Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Lunsumio 0,5 ml/5 mg
Lunsumio v monoterapii je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s relabujúcim alebo
refraktérnym folikulovým lymfómom (FL), ktorí dostali aspoň dve predchádzajúce systémové liečby.
Lunsumio musí byť podávaný iba pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka, ktorý je kvalifikovaný
na používanie protinádorových liekov, a to v prostredí s vhodným medicínskym vybavením na zvládnutie závažných reakcií, napríklad syndrómu uvoľnenia cytokínov (cytokine release
syndrome, CRS) a syndrómu neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS) (pozri nižšie a časť 4.4).
Je dôležité skontrolovať označenia lieku, aby sa zaistilo, že pacientovi sa podáva správna lieková forma (intravenózna alebo subkutánna fixná dávka) podľa predpisu. Subkutánna lieková forma Lunsumia nie je určená na intravenózne podanie a má sa podávať len subkutánnou injekciou.
Dávkovanie
Profylaxia a premedikácia
Lunsumio subkutánna injekcia má byť podávaná dostatočne hydratovaným pacientom.
V tabuľke 1 sú uvedené podrobné údaje o odporúčanej premedikácii na predchádzanie vzniku CRS.
Tabuľka 1 Premedikácia, ktorá sa má podať pacientom pred subkutánnou injekciou Lunsumia
| Pacienti vyžadujúci premedikáciu | Premedikácia |
| pacienti, u ktorých sapri predchádzajúcej dávkevyskytol CRS akéhokoľvek stupňa | Intravenózne alebo perorálne kortikosteroidy: dexametazón20 mg (preferovaná voľba) alebo metylprednizolón 80 mg |
| Antihistaminikuma: 50 – 100 mg difenhydramínium-chloridalebo ekvivalentné perorálne alebo intravenózne antihistaminikum | |
| Antipyretikuma: 500 – 1 000 mg paracetamol |
-
cyklus: všetci pacienti
-
cyklus a ďalšie cykly:
aAntihistaminiká a antipyretiká sú voliteľné v 1. cykle a ďalších cykloch
Odporúčaná dávka subkutánnej injekcie Lunsumia pre každý 21-dňový cyklus je uvedená v tabuľke 2.
Tabuľka 2 Dávka subkutánnej injekcie Lunsumia pre pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym folikulovým lymfómom
| Deň liečby | Dávka Lunsumia | |
| 1. cyklus | 1. deň | 5 mg |
| 8. deň | 45 mg | |
| 15. deň | 45 mg | |
| 2. cyklusa ďalšie cykly | 1. deň | 45 mg |
Trvanie liečby
Subkutánna injekcia Lunsumia má byť podávaná počas 8 cyklov, pokiaľ sa u pacienta nevyskytne
neprijateľná toxicita alebo progresia ochorenia.
U pacientov, ktorí dosiahnu kompletnú remisiu, nie je po 8 cykloch potrebná ďalšia liečba. Pacienti, ktorí dosiahnu parciálnu remisiu alebo stabilizáciu ochorenia ako odpoveď na liečbu subkutánnou injekciou Lunsumia po 8 cykloch, majú dostať ďalších 9 cyklov liečby (celkovo 17 cyklov), pokiaľ sa u pacienta nevyskytne neprijateľná toxicita alebo progresia ochorenia.
Oneskorená alebo vynechaná dávka
Tabuľka 3: Odporúčania pre opätovné začatie liečby subkutánnou injekciou Lunsumia po
odložení dávky
| Posledná podaná dávka | Čas od podania poslednejdávky | Postup pri nasledujúcej(-ich) dávke(-ach) |
| 5 mg1. deň 1. cyklu | 1 týždeň až 2 týždne | Podajte 45 mg (8. deň1. cyklu)*, potom pokračujtev plánovanej liečebnej schéme |
| > 2 týždne | Opakujte 5 mg (1. deň1. cyklu)*, potom podajte 45 mg(8. deň 1. cyklu)* a pokračujtev plánovanej liečebnej schéme | |
| 45 mg8. deň 1. cyklu | 1 týždeň ale menej ako 6 týždňov | Podajte 45 mg (15. deň1. cyklu)*, potom pokračujtev plánovanej liečebnej schéme |
| ≥ 6 týždňov | Opakujte 5 mg*, potom podajte 45 mg (15. deň 1. cyklu)*o 7 dní neskôr a pokračujtev plánovanej liečebnej schéme | |
| 45 mg15. deň 1. cyklu | 1 týždeň ale menej ako 6 týždňov | Podajte 45 mg lieku (1. deň2. cyklu), potom pokračujtev plánovanej liečebnej schéme |
| ≥ 6 týždňov | Opakujte 5 mg (1. deň2. cyklu)*, potom podajte 45 mg(8. deň 2. cyklu)*, následne45 mg v 1. deň nasledujúcichcyklov | |
| 45 mg2. cyklus a ďalšie cykly | 3 týždne ale menej ako 6 týždňov | Podajte 45 mg, potom pokračujte v plánovanej liečebnej schéme |
| ≥ 6 týždňov | Opakujte 5 mg* v 1. deň počas ďalšieho cyklu, potom podajte 45 mg* na 8. deň, následne45 mg na 1. deň nasledujúcichcyklov |
* Podajte premedikáciu podľa 1. cyklu
Treba poznamenať, že všetky odkazy na cyklus a deň sú na nominálny cyklus a deň.
Úprava dávky
U pacientov, u ktorých sa vyskytnú reakcie 3. alebo 4. stupňa (napr. závažná infekcia, vzplanutie nádoru, syndróm z rozpadu nádoru), sa má liečba dočasne prerušiť, až kým príznaky neodznejú (pozri časť 4.4).
Syndróm uvoľnenia cytokínov
CRS má byť identifikovaný na základe klinického obrazu (pozri časť 4.4). Je potrebné zistiť, či
u pacientov neexistujú iné príčiny horúčky, hypoxie a hypotenzie, akými sú napríklad infekcie/sepsa, a majú sa náležite liečiť. V prípade podozrenia na CRS majú byť pacienti liečení v súlade
s odporúčaniami v tabuľke 4.
