilo riziko CRS (pozri časť 4.4):

   • paracetamol 500 mg perorálne (alebo ekvivalent),

   • dexametazón 20 mg perorálne alebo intravenózne (alebo ekvivalent),

   • difenhydramín 25 mg perorálne (alebo ekvivalent).

   Má sa zvážiť antimikrobiálna a antivirotická profylaxia podľa lokálnych odporúčaných postupov zdravotníckeho zariadenia (pozri časť 4.4).

   Úprava dávky na základe toxicity

   Neodporúča sa znižovať dávky ELREXFIA. Pre zvládnutie toxicít môže byť potrebné dávky odložiť (pozri časť 4.4).

   Odporúčané postupy v prípade nežiaducich reakcií CRS a ICANS sú uvedené v tabuľke 2, respektíve v tabuľke 3.

   Odporúčané postupy v prípade iných nežiaducich reakcií sú uvedené v tabuľke 4.

   Syndróm uvoľňovania cytokínov (CRS)

   CRS sa má zistiť na základe klinických prejavov (pozri časť 4.4). U pacientov je potrebné vyšetriť iné príčiny horúčky, hypoxie a hypotenzie a poskytnúť im liečbu. Podporná liečba CRS (okrem iného vrátane antipyretík, podporného intravenózneho podávania tekutín, vazopresív, IL-6 alebo inhibítorov receptora IL-6, dodávania kyslíka atď.) sa má podávať podľa potreby. Majú sa zvážiť laboratórne testy na monitorovanie roztrúsenej intravaskulárnej koagulácie (disseminated intravascular coagulation; DIC), hematologických parametrov, ako aj funkcie pľúc, srdca, obličiek a pečene.

   Tabuľka 2. Odporúčania pre liečbu CRS

   Stupeňa	Prítomné príznaky	Postupy
   1. stupeň	Teplota ≥ 38 °Cb
   2. stupeň	Teplota ≥ 38 °C buď s:
   3. stupeň (Prvý výskyt)	Teplota ≥ 38 °C buď s:	zariadenia.
   3. stupeň (Opakovaný)	Teplota ≥ 38 °C buď s:alebo Venturiho masky.
   4. stupeň	Teplota ≥ 38 °C buď s:a mechanická ventilácia).

   • Prerušte liečbu až do odznenia CRS.^c

   • Poskytnite podpornú liečbu.

   • hypotenziou reagujúcou na tekutiny bez potreby vazopresív, a/alebo

   • potrebou dodávania kyslíka nízkoprietokovou nazálnou kanylou^d alebo metódou „blow-by“.

   • Prerušte liečbu až do odznenia CRS.^c

   • Poskytnite podpornú liečbu.

   • Pacientov každý deň monitorujte počas 48 hodín nasledujúcich po ďalšej dávke ELREXFIA. Pacientov informujte, aby zostali v blízkosti zdravotníckeho zariadenia.

   • hypotenziou vyžadujúcou jeden vazopresor s vazopresínom alebo bez neho, a/alebo

   • potrebou dodávania kyslíka vysokoprietokovou nazálnou kanylou^d, pomocou tvárovej masky, masky bez rezervoáru alebo Venturiho masky.

   • Prerušte liečbu až do odznenia CRS.^c

   • Poskytnite podpornú liečbu, ktorá môže zahŕňať intenzívnu starostlivosť.

   • Lieky na premedikáciu podávajte pred ďalšou dávkou ELREXFIA.

   • Pacientov každý deň monitorujte počas 48 hodín nasledujúcich po ďalšej dávke ELREXFIA. Pacientov informujte, aby zostali v blízkosti zdravotníckeho

   • hypotenziou vyžadujúcou jeden vazopresor s vazopresínom alebo bez neho, a/alebo

   • potrebou dodávania kyslíka vysokoprietokovou nazálnou kanylou^d, pomocou tvárovej masky, masky bez rezervoáru

   • Natrvalo ukončite liečbu.

   • Poskytnite podpornú liečbu, ktorá môže zahŕňať intenzívnu starostlivosť.

   • hypotenziou vyžadujúcou podávanie viacerých vazopresorov (okrem vazopresínu), a/alebo

   • potrebou dodávania kyslíka za použitia pozitívneho tlaku (napr. ventilačná podpora formou kontinuálneho pozitívneho tlaku v dýchacích cestách [CPAP], formou dvojúrovňového pozitívneho tlaku v dýchacích cestách [BiPAP], intubácia

   • Natrvalo ukončite liečbu.

