ASPAVELI 1 080 mg Infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory komplementu, ATC kód: L04AJ03 Mechanizmus účinku

Pegcetakoplan je symetrická molekula pozostávajúca z dvoch identických pentadekapeptidov kovalentne naviazaných na konce lineárnej 40 kDa PEG molekuly. Peptidové skupiny sa viažu na komplement C3 a C3b a vykazujú rozsiahlu inhibíciu komplementovej kaskády. 40 kDa PEG skupina prináša zlepšenú rozpustnosť a dlhšie zotrvanie v tele po podaní lieku.

Pegcetakoplan sa viaže na proteín komplementu C3 a jeho aktivačný fragment C3b, čím reguluje štiepenie C3 a generáciu „downstreamových“ efektorov aktivácie komplementu. Pri PNH je extravaskulárna hemolýza (EVH) podporovaná opsonizáciou C3b, zatiaľ čo intravaskulárna hemolýza (IVH) je sprostredkovaná „downstreamovým“ komplexom membránového útoku (Membrane Attack Complex, MAC). Pegcetakoplan vykazuje rozsiahlu reguláciu komplementovej kaskády proximálnym účinkom na formáciu C3b a MAC, čím kontroluje mechanizmy, ktoré vedú k EVH a IVH.

Pri C3G a primárnej IC-MPGN dochádza k nadmernému ukladaniu produktov rozkladu C3

v glomeruloch obličiek, čo vedie k poškodeniu parenchýmu obličiek a poruche funkcie obličiek. Pegcetaklopan pôsobí na proximálne efektory aktivácie komplementu (C3 a C3b), čím inhibuje aktiváciu iniciovanú všetkými (alternatívnou, klasickou a lektínovou) dráhami komplementu.

Inhibíciou C3 pegcetaklopan priamo rieši nesprávnu aktiváciu C3 a modifikuje základné ochorenie tým, že znižuje nadmerné ukladanie produktov rozkladu C3 v glomeruloch obličiek. Cielením na C3b pegcetaklopan tiež inhibuje aktivitu alternatívnej dráhy C3 konvertázy prostredníctvom dodatočného mechanizmu účinku v kaskáde komplementu. To ďalej zabraňuje ukladaniu produktov rozkladu C3

v glomeruloch.

Farmakodynamické účinky

PNH

V štúdii APL2-302 sa v skupine s pegcetakoplanom zvýšila priemerná sérová koncentrácia C3

z počiatočnej hodnoty 0,94 g/l na 3,83 g/l v 16. týždni a udržala sa do 48. týždňa. V štúdii APL2-308 sa zvýšila priemerná sérová koncentrácia C3 z počiatočnej hodnoty 0,95 g/l na 3,56 g/l v 26. týždni.

V štúdii APL2-302 sa zvýšilo priemerné percento PNH erytrocytov typu II + III z počiatočnej hodnoty 66,80 % na 93,85 / v 16. týždni a udržalo sa do 48. týždňa. V štúdii APL2-308 sa zvýšilo percento PNH erytrocytov typu II + III z počiatočnej hodnoty 42,4 % na 90,0 v 26. týždni.

V štúdii APL2-302 sa znížilo percento PNH erytrocytov typu II + III s depozíciou C3 z počiatočnej hodnoty 17,73 % na 0,20 % v 16. týždni a udržalo sa do 48. týždňa. V štúdii APL2-308 sa znížilo percento PNH erytrocytov typu II + III s depozíciou C3 z počiatočnej hodnoty 2,85 % na 0,09 %

v 26. týždni.

C3G a primárna IC-MPGN

V štúdii APL2-C3G-310 sa v skupine s pegcetakoplanom zvýšila priemerná sérová koncentrácia C3 z počiatočnej hodnoty 0,62 g/l na 3,71 g/l v 26. týždni a účinok sa udržal až do 52. týždňa. V skupine s placebom zostali koncentrácie C3 stabilné až do 26. týždňa (počiatočná hodnota 0,57 g/l, 0,58 g/l

v 26. týždni) a po prechode na pegcetakoplan sa zvýšili na 3,59 g/l v 52. týždni.

Priemerná sérová koncentrácia sC5b-9 sa znížila z počiatočnej hodnoty 902,5 ng/ml na 290,2 ng/ml v 26. týždni v skupine s pegcetaklopanom a účinok sa udržal až do 52. týždňa. V skupine s placebom zostali koncentrácie sC5b-9 stabilné (počiatočná hodnota 768,3 ng/ml, 759,9 ng/ml v 26. týždni) a po prechode na pegcetaklopan sa znížili na 272,9 ng/ml v 52. týždni.

Po 6 mesiacoch sa pozoroval klírens glomerulových depozitov C3 na základe vyššieho podielu pacientov, ktorí dosiahli skóre farbenia nula v skupine s pegcetaklopanom (71,4 %) v porovnaní so skupinou s placebom (8,8 %).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

PNH

Účinnosť a bezpečnosť pegcetakoplanu u pacientov s PNH sa hodnotili v dvoch otvorených, randomizovaných kontrolovaných štúdiách 3. fázy: u pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom komplementu v štúdii APL2-302 a u pacientov bez predchádzajúcej liečby inhibítorom komplementu v štúdii APL2-308. V oboch štúdiách bola dávka pegcetakoplanu 1 080 mg dvakrát týždenne. Ak to bolo potrebné, dávka lieku ASPAVELI sa mohla upraviť na 1 080 mg každé 3 dni.