Tabuľka 4 Stupne závažnosti1 CRS a liečba CRS
| Stupeň závažnostiCRS | Liečba CRS2 | Ďalšia plánovaná injekcia Lunsumia |
| 1. stupeňHorúčka ≥ 38 ºC | Príznaky sa majú liečiťAk CRS trvá > 48 hodín po začatí liečbypríznakov:a/alebo tocilizumabu4,5 | Uistite sa, že príznaky ustúpili aspoň 72 hodín pred ďalšou dávkouZvážte podanie premedikácie antihistaminikami, antipyretikom a pozorne sledujte výskyt CRS |
| 2. stupeňHorúčka ≥ 38 ºC a/alebo hypotenzia nevyžadujúca vazopresory a/alebo hypoxia vyžadujúca podávanie kyslíka s nízkym prietokom6 pomocou nosovej kanylyalebo voľným pridržaním aplikátora kyslíka pred nosoma ústami (blow-by) | Príznaky sa majú liečiťAk po liečbe príznakov nedôjde k žiadnemu zlepšeniu:a/alebo tocilizumabu4,5 | Príznaky musia odznieť aspoň 72 hodín pred ďalšou injekciouPodľa potreby sa má maximalizovať premedikácia7 a pacienti sa majú sledovať častejšie |
| 3. stupeňHorúčka ≥ 38 ºC a/alebo hypotenzia vyžadujúca vazopresor(s vazopresínom alebo bez neho) a/alebohypoxia vyžadujúca podávanie kyslíka s vysokým prietokom8 pomocou nosovej kanyly, tvárovej masky,masky bez spätného vdychovania alebo Venturiho masky | Príznaky sa majú liečiťMá sa podávať dexametazón3 a tocilizumab4,5Ak CRS nereaguje na liečbu dexametazónoma tocilizumabom:alternatívne imusupresíva9a metylprednizolón 1 000 mg/deň až do zlepšenia klinického stavu | Príznaky musia odznieť aspoň 72 hodín pred ďalšou injekciouPacienti majú byť sledovaní častejšie a majú byť hospitalizovaní pre podanie ďalšej dávkyPodľa potreby sa má maximalizovať premedikácia7Ak sa CRS objaví po 5 mg alebo 45 mg, ďalšia dávka má byť 5 mg. Po zotavení sa má v liečebnej schéme pokračovať.Ak sa pri ďalších dávkach vyskytne 3. stupeň, liečba sa má natrvalo ukončiť. |
-
Má sa zvážiť podávanie dexametazónu3
-
Má sa zvážiť podávanie dexametazónu3
-
Majú sa intravenózne podávať
| Stupeň závažnostiCRS | Liečba CRS2 | Ďalšia plánovaná injekcia Lunsumia |
| 4. stupeňHorúčka ≥ 38 ºC a/alebo hypotenzia vyžadujúca viaceré vazopresory (okrem vazopresínu) a/alebo hypoxia vyžadujúca podávanie kyslíka pomocou pozitívnej pretlakovej ventilácie (napr. ventilácias kontinuálnym pozitívnym pretlakomv dýchacích cestách [continuous positive airway pressure, CPAP], ventilácias dvojúrovňovým pozitívnym pretlakomv dýchacích cestách [biphasic positive airway pressure, BiPAP], intubáciaa mechanická ventilácia) | Ak CRS nereaguje na liečbu dexametazónom a tocilizumabom:a metylprednizolón 1 000 mg/deň až do zlepšenia klinického stavu | |
-
Liečba Lunsumiom subkutánnou injekciou sa má natrvalo ukončiť
-
Príznaky sa majú liečiť
-
Má sa podávať dexametazón3 a tocilizumab4,5
-
Majú sa intravenózne podávať alternatívne imusupresíva9
1 ASTCT = American Society for Transplantation and Cellular Therapy (Americká spoločnosť pre transplantáciu a bunkovú liečbu). Premedikácia môže maskovať horúčku, preto ak klinický obraz zodpovedá CRS, riaďte sa, prosím, týmito odporúčaniami na liečbu CRS
2 Ak CRS nereaguje na liečbu, zvážte iné príčiny vrátane hemofagocytovej lymfohistiocytózy
3 Dexametazón sa má podávať perorálne v dávke 10 mg každých 6 hodín (alebo ekvivalentný liek) až do zlepšenia klinického stavu
4 V štúdii GO29781 bol tocilizumab podávaný intravenózne v dávke 8 mg/kg (nemá sa prekročiť
800 mg na infúziu), ako je to potrebné na liečbu CRS
5 Ak nenastane klinické zlepšenie v prejavoch a príznakoch CRS po prvej dávke, môže byť podaná druhá intravenózna dávka tocilizumabu 8 mg/kg aspoň s 8-hodinovým časovým odstupom (maximálne 2 dávky na jednu epizódu CRS). V každom 6-týždňovom časovom období v priebehu liečby Lunsumiom subkutánnou injekciou nemá celkový počet dávok tocilizumabu prekročiť 3 dávky
6 Podávanie kyslíka s nízkym prietokom je definované ako prietok kyslíka < 6 l/minútu
7 Ďalšie informácie, pozri tabuľku 1
8 Podávanie kyslíka s vysokým prietokom je definované ako prietok kyslíka ≥ 6 l/minútu
9 Riegler L et al. (2019)
Stupne závažnosti a liečba syndrómu neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS)
ICANS má byť identifikovaný na základe klinického obrazu (pozri časť 4.4). Vylúčte iné príčiny neurologických príznakov. V prípade podozrenia na ICANS sa má postupovať podľa odporúčaní v tabuľke 5.
Tabuľka 5 Syndróm neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS)
| Stupeň závažnostia | Odporúčaný postup |
| 1. stupeňSkóre ICEb 7 - 9 alebo znížená úroveňvedomia, ale prebúdza sa spontánne | Prerušte liečbu subkutánnou injekciou Lunsumia a sledujte príznaky neurologickej toxicity, až kým ICANS neodzneje.c,dPoskytnite podpornú liečbu a zvážte konzultáciu a vyhodnotenie neurológom.Zvážte podanie jednorazovej 10 mg dávky dexametazónu, ak nie sú užívané iné kortikosteroidy.Zvážte nesedatívne lieky proti záchvatom (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov. |
| 2. stupeňSkóre ICEb 3 - 6 alebo znížená úroveňvedomia, ale prebúdza sa na hlas | Prerušte liečbu subkutánnou injekciou Lunsumia a sledujte príznaky neurologickej toxicity, až kým ICANS neodzneje.c,dPoskytnite podpornú liečbu a zvážte konzultáciu a vyhodnotenie neurológom.Liečte 10 mg dexametazónu podávanými intravenózne každých 6 hodín, ak nie sú užívané iné kortikosteroidy, až do úpravy stavu na 1. stupeň, potom postupne znižujte jeho dávku do vysadenia.Zvážte nesedatívne lieky proti záchvatom (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov. |
| Stupeň závažnostia | Odporúčaný postup |
| 3. stupeňSkóre ICEb 0 - 2 alebo znížená úroveň vedomia, ale prebúdza sa na dotykový podnet, alebo akýkoľvek klinický záchvat, ktorý rýchlo odzneje, alebo fokálny/lokálny edémpri neurozobrazovaní | Prerušte liečbu subkutánnou injekciou Lunsumia a sledujte príznaky neurologickej toxicity, až kým ICANS neodzneje.d,ePoskytnite podpornú liečbu, ktorá môže zahŕňať intenzívnu starostlivosť a zvážte konzultáciua vyhodnotenie neurológom.Liečte 10 mg dexametazónu podávanými intravenózne každých 6 hodín, ak nie sú užívané iné kortikosteroidy, až do úpravy stavu na 1. stupeň, potom postupne znižujte jeho dávku do vysadenia.Zvážte nesedatívny liek proti záchvatomna profylaxiu záchvatov až do odznenia ICANS. Podľa potreby použite liek proti záchvatom na zvládnutie záchvatov.Pri opakovanom výskyte ICANS 3. stupňa zvážte trvalé ukončenie liečby Lunsumiom subkutánnou injekciou. |
| 4. stupeňSkóre ICEb je 0 alebo pacienta nie je možné prebrať alebo na prebratie sú potrebné silné alebo opakované dotykové podnety, alebo život ohrozujúci dlhotrvajúci záchvat (> 5 minút), alebo opakujúce sa záchvaty bez návratu do východiskového stavu medzi záchvatmi, alebo hlboká fokálna motorická slabosť, alebo difúzny edém mozgupri neurozobrazovaní | Liečbu subkutánnou injekciou Lunsumia natrvalo ukončite.Poskytnite podpornú liečbu, ktorá môže zahŕňať intenzívnu starostlivosť a zvážte konzultáciua vyhodnotenie neurológom.Liečte 10 mg dexametazónu podávanými intravenózne každých 6 hodín, ak nie sú užívané iné kortikosteroidy, až do úpravy stavuna 1. stupeň, potom postupne znižujte jeho dávkudo vysadenia.Alebo zvážte intravenózne podávanie metylprednizolónu 1 000 mg denne počas 3 dní, ak sa príznaky zlepšia, potom postupujte tak, ako je uvedené vyššie.Zvážte nesedatívny liek proti záchvatom na profylaxiu záchvatov až do odznenia ICANS. Podľa potreby použite liek proti záchvatom na zvládnutie záchvatov. |
a Skórovací systém ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy - Americká
spoločnosť pre transplantáciu a bunkovú liečbu).