   • Poskytnite podpornú liečbu, ktorá môže zahŕňať intenzívnu starostlivosť.

   1. Na základe stupnice pre CRS podľa Americkej spoločnosti pre transplantáciu a bunkovú terapiu (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) z roku 2019.

   2. Pripisovaná CRS. Horúčka nemusí byť vždy prítomná súbežne s hypotenziou alebo hypoxiou, keďže môže byť maskovaná intervenciami, ako sú antipyretiká alebo anti-cytokínová liečba.

   3. Pre odporúčania ako znovu začať liečbu ELREXFIOM po odložení dávok pozri tabuľku 5.

   4. Nízkoprietoková nazálna kanyla má prietok ≤ 6 l/min a vysokoprietoková nazálna kanyla má prietok > 6 l/min.

   Neurologické toxicity vrátane ICANS

   Musia sa vylúčiť iné príčiny neurologických príznakov. Pacienti sa musia okamžite vyšetriť a liečiť na základe závažnosti. V prípade závažných alebo život ohrozujúcich neurologických toxicít sa musí poskytnúť podporná liečba, ktorá môže zahŕňať intenzívnu starostlivosť. Pacienti, u ktorých došlo

   k 2. alebo vyššiemu stupňu ICANS pri predchádzajúcej dávke ELREXFIA, majú byť informovaní, aby zostali v blízkosti zdravotníckeho zariadenia a každý deň monitorovali prejavy a príznaky počas 48 hodín po ďalšej dávke.

   Tabuľka 3. Odporúčania pre liečbu ICANS

   Stupeňa	Prítomné príznakyb	Postupy
   1. stupeň	Skóre ICE 7 – 9calebo znížená úroveň vedomiad: preberá sa spontánne.	s neurológom ohľadne ďalšieho vyhodnotenia a liečby.profylaxiu záchvatov.
   2. stupeň	Skóre ICE 3 – 6calebo znížená úroveň vedomiad: preberá sa na hlas.	6 hodín. Pokračujte v používaní dexametazónu až do zlepšenia na 1. alebo nižší stupeň, potom postupne znižujte jeho dávku.zariadenia.
   3. stupeň (Prvý výskyt)	Skóre ICE 0 – 2calebo znížená úroveň vedomiad: preberá sa len na dotykový stimulalebo záchvatyd buď:	6 hodín. Pokračujte v používaní dexametazónu až do zlepšenia na 1. alebo nižší stupeň, potom postupne znižujte jeho dávku.

   • Prerušte liečbu až do odznenia ICANS.^e

   • Monitorujte neurologické príznaky a zvážte konzultáciu

   • Zvážte netlmiace antikonvulzívne lieky (napr. levetiracetam) na

   • Prerušte liečbu až do odznenia ICANS.^e

   • Podávajte dexametazón^f v dávke 10 mg intravenózne každých

   • Monitorujte neurologické príznaky a zvážte konzultáciu s neurológom a inými špecialistami ohľadne ďalšieho vyhodnotenia a liečby.

   • Zvážte netlmiace antikonvulzívne lieky (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov.

   • Pacientov každý deň monitorujte počas 48 hodín nasledujúcich po ďalšej dávke ELREXFIA. Pacientov informujte, aby zostali v blízkosti zdravotníckeho

   • akýkoľvek klinický záchvat, fokálny alebo generalizovaný, ktorý rýchlo ustúpi, alebo

   • Prerušte liečbu až do odznenia ICANS.^e

   • Podávajte dexametazón^f v dávke 10 mg intravenózne každých

   Stupeňa	Prítomné príznakyb	Postupy
   	na elektroencefalograme (EEG), ktoré ustúpia s intervenciou,alebo zvýšený intrakraniálny tlak: fokálny/lokálny edém na snímkach spravených pomocou neurozobrazovacej metódyd	zariadenia.
   3. stupeň (Opakovaný)	Skóre ICE 0 – 2calebo znížená úroveň vedomiad: preberá sa len na dotykový stimulalebo záchvatyd buď:na elektroencefalograme (EEG), ktoré ustúpia s intervenciou,alebo zvýšený intrakraniálny tlak: fokálny/lokálny edém na snímkach spravených pomocou neurozobrazovacej metódyd	6 hodín. Pokračujte v používaní dexametazónu do zlepšeniana 1. alebo nižší stupeň, potom postupne znižujte jeho dávku.
   4. stupeň	Skóre ICE 0calebo znížená úroveň vedomiad buď:alebo záchvatyd buď:alebo motorické nálezyd:	6 hodín. Pokračujte v používaní dexametazónu až do zlepšenia na 1. alebo nižší stupeň, potom postupne znižujte jeho dávku.v dávke 1 000 mg na deň počas 3 dní.