Štúdia u dospelých pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom komplementu (APL2-302) Štúdia APL2-302 bola otvorená, randomizovaná štúdia so 16-týždňovým obdobím kontrolovaným aktívnym komparátorom, po ktorom nasledovalo 32-týždňové otvorené obdobie (OO). Táto štúdia zahŕňala pacientov s PNH, ktorí boli liečení stabilnou dávkou ekulizumabu po dobu aspoň

3 predchádzajúcich mesiacov a s hladinami Hb < 10,5 g/dl. Spôsobilí pacienti vstúpili do 4-týždňovej úvodnej fázy, počas ktorej dostávali pegcetakoplan 1 080 mg subkutánne, dvakrát týždenne dodatočne k ich súčasnej dávke ekulizumabu. Pacienti boli potom randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie buď 1 080 mg pegcetakoplanu dvakrát týždenne alebo ich súčasnej dávky ekulizumabu počas trvania

16-týždňového randomizovaného kontrolného obdobia (RKO). Randomizácia bola stratifikovaná podľa počtu transfúzií erytrocytov počas 12 mesiacov pred dňom -28 (< 4, ≥ 4) a počtu trombocytov pri skríningu (< 100 000/mm³, ≥ 100 000/mm³). Pacienti, ktorí dokončili RKO, vstúpili do OO, počas ktorého dostávali všetci pacienti pegcetakoplan až po dobu 32 týždňov (pacienti, ktorí dostávali ekulizumab počas RKO, vstúpili do 4-týždňovej úvodnej fázy pred prechodom na monoterapiu pegcetakoplanom).

Primárne a sekundárne koncové ukazovatele účinnosti sa hodnotili v 16. týždni. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena počiatočnej hladiny Hb do 16. týždňa (počas RKO). Počiatočná hodnota bola definovaná ako priemer meraní pred prvou dávkou pegcetakoplanu (na začiatku úvodnej fázy). Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele boli vyhnutie sa transfúzii, definované ako podiel pacientov, ktorí nevyžadovali transfúziu počas RKO a zmena absolútneho počtu retikulocytov (APR), hladiny LDH a skóre na stupnici funkčného hodnotenia liečby chronického ochorenia pre únavu (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT-Fatigue) od počiatočnej hodnoty po

16. týždeň.

Do úvodnej fázy vstúpilo celkom 80 pacientov. Na konci úvodnej fázy bolo všetkých 80 pacientov randomizovaných, z toho 41 na pegcetakoplan a 39 na ekulizumab. Demografické charakteristiky a počiatočné charakteristiky ochorenia boli medzi liečebnými skupinami vo všeobecnosti dobre

vyvážené (pozri tabuľku 2). Celkovo 38 pacientov v skupine liečenej pegcetakoplanom a 39 pacientov v skupine s ekulizumabom dokončilo 16-týždňové RKO a pokračovalo do 32-týždňovej otvorenej fázy. Celkovo 12 z 80 (15 %) pacientov dostávajúcich pegcetakoplan prerušilo liečbu z dôvodu nežiaducich udalostí. U 15 pacientov sa podľa protokolu upravila dávka na 1 080 mg každé 3 dni.

U 12 pacientov sa hodnotil prínos a u 8 z 12 pacientov sa preukázal prínos úpravy dávky.

Tabuľka 2: Počiatočná demografia a charakteristiky pacientov v štúdii APL2-302

*Skóre FACIT-Fatigue sa meria na stupnici 0-52, s vyššími hodnotami ukazujúcimi nižšiu únavu.

Pegcetakoplan bol účinnejší pre primárny koncový ukazovateľ zmeny hladiny hemoglobínu od počiatočnej hodnoty (P < 0,0001).

Obrázok 1. Upravená priemerná zmena hladiny hemoglobínu (g/dl) od počiatočnej hodnoty po

8. týždeň

Kontrolné návštevy pre analýzu

Pegcetakoplan

12. týždeň

16. týždeň

Liečba

Ekulizumab

Zmena hemoglobínu od počiatočnej hodnoty (g/dl)

16. týždeň v APL2-302

Porovnateľnosť sa preukázala pre sekundárne koncové ukazovatele vyhnutie sa transfúzii a zmena

APR od počiatočného stavu.

Porovnateľnosť sa nepreukázala pre zmenu hladiny LDH od počiatočnej hodnoty.

Z dôvodu hierarchického testovania sa štatistické testovanie zmien od počiatočného stavu pre skóre únavy FACIT-Fatigue formálne netestovalo.

Upravené priemery, rozdiel v liečbach, intervaly spoľahlivosti a štatistické analýzy vykonávané pre kľúčové sekundárne koncové ukazovatele sú zobrazené na obrázku 2.

