Iclusig 5 mg tvrdé kapsuly

Ponatinib
2

Inhibítory BCR-ABL tyrozínkinázy Inhibítory proteínkinázy

Terapeutické indikácie

Dávkovanie a spôsob podávania

Zoznam interakcií

Preskripčné informácie

Indikačná skupina

44 - CYTOSTATICA

Spôsob úhrady

Liek nie je v zozname.

Režim výdaja

Rx - Viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania

Indikačné obmedzenie úhrady

Žiadne data

Ďalšie informácie

Meno LP

Iclusig 5 mg tvrdé kapsuly

Zloženie

Žiadne data

Lieková forma

Tvrdá kapsula

Držiteľ registrácie

Incyte Biosciences Distribution B.V.

Posledná aktualizácia SmPC

31. 7. 2026

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

Skenujte pomocou kamery v telefóne.

4.9

Viac ako 36k hodnotení

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

4,9 hviezd, viac ako 20 000 hodnotení

SPC - Iclusig 5 mg

Terapeutické indikácie

Iclusig je indikovaný ako monoterapia pediatrickým pacientom vo veku 6 rokov alebo starším s

chronickou fázou chronickej myelocytovej leukémie (chronic phase chronic myeloid leukaemia,

CP-CML), ktorí sú rezistentní na dasatinib alebo nilotinib, neznášajú dasatinib alebo nilotinib a pre ktorých následná liečba imatinibom nie je klinicky vhodná, alebo ktorí majú mutáciu T315I.

Zhodnotenie kardiovaskulárneho stavu pred začatím liečby, pozri časť 4.2 a situácie, v ktorých možno zvážiť alternatívnu liečbu, pozri časť 4.4.

Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať lekár so skúsenosťami v diagnostike a liečbe pacientov s leukémiou. Ak je to klinicky indikované, počas liečby sa môže použiť hematologická podpora, ako je transfúzia doštičiek a hematopoetické rastové faktory.

Pred začatím liečby ponatinibom sa má zhodnotiť kardiovaskulárny stav pacienta, vrátane anamnézy a klinického vyšetrenia, a kardiovaskulárne rizikové faktory majú byť aktívne kontrolované. Je potrebné pokračovať v sledovaní kardiovaskulárneho stavu a počas liečby ponatinibom sa má optimalizovať medikamentózna a podporná liečba stavov prispievajúcich ku kardiovaskulárnemu riziku.

Dávkovanie

Ponatinib sa podáva perorálne, jedenkrát denne vo forme filmom obalených tabliet Iclusigu alebo tvrdých kapsúl Iclusigu. Odporúčaná začiatočná dávka je pre každého pediatrického pacienta individualizovaná na základe telesnej hmotnosti (pozri tabuľku 1):

Tabuľka 1 Odporúčaná začiatočná dávka a znížená dávka po dosiahnutí molekulovej

odpovede u pediatrických pacientov s CP-CML

Telesná hmotnosť	Odporúčaná začiatočnádávka v mg (jedenkrát denne)	Odporúčaná zníženádávka v mg (jedenkrát denne)
> 45 kg	45 mg	15 mg
> 30 kg až 45 kg	30 mg	10 mg
15 kg až 30 kg	15 mg	5 mg

V liečbe sa má pokračovať, pokiaľ pacient nevykazuje žiadne prejavy progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.

Odpoveď pacientov má byť sledovaná podľa štandardných klinických usmernení.

Ako u dospelých, riziko arteriálnych okluzívnych udalostí pravdepodobne súvisí s dávkou.

U pediatrických pacientov s CP-CML, ktorí dosiahli molekulovú odpoveď, sa má zvážiť zníženie dávky Iclusigu podľa tabuľky 1, pričom sa majú pri individuálnom posúdení pacienta zohľadniť nasledovné faktory: kardiovaskulárne riziko, nežiaduce účinky liečby ponatinibom, čas do odpovede a hladiny transkriptov BCR-ABL (pozri časti 4.4 a 5.1). Ak sa pristúpi k zníženiu dávky, odporúča sa

pozorné sledovanie odpovede. U pacientov, u ktorých došlo k strate odpovede, sa môže dávka Iclusigu znovu zvýšiť na predtým tolerovanú dennú dávku. V liečbe Iclusigom sa má pokračovať až do straty odpovede pri opätovne zvýšenej dávke alebo neakceptovateľnej toxicity.

Súbežné používanie silných inhibítorov CYP3A

Pri súbežnom používaní silných inhibítorov CYP3A sa má zvážiť zníženie začiatočnej dávky Iclusigu podľa tabuľky 2 u pediatrických pacientov (pozri časť 4.4).

Tabuľka 2 Odporúčaná začiatočná dávka u pediatrických pacientov súbežne užívajúcich silné inhibítory CYP3A

Telesná hmotnosť	Odporúčaná začiatočná dávka v mg (jedenkrát denne)
> 45 kg	30 mg
> 30 kg až 45 kg	20 mg
15 kg až 30 kg	10 mg

Zvládanie toxicít

Na zvládnutia hematologickej a nehematologickej toxicity sa majú zvážiť úpravy dávky Iclusigu alebo prerušenie podávania. V prípade závažných nežiaducich reakcií sa má liečba ukončiť.

U pacientov, u ktorých nežiaduce reakcie odozneli alebo sa zmiernila ich závažnosť, sa môže liečba Iclusigom znova obnoviť, a ak je to klinicky vhodné, môže sa zvážiť postupné zvyšovanie dávky na úroveň dennej dávky používanej pred výskytom nežiaducej reakcie.

Myelosupresia

Úpravy dávky pri neutropénii a trombocytopénii, ktoré nesúvisia s leukémiou, sú pre pediatrických

pacientov zhrnuté v tabuľke 3.

Tabuľka 3 Úpravy dávky pri myelosupresii u pediatrických pacientov

Začiatočná dávka ponatinibu 45 mg jedenkrát denne	ANC* < 1,0 x 10⁹/lalebopočet doštičiek< 50 x 10⁹/l	Prvý výskyt:ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l a počtu doštičiek≥ 75 x 10⁹/l
		Opätovný výskyt pri dávke 45 mg:30 mg po návrate hodnôt naANC ≥ 1,5 x 10⁹/l a počtu doštičiek≥ 75 x 10⁹/l
		Opätovný výskyt pri dávke 30 mg:15 mg po návrate hodnôt naANC ≥ 1,5 x 10⁹/l a počtu doštičiek≥ 75 x 10⁹/l
Začiatočná dávka ponatinibu 30 mg jedenkrát denne	ANC* < 1,0 x 10⁹/lalebopočet doštičiek< 50 x 10⁹/l	Prvý výskyt:Prerušiť a opätovne pokračovať rovnakou dávkou po návrate hodnôt naANC ≥ 1,5 x 10⁹/l a počtu doštičiek ≥ 75 x 10⁹/l
		Opätovný výskyt pri dávke 30 mg:Prerušiť a opätovne pokračovať dávkou 20 mgpo návrate hodnôt naANC ≥ 1,5 x 10⁹/l a počtu doštičiek ≥ 75 x 10⁹/l
		Opätovný výskyt pri dávke 20 mg:Prerušiť a opätovne pokračovať dávkou 10 mgpo návrate hodnôt naANC ≥ 1,5 x 10⁹/l a počtu doštičiek ≥ 75 x 10⁹/l
Začiatočná dávka ponatinibu 15 mg jedenkrát denne	ANC* < 1,0 x 10⁹/lalebopočet doštičiek< 50 x 10⁹/l	Prvý výskyt:Prerušiť a opätovne pokračovať rovnakou dávkou po návrate hodnôt na ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l a počtu doštičiek ≥ 75 x 10⁹/l
		Opätovný výskyt pri dávke 15 mg:Prerušiť a opätovne pokračovať dávkou 10 mgpo návrate hodnôt naANC ≥ 1,5 x 10⁹/l a počtu doštičiek ≥ 75 x 10⁹/l
		Opätovný výskyt pri dávke 10 mg:Prerušiť a opätovne pokračovať dávkou 5 mgpo návrate hodnôt naANC ≥ 1,5 x 10⁹/l a počtu doštičiek ≥ 75 x 10⁹/l
*ANC = absolútny počet neutrofilov (absolute neutrophil count)