b Ak sa dá pacient prebrať a je schopný podstúpiť hodnotenie encefalopatie súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE), vyhodnoťte: orientáciu (orientovaný, pokiaľ ide o rok, mesiac, mesto, nemocnicu = 4 body); pomenovanie (dokáže pomenovať 3 objekty, napr. ukáže na hodiny, pero, gombík = 3 body); splnenie príkazov
(napr. „ukážte mi 2 prsty“ alebo „zavrite si oči a vyplazte jazyk“ = 1 bod); písanie (dokáže napísať štandardnú vetu = 1 bod); a pozornosť (počítanie od 100 nadol po desiatich = 1 bod). Ak sa pacient nedá prebrať a nie je schopný podstúpiť hodnotenie ICE (4. stupeň ICANS) = 0 bodov.
c Zvážte typ neurologickej toxicity predtým, ako sa rozhodnete prerušiť liečbu subkutánnou injekciou Lunsumia.
d Odporúčania na opätovné začatie liečby subkutánnou injekciou Lunsumia po odložení dávky, pozri
Oneskorená alebo vynechaná dávka.
e Pred opätovným začatím liečby subkutánnou injekciou Lunsumia vyhodnoťte pomer prínosu a rizika. Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U pacientov vo veku ≥ 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky subkutánnej injekcie Lunsumia
(pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Lunsumio subkutánna injekcia nebol skúmaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa úpravy dávky nepovažujú za
potrebné na základe farmakokinetiky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Lunsumio subkutánna injekcia nebol skúmaný u pacientov s poruchou funkcie pečene. Úpravy dávky
sa nepovažujú za potrebné na základe farmakokinetiky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť subkutánnej injekcie Lunsumia u detí mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené.
Spôsob podávania
Dávky 5 mg a 45 mg sa majú podávať len ako subkutánna injekcia. Injekcia sa má podať subkutánne do tkaniva brucha alebo stehna, pričom sa miesto podania injekcie má meniť pri každej dávke
a injekcia sa nikdy nemá podať do oblastí, kde je koža tetovaná, do znamienok a jaziev, alebo do
oblastí, kde je koža červená, s podliatinami, citlivá, stvrdnutá alebo porušená.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať obchodný
názov a číslo šarže podaného lieku.
Syndróm uvoľnenia cytokínov (cytokine release syndrome, CRS)
U pacientov, ktorým bola podávaná subkutánna injekcia Lunsumia, sa vyskytol CRS vrátane život
ohrozujúcich reakcií (pozri časť 4.8). Prejavy a príznaky zahŕňali pyrexiu, hypotenziu a hypoxiu.
Prípady CRS sa vyskytli predovšetkým v 1. cykle a súviseli hlavne s podaním dávky na 1. deň
a 8. deň. Najčastejšie hlásenými prejavmi a príznakmi CRS u ≥ 10 % pacientov liečených subkutánnou injekciou Lunsumia medzi pacientami, u ktorých sa vyskytli udalosti CRS akéhokoľvek stupňa závažnosti podľa ASTCT 2019 (36 pacientov), boli pyrexia, hypotenzia, hypoxia, zimnica, tachykardia a bolesť hlavy.
Pacientom má byť podávaná premedikácia kortikosteroidmi, antipyretikami a antihistaminikami aspoň počas prvého cyklu. U pacientov sa musí zaistiť dostatočná hydratácia pred podaním subkutánnej injekcie Lunsumia. U pacientov sa majú sledovať prejavy alebo príznaky CRS. Pacienti majú byť poučení, aby vyhľadali okamžitú lekársku pomoc, ak sa u nich kedykoľvek vyskytnú prejavy alebo príznaky CRS. Lekári majú začať podpornú liečbu a podávať tocilizumab a/alebo kortikosteroidy, ak je to indikované (pozri časť 4.2).
Závažné infekcie
U pacientov, ktorým bola podávaná subkutánna injekcia Lunsumia, sa vyskytli závažné infekcie, napríklad pneumónia, COVID-19 a sepsa, z ktorých niektoré boli život ohrozujúcimi alebo smrteľnými udalosťami (pozri časť 4.8). Po podaní subkutánnej injekcie Lunsumia bola u pacientov pozorovaná febrilná neutropénia.
Lunsumio subkutánna injekcia sa nemá podávať v prítomnosti aktívnych infekcií. Je potrebná obozretnosť, keď sa uvažuje o použití subkutánnej injekcie Lunsumia u pacientov s opakujúcimi sa alebo chronickými infekciami v anamnéze (napr. chronická aktívna infekcia vírusom
Epsteina-Barrovej), so základnými stavmi, ktoré ich môžu predisponovať na infekcie alebo
u pacientov, ktorí sú po predchádzajúcej intenzívnej imunosupresívnej liečbe. Pacientom majú byť
profylakticky podávané antibakteriálne lieky, antivirotiká a/alebo antimykotiká, ak je to vhodné. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky infekcie, pred podaním subkutánnej injekcie Lunsumia a po jej podaní, a majú sa náležite liečiť. V prípade febrilnej neutropénie sa má zistiť, či
u pacientov nie je prítomná infekcia a majú sa liečiť podávaním antibiotík, tekutín a inej podpornej
liečby v súlade s lokálnymi odporúčaniami.
Syndróm neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS)
U pacientov liečených subkutánnou injekciou Lunsumia sa vyskytol ICANS vrátane závažných a život ohrozujúcich reakcií. ICANS sa môže objaviť súbežne s CRS, po odznení CRS alebo v neprítomnosti CRS. Prejavy ICANS hlásené v klinických skúšaniach zahŕňali stav zmätenosti, letargiu, encefalopatiu, zníženú úroveň vedomia a zhoršenie pamäti. Väčšina prípadov sa vyskytla počas
1. cyklu.
U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky ICANS po podaní subkutánnej injekcie Lunsumia. Pacienti majú byť poučení, aby vyhľadali okamžitú lekársku pomoc, ak sa u nich kedykoľvek vyskytnú prejavy alebo príznaky ICANS (pozri nižšie Karta pacienta).
Pacientom sa má odporučiť, aby boli obozretní pri vedení vozidiel, bicyklovaní alebo obsluhovaní ťažkých a potenciálne nebezpečných strojov (alebo aby sa týmto činnostiam vyhli, ak majú príznaky) (pozri časť 4.7).
Pri prvých prejavoch alebo príznakoch ICANS postupujte podľa odporúčaní uvedených v tabuľke 5.
Na základe odporúčaní sa má liečba subkutánnou injekciou Lunsumia prerušiť alebo natrvalo ukončiť. Hemofagocytová lymfohistiocytóza
U pacientov užívajúcich Lunsumio bola hlásená hemofagocytová lymfohistiocytóza (HLH), vrátane smrteľných prípadov. HLH je život ohrozujúci syndróm charakterizovaný horúčkou, hepatomegáliou a cytopéniou. HLH sa má brať do úvahy, keď je prítomnosť CRS atypická alebo dlhotrvajúca.
U pacientov sa majú sledovať klinické prejavy a príznaky HLH (pozri časť 4.2). Pri podozrení na HLH
sa musí liečba Lunsumiom prerušiť a má sa zahájiť liečba HLH.