Áno

Zmena retikulocytov od počiatočnej hodnoty, 10⁹/l

LS Mean (SE)

Áno

Nie

Netestovala sa

Hranica porovnateľnosti pre daný koncový ukazovateľ je zobrazená pre každý parameter

Rozdiel medzi pegcetakoplanom a ekulizumabom 95 % IS

Obrázok 2. Analýza kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľov v APL2-302

Výsledky boli konzistentné v rámci všetkých podporných analýz primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov, vrátane všetkých pozorovaných údajov so zahrnutím údajov po transfúzii.

Normalizácia hladiny Hb sa v 16. týždni dosiahla u 34 % pacientov v skupine s pegcetakoplanom oproti 0 % v skupine s ekulizumabom. Normalizácia hladiny LDH sa dosiahla u 71% pacientov

v skupine liečenej pegcetakoplanom oproti 15 % v skupine s ekulizumabom.

Celkovo 77 pacientov vstúpilo do 32-týždňového OO, počas ktorého všetci pacienti dostávali pegcetakoplan, čo viedlo k celkovej expozícii až 48 týždňov. Výsledky boli v 48. týždni vo všeobecnosti konzistentné s výsledkami v 16. týždni a podporovali udržateľnú účinnosť.

Štúdia u dospelých pacientov bez predchádzajúcej liečby inhibítorom komplementu (APL2-308)

Štúdia APL2-308 bola otvorená, randomizovaná, kontrolovaná štúdia, ktorá zahŕňala pacientov

s PNH, ktorí neboli liečení žiadnym inhibítorom komplementu počas predchádzajúcich 3 mesiacov pred zahrnutím do štúdie a s hladinami Hb nižšími ako dolná hranica normálu (Lower Limit of Normal, LLN). Spôsobilí pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na podávanie pegcetakoplanu alebo podpornej starostlivosti (napr. transfúzie, kortikosteroidy, doplnky ako železo, kyselna listová a vitamín B12), ďalej označovaní ako kontrolná skupina, počas trvania 26-týždňového liečebného obdobia.

Randomizácia bola stratifikovaná podľa počtu transfúzií erytrocytov počas 12 mesiacov pred

dňom -28 (<4, ≥4). V akomkoľvek časovom bode počas štúdie mohli pacienti zaradení do kontrolnej skupiny, ktorí mali hladiny Hb ≥2g/dl pod počiatočnou hodnotou alebo sa u nich vyskytla tromboembolická príhoda súvisiaca s PNH, podľa protokolu prejsť na pegcetakoplan na zvyšok štúdie.

Celkom bolo randomizovaných 53 pacientov, 35 na pegcetakoplan a 18 pacientov do kontrolnej skupiny. Demografické charakteristiky a počiatočné charakteristiky ochorenia boli medzi liečebnými skupinami vo všeobecnosti dobre vyvážené. Priemerný vek bol 42,2 rokov v skupine

s pegcetakoplanom a 49,1 rokov v kontrolnej skupine. Priemerný počet transfúzií erytrocytov počas

12 mesiacov pred skríningom bol 3,9 v skupine s pegcetakoplanom a 5,1 v kontrolnej skupine.

5 pacientov v každej skupine (14,3 % v skupine s pegcetakoplanom a 27,8 % v kontrolnej skupine) malo aplastickú anémiu v anamnéze. Ďalšie počiatočné hodnoty boli nasledujúce: priemerné počiatočné hladiny Hb (skupina s pegcetakoplanom: 9,4 g/dl oproti kontrolnej skupine: 8,7 g/dl), APR (skupina s pegcetakoplanom: 230,2 × 10⁹/l oproti kontrolnej skupine: 180,3 × 10⁹/l), LDH (skupina

s pegcetakoplanom: 2 151,0 U/l oproti kontrolnej skupine: 1 945,9 U/l) a počet trombocytov (skupina s pegcetakoplanom: 191,4 × 10⁹/l oproti kontrolnej skupine: 125,5 × 10⁹/l). 11 z 18 pacientov randomizovaných do kontrolnej skupiny prešlo na pegcetakoplan, pretože ich hladiny Hb sa znížili

o ≥2g/dl pod počiatočnú hodnotu. Z 53 randomizovaných pacientov dostalo 52 (97,8 %) profylaktickú liečbu antibiotikami podľa miestnych smerníc predpisovania.

Primárne a sekundárne koncové ukazovatele účinnosti sa hodnotili v 26. týždni. Dva koprimárne koncové ukazovatele účinnosti boli stabilizácia Hb definovaná ako zamedzenie poklesu > 1 g/dl koncentrácie Hb od počiatočnej hodnoty bez transfúzie a zmena koncentrácie LDH od počiatočnej hodnoty.

V skupine liečenej pegcetakoplanom dosiahlo 30 z 35 pacientov (85,7 %) stabilizáciu Hb oproti

0 pacientom v kontrolnej skupine. Upravený rozdiel medzi skupinou s pegcetakoplanom a kontrolnou skupinou bol 73,1 % (95 % IS, 57,2 % až 89,0 %; p < 0,0001).