   • bezkŕčové záchvaty

   • Monitorujte neurologické príznaky a zvážte konzultáciu s neurológom a inými špecialistami ohľadne ďalšieho vyhodnotenia a liečby.

   • Zvážte netlmiace antikonvulzívne lieky (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov.

   • Poskytnite podpornú liečbu, ktorá môže zahŕňať intenzívnu starostlivosť.

   • Pacientov každý deň monitorujte počas 48 hodín nasledujúcich po ďalšej dávke ELREXFIA. Pacientov informujte, aby zostali v blízkosti zdravotníckeho

   • akýkoľvek klinický záchvat, fokálny alebo generalizovaný, ktorý rýchlo ustúpi, alebo

   • bezkŕčové záchvaty

   • Natrvalo ukončite liečbu.

   • Podávajte dexametazón^f v dávke 10 mg intravenózne každých

   • Monitorujte neurologické príznaky a zvážte konzultáciu s neurológom a inými špecialistami ohľadne ďalšieho vyhodnotenia a liečby.

   • Zvážte netlmiace antikonvulzívne lieky (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov.

   • Poskytnite podpornú liečbu, ktorá môže zahŕňať intenzívnu starostlivosť.

   • sa pacient nedá prebudiť alebo na prebudenie sú potrebné rázne alebo opakované dotykové stimuly, alebo

   • letargia alebo kóma

   • život ohrozujúci dlhodobý záchvat (> 5 minút), alebo

   • opakované klinické alebo elektrické záchvaty bez toho, aby medzi nimi došlo k návratu do východiskového stavu

   • hlboká fokálna motorická slabosť, ako je hemiparéza alebo paraparéza

   • Natrvalo ukončite liečbu.

   • Podávajte dexametazón^f v dávke 10 mg intravenózne každých

   • Alternatívne zvážte intravenózne podávanie metylprednizolónu

   • Monitorujte neurologické príznaky a zvážte konzultáciu s neurológom a inými špecialistami ohľadne ďalšieho vyhodnotenia a liečby.

   • Zvážte netlmiace antikonvulzívne lieky (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov.

   Stupeňa	Prítomné príznakyb	Postupy
   	alebo zvýšený intrakraniálny tlak/cerebrálny edémd,s prejavmi/príznakmi, ako sú:na snímkach spravených pomocou neurozobrazovacej metódy alebo

   • difúzny cerebrálny edém

   • decerebračné alebo dekortikované postavenie alebo

   • ochrnutie VI. kraniálneho nervu alebo

   • papiloedém alebo

   • Cushingova triáda.

   • Poskytnite podpornú liečbu, ktorá môže zahŕňať intenzívnu starostlivosť.

   Skratky: encefalopatia spojená s imunitnými efektorovými bunkami (ICE).

   1. Na základe stupnice pre ICANS podľa Americkej spoločnosti pre transplantáciu a bunkovú terapiu (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) z roku 2019.

   2. Liečba sa určuje na základe najzávažnejšej udalosti, ktorá sa nedá pripísať žiadnej inej príčine.

   3. Ak je možné pacienta prebrať a je schopný absolvovať vyšetrenie na ICE, vyšetrite:

      orientáciu (orientovaný pokiaľ ide o rok, mesiac, mesto, nemocnicu = 4 body), pomenúvanie (pomenovanie

      3 predmetov, napr. ukážte na hodinky, pero, gombík = 3 body), plnenie pokynov (napr. „ukážte mi 2 prsty“ alebo

      „zavrite oči a vyplazte jazyk“ = 1 bod), písanie (schopnosť napísať štandardnú vetu = 1 bod) a pozornosť (počítať zostupne po desiatkach od 100 do nuly = 1 bod). Ak sa pacient nedá prebrať a nie je schopný absolvovať vyšetrenie na ICE (ICANS 4. stupňa) = 0 bodov.