Prerušiť a opätovne pokračovať rovnakou dávkou po návrate hodnôt na

Prerušiť a opätovne pokračovať dávkou

Prerušiť a opätovne pokračovať dávkou

Arteriálna oklúzia a venózny tromboembolizmus

U pacienta s podozrením výskytu arteriálnej okluzívnej udalosti alebo venóznej tromboembólie sa má liečba Iclusigom okamžite prerušiť. Po odznení udalosti sa má rozhodnutie o opätovnom začatí liečby Iclusigom riadiť zvážením pomeru prínosu a rizika (pozri časti 4.4 a 4.8).

Hypertenzia môže prispieť k riziku arteriálnych okluzívnych udalostí. Ak hypertenzia nie je kontrolovaná medikamentóznou liečbou, liečba Iclusigom sa má dočasne prerušiť.

Pankreatitída

Odporúčané úpravy dávky pri nežiaducich reakciách súvisiacich s pankreasom sú pre pediatrických

pacientov zhrnuté v tabuľke 4.

Tabuľka 4 Úpravy dávky pri pankreatitíde a zvýšenej hladine lipázy u pediatrických pacientov

Začiatočná dávka ponatinibu 45 mg jedenkrát denne	Pankreatitída 2. stupňa a/alebo zvýšenie hladiny lipázy 2. stupňa(> 1,5 - 2,0 x IULNalebo > 2,0 - 5,0 x IULNa asymptomatické)	Pokračovať s rovnakou dávkou
	Asymptomatické zvýšenie hladiny lipázy3. stupňa(> 5,0 x IULN*)	Výskyt pri dávke 45 mg:30 mg po návrate na ≤ 1. stupeň (< 1,5 x IULN)Výskyt pri dávke 30 mg:15 mg po návrate na ≤ 1. stupeň (< 1,5 x IULN)Výskyt pri dávke 15 mg:
	Pankreatitída 3. stupňa alebo symptomatické zvýšenie hladiny lipázy3. stupňa(> 2,0 – 5,0 x IULN)	Výskyt pri dávke 45 mg:Výskyt pri dávke 30 mg:Výskyt pri dávke 15 mg:
	Pankreatitída 4. stupňa alebo zvýšenie hladiny lipázy 4. stupňa(> 5,0 x IULNa symptomatické)	Ukončiť
Začiatočná dávka ponatinibu 30 mg jedenkrát denne	Pankreatitída 2. stupňa a/alebo zvýšenie hladiny lipázy 2. stupňa(> 1,5 - 2,0 x IULNalebo > 2,0 - 5,0 x IULNa asymptomatické)	Pokračovať s rovnakou dávkou
Začiatočná dávka ponatinibu 30 mg jedenkrát denne	Asymptomatické zvýšenie hladiny lipázy3. stupňa(> 5,0 x IULN*)	Výskyt pri dávke 30 mg:(< 1,5 x IULN)Výskyt pri dávke 20 mg:10 mg po návrate na ≤ 1. stupeň (< 1,5 x IULN)Výskyt pri dávke 10 mg:Má sa zvážiť ukončenie liečby Iclusigom

Prerušiť a opätovne pokračovať dávkou
Prerušiť a opätovne pokračovať dávkou
Má sa zvážiť ukončenie liečby Iclusigom

Prerušiť až do úplného vymiznutia príznakov a návratu zvýšenia hladiny lipázy na < 2. stupeň a opätovne pokračovať dávkou 30 mg
Prerušiť až do úplného vymiznutia príznakov a návratu zvýšenia hladiny lipázy na < 2. stupeň a opätovne pokračovať dávkou 15 mg
Má sa zvážiť ukončenie liečby Iclusigom

Prerušiť a opätovne pokračovať dávkou 20 mg po návrate na ≤ 1. stupeň
Prerušiť a opätovne pokračovať dávkou

	Pankreatitída 3. stupňa alebo symptomatické zvýšenie hladiny lipázy3. stupňa(> 2,0 – 5,0 x IULN)	Výskyt pri dávke 30 mg:Výskyt pri dávke 20 mg:Výskyt pri dávke 10 mg:Má sa zvážiť ukončenie liečby Iclusigom
	Pankreatitída 4. stupňa alebo zvýšenie hladiny lipázy 4. stupňa(> 5,0 x IULNa symptomatické)	Ukončiť
Začiatočná dávka ponatinibu 15 mg jedenkrát denne	Pankreatitída 2. stupňa a/alebo zvýšenie hladiny lipázy 2. stupňa(> 1,5 - 2,0 x IULNalebo > 2,0 - 5,0 x IULNa asymptomatické)	Pokračovať s rovnakou dávkou
	Asymptomatické zvýšenie hladiny lipázy3. stupňa(> 5,0 x IULN*)	Výskyt pri dávke 15 mg:10 mg po návrate na ≤ 1. stupeň (< 1,5 x IULN)Výskyt pri dávke 10 mg:5 mg po návrate na ≤ 1. stupeň (< 1,5 x IULN)Výskyt pri dávke 5 mg:Má sa zvážiť ukončenie liečby Iclusigom
	Pankreatitída 3. stupňa alebo symptomatické zvýšenie hladiny lipázy3. stupňa(> 2,0 – 5,0 x IULN)	Výskyt pri dávke 15 mg:Výskyt pri dávke 10 mg:Výskyt pri dávke 5 mg:Má sa zvážiť ukončenie liečby Iclusigom
	Pankreatitída 4. stupňa alebo zvýšenie hladiny lipázy 4. stupňa(> 5,0 x IULNa symptomatické)	Liečba Iclusigom sa má ukončiť
*IULN = horná hranica normy laboratória (institution upper limit of normal)

Prerušiť až do úplného vymiznutia príznakov a návratu zvýšenia hladiny lipázy na < 2. stupeň a opätovne pokračovať dávkou 20 mg
Prerušiť až do úplného vymiznutia príznakov a návratu zvýšenia hladiny lipázy na < 2. stupeň a opätovne pokračovať dávkou 10 mg

Prerušiť a opätovne pokračovať dávkou
Prerušiť a opätovne pokračovať dávkou

Prerušiť až do úplného vymiznutia príznakov a návratu zvýšenia hladiny lipázy na < 2. stupeň a opätovne pokračovať dávkou 10 mg
Prerušiť až do úplného vymiznutia príznakov a návratu zvýšenia hladiny lipázy na < 2. stupeň a opätovne pokračovať dávkou 5 mg

Hepatotoxicita

Môže byť potrebné prerušenie alebo ukončenie liečby tak, ako je uvedené v tabuľke 5 pre pediatrických pacientov.