Vzplanutie nádoru
U pacientov liečených subkutánnou injekciou Lunsumia bolo hlásené vzplanutie nádoru (tumour flare) (pozri časť 4.8). Prejavy zahŕňali novovzniknuté alebo zhoršujúce sa pleurálne výpotky, lokalizovanú bolesť a opuch v miestach lymfómových lézií a zápal nádoru. V zhode s mechanizmom účinku subkutánnej injekcie Lunsumia je vzplanutie nádoru pravdepodobne spôsobené influxom (vstupom)
T-lymfocytov do miest výskytu nádoru po podaní subkutánnej injekcie Lunsumia.
Neboli identifikované žiadne špecifické rizikové faktory pre vzplanutie nádoru, avšak existuje zvýšené riziko poškodenia a morbidity v dôsledku tzv. mass efektu (t. j. vplyvu nádorovej masy na okolité štruktúry), ktorý je sekundárne spôsobený vzplanutím nádoru u pacientov s veľkou nádorovou (bulky) masou lokalizovanou v tesnej blízkosti dýchacích ciest a/alebo vitálneho orgánu. Pacienti liečení subkutánnou injekciou Lunsumia majú byť sledovaní a vyšetrovaní z dôvodu možného vzplanutia nádoru v kritických anatomických lokalitách.
Syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS)
U pacientov, ktorým bola podávaná subkutánna injekcia Lunsumia, sa môže vyskytnúť TLS (pozri časť 4.8). Pacienti musia byť dostatočne hydratovaní pred podaním subkutánnej injekcie Lunsumia. Pacientom má byť podaná profylaktická antihyperurikemická liečba (napr. alopurinol, rasburikáza), ak je to vhodné. U pacientov sa majú sledovať prejavy alebo príznaky TLS, najmä u pacientov s vysokou nádorovou záťažou alebo s rýchlo proliferujúcim nádorom a u pacientov so zníženou funkciou obličiek. U pacientov sa majú vyšetrovať biochemické parametre v krvi a abnormality sa majú promptne korigovať.
Imunizácia
Živé a/alebo živé atenuované (oslabené) očkovacie látky sa nemajú podávať súbežne so subkutánnou injekciou Lunsumia. Neuskutočnili sa štúdie u pacientov, ktorým boli v nedávnom období podané živé očkovacie látky.
Karta pacienta
Predpisujúci lekár musí s pacientom prediskutovať riziká súvisiace s liečbou Lunsumiom. Pacientovi má byť poskytnutá karta pacienta a má byť poučený, aby túto kartu nosil vždy so sebou. Karta pacienta opisuje časté prejavy a príznaky CRS a ICANS vrátane pokynov, kedy má pacient vyhľadať lekársku pomoc.
Pomocné látky so známym účinkom
Tento liek obsahuje polysorbát 20. Každá injekčná liekovka Lunsumio 5 mg injekčný roztok obsahuje 0,3 mg polysorbátu 20 a každá injekčná liekovka Lunsumio 45 mg injekčný roztok obsahuje 0,6 mg polysorbátu 20, čo zodpovedá 0,6 mg/ml.
Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Nedá sa vylúčiť prechodný klinicky významný vplyv na substráty CYP450 s úzkym terapeutickým indexom (napr. warfarín, vorikonazol, cyklosporín atď.), keďže začatie liečby subkutánnou injekciou Lunsumia spôsobuje prechodné zvýšenie hladín cytokínov, ktoré môže spôsobiť inhibíciu
enzýmov CYP450. Po začatí liečby subkutánnou injekciou Lunsumia u pacientov liečených substrátmi CYP450 s úzkym terapeutickým indexom sa má zvážiť monitorovanie terapeutických hladín liečiv. Dávka súbežne podávaného lieku sa má v prípade potreby upraviť.
Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby subkutánnou injekciou Lunsumia a počas aspoň 3 mesiacov po poslednej subkutánnej injekcii Lunsumia.
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití subkutánnej injekcie Lunsumia u gravidných žien. Štúdie
na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Lunsumio subkutánna injekcia sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.
Dojčenie
Nie je známe, či sa mosunetuzumab/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko
u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie má byť počas liečby subkutánnou injekciou Lunsumia ukončené.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa fertility u ľudí. V 26-týždňových štúdiách toxicity
na opiciach rodu Cynomolgus sa pri expozíciách (AUC) podobných expozícii (AUC) dosiahnutej
u pacientov, ktorým je podávaná odporúčaná dávka, nepozorovalo žiadne poškodenie samčích alebo samičích reprodukčných orgánov.
Lunsumio subkutánna injekcia má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na možnosť vzniku ICANS sú pacienti liečení subkutánnou injekciou Lunsumia vystavení riziku zníženej úrovne vedomia (pozri časť 4.4). Vzhľadom na možnosť vzniku ICANS sa má pacientom odporučiť, aby boli obozretní pri vedení vozidiel, bicyklovaní alebo obsluhovaní ťažkých a potenciálne nebezpečných strojov (alebo aby sa týmto činnostiam vyhli, ak majú príznaky).
Súhrn bezpečnostného profilu
Nežiaduce reakcie opísané v tejto časti boli identifikované v pivotnom klinickom skúšaní GO29781 u pacientov liečených odporúčanou intravenóznou dávkou (n = 218) a odporúčanou subkutánnou dávkou (n = 139). Pacienti mali folikulový lymfóm (51,8 %), difúzny veľkobunkový lymfóm
z B‑buniek (26,9 %), transformovaný folikulový lymfóm (9,8 %) lymfóm z plášťových buniek
(7,3 %), Richterov syndróm (3,9 %) a nádory iných histologických typov (0,3 %). Medián počtu subkutánne podaných cyklov liečby Lunsumiom bol 8 (rozmedzie 1 ‑ 17), 47,5 % pacientov dostalo 8 cyklov a 16,6 % pacientov dostalo viac ako 8 cyklov a maximálne 17 cyklov.