   4. Nedá sa pripísať žiadnej inej príčine.

   5. Pre odporúčania ako znovu začať liečbu ELREXFIOM po odložení dávok pozri tabuľku 5.

   6. Všetky zmienky o podávaní dexametazónu sa vzťahujú na dexametazón alebo ekvivalentné lieky.

      Tabuľka 4. Odporúčané postupy pre iné nežiaduce reakcie

      Nežiaduce reakcie	Závažnosť	Postupy
      Hematologické nežiaduce reakcie(pozri časť 4.8)	Absolútny počet neutrofilov nižší ako 0,5 x 109/l	0,5 x 109/l alebo vyšší.b
      	Febrilná neutropénia	1 x 109/l alebo vyšší a pokiaľ neodzniehorúčka.b
      	Hemoglobín nižší ako 8 g/dl	8 g/dl alebo vyššia.b
      	Počet krvných doštičiek nižší ako 25 000/µlPočet krvných doštičiek od 25 000/µl do 50 000/µl s krvácaním	25 000/µl alebo vyšší a nie sú prítomnéžiadne známky krvácania.b
      Iné* nehematologické nežiaduce reakciea (pozri časť 4.8)	3. alebo 4. stupeň	k zlepšeniu na 1. alebo nižší stupeň alebo na východiskový stav.bk zlepšeniu, liečbu natrvalo ukončite.

      • Prerušte liečbu až pokiaľ absolútny počet neutrofilov nie je

      • Prerušte liečbu až pokiaľ absolútny počet neutrofilov nie je

      • Prerušte liečbu až pokiaľ hodnota hemoglobínu nie je

      • Prerušte liečbu až pokiaľ počet krvných doštičiek nie je

      • Prerušte liečbu až pokiaľ nedôjde

      • Ak nedôjde

      1. Na základe spoločných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti podľa Národného inštitútu pre rakovinu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), verzia 5.0.

      2. Pre odporúčania ako znovu začať liečbu ELREXFIOM po odložení dávok pozri tabuľku 5 (pozri časť 4.2).

   * Iné ako CRS a ICANS.

   Opätovné začatie liečby ELREXFIOM po odložení dávky

   Ak sa odloží dávka, liečba sa má znovu začať na základe odporúčaní uvedených v tabuľke 5 a liečba sa má obnoviť v súlade s dávkovacou schémou (pozri tabuľku 1). Lieky na premedikáciu sa musia podávať ako je uvedené v tabuľke 5.

   Tabuľka 5. Odporúčania pre opätovné začatie liečby ELREXFIOM po odložení dávky

   Posledná podaná dávka	Trvanie odkladu od poslednej podanej dávky	Postup
   1. zvyšujúca sadávka (12 mg)	2 týždne alebo menej (≤ 14 dní)	Znovu začnite liečbu 2. zvyšujúcou sa dávkou (32 mg).a Ak je tolerovaná, zvýšte ju o 4 dni neskôr na 76 mg.
   	Viac ako 2 týždne (> 14 dní)	Znovu začnite liečbu 1. zvyšujúcou sa dávkou (12 mg).a
   2. zvyšujúca sadávka (32 mg)	2 týždne alebo menej (≤ 14 dní)	Znovu začnite liečbu v dávke 76 mg.
   	Viac ako 2 týždne až menej ako 4 týždne alebo presne 4 týždne(15 dní až ≤ 28 dní)	Znovu začnite liečbu 2. zvyšujúcou sa dávkou (32 mg).a Ak je tolerovaná, zvýšte ju o 1 týždeň neskôr na 76 mg.
   	Viac ako 4 týždne (> 28 dní)	Znovu začnite liečbu 1. zvyšujúcou sa dávkou (12 mg).a
   Akákoľvek úplná liečebná dávka (76 mg)	12 týždňov alebo menej (≤ 84 dní)	Znovu začnite liečbu v dávke 76 mg.
   	Viac ako 12 týždňov (> 84 dní)	Znovu začnite liečbu 1. zvyšujúcou sa dávkou (12 mg).a Ak je tolerovaná,o 1 týždeň neskôr ju zvýšte na 76 mg.

   a. Lieky na premedikáciu podávajte pred dávkou ELREXFIA.

   Trvanie liečby

   Liečba má pokračovať až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

   Vynechané dávky

   Ak sa vynechá dávka, musí sa podať čo najskôr a dávkovacia schéma sa musí upraviť tak, aby sa zachoval potrebný dávkovací interval (pozri tabuľku 1).

   Špeciálne populácie

   Starší pacienti

   Nevyžaduje sa žiadna úprava dávkovania (pozri časti 5.1 a 5.2).