Tabuľka 5 Odporúčané úpravy dávky pri hepatotoxicite u pediatrických pacientov

Začiatočná dávka ponatinibu 45 mg jedenkrát denne	Zvýšenie hladiny pečeňovej transaminázy> 3 x ULN*	Výskyt pri dávke 45 mg:Výskyt pri dávke 30 mg:≤ 1. stupeň alebo po návrate na stupeň pred liečbouVýskyt pri dávke 15 mg:
	Pretrvávajúca toxicita2. stupňa (dlhšie ako 7 dní)
	3. alebo vyšší stupeň
	Zvýšenie hladiny AST alebo ALT ≥ 3 x ULN súbežne so zvýšením hladiny bilirubínu> 2 x ULN a alkalickej fosfatázy < 2 x ULN	Ukončiť
Začiatočná dávka ponatinibu 30 mg jedenkrát denne	Zvýšenie hladiny pečeňovej transaminázy> 3 x ULN*	Výskyt pri dávke 30 mg:Výskyt pri dávke 20 mg:≤ 1. stupeň alebo po návrate na stupeň pred liečbouVýskyt pri dávke 10 mg: Ukončiť
	Pretrvávajúca toxicita2. stupňa (dlhšie ako 7 dní)
	3. alebo vyšší stupeň
	Zvýšenie hladiny AST alebo ALT ≥ 3 x ULN súbežne so zvýšením hladiny bilirubínu> 2 x ULN a alkalickej fosfatázy < 2 x ULN	Ukončiť
Začiatočná dávka ponatinibu 15 mg jedenkrát denne	Zvýšenie hladiny pečeňovej transaminázy> 3 x ULN*	Výskyt pri dávke 15 mg:Výskyt pri dávke 10 mg:≤ 1. stupeň (< 3 × ULN) alebo ponávrate na stupeň pred liečbou Výskyt pri dávke 5 mg:Ukončiť
	Pretrvávajúca toxicita2. stupňa (dlhšie ako 7 dní)
	3. alebo vyšší stupeň
	Zvýšenie hladiny AST alebo ALT ≥ 3 x ULNsúbežne so zvýšením	Ukončiť

Prerušiť a sledovať funkciu pečene
Opätovne pokračovať dávkou 30 mg po návrate na ≤ 1. stupeň (< 3 x ULN) alebo po návrate na stupeň pred liečbou
Prerušiť a opätovne pokračovať dávkou 15 mg po návrate na
Ukončiť

Prerušiť a sledovať funkciu pečene
Opätovne pokračovať dávkou 20 mg po návrate na ≤ 1. stupeň (< 3 x ULN) alebo po návrate na stupeň pred liečbou
Prerušiť a opätovne pokračovať dávkou 10 mg po návrate na

Prerušiť a sledovať funkciu pečene
Opätovne pokračovať dávkou 10 mg po návrate na ≤ 1. stupeň (< 3 x ULN) alebo po návrate na stupeň pred liečbou
Prerušiť a opätovne pokračovať dávkou 5 mg po návrate na

hladiny bilirubínu> 2 x ULN a alkalickej fosfatázy < 2 x ULN

*ULN = horná hranica normy laboratória

Starší pacienti

Spomedzi 732 pacientov v klinických štúdiách PACE a OPTIC s Iclusigom bolo 191 (26 %) vo veku

≥ 65 rokov. V porovnaní s pacientmi vo veku < 65 rokov je výskyt nežiaducich účinkov

u starších pacientov pravdepodobnejší. U pacientov vo veku 65 rokov a starších nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Porucha funkcie pečene

Pacienti s poruchou funkcie pečene môžu dostávať odporúčanú začiatočnú dávku. Pri podávaní

Iclusigu pacientom s poruchou funkcie pečene sa odporúča opatrnosť (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Vylučovanie obličkami nie je hlavnou cestou eliminácie ponatinibu. Iclusig sa neskúmal u pacientov s poruchou funkcie obličiek. U pacientov s odhadovaným klírensom kreatinínu ≥ 50 ml/min by malo byť podávanie Iclusigu bezpečné bez úpravy dávkovania. Pri podávaní Iclusigu pacientom

s odhadovaným klírensom kreatinínu < 50 ml/min alebo s terminálnym štádiom ochorenia obličiek sa odporúča opatrnosť.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť monoterapie Iclusigom u detí do 6 rokov neboli stanovené. Bezpečnosť

a účinnosť Iclusigu v kombinácii s chemoterapiou u detí neboli stanovené (pozri časť 5.1).

Spôsob podávania

Iclusig je na perorálne použitie. Môže sa užiť s jedlom alebo bez jedla. Iclusig je dostupný vo forme filmom obalených tabliet a tvrdých kapsúl.

V prípade, že nie je možné dosiahnuť dávky pomocou filmom obalených tabliet alebo u pediatrických pacientov, ktorí nedokážu prehltnúť filmom obalené tablety, sú k dispozícii 5 mg tvrdé kapsuly. Tvrdé kapsuly sa môžu prehltnúť celé, ale u pacientov, ktorí ich nedokážu prehltnúť, je možné ich otvoriť a obsah sa môže rozmiešať v mäkkom jedle (jablkovom pyré alebo jogurte) a ihneď užiť.

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Zvláštne upozornenie

Dôležité nežiaduce reakcie

Myelosupresia

Iclusig sa spája so závažnou (3. alebo 4. stupeň podľa bežných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti podľa Národného inštitútu pre výskum rakoviny) trombocytopéniou, neutropéniou a anémiou. U väčšiny pacientov so zníženým počtom krvných doštičiek, anémiou alebo neutropéniou 3. alebo

4. stupňa sa tieto stavy vyvinuli počas prvých 3 mesiacov liečby. Frekvencia výskytu týchto udalostí je vyššia u pacientov s akcelerovanou fázou CML (accelerated phase CML, APCML), blastovou fázou CML (blast phase CML, BPCML) alebo Ph+ ALL ako u pacientov s chronickou fázou CML (CPCML). Vyšetrenie úplného krvného obrazu sa má vykonávať každé 2 týždne počas prvých

3 mesiacov a potom raz za mesiac alebo ako je klinicky indikované. Myelosupresia bola vo všeobecnosti reverzibilná a zvyčajne zvládnutá dočasným prerušením podávania Iclusigu alebo znížením jeho dávky (pozri časť 4.2).

Arteriálna oklúzia

U pacientov liečených Iclusigom sa objavili arteriálne oklúzie, vrátane fatálneho infarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody, retinálnych arteriálnych oklúzií, v niektorých prípadoch spojených

s trvalým poškodením alebo stratou zraku, stenózy hlavných artérií mozgu, závažného periférneho vaskulárneho ochorenia, stenózy renálnych artérií (spojená so zhoršujúcou sa, nestabilnou hypertenziou alebo hypertenziou rezistentnou na liečbu) a potreba okamžitých revaskularizačných zákrokov. Tieto udalosti sa vyskytli u pacientov s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi a bez nich, vrátane pacientov vo veku 50 rokov alebo mladších. Arteriálne okluzívne nežiaduce udalosti sú častejšie s rastúcim vekom a u pacientov s ischémiou, hypertenziou, diabetom alebo hyperlipidémiou v anamnéze.

Riziko arteriálnych okluzívnych udalostí pravdepodobne súvisí s dávkou (pozri časti 4.8 a 5.1).

V klinickom vývoji sa vyskytli arteriálne okluzívne nežiaduce reakcie vrátane závažných reakcií (pozri časť 4.8). U niektorých pacientov sa objavil viac ako 1 typ udalosti.

Iclusig sa nemá používať u pacientov s anamnézou infarktu myokardu, predchádzajúcej revaskularizácie alebo cievnej mozgovej príhody, pokiaľ potenciálny prínos liečby nepreváži potenciálne riziko (pozri časti 4.2 a 4.8). U týchto pacientov sa majú pred začatím liečby ponatinibom zvážiť aj alternatívne možnosti liečby.