Priemerné (SE) zmeny najmenších štvorcov (Least-Square, LS) od počiatočnej hodnoty v koncentrácii LDH v 26. týždni boli -1 870 U/l v skupine liečenej pegcetakoplanom oproti -400 U/l v kontrolnej skupine (p < 0,0001). Rozdiel medzi skupinou s pegcetakoplanom a kontrolnou skupinou

bol -1 470 (95 % IS, -2 113 až -827). Rozdiely v liečbe medzi skupinou s pegcetakoplanom

a kontrolnou skupinou boli zjavné v 2. týždni a udržali sa do 26. týždňa (obrázok 3). Koncentrácie LDH v kontrolnej skupine zostali zvýšené.

Obrázok 3. Priemerná (±SE) koncentrácia LDH (U/l) v priebehu času podľa liečebnej skupiny

Pegcetakoplan

Kontrolná skupjna

Kontrolná návšteva pre analýzu

Priemerná (±) koncentrácia LDH (U/l)

v štúdii APL2-308

Pre vybrané kľúčové sekundárne koncové ukazovatele účinnosti hemoglobínovej odpovede bez transfúzií, zmeny hladiny hemoglobínu a zmeny APR preukázala skupina liečená pegcetakoplanom významný rozdiel oproti kontrolnej skupine (Tabuľka 3).

Tabuľka 3: Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele: analýza v štúdii APL2-308

a Hemoglobínová odpoveď bola definovaná ako ≥1 g/dl zvýšenie hemoglobínu od počiatočnej hodnoty v 26. týždni.

APR = Absolútny počet retikulocytov, IS = Interval spoľahlivosti, LS = Najmenší štvorec, SE = Štandardná

chyba (Standard Error)

C3G a primárna IC-MPGN

Účinnosť a bezpečnosť pegcetaklopanu u pacientov s C3G alebo primárnou IC-MPGN sa hodnotili v randomizovanej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 APL2-C3G-310, ktorá zahŕňala dospelých a dospievajúcich s ochorením vlastnej obličky alebo recidivujúcou C3G alebo primárnou IC-MPGN po transplantácii.

Dávka pegcetaklopanu bola 1 080 mg dvakrát týždenne u dospelých alebo dospievajúcich s telesnou hmotnosťou ≥50 kg alebo sa dávka zakladala na telesnej hmotnosti u dospievajúcich s telesnou hmotnosťou <50 kg.

Štúdia u dospelých a dospievajúcich pacientov s C3G alebo primárnou IC-MPGN (APL2-C3G-310) Štúdia APL2-C3G-310 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia s 26-týždňovým, placebom kontrolovaným obdobím, po ktorom nasledovalo 26-týždňové otvorené obdobie. Do tejto štúdie boli zaradení dospievajúci vo veku od 12 do 17 rokov a dospelí s C3G alebo primárnou IC-MPGN. Do tejto štúdie boli zaradení pacienti s ochorením vlastnej obličky alebo s recidivujúcim ochorením po transplantácii, ktorí mali proteinúriu ≥1 g/deň a hodnotu eGFR ≥30 ml/min/1,73 m². Pacienti boli na stabilnom a optimalizovanom dávkovacom režime na liečbu C3G/primárnej IC-MPGN (napr. inhibítory RAS, inhibítory sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 [SGLT-2], imunosupresíva, systémové kortikosteroidy nie viac ako 20 mg/deň ekvivalentu prednizónu) počas najmenej

12 týždňov pred randomizáciou.

Spôsobilí pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na subkutánne podávanie pegcetaklopanu alebo placeba dvakrát týždenne počas 26-týždňového randomizovaného kontrolovaného obdobia (RKO). Na randomizáciu boli použité dva stratifikačné faktory: pacienti s recidívou po transplantácii oproti pacientom s ochorením vlastnej obličky, a pacienti s počiatočnou biopsiou obličiek (odobratou buď počas skríningu alebo do 28 týždňov pred randomizáciou) oproti pacientom bez počiatočnej biopsie obličiek. Počas RKO boli zmeny v základných režimoch liečby C3G/primárnej IC-MPGN minimalizované a vykonané iba v prípade, keď sa vyžadovali na zabezpečenie zdravia pacienta.

Pacienti, ktorí dokončili RKO, vstúpili do 26-týždňového otvoreného obdobia, v ktorom boli všetci účastníci liečení pegcetaklopanom dvakrát týždenne.

Celkom bolo randomizovaných 124 pacientov, 63 do skupiny s pegcetaklopanom a 61 do skupiny s placebom. Demografické údaje a počiatočné charakteristiky ochorenia boli vo všeobecnosti vyvážené medzi oboma skupinami (pozri tabuľku 4). Celkom 118 pacientov dokončilo 26-týždňové RKO,

z čoho 114 pacientov dokončilo liečbu otvoreného obdobia s pegcetaklopanom (N = 59

pegcetaklopan na pegcetaklopan, N = 55 placebo na-pegcetaklopan).

Tabuľka 4: Počiatočné demografické údaje a charakteristiky ochorenia pacientov v štúdii study

APL2-C3G-310

*Do 12 týždňov pred vstupom do štúdie.