   Porucha funkcie obličiek

   U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa neodporúča žiadna úprava dávkovania (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) > 30 ml/min/1,73 m²). Od pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sú k dispozícii obmedzené údaje, pozri časť 5.2.

   Porucha funkcie pečene

   U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa nevyžadujú žiadne úpravy dávkovania (celkový bilirubín > 1 až 1,5 × ULN a akákoľvek AST alebo celkový bilirubín ≤ ULN a AST > ULN, pozri časť 5.2).

   Pediatrická populácia

   Použitie ELREXFIA sa netýka pediatrickej populácie na liečbu mnohopočetného myelómu. Spôsob podávania

   ELREXFIO sa podáva len subkutánnou injekciou a musí ho podávať zdravotnícky pracovník.

   Požadovaná dávka sa má injekčne podať do subkutánneho tkaniva v oblasti brucha (preferované miesto podania injekcie). Alternatívne sa môže injekčne podať do subkutánneho tkaniva stehna.

   ELREXFIO sa nemá injekčne podávať do oblastí, kde je koža začervenaná, pomliaždená, citlivá, stvrdnutá alebo do oblastí, kde sú jazvy.

   Pokyny na zaobchádzanie s liekom pred podaním, pozri časť 6.6.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Syndróm uvoľňovania cytokínov (CRS)

U pacientov, ktorí dostávajú ELREXFIO, môže dôjsť k CRS vrátane život ohrozujúcich

alebo smrteľných reakcií. Klinické prejavy a príznaky CRS môžu okrem iných zahŕňať horúčku, hypoxiu, triašku, hypotenziu, tachykardiu, bolesť hlavy a zvýšené hladiny pečeňových enzýmov (pozri časť 4.8).

Liečba sa musí začať podľa schémy s postupne sa zvyšujúcou dávkou, aby sa znížilo riziko CRS,

a pacienti sa majú následne monitorovať po podaní ELREXFIA. Lieky na premedikáciu sa majú podať pred prvými troma dávkami, aby sa znížilo riziko CRS (pozri časť 4.2).

Pacienti majú byť informovaní, aby vyhľadali urgentnú zdravotnú starostlivosť, ak sa u nich objavia prejavy alebo príznaky CRS.

Pri prvom prejave CRS sa liečba ELREXFIOM musí prerušiť a pacienti sa musia okamžite vyhodnotiť, či nie je potrebná hospitalizácia. CRS sa má liečiť podľa odporúčaní v časti 4.2 a ďalšia liečba sa má zvážiť v súlade s lokálnymi odporúčanými postupmi zdravotníckeho zariadenia.

Podporná liečba CRS (okrem iného vrátane antipyretík, podporného intravenózneho podávania tekutín, vazopresív, IL-6 alebo inhibítorov receptora IL-6, dodávania kyslíka atď.) sa má podávať podľa potreby. Majú sa zvážiť laboratórne testy na monitorovanie roztrúsenej intravaskulárnej koagulácie (disseminated intravascular coagulation; DIC), hematologických parametrov, ako aj funkcie pľúc, srdca, obličiek a pečene.

Neurologické toxicity vrátane ICANS

Po liečbe ELREXFIOM sa môžu vyskytnúť závažné alebo život ohrozujúce neurologické toxicity vrátane ICANS (pozri časť 4.8). Pacienti musia byť monitorovaní počas liečby, či sa u nich neobjavia prejavy a príznaky neurologických toxicít (napr. znížená úroveň vedomia, záchvaty a/alebo motorická slabosť).

Pacienti majú byť informovaní, aby vyhľadali urgentnú zdravotnú starostlivosť, ak sa u nich objavia prejavy alebo príznaky neurologickej toxicity.

Po prvom prejave neurologickej toxicity vrátane ICANS sa musí prerušiť liečba ELREXFIOM a musí sa zvážiť neurologické vyšetrenie. Štandardná liečba neurologickej toxicity (napr. ICANS) je zhrnutá v tabuľke 3 (pozri časť 4.2).

Pacienti majú byť poučení vzhľadom k možnému výskytu ICANS, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali ťažké alebo potenciálne nebezpečné stroje počas schémy postupného zvyšovania dávky a 48 hodín po podaní každej z 2 zvyšujúcich sa dávok a v prípade nového nástupu akýchkoľvek neurologických príznakov (pozri časti 4.2 a 4.7).