Pred začatím liečby ponatinibom sa má zhodnotiť kardiovaskulárny stav pacienta vrátane anamnézy a klinického vyšetrenia, a kardiovaskulárne rizikové faktory majú byť aktívne kontrolované. Je potrebné pokračovať v sledovaní kardiovaskulárneho stavu a počas liečby ponatinibom sa má optimalizovať medikamentózna a podporná liečba stavov prispievajúcich ku kardiovaskulárnemu riziku. Bezpečnosť ponatinibu sa neskúmala u pacientov s fibriláciou predsiení.

Majú sa sledovať prejavy arteriálnej oklúzie, a ak sa vyskytne znížená schopnosť videnia alebo rozmazané videnie, má sa vykonať oftalmologické vyšetrenie (vrátane fundoskopie). V prípade arteriálnej oklúzie sa má liečba Iclusigom okamžite prerušiť. Rozhodnutie o opätovnom začatí liečby Iclusigom sa má riadiť zvážením pomeru prínosu a rizika (pozri časti 4.2 a 4.8).

Venózna tromboembólia

V klinickom vývoji sa vyskytli venózne tromboembolické nežiaduce reakcie vrátane závažných reakcií (pozri časť 4.8).

Majú sa sledovať prejavy tromboembólie. V prípade tromboembólie sa má liečba Iclusigom okamžite prerušiť. Rozhodnutie o opätovnom začatí liečby Iclusigom sa má riadiť zvážením pomeru prínosu

a rizika (pozri časti 4.2 a 4.8).

U pacientov liečených Iclusigom sa objavila retinálna venózna oklúzia, v niektorých prípadoch spojená s trvalým poškodením alebo stratou zraku. Ak sa vyskytne znížená schopnosť videnia alebo rozmazané videnie, má sa vykonať oftalmologické vyšetrenie (vrátane fundoskopie).

Hypertenzia

Hypertenzia môže prispievať k riziku výskytu arteriálnych trombotických udalostí, vrátane stenózy renálnych artérií. Počas liečby Iclusigom sa má pri každej návšteve odborného lekára sledovať

a udržiavať pod kontrolou krvný tlak. Hypertenzia sa má liečiť tak, aby krvný tlak dosiahol normálne hodnoty. Ak hypertenzia nie je kontrolovaná medikamentóznou liečbou, liečba Iclusigom sa má dočasne prerušiť (pozri časť 4.2).

V prípade významne sa zhoršujúcej, nestabilnej hypertenzie alebo hypertenzie rezistentnej na liečbu sa

má liečba prerušiť a má sa zvážiť vyšetrenie stenózy renálnych artérií.

U pacientov liečených Iclusigom sa objavila hypertenzia (vrátane hypertenznej krízy) súvisiaca

s liečbou. U pacientov môže byť vyžadovaný bezodkladný klinický zákrok z dôvodu hypertenzie spojenej so zmätenosťou, bolesťou hlavy, bolesťou v hrudníku alebo dýchavičnosťou.

Aneuryzmy a arteriálne disekcie

Používanie inhibítorov dráhy vaskulárneho endotelového rastového faktora (vascular endothelial growth factor, VEGF) u pacientov s hypertenziou alebo bez hypertenzie môže podporovať tvorbu aneuryziem a/alebo arteriálnych disekcií. Pred začatím liečby Iclusigom je potrebné toto riziko dôkladne zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi, ako je hypertenzia alebo aneuryzma v anamnéze.

Kongestívne zlyhávanie srdca

U pacientov liečených Iclusigom sa vyskytlo fatálne a závažné zlyhávanie srdca alebo dysfunkcia ľavej komory vrátane udalostí súvisiacich s predchádzajúcimi vaskulárnymi okluzívnymi udalosťami. Pacientov je potrebné sledovať na prejavy alebo príznaky poukazujúce na zlyhávanie srdca a liečiť ich tak, ako je klinicky indikované vrátane prerušenia liečby Iclusigom. U pacientov so závažným zlyhávaním srdca je potrebné zvážiť ukončenie liečby ponatinibom (pozri časti 4.2 a 4.8).

Pankreatitída a sérová lipáza

Iclusig sa spája s pankreatitídou. Frekvencia výskytu pankreatitídy je vyššia počas prvých 2 mesiacov

liečby. Hladiny sérovej lipázy je potrebné kontrolovať každé 2 týždne počas prvých 2 mesiacov

a potom v pravidelných intervaloch. Môže byť potrebné prerušiť podávanie alebo znížiť dávku. Ak sú zvýšené hladiny lipázy sprevádzané abdominálnymi príznakmi, podávanie Iclusigu sa má prerušiť

a pacient sa má vyšetriť na prejavy pankreatitídy (pozri časť 4.2). U pacientov s anamnézou pankreatitídy alebo užívania nadmerného množstva alkoholu sa odporúča opatrnosť. Pacienti so závažnou alebo veľmi závažnou hypertriglyceridémiou majú dostať primeranú starostlivosť, aby sa znížilo riziko pankreatitídy.

Hepatotoxicita

Iclusig môže viesť k zvýšeniu hladín ALT, AST, bilirubínu a alkalickej fosfatázy. U väčšiny pacientov, u ktorých sa vyskytol prípad hepatotoxicity, k tomu prvýkrát došlo počas prvého roku liečby. Pozorovalo sa zlyhanie pečene (vrátane fatálnych prípadov). Vyšetrenia funkcie pečene sa majú vykonať pred začiatkom liečby a sledovať pravidelne tak, ako je klinicky indikované. Ak sa ponatinib používa v kombinácii s chemoterapeutikami, o ktorých je tiež známe, že sa spájajú

s dysfunkciou pečene, je potrebné starostlivo sledovať funkciu pečene (pozri časť 4.8).

Krvácanie

U pacientov liečených Iclusigom sa objavilo silné krvácanie vrátane fatálnych prípadov. Incidencia závažných krvácavých udalostí bola vyššia u pacientov s AP-CML, BP-CML a Ph+ ALL. Najčastejšie hlásenými krvácavými udalosťami 3./4. stupňa boli gastrointestinálne krvácanie a subdurálny hematóm. Väčšina krvácavých udalostí, ale nie všetky, sa vyskytla u pacientov s trombocytopéniou 3. alebo 4. stupňa. V prípade závažného alebo silného krvácania je potrebné prerušiť liečbu Iclusigom

a pacienta vyšetriť.

Reaktivácia hepatitídy B

U pacientov, ktorí sú chronickými nositeľmi tohto vírusu, došlo k reaktivácii hepatitídy B v prípade, že títo pacienti užívali inhibítory tyrozínkinázy BCR-ABL. Niektoré prípady viedli k akútnemu zlyhaniu pečene alebo fulminantnej hepatitíde, ktoré mali za následok transplantáciu pečene alebo úmrtie.

Pacienti majú byť vyšetrení na infekcie HBV pred začatím liečby Iclusigom. Pred začatím liečby

u pacientov s pozitívnym sérologickým testom na hepatitídu B (vrátane pacientov s aktívnym ochorením) a u pacientov s pozitívnym testom na infekciu HBV počas liečby je potrebné sa poradiť s odborníkmi na ochorenia pečene a liečbu hepatitídy B. Nositelia HBV, u ktorých je vyžadovaná

liečba Iclusigom, majú byť pozorne sledovaní na prejavy a príznaky aktívnej infekcie HBV počas celej liečby a počas niekoľkých mesiacov po ukončení liečby (pozri časť 4.8).

Syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie

Po uvedení lieku na trh sa u pacientov liečených Iclusigom hlásili prípady syndrómu posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES).

PRES je neurologická porucha, ktorej možnými prejavmi a príznakmi sú záchvaty, bolesť hlavy, znížená bdelosť, zmenené mentálne funkcie, strata zraku a iné poruchy zraku a neurologické poruchy.

Ak sa diagnostikuje PRES, liečbu Iclusigom prerušte a opätovne v nej pokračujte, až keď udalosť odznie a ak prínos pokračovania liečby preváži riziko PRES.

Pediatrická populácia:

U pediatrických pacientov liečených inhibítorom tyrozínkinázy (TKI) cieleným proti BCR-ABL sa pozorovalo spomalenie rastu. Vzhľadom na pravdepodobný mechanizmus a predpokladanú súvislosť TKI so spomalením rastu sa u pediatrických pacientov liečených ponatinibom odporúča pozorné sledovanie rastu.

Liekové interakcie

Pri súbežnom užívaní Iclusigu so stredne silnými a silnými inhibítormi CYP3A a stredne silnými a silnými induktormi CYP3A sa musí postupovať opatrne (pozri časť 4.5).

Pri podávaní ponatinibu so substrátmi P-gp alebo BCRP sa odporúča pozorné klinické sledovanie (pozri časť 4.5).

K súbežnému užívaniu ponatinibu s antikoagulanciami sa má pristupovať opatrne u pacientov, ktorí môžu byť vystavení riziku krvácavých udalostí (pozri „Myelosupresia“ a „Krvácanie“). Nevykonali sa formálne štúdie týkajúce sa užívania ponatinibu s antikoagulanciami.

U pacientov s Ph+ ALL, ktorým sa ponatinib podáva súbežne s chemoterapiou (pozri časť 5.1), sa môže zvýšiť výskyt nežiaducich udalostí t.j. hepatotoxicita, myelosupresia alebo iné (pozri časť 4.8). Používanie ponatinibu v kombinácii s chemoterapiou si vyžaduje osobitnú opatrnosť.

Predĺžený QT interval

Potenciál Iclusigu predĺžiť QT interval sa hodnotil u 39 pacientov s leukémiou a nepozorovalo sa žiadne klinicky významne predĺženie QT intervalu (pozri časť 5.1). Dôkladná QT štúdia sa však nevykonala, klinicky významný účinok na QT preto nemožno vylúčiť.

Osobitné populácie

Porucha funkcie pečene

Pacienti s poruchou funkcie pečene môžu dostávať odporúčanú začiatočnú dávku. Pri podávaní

Iclusigu pacientom s poruchou funkcie pečene sa odporúča opatrnosť (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Pri podávaní Iclusigu pacientom s odhadovaným klírensom kreatinínu < 50 ml/min, alebo

s terminálnym štádiom ochorenia obličiek sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.2). Laktóza

Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete alebo kapsule, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Interakcie

Zoznam interakcií

Pridať k interakciám

Látky, ktoré môžu zvyšovať koncentrácie ponatinibu v sére

Inhibítory CYP3A

Ponatinib je metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4.

Súbežné podanie jednorazovej perorálnej dávky Iclusigu 15 mg počas užívania ketokonazolu

(400 mg), ktorý je silný inhibítor CYP3A, viedlo k miernemu zvýšeniu systémovej expozície ponatinibu. Hodnota AUC^0-∞ ponatinibu bola o 78 % vyššia a hodnota C^max ponatinibu o 47 % vyššia, ako v prípade podania samotného ponatinibu.

Pri súbežnom používaní silných inhibítorov CYP3A, ako sú klaritromycín, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycín, troleandomycín, vorikonazol a grapefruitový džús, sa má postupovať opatrne a zvážiť zníženie začiatočnej dávky Iclusigu

u dospelých na 30 mg.

U pediatrických pacientov sa má zvážiť zníženie začiatočnej dávky, ako je opísané v časti 4.2. Látky, ktoré môžu znižovať koncentrácie ponatinibu v sére

Induktory CYP3A

Súbežné podanie jednorazovej dávky Iclusigu 45 mg 19 zdravým dobrovoľníkom počas liečby rifampicínom (600 mg denne), ktorý je silný induktor CYP3A, znížilo v porovnaní s podaním samotného ponatinibu hodnotu AUC^0-∞ ponatinibu o 62 % a C^max o 42 %.

Súbežnému podávaniu silných induktorov CYP3A4, ako sú karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifabutín, rifampicín a ľubovník bodkovaný, s ponatinibom sa má predísť a pokiaľ prínos liečby nepreváži nad možným rizikom zníženej expozície ponatinibu, namiesto induktorov CYP3A4 sa majú zvážiť alternatívne spôsoby liečby.

Látky, ktorých koncentrácie v sére môže ponatinib zmeniť

Substráty transportérov

In vitro je ponatinib inhibítorom P-gp a BCRP. Preto môže ponatinib potenciálne zvyšovať plazmatické koncentrácie súbežne podávaných substrátov P-gp (napr. digoxín, dabigatran, kolchicín, pravastatín) alebo BCRP (napr. metotrexát, rosuvastatín, sulfasalazín) a môže zvyšovať ich terapeutický účinok a nežiaduce reakcie. Pri podávaní ponatinibu s týmito liekmi sa odporúča dôkladné klinické sledovanie.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Fertilia, tehotenstvo a dojčenie

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku liečené Iclusigom majú byť poučené, aby neotehotneli a muži liečení Iclusigom majú byť poučení, aby počas liečby nesplodili dieťa. Počas liečby je potrebné používať účinnú metódu antikoncepcie. Nie je známe, či ponatinib ovplyvňuje účinnosť systémovej hormonálnej antikoncepcie. Má sa použiť alternatívna alebo prídavná forma antikoncepcie.

Gravidita

Na základe obmedzeného množstva údajov u ľudí (menej ako 50 známych ukončených gravidít) boli hlásené prípady vrodeného megakolónu (Hirschsprungova choroba) u detí narodených ženám, ktoré boli vystavené ponatinibu počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Iclusig sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu ponatinibom. Ak sa použije počas gravidity, pacientka musí byť informovaná

o potenciálnych rizikách pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa Iclusig vylučuje do ľudského mlieka. Dostupné farmakodynamické a toxikologické údaje nemôžu vylúčiť potenciál vylučovania Iclusigu do ľudského mlieka. Dojčenie sa má počas liečby Iclusigom ukončiť.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinku ponatinibu na ľudskú fertilitu. Pri podávaní ponatinibu potkanom sa preukázali účinky na fertilitu samíc a nepreukázali sa žiadne účinky na fertilitu samcov (pozri časť 5.3). Klinický význam týchto zistení pre ľudskú fertilitu nie je známy.

Schopnosť

Iclusig má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. S Iclusigom sú spojené nežiaduce reakcie, ako sú letargia, závraty a rozmazané videnie. Preto sa pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov odporúča opatrnosť.

Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Pacienti s predtým liečenou CML alebo Ph+ALL alebo ktorí majú mutáciu T315I (štúdia PACE) V skúšaní fázy 2 PACE (pozri časť 5.1) boli najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami (frekvencie v dôsledku liečby) zápal pľúc (7,3 %), pankreatitída (5,8 %), bolesť brucha (4,7 %),

fibrilácia predsiení (4,5 %), pyrexia (4,5 %), infarkt myokardu (4,0 %), periférne arteriálne okluzívne ochorenie (3,8 %), anémia (3,8 %), angina pectoris (3,3 %), znížený počet krvných doštičiek (3,1 %), febrilná neutropénia (2,9 %), hypertenzia (2,9 %), ochorenie koronárnych artérií (2,7 %), kongestívne zlyhávanie srdca (2,4 %), cerebrovaskulárna príhoda (2,4 %), sepsa (2,4 %), celulitída (2,2 %), akútne poškodenie obličiek (2,0 %), infekcia močových ciest (2,0 %) a zvýšená lipáza (2,0 %).