C3G = C3 glomerulopatia, C3GN = C3 glomerulonefritída, DDD = husté ložiskové ochorenie (Dense-Deposit Disease), IC-MPGN = imunokomplexová membranoproliferatívna glomerulonefritída, FMU = prvý ranný moč (First-Morning Urine), uPCR = pomer proteínu a kreatinínu v moči, eGFR = odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie, SD = štandardná odchýlka (Standard Deviation)

Primárne a kľúčové sekundárne koncové ukazovatele účinnosti boli hodnotené v 26. týždni. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bol logaritmicky transformovaný pomer hodnoty uPCR prvého ranného moču (FMU) v 26. týždni v porovnaní s počiatočnou hodnotou.

Pegcetaklopan bol účinnejší ako placebo so štatisticky významným znížením hodnoty uPCR o 68,1 %

(95 % IS: 57,3 % až 76,2 %, p < 0,0001) oproti počiatočnej hodnote v porovnaní s placebom po

26 týždňoch liečby (-67,2 % [95 % IS: -74,9 % až -57,2 %] a +2,9 % [95 % IS: -8,6 % až 15,9 %] pre

pegcetaklopan a placebo, v uvedenom poradí). Účinnosť podobného rozsahu bola pozorovaná v podskupinách bez ohľadu na vek (dospievajúci oproti dospelým), typ ochorenia (C3G oproti

primárnej IC-MPGN), stav ochorenia (ochorenie vlastnej obličky oproti recidivujúcemu ochoreniu po transplantácii) a súbežné používanie imunosupresív/glukokortikoidov (áno oproti nie). Účinok pegcetaklopanu na hodnotu uPCR pretrvával do 52. týždňa (-67,2 % oproti východiskovej hodnote). U pacientov, ktorí prešli z placeba na pegcetaklopan v 26. týždni (obrázok 4), sa zaznamenalo podobné zníženie (-51,3 %) v 52 týždni.

Obrázok 4. Pomer geometrických priemerov (95 % IS) hodnoty uPCR FMU v porovnaní

s počiatočnou hodnotou v priebehu času podľa liečebnej skupiny z MMRM modelu v štúdii

Otvorené obdobie

Týždeň

Geometrický priemer (95 % IS) logaritmicky transformovaného pomeru uPCR oproti počiatočnej hodnote

APL2-C3G-310

Poznámka: Pomer geometrických priemerov vypočítaný z opätovne exponovaných priemerov LS.

IS = Interval spoľahlivosti, LS = najmenšie štvorce (Least Square), FMU = prvý ranný moč, uPCR = pomer proteínu a kreatinínu v moči, MMRM = zmiešaný model opakovaných meraní (Mixed Model of Repeated Measure)

Liečba pegcetakoplanom počas 26 týždňov preukázala štatisticky významné zlepšenie kľúčového sekundárneho koncového ukazovateľa týkajúceho sa zníženia proteinúrie, pričom 60,3 % pacientov liečených pegcetakoplanom dosiahlo ≥50 % zníženie hodnoty uPCR v porovnaní so 4,9 % v skupine s placebom, čo predstavuje rozdiel 52,7 % (95 % IS: 29,2 % - 76,2 %; p < 0,0001).

Liečba pegcetakoplanom počas 26 týždňov viedla k vyššiemu podielu pacientov, ktorí dosiahli zníženie intenzity farbenia C3 v obličkách o dva rády alebo viac na stupnici 0-3, 26 (74,3 %) pacientov liečených pegcetakoplanom oproti 4 (11,8 %) pacientom, ktorí dostávali placebo,

s rozdielom 64,3 % (95 % IS: 41,4 % - 87,2 %, nominálna hodnota p < 0,0001).

Liečba pegcetakoplanom počas 26 týždňov preukázala stabilizáciu hodnoty eGFR so zmenou oproti počiatočnej hodnoty -1,497 (2,242) v skupine s pegcetakoplanom oproti -7,808 (1,919) v skupine

s placebom, a rozdielom v liečbach 6,312 ml/min/1,73 m² (95 % IS: 0,501; 12,122; nominálna hodnota p = 0,0333). Účinok pegcetakoplanu na hodnotu eGFR sa pretrvával do 52. týždňa. U pacientov, ktorí prešli z placeba na pegcetakoplan v 26. týždni, sa zaznamenala podobná stabilizácia v 52. týždni.

Účinnosť podobného rozsahu bola celkovo pozorovaná pre ≥50 % zníženie proteinúrie, klírens farbenia C3 a stabilizáciu hodnoty eGFR v podskupinách bez ohľadu na vek (dospievajúci oproti dospelým), typ ochorenia (C3G oproti primárnej IC-MPGN), stav ochorenia (ochorenie vlastnej obličky oproti recidivujúcemu ochoreniu po transplantácii) a súbežné používanie imunosupresív/glukokortikoidov (áno oproti nie) v 26. týždni.

Štúdia u dospelých pacientov s recidivujúcou C3G alebo primárnou IC-MPGN po transplantácii

(APL2-C3G-204)

Štúdia APL2-C3G-204 bola otvorená, randomizovaná štúdia fázy 2 u 13 dospelých pacientov s recidivujúcou C3G (N = 10) alebo primárnou IC-MPGN (N = 3) po transplantácii trvajúca 52 týždňov.