Infekcie

U pacientov dostávajúcich ELREXFIO sa hlásili závažné, život ohrozujúce alebo smrteľné infekcie (pozri časť 4.8). Počas liečby ELREXFIOM došlo k novým alebo opätovne aktivovaným vírusovým infekciám vrátane cytomegalovírusovej infekcie/reaktivácie. Počas liečby ELREXFIOM došlo aj

k progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (Progressive multifocal leukoencephalopathy; PML), ktorá môže byť smrteľná.

U pacientov s aktívnymi infekciami sa nesmie začať liečba. Pred a počas liečby ELREXFIOM majú byť pacienti monitorovaní, či sa u nich neobjavia prejavy a príznaky infekcie, a musia sa vhodne liečiť. Liečba ELREXFIOM sa má prerušiť na základe závažnosti infekcie, ako je uvedené v tabuľke 4 pre iné nehematologické nežiaduce reakcie (pozri časť 4.2).

Profylaktické antimikrobiálne látky (napr. prevencia pneumónie spôsobenej pneumocystis jirovecii) a antivirotiká (napr. prevencia reaktivácie herpes zoster) sa musia podávať v súlade s lokálnymi odporúčanými postupmi zdravotníckeho zariadenia.

Neutropénia

U pacientov dostávajúcich ELREXFIO sa hlásila neutropénia a febrilná neutropénia (pozri časť 4.8).

Vo východiskovom stave a pravidelne počas liečby sa má monitorovať kompletný krvný obraz. Liečba ELREXFIOM sa musí prerušiť, ako je uvedené v tabuľke 4 (pozri časť 4.2). Pacienti s neutropéniou majú byť monitorovaní, či sa u nich neobjavia prejavy infekcie. Podporná liečba sa musí poskytovať

v súlade s lokálnymi odporúčanými postupmi zdravotníckeho zariadenia. Hypogamaglobulinémia

U pacientov dostávajúcich ELREXFIO sa hlásila hypogamaglobulinémia (pozri časť 4.8).

Počas liečby sa majú monitorovať hladiny imunoglobulínu. Musí sa zvážiť liečba subkutánnym alebo intravenóznym imunoglobulínom (IVIG), ak hladiny IgG poklesnú pod 400 mg/dl, a pacienti majú byť liečení podľa lokálnych odporúčaných postupov zdravotníckeho zariadenia vrátane protiinfekčných opatrení a antimikrobiálnej profylaxie.

Súbežné používanie živých vírusových očkovacích látok

Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými očkovacími látkami počas liečby ELREXFIOM alebo po nej sa neštudovala. Očkovanie živými vírusovými očkovacími látkami sa neodporúča do 4 týždňov pred prvou dávkou, počas liečby a najmenej 4 týždne po liečbe.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s ELREXFIOM.

Počiatočné uvoľňovanie cytokínov spojené so začiatkom liečby ELREXFIOM môže potláčať enzýmy cytochrómu P450 (CYP). Očakáva sa, že k najvyššiemu riziku interakcie dochádza počas postupne sa zvyšujúceho dávkovania a po dobu až 14 dní po dávkovaní s narastajúcimi dávkami, ako aj počas CRS a až do 14 dní po CRS. Počas tohto časového obdobia sa musí monitorovať toxicita alebo koncentrácie liekov u pacientov, ktorí súbežne dostávajú citlivé substráty CYP s úzkym terapeutickým indexom (napr. cyklosporín, fenytoín, sirolimus a warfarín). Dávka súbežného lieku sa musí upraviť podľa potreby.

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia

Pred začiatkom liečby ELREXFIOM je potrebné u pacientok vo fertilnom veku overiť, či nie sú tehotné.

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby ELREXFIOM a po dobu 6 mesiacov po poslednej dávke.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje od ľudí ani zvierat na vyhodnotenie rizika podávania elranatamabu počas gravidity. O humánnom imunoglobulíne (IgG) je známe, že prechádza cez placentu po prvom trimestri gravidity. Na základe mechanizmu účinku môže elranatamab spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva gravidným ženám, a preto sa podávanie ELREXFIA počas gravidity neodporúča.

ELREXFIO sa spája s hypogamaglobulinémiou, a preto je potrebné zvážiť vyšetrenie hladín imunoglobulínu u novorodencov matiek liečených ELREXFIOM.