Závažné arteriálne kardiovaskulárne, cerebrovaskulárne a periférne vaskulárne okluzívne nežiaduce reakcie (frekvencie v dôsledku liečby) sa vyskytli u 10 %, 7 % a 9 % pacientov liečených Iclusigom, v uvedenom poradí. Závažné venózne okluzívne reakcie (frekvencie v dôsledku liečby) sa vyskytli

u 5 % pacientov.

Arteriálne kardiovaskulárne, cerebrovaskulárne a periférne vaskulárne okluzívne nežiaduce reakcie (frekvencie v dôsledku liečby) sa vyskytli u 13 %, 9 % a 11 % pacientov liečených Iclusigom,

v uvedenom poradí. Celkovo sa arteriálne okluzívne nežiaduce reakcie vyskytli u 25 % pacientov liečených Iclusigom v skúšaní fázy 2 PACE so sledovaním minimálne 64 mesiacov, pričom závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 20 % pacientov. U niektorých pacientov sa vyskytol viac ako jeden typ udalosti.

Venózne tromboembolické reakcie (frekvencie v dôsledku liečby) sa vyskytli u 6 % pacientov. Výskyt tromboembolických udalostí je vyšší u pacientov s Ph+ ALL alebo BP-CML v porovnaní s pacientmi s AP-CML alebo CP-CML. Žiadna z venóznych okluzívnych udalostí nebola smrteľná.

Po sledovaní minimálne 64 mesiacov boli frekvencie nežiaducich reakcií vedúcich k ukončeniu liečby 20 % u pacientov s CP-CML, 11 % u pacientov s AP-CML, 15 % u pacientov s BP-CML a 9 %

u pacientov s Ph+ ALL.

Predtým liečená CP-CML (štúdia OPTIC)

V skúšaní fázy 2 OPTIC (pozri časť 5.1) sa arteriálne okluzívne nežiaduce reakcie vyskytli u celkovo 13,8 % pacientov liečených Iclusigom (45 mg kohorta) vrátane 2 fatálnych prípadov, a závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 8,5 % pacientov (45 mg kohorta). Arteriálne kardiovaskulárne, cerebrovaskulárne a periférne vaskulárne okluzívne nežiaduce reakcie (frekvencie v dôsledku liečby) sa vyskytli u 5,3 %, 4,3 % a 4,3 % pacientov liečených Iclusigom (45 mg kohorta), v uvedenom

poradí. Z 94 pacientov v 45 mg kohorte sa u 1 pacienta vyskytla venózna tromboembolická reakcia (retinálna venózna oklúzia 1. stupňa).

Pacienti s novodiagnostikovanou Ph+ ALL (štúdia PhALLCON)

Udalosti myelosupresie sa v štúdii PhALLCON hlásili u 83 % pacientov liečených ponatinibom. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli trombocytopénia (47 %), neutropénia (44 %) a anémia (44 %). Udalosti hepatotoxicity sa vyskytli u 64 % pacientov. V porovnaní s používaním samotného ponatinibu sa pozoroval celkovo vyšší výskyt myelosupresie spojenej s chemoterapiou (febrilná neutropénia, pyrexia, pneumónia a sepsa), ako aj periférnej senzorickej neuropatie a stomatitídy.

Tabuľkové zoznamy nežiaducich reakcií

Frekvencie nežiaducich reakcií pri monoterapii Iclusigom sú uvedené v tabuľke 6 a zakladajú sa na 449 pacientoch s CML a Ph+ ALL vystavených ponatinibu v skúšaní fázy 2 PACE a 94 pacientoch s CML vystavených ponatinibu (začiatočná dávka 45 mg) v skúšaní fázy 2 OPTIC s mediánom sledovania 77,93 mesiacov.

Frekvencie nežiaducich reakcií po podaní Iclusigu v kombinácii s chemoterapiou sú uvedené

v tabuľke 7 a zakladajú sa na 163 novodiagnostikovaných pacientoch s Ph+ ALL vystavených liečbe ponatinibom v kombinácii s chemoterapiou so zníženou intenzitou, po ktorej nasledovala liečba Iclusigom v monoterapii v skúšaní fázy 3 PhALLCON.

Informácie o hlavných charakteristikách účastníkov skúšania sú uvedené v časti 5.1. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Kategórie frekvencií sú veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 6 Nežiaduce reakcie pozorované u pacientov s CML a Ph+ ALL alebo u pacientov

ktorí majú mutáciu T315I – frekvencia hlásená podľa incidencie udalostí

v dôsledku liečby

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Veľmi časté	infekcia horných dýchacích ciest
Infekcie a nákazy	Časté	zápal pľúc, sepsa, folikulitída,celulitída, herpes zoster
Poruchy krvi a lymfatickéhosystému	Veľmi časté	anémia,znížený počet krvných doštičiek, znížený počet neutrofilov
Poruchy krvi a lymfatickéhosystému	Časté	pancytopénia, febrilná neutropénia,znížený počet bielych krviniek, znížený počet lymfocytov, eozinofília,zvýšený počet neutrofilov,myelosupresia
Poruchy endokrinnéhosystému	Časté	hypotyreóza^a
Poruchy metabolizmua výživy	Veľmi časté	znížená chuť do jedla, hypertriacylglycerolémia, hypercholesterolémia

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce reakcie
	Časté	dehydratácia, zadržiavanie tekutín, hypokalciémia, hyperglykémia, hyperurikémia, hypofosfatémia, hypokaliémia,znížená telesná hmotnosť, hyponatriémia, dyslipidémia,zhoršená tolerancia glukózy,zvýšený lipoproteín s nízkou hustotou, zvýšenie telesnej hmotnosti,syndróm z rozpadu nádoru
Psychiatrické poruchy	Veľmi časté	insomnia
Psychiatrické poruchy	Časté	úzkosť
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	bolesť hlavy, závraty
	Časté	cerebrovaskulárna príhoda, mozgový infarkt,periférna neuropatia,letargia, migréna, hyperestézia, hypoestézia, parestézia,prechodný ischemický záchvat, porucha tvárového nervu,stenóza krčnej tepny
	Menej časté	stenóza cerebrálnej artérie, krvácanie do mozgu, vnútrolebečné krvácanie,syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie*
Poruchy oka	Časté	rozmazané videnie, suché oči, periorbitálny edém, edém očného viečka, konjunktivitída, porucha zraku, blefaritída,bolesť oka,očná hyperémia,oklúzia žily sietnice
Poruchy oka	Menej časté	retinálna venózna trombóza, retinálna arteriálna oklúzia