Pacienti, ktorí dostali odporúčanú intravenóznu dávku (n = 218) a subkutánnu dávku (n = 139), sa zlúčili pre túto populáciu na určenie bezpečnosti (n = 357). V tejto súhrnnej populácii na určenie bezpečnosti boli u pacientov liečených subkutánne podávaným mosunetuzumabom najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie (≥ 20 %) syndróm uvoľnenia cytokínov, neutropénia, vyrážka a infekcia horných dýchacích ciest a reakcie v mieste podania injekcie. Najčastejšie pozorované závažné nežiaduce reakcie (≥ 2 %) zahŕňali syndróm uvoľnenia cytokínov (CRS) (17 % podľa skórovacieho systému ASTCT), pyrexiu (3 %), sepsu (3 %), infekciu horných dýchacích ciest (3 %) a pneumóniu
(5 %). Trvalé ukončenie liečby Lunsumiom z dôvodu nežiaducej reakcie sa vyskytlo u 5,8 % (21/357) pacientov. U pacientov, ktorí dostávali odporúčanú subkutánnu dávku (n = 139), boli nežiaduce
reakcie, ktoré viedli k prerušeniu liečby u viac ako jedného pacienta, ochorenie COVID-19 1,4 % (2/139) a pneumónia spôsobená ochorením COVID-19 3,6 % (5/139).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie sú nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov (system organ class, SOC) MedDRA a kategórií frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 6 Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u pacientov liečených Lunsumiom
| Trieda orgánových systémov / uprednostňovaný výraz alebo nežiaduca reakcia | Všetky stupne závažnosti19 | 3. – 4. stupeňzávažnosti |
| Infekcie a nákazy | ||
| Infekcia horných dýchacích ciest1 | Veľmi časté | Časté |
| Infekcia močových ciest2 | Časté | Časté |
| Pneumónia3 | Časté | Časté |
| Infekcia dolných dýchacích ciest4 | Časté | Menej časté |
| Sepsa5 | Časté | Časté |
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) | ||
| Vzplanutie nádoru6 | Časté | Menej časté |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | ||
| Neutropénia7 | Veľmi časté | Veľmi časté |
| Anémia | Veľmi časté | Časté |
| Trombocytopénia8 | Veľmi časté | Časté |
| Febrilná neutropénia | Časté | Časté |
| Poruchy imunitného systému | ||
| Syndróm uvoľnenia cytokínov9 | Veľmi časté | Časté |
| Hemofagocytová lymfohistiocytóza10,17 | Menej časté | Menej časté |
| Poruchy metabolizmu a výživy | ||
| Hypofosfatémia11 | Veľmi časté | Veľmi časté |
| Hypokaliémia12 | Veľmi časté | Časté |
| Hypomagneziémia13 | Časté | Veľmi zriedkavé |
| Syndróm z rozpadu nádoru | Menej časté | Menej časté |
| Trieda orgánových systémov / uprednostňovaný výraz alebo nežiaduca reakcia | Všetky stupne závažnosti19 | 3. – 4. stupeňzávažnosti |
| Poruchy nervového systému | ||
| Bolesť hlavy14 | Veľmi časté | Menej časté |
| Závrat15 | Časté | Veľmi zriedkavé |
| Syndróm neurotoxicity súvisiacejs imunitnými efektorovými bunkami16,17 | Časté | Veľmi zriedkavé |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | ||
| Hnačka | Veľmi časté | Menej časté |
| Nevoľnosť | Veľmi časté | Menej časté |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | ||
| Vyrážka18 | Veľmi časté | Časté |
| Pruritus | Veľmi časté | Veľmi zriedkavé |
| Suchosť kože | Veľmi časté | Veľmi zriedkavé |
| Exfoliácia kože | Časté | Veľmi zriedkavé |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | ||
| Pyrexia | Veľmi časté | Časté |
| Zimnica | Veľmi časté | Menej časté |
| Reakcia v mieste podania injekcie | Veľmi časté | Veľmi zriedkavé |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | ||
| Zvýšená hladina alanínaminotransferázy | Časté | Časté |
| Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy | Časté | Časté |
1 Infekcia horných dýchacích ciest zahŕňa infekciu horných dýchacích ciest, vírusovú infekciu horných dýchacích ciest, nazofaryngitídu, sínusitídu, rinovírusovú infekciu, bakteriálnu sínusitídu, vírusovú sínusitídu, infekciu dýchacích ciest, COVID-19 a vírusovú infekciu dýchacích ciest
2 Infekcia močových ciest zahŕňa infekciu močových ciest, infekciu močových ciest spôsobenú
baktériou Escherichia, akútnu pyelonefritídu
3 Pneumónia zahŕňa pneumóniu a pneumóniu spôsobenú ochorením COVID-19
4 Infekcia dolných dýchacích ciest zahŕňa infekciu dolných dýchacích ciest a bronchitídu
5 Sepsa zahŕňa sepsu, septický šok, bakterémiu, sepsu spôsobenú kvasinkou Candida
6 Vzplanutie nádoru zahŕňa vzplanutie nádoru, pleurálny výpotok, zápal nádoru a bolesť v boku
7 Neutropénia zahŕňa neutropéniu a znížený počet neutrofilov
8 Trombocytopénia zahŕňa trombocytopéniu a znížený počet krvných doštičiek
9 Podľa American Society for Transplantation and Cellular Therapy (Americkej spoločnosti pre
transplantáciu a bunkovú liečbu)
10 Hemofagocytová lymfohistiocytóza (HLH) zahŕňa HLH
11 Hypofosfatémia zahŕňa hypofosfatémiu a zníženú hladinu fosforu v krvi
12 Hypokaliémia zahŕňa hypokaliémiu a zníženú hladinu draslíka v krvi
13 Hypomagneziémia zahŕňa hypomagneziémiu a zníženú hladinu horčíka v krvi
14 Bolesť hlavy zahŕňa bolesť hlavy, migrénu a diskomfort v hlave
15 Závrat zahŕňa závrat a vertigo
16 Zodpovedá medicínskemu pojmu ICANS podľa American Society for Transplantation and Cellular Therapy (Americkej spoločnosti pre transplantáciu a bunkovú liečbu) a zahŕňa stav zmätenosti, ICANS, letargiu, encefalopatiu, zníženú úroveň vedomia a zhoršenie pamäti
17 Výpočet frekvencie je založený na ďalších klinických štúdiách
18 Vyrážka zahŕňa vyrážku, erytematóznu vyrážku, exfoliatívnu vyrážku, makulárnu vyrážku, makulopapulárnu vyrážku, pruritickú vyrážku, pustulárnu vyrážku, erytém, palmárny erytém, dermatitídu, akneformnú dermatitídu, kontaktnú dermatitídu, palmárno-plantárnu erytrodyzestéziu a morbiliformnú vyrážku
19 Nežiaduce udalosti 5. stupňa sa vyskytli len v prípade nežiaducich liekových reakcií HLH, pneumónie, sepsy a infekcie horných dýchacích ciest (t.j. COVID- 19) pri subkutánnej injekcii mosunetuzumabu (každá po 1) a v prípade nežiaducich liekových reakcií pneumónie a sepsy pri intravenóznej infúzii mosunetuzumabu (každá po 1)
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Syndróm uvoľnenia cytokínov (cytokine release syndrome, CRS)
U pacientov liečených subkutánnou injekciou Lunsumio sa CRS (skórovací systém ASTCT) akéhokoľvek stupňa závažnosti vyskytol u 26 % (36/139) pacientov, pričom ako udalosť 2. stupňa sa vyskytol u 7,2 %, ako udalosť 3. stupňa sa vyskytol u 1,4 %.
CRS akéhokoľvek stupňa závažnosti sa vyskytol u 15,8 % pacientov po dávke podanej na 1. deň
1. cyklu, u 11,7 % po dávke podanej na 8. deň 1. cyklu; u 2,2% po dávke podanej na 15. deň 1. cyklu, u 0,8 % pacientov sa vyskytol po 2. cykle a u 0 % v 3. cykle a ďalších cykloch. Medián času do nástupu CRS od začiatku podávania lieku na 1. deň 1. cyklu bol 17,62 hodiny (rozmedzie:
7,2 ‑ 33,4 hodiny), na 8. deň 1. cyklu to bolo 51,5 hodiny (rozmedzie: 30,3 ‑ 112,5 hodiny), na 15. deň
1. cyklu to bolo 46,7 hodiny (rozmedzie: 23,2 ‑ 61,5 hodiny) a na 1. deň 2. cyklu to bolo 34,85 hodiny (rozmedzie: 34,8 ‑ 34,8 hodiny). CRS odznel u všetkých pacientov a medián trvania CRS bol 2 dni (rozmedzie 1 ‑ 15 dní).
U 36 pacientov, u ktorých sa vyskytol CRS, najčastejšie prejavy a príznaky CRS zahŕňali pyrexiu (97,2 %), hypotenziu (22 %), hypoxiu (19,4 %) zimnicu (13,9 %), bolesť hlavy (11,1 %) a tachykardiu (11,1 %).
Tocilizumab a/alebo kortikosteroidy sa použili na zvládnutie CRS u 12 % pacientov: 5,7 % dostalo samotný tocilizumab, 4,3 % dostalo samotné kortikosteroidy a 1,4 % dostalo tocilizumab aj kortikosteroidy. Pacienti s CRS 3. stupňa dostali tocilizumab, kortikosteroidy, vazopresory a/alebo doplnkovú liečbu kyslíkom.
K hospitalizácii z dôvodu CRS došlo u 11,5 % pacientov a medián trvania hospitalizácie z dôvodu závažnej udalosti CRS bol 4,0 dni (rozmedzie 1 ‑ 34 dní).