Dojčenie

Nie je známe, či sa elranatamab vylučuje do materského mlieka u ľudí alebo zvierat, či má vplyv na dojčatá alebo na produkciu mlieka. O humánnych IgG je známe, že sa vylučujú do materského mlieka. Nedá sa vylúčiť riziko pre dojča a preto sa dojčenie neodporúča počas liečby ELREXFIOM a 6 mesiacov po poslednej dávke.

Fertilita

Nie sú k dispozícii údaje o účinku elranatamabu na fertilitu u ľudí. Účinky elranatamabu na mužskú a ženskú fertilitu sa nehodnotili v štúdiách na zvieratách.

ELREXFIO má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

U pacientov dostávajúcich ELREXFIO vzhľadom k možnému výskytu ICANS je riziko zníženej úrovne vedomia (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť poučení, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali ťažké alebo potenciálne nebezpečné stroje počas dávkovania a 48 hodín po podaní každej

z 2 zvyšujúcich sa dávok a v prípade nového nástupu neurologickej toxicity až do ustúpenia akýchkoľvek neurologických príznakov (pozri časti 4.2 a 4.4).

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami sú CRS (57,9 %), anémia (54,1 %), neutropénia (45,9 %), únava (44,8 %), infekcia horných dýchacích ciest (43,2 %), reakcia v mieste podania injekcie (38,3 %), hnačka (42,1 %), pneumónia (38,3 %), trombocytopénia (36,6 %), lymfopénia (30,1 %), znížená chuť do jedla (27,3 %), pyrexia (29,0 %), vyrážka (27,9 %), artralgia (26,8 %), hypokaliémia (23,5 %), nevoľnosť (21,9 %), suchá koža (21,9 %) a dyspnoe (20,8 %).

Závažnými nežiaducimi reakciami sú pneumónia (31,7 %), sepsa (15,8 %), CRS (12,6 %), anémia (5,5 %), infekcia horných dýchacích ciest (5,5 %), infekcia močových ciest (3,8 %), febrilná neutropénia (3,3 %), hnačka (2,7 %), dyspnoe (2,7 %) a pyrexia (2,2 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 6 sú zhrnuté nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali ELREXFIO

v odporúčanom dávkovacom režime (N = 183 vrátane 64 pacientov s predchádzajúcou BCMA riadenou liečbou na báze konjugátu protilátka a liek (antibody drug conjugate; ADC) alebo terapiou T-buniek s chimérickým antigénnym receptorom (chimeric antigen receptor; CAR) [podporná

kohorta B]). Medián času trvania liečby bol 4,1 (rozsah: 0,03 až 35,9) mesiaca. Údaje o bezpečnosti ELREXFIA sa hodnotili aj v celej liečenej populácii (N = 265), pričom sa neidentifikovali žiadne ďalšie nežiaduce reakcie.

Nežiaduce reakcie sa uvádzajú podľa klasifikácie orgánových systémov MedDRA a podľa frekvencie. Kategórie frekvencií sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

V každej skupine podľa frekvencie, kde je to relevantné, sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 6. Nežiaduce reakcie u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených ELREXFIOM v klinickom skúšaní MagnetisMM-3 v odporúčanej dávke

1. alebo

2. stupeň (%)

1. alebo

2. stupeň (%)

* Hlásený prípad úmrtia (stupeň 5).

1. Pneumónia zahŕňa atypickú pneumóniu, bronchopulmonárnu aspergilózu, koronavírusovú pneumóniu, pneumóniu spôsobenú COVID-19, infekciu dolných dýchacích ciest, bakteriálnu infekciu dolných dýchacích ciest, hubovú infekciu dolných dýchacích ciest, pneumóniu spôsobenú pneumocystis jirovecii, pneumóniu, adenovírusovú pneumóniu, pneumóniu spôsobenú aspiráciou, bakteriálnu pneumóniu, cytomegalovírusovú pneumóniu, hubovú pneumóniu, hemofilovú pneumóniu, chrípkovú pneumóniu, pneumokokovú pneumóniu, pneumóniu spôsobenú pseudomonádou, pneumóniu spôsobenú respiračným syncyciálnym vírusom, vírusovú pneumóniu.

2. Sepsa zahŕňa bakteriémiu, kampylobakteriálnu bakteriémiu, bakteriémiu súvisiacu so zdravotníckou pomôckou, sepsu súvisiacu so zdravotníckou pomôckou, bakteriémiu spôsobenú baktériou Escherichia, sepsu spôsobenú baktériou Escherichia, sepsu spôsobenú klebsielou, sepsu spôsobenú pseudomonádou, sepsu, septický šok, stafylokokovú bakteriémiu, stafylokokovú sepsu, streptokokovú sepsu, urosepsu.