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce reakcie
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté	zlyhávanie srdca, infarkt myokardu,kongestívne zlyhávanie srdca, ochorenie koronárnych artérií, angina pectoris,perikardiálna efúzia, fibrilácia predsiení, znížená ejekčná frakcia,akútny koronárny syndróm, flutter predsiení, bradykardia,palpitácie, tachykardia,dysfunkcia ľavej komory, hypertrofia ľavej komory, sínusová bradykardia,zvýšený N-terminálny prohormón mozgového natriuretického peptidu, nestabilná angina pectoris,ischémia myokardu, supraventrikulárne extrasystoly, komorové extrasystoly,predĺžený QT na elektrokardiograme, chronické zlyhanie srdca,zvýšený mozgový natriuretický peptid
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté	kardiálny diskomfort,ischemická kardiomyopatia, koronárny arteriálny spazmus
Poruchy ciev	Veľmi časté	hypertenzia
	Časté	periférne arteriálne okluzívne ochorenie, periférna ischémia,periférna arteriálna stenóza, intermitentná klaudikácia, hlboká žilová trombóza, nával horúčavy,nával tepla, hypertenzná kríza
	Menej časté	slabá periférna cirkulácia, infarkt sleziny,žilová embólia, žilová trombóza,stenóza obličkových artérií
	Neznáme	aneuryzmy, arteriálne disekcie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté	dyspnoe, kašeľ
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	pľúcna embólia, pleurálna efúzia, epistaxa, dysfónia,pľúcna hypertenzia, orofaryngeálna bolesť, produktívny kašeľ

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce reakcie
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	abdominálna bolesť, hnačka,vracanie, zápcha,nauzea, zvýšená lipáza
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	pankreatitída,zvýšená amyláza v krvi, gastroezofágová refluxová choroba, stomatitída,dyspepsia, abdominálna distenzia,abdominálny diskomfort, sucho v ústach, krvácanie do žalúdka, gastritída, orofaryngeálna bolesť, vred žalúdka,krvácanie ďasien
Poruchy pečene a žlčovýchciest	Veľmi časté	zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšené transaminázy, hepatotoxicita
	Časté	zvýšený bilirubín v krvi,zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená gama-glutamyltransferáza,hypertransaminazémia
	Menej časté	zlyhanie pečene, žltačka

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce reakcie
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	vyrážka, suchá koža, pruritus
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	svrbivá vyrážka, exfoliatívna vyrážka, erytém,alopécia, exfoliácia kože, nočné potenie, hyperhidróza, petéchie, ekchymóza, bolestivá koža,exfoliatívna dermatitída, hyperkeratóza, hyperpigmentácia kože, akné,akneiformná dermatitída, ekzém,keratosis pilaris, makulárna vyrážka, makulopapulózna vyrážka, kontúzia,pityriasis rubra pilaris, erytémová vyrážka, pustulózna vyrážka,panikulitída (vrátane erythema nodosum), dermatitída,papulózna vyrážka, multiformný erytém, alergická dermatitída,kožný papilóm, psoriatiformná dermatitída
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté	bolesť kostí, artralgia, myalgia,bolesť v končatinách, bolesť chrbta, svalové kŕče
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	muskuloskeletálna bolesť, bolesť krku,muskuloskeletálna bolesť v hrudníku, bolesť v hrudníku,svalová slabosť, muskuloskeletálna stuhnutosť, bolesť chrbtice,tendinitída
Poruchy obličiek a močovýchciest	Časté	proteinúria
Poruchy reprodukčnéhosystému a prsníkov	Časté	erektilná dysfunkcia,amenorea

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce reakcie
Celkové poruchy a reakciev mieste podania	Veľmi časté	únava, asténia,periférny edém, pyrexia,bolesť
Celkové poruchy a reakciev mieste podania	Časté	zimnica,ochorenie podobné chrípke,bolesť v hrudníku nesúvisiaca so srdcom, hmatateľná hrča,opuch tváre
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté	zvýšený C-reaktívny proteín, hypoalbuminémia

* Spontánne hlásenia zo skúseností po uvedení lieku na trh

a hypotyreóza zahŕňa hypotyreózu a primárnu hypotyreózu

Tabuľka 7 Nežiaduce reakcie pozorované u novodiagnostikovaných pacientov s Ph+ ALL v štúdii PhALLCON – frekvencia hlásená podľa incidencie udalostí v dôsledku liečby

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Ponatinib v kombinácii s chemoerapiou so zníženou intenzitouNežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Časté	zápal pľúc, konjunktivitída, sepsa,septický šok, neutropenická infekcia
Poruchy krvi a lymfatickéhosystému	Veľmi časté	trombocytopénia, anémia, neutropénia, febrilná neutropénia,leukopénia, leukocytóza
Poruchy krvi a lymfatickéhosystému	Časté	myelosupresia, lymfopénia, cytopénia,agranulocytóza
Poruchy metabolizmua výživy	Veľmi časté	hypokaliémia, hyperglykémia, hypokalciémia,hypofosfatémia, hyperurikémia
Poruchy metabolizmua výživy	Časté	znížená chuť do jedla, hypertriacylglycerolémia, hyponatriémia, hypoalbuminémia, hypercholesterolémia,dyslipidémia, zadržiavanie tekutín
Psychiatrické poruchy	Veľmi časté	insomnia
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	bolesť hlavy,periférna neuropatia, parestézia,

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Ponatinib v kombinácii s chemoerapiou so zníženou intenzitouNežiaduce reakcie
		periférna senzorická neuropatia, závrat
	Časté	hypoestézia
Poruchy oka	Časté	spojovkové krvácanie
Poruchy oka	Menej časté	oklúzia žily sietnice
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté	tachykardia, palpitácie, perikardiálny výpotok, fibrilácia predsiení, sínusová bradykardia,angina pectoris
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté	zlyhávanie srdca,akútny infarkt myokardu, kongestívne zlyhávanie srdca
Poruchy ciev	Veľmi časté	hypertenzia
	Časté	hlboká žilová trombóza, trombóza povrchových žíl, embólia
	Menej časté	periférne artériové okluzívne ochorenie, chlad akrálnych častí tela,trombóza
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté	kašeľ
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	dyspnoe, orofaryngeálna bolesť, pleurálna efúzia, dysfónia,pľúcna embólia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	zápcha, nauzea, vracanie, stomatitída, hnačka,abdominálna bolesť,bolesť v hornej časti brucha
	Časté	dyspepsia, abdominálna distenzia,abdominálny diskomfort, pankreatitída,gastritída,akútna pankreatitída
	Menej časté	krvácanie úst
Poruchy pečene a žlčovýchciest	Časté	hepatotoxicita, hyperbilirubinémia, hypertransaminazémia, toxická hepatitída
Poruchy pečene a žlčovýchciest	Menej časté	poškodenie pečene indukované liekom, hepatobiliárne ochorenie,poranenie pečene

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Ponatinib v kombinácii s chemoerapiou so zníženou intenzitouNežiaduce reakcie
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	vyrážka, suchá koža
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	pruritus, alopécia,makulopapulózna vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté	bolesť chrbta,bolesť v končatinách, artralgia,myalgia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	bolesť kostí, bolesť krku, svalové kŕče
Celkové poruchy a reakciev mieste podania	Veľmi časté	pyrexia, únava, asténia,periférny edém
Celkové poruchy a reakciev mieste podania	Časté	bolesť na hrudníku, bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Veľmi časté	zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená lipáza,zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená gama-glutamyltransferáza, zvýšená laktátdehydrogenáza v krvi, zvýšená amyláza
	Časté	zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšený kreatinín v krvi,znížený fibrinogén v krvi, zvýšený C-reaktívny proteín, zvýšený počet neutrofilov, znížené celkové bielkoviny, zvýšený počet krvných doštičiek,zvýšený mozgový natriuretický peptid, zvýšený troponín I
	Menej časté	znížená ejekčná frakcia
Poranenia, otravya komplikácie pri zákroku	Menej časté	subdurálny hematóm

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Vaskulárna oklúzia (pozri časť 4.2 a 4.4).