Počas prvých 12 týždňov štúdie dostávalo 10 pacientov pegcetakoplan dodatočne k štandardnej starostlivosti (Standard Of Care, SOC) a 3 pacienti dostávali len SOC. Všetci pacienti dostávali pegcetakoplan od 13. do 52. týždňa.

Primárny koncový ukazovateľ, zníženie intenzity farbenia C3 pri biopsii obličiek v 12. týždni, bol pozorovaný u 50 % pacientov liečených pegcetakoplanom (5 z 10 pacientov, z toho 4 dosiahli skóre farbenia 0) a u 33,3 % pacientov v kontrolnej skupine (1 z 3 pacientov, pričom tento pacient dosiahol skóre farbenia 1).

Vo všeobecnosti boli zmeny a percentuálne zmeny hodnoty eGFR (sekundárny koncový ukazovateľ) od počiatočnej hodnoty malé. Priemerná (SD) hodnota eGFR sa zmenila z počiatočných 52,3 (12,11) ml/min/1,73 m² na 57,3 (25,12) ml/min/1,73 m² v 52. týždni a medián hodnoty eGFR sa

zmenil z počiatočných 50,5 ml/min/1,73 m² na 58,5 ml/min/1,73 m² v 52. týždni. Väčšina pacientov (9 z 13 pacientov [69,2 %]) v oboch skupinách dosiahla v 52. týždni stabilizáciu alebo zlepšenie hodnoty eGFR.

Imunogenita

V klinických štúdiách PNH a C3G alebo primárnej IC-MPGN sa používali dva rôzne testy na detekciu protilátok proti lieku (Anti-Drug Antibody, ADA) namierených proti peptidu pegcetaklopanu. Test použitý pri C3G alebo primárnej IC-MPGN bol citlivejší. Rozdiely medzi týmito testami znemožňujú zmysluplné porovnanie výskytu ADA v nižšie opísaných štúdiách.

V klinických štúdiách PNH bol výskyt ADA (ADA vyvolané liečbou alebo zosilnené ADA z predtým existujúcich hladín) nízky, a ak boli prítomné, nemali žiadny viditeľný vplyv na farmakokinetický/farmakodynamický profil, účinnosť alebo bezpečnostný profil pegcetakoplanu.

V priebehu štúdií APL2-302 a APL2-308 sa u 3 zo 126 pacientov vystavených pegcetakoplanu potvrdili pozitívne protilátky proti peptidu pegcetakoplanu. Všetci 3 pacienti boli pozitívne testovaní aj na neutralizačné protilátky (Neutralizing Antibody, NAb). Odpoveď NAb nemala žiadny viditeľný vplyv na farmakokinetické vlastnosti ani klinickú účinnosť. U 18 zo 126 pacientov sa vyvinuli protilátky proti PEG, 9 prípadov bolo vyvolaných liečbou a 9 prípadov bolo zosilnených liečbou.

V klinických štúdiách C3G a primárnej IC-MPGN bol výskyt ADA (ADA vyvolané liečbou alebo zosilnené ADA z predtým existujúcich hladín) v štúdii APL2-C3G-310 23,6 % pre protilátky proti PEG a 16,3 % pre protilátky proti peptidu pegcetakoplanu. Na základe populačnej farmakokinetickej a farmakodynamickej analýzy nemali ADA klinicky významný vplyv na účinnosť ani farmakokinetické/farmakodynamicé vlastnosti v analýze súhrnnej populácie. 5 pacientov malo tiež pozitívny výsledok testu NAb. Odpoveď NAb nemala zjavný vplyv na farmakokinetické vlastnosti ani na klinickú účinnosť. U 29 zo 123 pacientov sa vyvinuli protilátky proti PEG, pričom u 14 to boli ADA vyvolané liečbou a u 15 ADA zosilnených liečbou. U pacientov s recidivujúcim ochorením po transplantácii v štúdii APL2-C3G-204 sa u žiadneho pacienta nevyvinula pozitívna odpoveď ADA (ADA vyvolané liečbou alebo zosilnené ADA z predtým existujúcich hladín) proti peptidu pegcetaklopanu alebo PEG. Počas 26-týždňového placebom kontrolovaného obdobia v štúdii APL2-C3G-310 sa nevyskytol žiadny detekovateľný vplyv ADA na bezpečnosť liečby pegcetaklopanom.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s týmto liekom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri PNH a C3G alebo primárnej IC-MPGN (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Absorpcia

Pegcetakoplan sa podáva subkutánnou infúziou a po jednorazovej subkutánnej dávke zdravým dobrovoľníkom sa postupne absorboval do systémového obehu s mediánom Tmax medzi 108

a 144 hodín (4,5 až 6,0 dní).