Neutropénia
U pacientov liečených intravenóznou infúziou alebo subkutánnou injekciou Lunsumia sa neutropénia akéhokoľvek stupňa závažnosti vyskytla u 26,1 % (93/357) pacientov, pričom u 22,7 % z nich sa vyskytla ako udalosť 3. - 4. stupňa. Medián času do nástupu prvej neutropénie/prvého poklesu počtu neutrofilov bol 50 dní (rozmedzie: 1 ‑ 280 dní), s mediánom trvania 8 dní (rozmedzie: 1 ‑ 487 dní).
Neutropénia/pokles počtu neutrofilov sa ako nežiaduce udalosti vyskytli u 93 pacientov, pričom 68 % (63/93) z nich dostalo na liečbu týchto udalostí G‑CSF (faktor stimulujúci kolónie granulocytov).
Závažné infekcie
U pacientov liečených intravenóznou infúziou alebo subkutánnou injekciou Lunsumia sa závažné infekcie akéhokoľvek stupňa závažnosti vyskytli u 17 % (60/357) pacientov. U piatich (1,4 %) pacientov sa vyskytli závažné infekcie súbežne s neutropéniou 3. ‑ 4. stupňa. Medián času do nástupu prvej závažnej infekcie bol 92 dní (rozmedzie: 1 ‑ 408 dní), s mediánom trvania 15,5 dňa (rozmedzie: 2 ‑ 174 dní). Udalosti 5. stupňa sa vyskytli u 2,5 % (9/357) pacientov a zahŕňali pneumóniu spôsobenú ochorením COVID-19, COVID-19, pneumóniu, septický šok a sepsu.
Syndróm neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami
V širšej populácii klinického skúšania sa syndróm neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS) vyskytol u 2,1 % (20/949) pacientov, u 19 pacientov ako udalosť 1. - 2. stupňa
a u 1 pacienta ako udalosť 3. stupňa. Väčšina udalostí sa vyskytla počas prvého cyklu liečby. ICANS vo väčšine prípadov odznel. Medián času do jeho nástupu od podania prvej dávky bol 17 dní (rozmedzie: 1 až 48 dní). Medián trvania bol 3 dni (rozmedzie: 1 - 20 dní). Hodnotenie encefalopatie súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (ICE) sa v referenčnej populácii skúšania systematicky nevykonávalo.
Vzplanutie nádoru
U pacientov liečených intravenóznou infúziou alebo subkutánnou injekciou Lunsmia sa vzplanutie nádoru (zahŕňajúce pleurálny výpotok a zápal nádoru) vyskytlo u 3,1% (11/357) pacientov, čo zahŕňalo 1,4 % pacientov s udalosťou 2. stupňa a 1,4 % pacientov s udalosťou 3. stupňa. Medián času do nástupu bol 13 dní (rozmedzie 2 ‑ 84 dní) a medián trvania bol 36 dní (rozmedzie 15 ‑ 105 dní).
Syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS)
U pacientov liečených intravenóznou infúziou alebo subkutánnou injekciou Lunsumia sa TLS vyskytol u 0,6 % (2/357) pacientov, a to súbežne s CRS. Jeden pacient s folikulovým lymfómom bol
v leukemickej fáze, keď sa u neho vyskytol TLS 4. stupňa. Nástup TLS bol na 2. a 24. deň a odznel do 3 a 6 dní, v uvedenom poradí.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Lunsumio 0,5 ml/5 mg
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká; iné monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom. ATC kód: L01FX25
Mechanizmus účinku
Mosunetuzumab je bišpecifická anti‑CD20/CD3 protilátka zacielená na B‑lymfocyty exprimujúce CD20. Je to podmienečne pôsobiaci agonista; cielené usmrcovanie B‑lymfocytov je pozorované až po simultánnej väzbe na CD20 na B‑lymfocytoch a CD3 na T‑lymfocytoch. Výsledkom zapojenia oboch ramien mosunetuzumabu je vytvorenie imunologickej synapsy medzi cieľovým B‑lymfocytom
a cytotoxickým T‑lymfocytom, čo vedie k aktivácii T‑lymfocytu. Následné riadené uvoľňovanie perforínu a granzýmov v dôsledku aktivácie T‑lymfocytu sprostredkovanej imunologickou synapsou navodzuje lýzu B‑lymfocytu, čo vedie k smrti bunky.
Subkutánna injekcia Lunsumia spôsobila depléciu B-lymfocytov (definovanú počtom CD19 B‑lymfocytov < 5 buniek/µl) po počiatočnom cykle podávania (1. deň 2. cyklu) intravenóznou aj subkutánnou cestou podávania u väčšiny pacientov (95,2 % a 94,1 %, v uvedenom poradí) a deplécia sa udržala počas trvania liečby.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Relabujúci alebo refraktérny non-Hodgkinov lymfóm z B-buniek
Uskutočnila sa otvorená, multicentrická, multikohortová štúdia (GO29781) hodnotiaca s.c. podávané
Lunsumio u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym non‑Hodgkinovým lymfómom z B‑buniek.
V subkutánnej kohorte s folikulovým lymfómom (FL) (n = 94) sa vyžadovalo, aby pacienti
s relabujúcim alebo refraktérnym FL (stupeň 1 ‑ 3A) dostali aspoň dve predchádzajúce systémové liečby zahŕňajúce anti‑CD20 monoklonálnu protilátku a alkylačnú látku.
Zo štúdie boli vylúčení pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, aktívnymi infekciami (t. j. chronická aktívna infekcia vírusom Epsteina‑Barrovej [EBV], akútna alebo chronická hepatitída C, hepatitída B, infekcia vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti [HIV]), s progresívnou multifokálnou leukoencefalopatiou, s lymfómom centrálnej nervovej sústavy (CNS) v anamnéze, so syndrómom aktivácie makrofágov/hemofagocytovou lymfohistiocytózou v anamnéze, po predchádzajúcej alogénnej transplantácii kmeňových buniek alebo po predchádzajúcej transplantácii orgánov.
Pacientom bol Lunsumio podávaný subkutánne v 21‑dňovom cykle takto:
-
1. deň 1. cyklu: 5 mg
-
8. deň 1. cyklu: 45 mg
-
15. deň 1. cyklu: 45 mg
-
1. deň 2. cyklu a ďalšie cykly: 45 mg
Medián počtu cyklov bol 8, 63 % pacientov dostalo 8 cyklov a 14,9 % pacientov dostalo viac ako 8 cyklov a maximálne 17 cyklov.
Medián veku bol 65 rokov (rozmedzie 35 až 84 rokov), pričom 50 % pacientov bolo vo veku
> 65 rokov a 12,8 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov. Päťdesiatšesť percent bolo mužov, 85 % bolo belošského pôvodu, 11 % bolo ázijského pôvodu, 2 % boli černošského pôvodu, 100 % malo výkonnostný stav podľa ECOG rovný 0 alebo 1 a u 25 % pacientov bola prítomná veľká nádorová masa (bulky disease) (aspoň jedna lézia > 6 cm). Medián počtu predchádzajúcich liečob bol 3 (rozmedzie: 2 ‑ 9), pričom 47 % pacientov dostalo 2 predchádzajúce liečby, 19 % dostalo
3 predchádzajúce liečby a 34 % dostalo viac ako 3 predchádzajúce liečby.