3. Cytomegalovírusová infekcia zahŕňa cytomegalovírusovú chorioretinitídu, cytomegalovírusovú gastroenteritídu, cytomegalovírusovú infekciu, reaktiváciu cytomegalovírusovej infekcie, cytomegalovírusovú virémiu.

4. Periférna neuropatia zahŕňa dyzestéziu, Guillainov-Barrého syndróm, hypestéziu, neuralgiu, periférnu neuropatiu, parestéziu, periférnu motorickú neuropatiu, periférnu senzomotorickú neuropatiu, periférnu senzorickú neuropatiu, polyneuropatiu.

5. Vyrážka zahŕňa exfoliatívnu dermatitídu, generalizovanú exfoliatívnu dermatitídu, epidermolýzu, erytém, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, vyrážku, erytematóznu vyrážku, makulárnu vyrážku, makulo-papulárnu vyrážku, pustulárnu vyrážku, symetrický liekmi navodený intertriginózny a flexurálny exantém.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Syndróm uvoľňovania cytokínov (CRS)

CRS sa vyskytol u 57,9 % pacientov, ktorí dostávali ELREXFIO podľa odporúčanej dávkovacej schémy, s CRS 1. stupňa u 43,7 % pacientov, CRS 2. stupňa u 13,7 % pacientov a CRS 3. stupňa u 0,5 % pacientov. U väčšiny pacientov došlo k CRS po prvej zvyšujúcej sa dávke (43,2 %) alebo po druhej zvyšujúcej sa dávke (19,1 %), pričom 7,1 % pacientov malo CRS po prvej úplnej liečebnej dávke a 1,6 % pacientov po nasledujúcej dávke. Rekurentný CRS sa vyskytol

u 13,1 % pacientov. Medián času do nástupu CRS bol 2 (rozsah: 1 až 9) dni po poslednej predchádzajúcej dávke s mediánom trvania 2 (rozsah: 1 až 19 dní) dni.

U pacientov, u ktorých sa vyvinul CRS, súvisiace príznaky zahŕňali horúčku (98,1 %), hypotenziu (20,8 %) a hypoxiu (11,3 %) a 34,0 % dostávalo na liečbu CRS tocilizumab (alebo siltuximab)

a 15,1 % dostávalo kortikosteroidy.

Syndróm neurotoxicity spojenej s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS)

ICANS sa vyskytol u 3,3 % pacientov po liečbe ELREXFIOM podľa odporúčanej dávkovacej schémy, s ICANS 1. stupňa u 0,5 % pacientov, 2. stupňa u 1,6 % pacientov a 3. stupňa

u 1,1 % pacientov. Väčšina pacientov mala ICANS po prvej zvyšujúcej sa dávke (2,7 %), 1 (0,5 %) pacient mal ICANS po druhej zvyšujúcej sa dávke a 1 (0,5 %) pacient mal ICANS po nasledujúcej dávke. Rekurentný ICANS sa vyskytol u 1,1 % pacientov. Medián času do nástupu bol 3 (rozsah: 1 až 4) dni po poslednej predchádzajúcej dávke s mediánom trvania 2 (rozsah: 1 až 18 dní) dni.

Nástup ICANS môže prebiehať súbežne s CRS, po odznení CRS alebo bez prítomnosti CRS.

Najčastejšie príznaky ICANS zahŕňali zníženú úroveň vedomia a skóre encefalopatie spojenej

s imunitnými efektorovými bunkami (ICE) 1. stupňa alebo 2. stupňa (pozri tabuľku 3). Spomedzi pacientov, u ktorých sa vyvinul ICANS, 66,7 % dostávalo na liečbu ICANS kortikosteroidy,

33,3 % dostávalo tocilizumab (alebo siltuximab), 33,3 % dostávalo levetiracetam a 16,7 % dostávalo anakinru.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Príznaky a prejavy

Skúsenosti s predávkovaním v klinických skúšaniach sú minimálne. Maximálna tolerovaná dávka elranatamabu ešte nebola stanovená. V klinických skúšaniach sa podávali dávky až do 76 mg raz za týždeň.

Liečba

V prípade predávkovania sa pacient musí monitorovať, či sa u neho neprejavia akékoľvek prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií a okamžite sa má začať s príslušnou podpornou liečbou.