Sérové koncentrácie v rovnovážnom stave po podávaní dávky 1 080 mg dvakrát týždenne pacientom s PNH sa dosiahli približne 4 až 6 týždňov po prvej dávke. U pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom komplementu (štúdia APL2-302) boli priemerné geometrické (%CV) sérové koncentrácie v rovnovážnom stave u pacientov liečených po dobu 16 týždňov v rozsahu medzi 655 (18,6 %)

a 706 (15,1 %) µg/ml. Koncentrácie v rovnovážnom stave u pacientov (n = 22), ktorí pokračovali v liečbe pegcetakoplanom až do 48. týždňa, boli 623 µg/ml (39,7 %), čo naznačuje udržateľné terapeutické koncentrácie pegcetakoplanu do 48. týždňa. U pacientov bez predchádzajúcej liečby

inhibítorom komplementu (štúdia APL2-308) bola priemerná geometrická (%CV) sérová koncentrácia v rovnovážnom stave v 26. týždni 744 µg/ml (25,5 %) s dávkovaním dvakrát týždenne. Biologická dostupnosť subkutánnej dávky pegcetakoplanu sa na základe populačnej farmakokinetickej analýzy odhaduje na 76 %.

Sérové koncentrácie v rovnovážnom stave sa po podávaní 1 080 mg dvakrát týždenne pacientom s C3G alebo primárnou IC-MPGN dosiahli približne 4 až 8 týždňov po prvej dávke a terapeutické koncentrácie pegcetakoplanu sa udržali do 52. týždňa. U pacientov v štúdii APL2-C3G-310 boli priemerné (%CV) sérové koncentrácie v rovnovážnom stave v rozsahu 715,8 (31,2 %) až 765,7 (23,2 %) μg/ml do 26. týždňa a zostali v rozsahu 670,1 (30,1 %) až 726,6 (30,5 %) μg/ml do

52. týždňa.

Distribúcia

Priemerný (%CV) distribučný objem pegcetakoplanu je na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u pacientov s PNH približne 3,98 l (32 %).

Priemerný (%CV) centrálny distribučný objem pegcetakoplanu u dospelých pacientov s C3G alebo primárnou IC-MPGN je približne 4.31 l (32,1 %).

Biotransformácia

Na základe PEGylovanej peptidovej štruktúry sa očakáva, že metabolizmus pegcetakoplanu bude prebiehať prostredníctvom katabolických dráh a že liek bude degradovaný na malé peptidy, aminokyseliny a PEG. Výsledky štúdií s rádioaktívnym označením u opíc rodu cynomolgus naznačujú, že primárnou cestou eliminácie označenej peptidovej skupiny je vylučovanie v moči. Aj keď sa eliminácia PEG neskúmala, je známe, že podlieha vylučovaniu obličkami.

Z výsledkov in vitro štúdií sa pre pegcetakoplan nepreukázala žiadna inhibícia ani indukcia testovaných enzýmových izoforiem CYP. Pegcetakoplan nebol substrátom ani inhibítorom ľudských vychytávacích ani efluxných transportérov.

Eliminácia

Po viacnásobnom subkutánnom podaní dávky pegcetakoplanu pacientom s PNH bol priemerný (%CV) klírens 0,015 l/h (30 %) a medián účinného polčasu eliminácie (t1/2) bol 8,6 dní, podľa odhadu populačnej farmakokinetickej analýzy.

Odhadovaná priemerná hodnota (CV%) klírensu je u dospelých pacientov s C3G alebo primárnou IC-MPGN 0,012 l/hodinu (43 %). Medián terminálneho t1/2 je u dospelých pacientov s C3G alebo primárnou IC-MPGN 10,1 dňa.

Linearita/nelinearita

Expozícia pegcetakoplanu sa zvyšuje úmerne s dávkou v rozsahu od 45 do 1 440 mg. Osobitné populácie pacientov

Účinky veku, telesnej hmotnosti , pohlavia alebo rasovej príslušnosti

Na základe výsledkov populačnej farmakokinetickej analýzy sa u pacientov s PNH, C3G alebo primárnou IC-MPGN neidentifikoval žiadny vplyv veku (12-81 rokov), rasovej príslušnosti ani pohlavia na farmakokinetické vlastnosti pegcetakoplanu.

V porovnaní s referenčným 70 kg pacientom sa predpokladá priemerná koncentrácia v rovnovážnom stave približne o 20 % vyššia u pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg. U pacientov s PNH s telesnou hmotnosťou 40 kg sa predpokladá až o 45 % vyššia priemerná koncentrácia. K dispozícii sú minimálne údaje o profile bezpečnosti pegcetakoplanu u pacientov s PNH s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg.

Starší ľudia

Aj keď sa v týchto štúdiách nepozorovali žiadne zjavné rozdiely súvisiace s vekom, počet pacientov vo veku 65 rokov a viac nie je dostatočný na určenie toho, či odpovedajú na liečbu inak ako mladší pacienti. Pozri časť 4.2.

Pediatrická populácia

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy má telesná hmotnosť u dospievajúcich pacientov (12–17 rokov) vplyv na klírens a distribučný objem. Dávkovací režim pre dospievajúcich s C3G alebo primárnou IC-MPGN sa zakladá na telesnej hmotnosti pacienta (pozri časť 4.2). Modelom predpovedaná expozícia u dospievajúcich s C3G alebo primárnou IC-MPGN je primerane zhodná

s referenčnou expozíciou u dospelých.