Všetci pacienti predtým dostali predchádzajúce liečby anti‑CD20 protilátkou a alkylačnou látkou,
20 % pacientov podstúpilo autológnu transplantáciu kmeňových buniek, 12 % dostalo liečbu inhibítormi PI3K (fosfatidylinozitol‑3‑kinázy), 16 % dostalo predchádzajúcu liečbu rituximabom plus lenalidomidom a 4 % dostali CAR‑T (geneticky upravenými T‑lymfocytmi exprimujúcimi chimérický antigénny receptor). Šesťdesiatsedem percent pacientov bolo refraktérnych na predchádzajúcu liečbu monoklonálnymi protilátkami anti‑CD20 a 46 % bolo refraktérnych na liečbu monoklonálnymi protilátkami anti-CD20 aj na liečbu alkylátormi. Šesťdesiattri percent pacientov bolo refraktérnych na poslednú predchádzajúcu liečbu a u 44 % pacientov došlo k progresii ochorenia do 24 mesiacov od prvej systémovej liečby.
Primárnym cieľom v tejto kohorte bolo preukázať farmakokinetickú non-inferioritu (pharmacokinetic non-inferiority, PKNI) subkutánnej injekcie Lunsumio v porovnaní s intravenóznou infúziou Lunsumia na základe cieľových ukazovateľov expozície AUC0‑84 days a Ctrough(3. cyklus). Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 7.
Tabuľka 7 Súhrn účinnosti u pacientov s relabujúcim/refraktérnym FL
Parameter účinnosti Lunsumio subkutánna injekcia N = 94 Medián času sledovania 20,7 mesiaca (rozmedzie 1 ‑ 34 mesiacov) Kompletná remisia (complete response, CR), n (%), (95 % IS) 55 (58,5)(47,9; 68,6) Miera objektívnej odpovede na liečbu (objectiveresponse rate, ORR), n (%) (95 % IS) 70 (74,5)(64,4; 82,9) Parciálna remisia (partial response, PR) n (%) 15 (16,0) (95 % IS) (9,2; 25,0) Trvanie odpovede na liečbu (duration of response,DOR)1 N = 70 Pacienti s udalosťou, n (%) 26 (37,1) Medián, mesiace (95 % IS) 22,4 (16,8; 22,8) Podiel pacientov bez udalosti podľa K‑M 12 mesiacov(95 % IS) 69,9(58,5; 81,4) 18 mesiacov(95 % IS) 59,6(45,8; 73,3) Trvanie kompletnej remisie (DOCR)2 N = 55 Pacienti s udalosťou, n (%) 19 (34,5) Medián, mesiace (95 % IS) 20,8 (18,8; NR) Podiel pacientov bez udalosti podľa K‑M 12 mesiacov(95 % IS)18 mesiacov(95 % IS) 72,4(59,9; 84,8)65,6(51,0; 80,2) IS = interval spoľahlivosti; K-M = Kaplan-Meier; NR = nebolo dosiahnuté. Uzávierka zberu klinických údajov: 1. februára 2024
1 DOR je definované ako čas od prvého výskytu potvrdenej PR alebo CR do objavenia sa udalosti u pacienta (potvrdená progresia ochorenia alebo smrť z akejkoľvek príčiny, podľa toho, čo nastane skôr).
2 DOCR je definované ako čas od prvého výskytu potvrdenej CR do objavenia sa udalosti u pacienta
(potvrdená progresia ochorenia alebo smrť z akejkoľvek príčiny, podľa toho, čo nastane skôr).
Medián obdobia sledovania („follow‑up“) zameraného na DOR bol 16,0 mesiaca. Ďalšie exploračné cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali medián času do prvej odpovede na liečbu (2,8 mesiaca, rozmedzie: 1 ‑ 16) a medián času do prvej kompletnej remisie (2,9 mesiaca, rozmedzie: 1 ‑ 14).
Imunogenicita
Imunogenicita mosunetuzumabu bola hodnotená pomocou enzýmovej imunosorbentovej analýzy (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA). Prítomnosť protilátok proti mosunetuzumabu sa nezistila u žiadneho z 216 pacientov, u ktorých bolo možné hodnotiť protilátky proti liečivu (anti-drug antibodies, ADA) a ktorým bol Lunsumio podávaný subkutánne v monoterapii v skupinách D a F štúdie GO27981. Klinický význam protilátok proti mosunetuzumabu nebolo možné posúdiť na základe dostupných informácií.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Lunsumiom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe nádorov zo zrelých B-buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Podmienečná registrácia
Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Zistilo sa, že režim dávkovania 5/45/45 mg pri monoterapii Lunsumia podávaného subkutánne je farmakokineticky non-inferiórny k režimu dávkovania 1/2/60/30 mg pri monoterapii Lunsumia podávaného intravenóznou infúziou u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym folikulovým lymfómom s ≥ 2 predchádzajúcimi liečbami. Pre subkutánnu a intravenóznu liekovú formu bol pomer geometrického priemeru (90 % IS) 1,39 (1,20 ‑ 1,61) pre CtroughCYC3_OBS a 1,06 (0,92 ‑ 1,21) pre AUC0‑84.
Podobne ako pri intravenóznej infúzii Lunsumia, farmakokinetická expozícia sa pri subkutánnej injekcii Lunsumia zvyšovala približne dávkovo úmerným spôsobom v skúmanom rozmedzí dávok. V porovnaní s intravenóznou cestou sa pri subkutánnej ceste udržala vysoká relatívna biologická dostupnosť a absorpcia bola pomalšia, čo viedlo k nižšej hodnote Cmax a oneskoreniu Tmax.
Po prvom cykle (t.j. 21 dňoch) podávania mosunetuzumabu dosiahne koncentrácia v sére Cmax pred začiatkom 1. dňa 2. cyklu subkutánneho dávkovacieho režimu s priemernou maximálnou koncentráciou 3,81 µg/ ml a s % CV 53,9 %. Farmakokinetické expozície sú zhrnuté v tabuľke 8.
Tabuľka 8 Expozičné parametre subkutánnej injekcie mosunetuzumabu
| Modelovo predpovedaná hodnota AUC(deň·µg/ml)1 | Modelovo predpovedanáhodnota Cmax (µg/ml)1 | Modelovo predpovedanáhodnota Ctrough (µg/ml)1 | |
| 1. cyklus (0. ‑ 21. deň) | 36,7 (57,0) | 3,81 (53,9) | 3,45 (54,1) |
| 2. cyklus (21. ‑ 42. deň) | 82,3 (50,9) | 5,16 (50,3) | 2,52 (55,7) |
| Rovnovážny stav2 | 72,8 (34,5) | 4,40 (36,7) | 2,41 (34,2) |
1 Hodnoty sú geometrickým priemerom s geometrickým CV %
2 Hodnoty v rovnovážnom stave sú približne určené v 4. cykle (63. ‑ 84. deň)
Absorpcia
Lunsumio sa podáva subkutánne. Hodnota Tmax sa dosiahla približne na 4. až 7. deň. Relatívna biologická dostupnosť (F) režimu subkutánnej injekcie v porovnaní s režimom intravenóznej infúzie bola v rovnovážnom stave 0,898 (95 % IS: 0,828 ‑ 0,975).
Distribúcia
Populačný odhad distribučného objemu v centrálnom kompartmente pre mosunetuzumab bol 5,49 l pri intravenóznej infúzii a subkutánnej injekcii Lunsumia. Keďže mosunetuzumab je protilátka, štúdie väzby na proteíny sa neuskutočnili.
Biotransformácia
Metabolická dráha mosunetuzumabu nebola priamo skúmaná. Tak ako iné terapeutické proteíny, predpokladá sa, že mosunetuzumab je degradovaný na malé peptidy a aminokyseliny katabolickými dráhami.
Eliminácia
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bol pri intravenóznom podávaní odhadovaný priemerný CLss 1,08 l/deň a východiskový klírens (CLbase) 0,584 l/deň. Terminálny polčas pre subkutánne podávaný mosunetuzumab bol 16,8 dňa v rovnovážnom stave na základe odhadov z populačného farmakokinetického modelu.
Starší pacienti
Vek nemal vplyv na farmakokinetiku mosunetuzumabu na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u pacientov vo veku 18 – 88 rokov (n = 228). U pacientov v tejto vekovej skupine nebol pozorovaný žiadny vplyv na subkutánnu absorpciu mosunetusumabu.
Telesná hmotnosť
Tak ako pri iných terapeutických proteínoch, telesná hmotnosť sa dávala do pozitívnej súvislosti s odhadovaným klírensom a distribučným objemom mosunetuzumabu. Avšak na základe analýzy vzťahu expozícia – odpoveď na liečbu a rozpätia klinickej expozície, zohľadňujúc expozície
u pacientov buď s „nízkou“ (<50 kg), alebo „vysokou“ (≥ 112 kg) telesnou hmotnosťou, nie je
potrebná žiadna úprava dávky z dôvodu telesnej hmotnosti pacienta.
Pohlavie
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy je klírens mosunetuzumabu v rovnovážnom stave nepatrne nižší u žien (~13 %) v porovnaní s mužmi. Na základe analýzy vzťahu expozícia – odpoveď na liečbu nie je potrebná žiadna úprava dávky z dôvodu pohlavia.
Rasa
Rasa (ázijská vs iná ako ázijská) nebola identifikovaná ako kovariant ovplyvňujúci farmakokinetiku
mosunetuzumabu.
Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne štúdie zamerané na stanovenie vplyvu poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku mosunetuzumabu. Predpokladá sa, že eliminácia nezmeneného mosunetuzumabu (monoklonálnej IgG protilátky) obličkami je nízka a málo významná.
Populačná PK analýza subkutánne podávaného mosunetuzumabu ukázala, že klírens kreatinínu (CrCl) neovplyvňuje farmakokinetiku mosunetuzumabu. Farmakokinetika mosunetuzumabu u pacientov
s miernou (CrCl 60 až 89 ml/min, n = 92) alebo stredne závažnou (CrCl 30 až 59 ml/min, n = 41) poruchou funkcie obličiek bola podobná farmakokinetike pacientov s normálnou funkciou obličiek (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 88). Farmakokinetické údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl 15 až 29 ml/min) sú obmedzené (n = 1), preto nie je možné uviesť žiadne odporúčania
na dávku. Lunsumio subkutánna injekcia nebol skúmaný u pacientov s ochorením obličiek
v konečnom štádiu a/alebo u pacientov liečených dialýzou.
Porucha funkcie pečene
Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie stanovujúce vplyv poruchy funkcie pečene
na farmakokinetiku mosunetuzumabu. IgG sú eliminované hlavne intracelulárnym katabolizmom a nepredpokladá sa, že porucha funkcie pečene ovplyvňuje klírens mosunetuzumabu.
Populačná PK analýza mosunetuzumabu ukázala, že porucha funkcie pečene neovplyvňuje farmakokinetiku mosunetuzumabu. Farmakokinetika mosunetuzumabu u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (hodnota celkového bilirubínu > ULN (horná hranica referenčného rozpätia [upper limit of normal]) až 1-násobok ULN alebo hodnota AST > ULN, n = 35) bola podobná farmakokinetike u pacientov s normálnou funkciou pečene (n = 191). Počet pacientov so stredne závažnou poruchou (hodnota celkového bilirubínu > 1,5- až 3-násobok ULN, akákoľvek hodnota AST, n = 1) alebo závažnou (hodnota celkového bilirubínu > 3 – 10-násobok ULN, akákoľvek hodnota AST, n = 2) poruchou funkcie pečene je obmedzený.
Pediatrická populácia
Neuskutočnili sa žiadne štúdie skúmajúce farmakokinetiku mosunetuzumabu v pediatrickej populácii (vek < 18 rokov).
Farmaceutické informácie - Lunsumio 0,5 ml/5 mg
L-histidín L-metionín
kyselina octová (na úpravu pH) sacharóza
polysorbát 20 (E 432) voda na injekcie
Nepozorovali sa žiadne inkompatibility medzi subkutánnou liekovou formou Lunsumia a materiálom injekčnej striekačky ako polypropylén alebo polykarbonát ani prenosovými alebo injekčnými ihlami z nehrdzavejúcej ocele a polyetylénovými kužeľovými zátkami Luer.
Neotvorená injekčná liekovka
3 roky
Pripravená injekčná striekačka
Po prenose injekčného roztoku Lunsumio z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky sa má liek podať ihneď, pretože neobsahuje žiadne antimikrobiálne konzervačné látky. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností to nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C ‑ 8 °C, pokiaľ sa príprava nevykonala za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.
Ak sa injekčný roztok Lunsumio prenesie z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok, liek v uzavretej injekčnej striekačke sa môže uchovávať v chladničke pri teplote 2 °C až 8 °C maximálne 28 dní, chránený pred svetlom a/alebo pri teplote 9 °C až 30 °C maximálne 24 hodín pri izbovom svetle.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšej škatuľke na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie, pozri časť 6.3.
5 mg injekčný roztok
Injekčná liekovka zo skla typu I s gumovou zátkou laminovanou fluoroživicou a hliníkovým tesnením s plastovým hnedým vyklápacím viečkom obsahujúca 5 mg injekčného roztoku
Balenie s jednou injekčnou liekovkou.
45 mg injekčný roztok
Injekčná liekovka zo skla typu I s gumovou zátkou laminovanou fluoroživicou a hliníkovým tesnením s plastovým levanduľovým vyklápacím viečkom obsahujúca 45 mg injekčného roztoku
Balenie s jednou injekčnou liekovkou.
a iné zaobchádzanie s liekom
Všeobecné opatrenia
Aby sa predišlo chybám v medikácii, skontrolujte označenie na injekčnej liekovke, aby ste sa uistili, že liek, ktorý sa pripravuje a podáva je Lunsumio na subkutánnu injekciu a nie Lunsumio na intravenóznu infúziu.
Lunsumio neobsahuje žiadne konzervačné látky a je určený len na podanie jednej dávky. Počas celej doby zaobchádzania s týmto liekom sa má dodržiavať náležitá aseptická technika. Injekčnou liekovkou netraste.
Lunsumio subkutánna injekcia sa má pred podaním vizuálne skontrolovať, aby sa zaistilo, že neobsahuje pevné častice alebo nemá zmenenú farbu. Injekčná liekovka sa musí zlikvidovať, ak sú v nej prítomné pevné častice.
Každá injekčná liekovka Lunsumio je pripravená na použitie a určená na jednu subkutánnu injekciu a nesmie sa riediť. Lunsumio injekčný roztok na subkutánne podanie sa má natiahnuť primerane veľkou prenosovou ihlou (odporúča sa veľkosť 18G až 21G). Prenosová ihla sa má odstrániť a má sa nasadiť injekčná ihla vhodnej veľkosti (odporúča sa veľkosť 25G až 30G). Má sa použiť najmenšia injekčná striekačka, pomocou ktorej je možné podať presný objem injekcie.
Na injekčnú striekačku sa má nalepiť odlepovací štítok z písomnej informácie. Likvidácia
Uvoľnenie liekov do životného prostredia sa má minimalizovať. Lieky sa nemajú likvidovať
odpadovou vodou a je potrebné vyhnúť sa ich likvidácii domovým odpadom.
Pri používaní a likvidácii injekčných striekačiek a iných ostrých zdravotníckych pomôcok sa musia
prísne dodržiavať nasledovné body:
-
Ihly a injekčné striekačky sa nikdy nesmú používať opakovane.
-
Všetky použité ihly a injekčné striekačky vložte do nádoby na ostré predmety (nádoby
na likvidáciu odolnej proti prepichnutiu).
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.