Porucha funkcie obličiek

V štúdii s 8 pacientmi s ťažkou poruchou funkcie obličiek definovanou ako klírens kreatinínu (CrCl) menej ako 30 ml/min. použitím Cockcroftovho-Gaultovho vzorca (so 4 pacientmi s hodnotami menej ako 20 ml/min.) nemala porucha funkcie obličiek žiadny vplyv na farmakokinetické vlastnosti jednorazovej 270 mg dávky pegcetakoplanu. K dispozícii sú minimálne údaje u pacientov s PNH

s poruchou funkcie obličiek, ktorým sa podávala klinická dávka 1 080 mg dvakrát týždenne. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nemala hodnota eGFR žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu pegcetakoplanu v súhrnnej analýze populácie. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje týkajúce sa používania pegcetakoplanu u pacientov s ESRD vyžadujúcich dialýzu. Pozri časť 4.2.

sorbitol (E 420) ľadová kyselina octová

trihydrát octanu sodného hydroxid sodný (na úpravu pH) voda na injekcie

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

30 mesiacov

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Uchovávajte v pôvodnej škatuli na ochranu pred svetlom.

Sklenená injekčná liekovka typu I so zátkou (chlórobutyl alebo brómobutyl) a tesnením (hliník) s odklápacím viečkom (polypropylén) obsahujúca 54 mg/ml sterilného roztoku.

Každé jednorazové balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

Multibalenie obsahujúce 8 (8 balení po 1) injekčných liekoviek. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

a iné zaobchádzanie s liekom

Tento liek sa dodáva ako roztok pripravený na použitie v jednorazových injekčných liekovkách. Keďže roztok neobsahuje žiadne konzervačné látky, tento liek sa má podať infúziou okamžite po príprave striekačky.

Tento liek je číry, bezfarebný až mierne žltkastý vodný roztok. Nesmie sa použiť, ak tekutina vyzerá byť zakalená, obsahuje častice alebo ak je tmavo žltá.

Vždy nechajte injekčnú liekovku dosiahnuť izbovú teplotu po dobu približne 30 minút pred použitím.

Z injekčnej liekovky odstráňte ochranné odklápacie viečko, čím sa sprístupní stredná časť sivej gumovej zátky injekčnej liekovky. Očistite zátku novým alkoholovým obrúskom a nechajte zátku uschnúť. Nepoužívajte, ak ochranné odklápacie viečko chýba alebo je poškodené.

Príprava striekačky

Možnosť 1: Pri používaní prenosnej pomôcky bez ihly (ako je adaptér injekčnej liekovky) postupujte podľa pokynov poskytnutých výrobcom pomôcky.

Možnosť 2: Ak sa prenos vykonáva prenosnou ihlou a striekačkou, postupujte podľa pokynov nižšie:

• Nasaďte sterilnú ihlu na prenos na sterilnú striekačku.

• Vytiahnite piest, aby ste naplnili striekačku vzduchom, ktorého objem by mal byť asi 20 ml.

• Zaistite, aby bola injekčná liekovka vo vzpriamenej polohe. Injekčnú liekovku neotáčajte hore dnom.

• Zaveďte vzduchom naplnenú striekačku s prenosnou ihlou cez stred zátky injekčnej liekovky.

• Špička prenosnej ihly nemá byť v roztoku, aby sa zabránilo vytváraniu bubliniek.

• Jemne vytlačte vzduch zo striekačky do injekčnej liekovky. Tým sa vytlačí vzduch zo striekačky do injekčnej liekovky.

• Otočte injekčnú liekovku.

• So špičkou prenosnej ihly v roztoku pomaly ťahajte piest, aby sa naplnila striekačka predpísanou dávkou lieku ASPAVELI.

• Vytiahnite naplnenú striekačku a prenosnú ihlu z injekčnej liekovky.

• Prenosnú ihlu opäť nezakrývajte. Odskrutkujte ihlu a zlikvidujte ju v nádobe na ostré predmety.

  Podávanie

  Tento liek sa má podávať len subkutánne pomocou infúznej pumpy so striekačkovým systémom alebo systému podávania lieku na tele.

• Pri príprave infúznej pumpy a hadičiek postupujte podľa pokynov výrobcu pomôcky. Pri používaní infúznej pumpy zahŕňajú oblasti podania infúzie brucho, stehná, boky alebo ramená. Striedajte miesta infúzie medzi jednotlivými infúziami. Ak sa používajú viaceré miesta podania infúzie, majú byť od seba vzdialené aspoň 7,5 cm. Čas trvania infúzie je približne 30 minút (pri použití dvoch miest) alebo približne 60 minút (pri použití jedného miesta).

• Pri príprave systému podávania lieku na tele postupujte podľa pokynov výrobcu pomôcky. Pri používaní systému podávania lieku na tele sa má tento liek podávať do miesta na bruchu. Miesta podania infúzie sa majú medzi jednotlivými podávaniami meniť. Čas trvania infúzie sa

u jednotlivých pacientov líši typicky v rozsahu od 30 do 60 minút.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.