U pacientov liečených Iclusigom sa objavila závažná vaskulárna oklúzia vrátane kardiovaskulárnych, cerebrovaskulárnych a periférnych vaskulárnych udalostí a venóznych trombotických príhod. Tieto udalosti sa vyskytli u pacientov s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi alebo bez nich vrátane pacientov vo veku 50 rokov alebo mladších. Arteriálne okluzívne nežiaduce udalosti sa vyskytli častejšie s rastúcim vekom a u pacientov s ischémiou, hypertenziou, diabetom alebo hyperlipidémiou v anamnéze.

V skúšaní fázy 2 PACE (pozri časť 5.1) so sledovaním minimálne 64 mesiacov sa arteriálne kardiovaskulárne, cerebrovaskulárne a periférne vaskulárne okluzívne nežiaduce reakcie (frekvencie v dôsledku liečby) vyskytli u 13 %, 9 % a 11 % pacientov liečených Iclusigom, v uvedenom poradí. Celkovo sa arteriálne okluzívne nežiaduce reakcie vyskytli u 25 % pacientov liečených Iclusigom

v skúšaní fázy 2 PACE, so závažnými nežiaducimi reakciami vyskytujúcimi sa u 20 % pacientov. U niektorých pacientov sa vyskytol viac ako jeden typ udalosti. Medián času do výskytu prvých kardiovaskulárnych, cerebrovaskulárnych a periférnych vaskulárnych arteriálnych okluzívnych udalostí v skúšaní PACE bol 351, 611 a 605 dní, v uvedenom poradí. Venózne tromboembolické reakcie (frekvencie v dôsledku liečby) sa vyskytli u 6 % pacientov.

V skúšaní fázy 2 OPTIC (pozri časť 5.1) s mediánom sledovania 77,9 mesiacov sa arteriálne kardiovaskulárne, cerebrovaskulárne a periférne vaskulárne okluzívne nežiaduce reakcie (frekvencie v dôsledku liečby) vyskytli u 5,3 %, 4,3 % a 4,3 % pacientov liečených Iclusigom (45 mg kohorta), v uvedenom poradí. Celkovo sa arteriálne okluzívne nežiaduce reakcie vyskytli u 13,8 % pacientov liečených Iclusigom (45 mg kohorta) so závažnými nežiaducimi reakciami vyskytujúcimi sa u 8,5 %

pacientov (45 mg kohorta). Medián času do výskytu prvých kardiovaskulárnych, cerebrovaskulárnych a periférnych vaskulárnych arteriálnych okluzívnych udalostí v skúšaní OPTIC bol 473, 356 a 108 dní, v uvedenom poradí. Z 94 pacientov v skúšaní OPTIC (45 mg kohorta) sa u 1 pacienta vyskytla venózna tromboembolická reakcia.

V skúšaní PhALLCON fázy 3 (pozri časť 5.1) s mediánom sledovania 20,43 mesiacov sa arteriálne, kardiovaskulárne, cerebrovaskulárne a periférne vaskulárne okluzívne nežiaduce reakcie (frekvencie v dôsledku liečby) vyskytli u 1,2 %, 0,6 % a 0,6 % pacientov liečených ponatinibom v kombinácii

s chemoterapiou, v uvedenom poradí. Venózne tromboembolické udalosti sa vyskytli u 12 %

pacientov, ktorí dostávali ponatinib v kombinácii s chemoterapiou v štúdii PhALLCON.

Myelosupresia

V štúdii PACE bola myelosupresia hlásená často vo všetkých populáciách pacientov.

Frekvencia trombocytopénie, neutropénie a anémie 3. alebo 4. stupňa bola vyššia u pacientov

s AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL ako u pacientov s CP-CML (pozri tabuľku 8). Myelosupresia bola hlásená u pacientov s normálnymi východiskovými laboratórnymi hodnotami, ako aj u pacientov s už prítomnými abnormalitami laboratórnych hodnôt.

Ukončenie liečby kvôli myelosupresii nebolo časté (trombocytopénia 4 %, neutropénia < 1 %,

anémia < 1 %).

Udalosti myelosupresie sa hlásili u 83 % pacientov liečených ponatinibom v štúdii PhALLCON, 63 % pacientov liečených ponatinibom v skúšaní OPTIC (45 mg kohorta) a u 60 % pacientov liečených ponatinibom v štúdii PACE.

Hepatotoxicita

Udalosti hepatotoxicity sa vyskytli u 64 % pacientov, ktorí dostávali ponatinib v kombinácii

s chemoterapiou v skúšaní PhALLCON, 28 % pacientov liečených ponatinibom v skúšaní OPTIC (45 mg kohorta) a u 30 % pacientov liečených ponatinibom v skúšaní PACE (pozri časť 4.4).

Reaktivácia hepatitídy B

V súvislosti s inhibítormi tyrozínkinázy BCR-ABL sa hlásila reaktivácia hepatitídy B. Niektoré prípady viedli k akútnemu zlyhaniu pečene alebo fulminantnej hepatitíde, ktoré mali za následok transplantáciu pečene alebo úmrtie (pozri časť 4.4).

Závažné kožné nežiaduce reakcie (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR)

Pri užívaní niektorých inhibítorov tyrozínkinázy BCR-ABL boli hlásené závažné kožné reakcie (ako je Stevensov-Johnsonov syndróm). Pacienti majú byť upozornení, aby okamžite hlásili podozrenie na kožnú reakciu, hlavne ak je spojená so vznikom pľuzgierov, olupovaním kože, postihnutím slizníc alebo so systémovými príznakmi.

Tabuľka 8 Výskyt klinicky relevantných laboratórnych abnormalít 3./4.* stupňa u ≥ 2 % pacientov v ktorejkoľvek skupine ochorenia v skúšaní fázy 2 (N = 449): všetci pokračujúci pacienti s minimálnym sledovaním 64 mesiacov

Laboratórne vyšetrenie	Všetci pacienti (N = 449)(%)	CP-CML (N = 270) (%)	AP-CML (N = 85)(%)	BP-CML/Ph+ ALL (N = 94)(%)
Hematológia
Trombocytopénia (znížený počet krvných doštičiek)	40	35	49	46
Neutropénia (znížený ANC)	34	23	52	52
Leukopénia (znížený WBC)	25	12	37	53
Anémia (znížený Hgb)	20	8	31	46
Lymfopénia	17	10	25	28
Biochémia
Zvýšená lipáza	14	14	13	14
Znížený fosfor	10	10	13	9
Zvýšená glukóza	7	8	13	1
Zvýšená ALT	6	4	8	7
Znížený sodík	5	6	6	2
Zvýšená AST	4	3	5	3
Zvýšená amyláza	4	4	4	3
Znížený draslík	2	< 1	6	2
Zvýšený draslík	2	2	1	3
Zvýšená alkalická fosfatáza	2	2	4	2
Bilirubín	1	< 1	2	1
Znížený vápnik	1	< 1	2	1
ALT = alanínaminotransferáza, ANC = absolútny počet neutrofilov (absolute neutrophil count),AST = aspartátaminotransferáza, Hgb = hemoglobín, WBC = počet bielych krviniek (white blood cell count).*Hlásené s použitím bežných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti podľa Národného inštitútu pre výskum rakoviny (National Cancer Institute), verzia 4.0.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť monoterapie ponatinibom u pediatrických pacientov bola hodnotená v otvorenej štúdii fázy 1/2 s jednou skupinou, ktorá zahŕňala 61 pediatrických účastníkov (vo veku ≥ 1 až < 18 rokov) s rekurentnými alebo refraktérnymi leukémiami, lymfómami alebo solídnymi nádormi (pozri

časť 5.1). Pozorovaný bezpečnostný profil monoterapie ponatinibom u pediatrických pacientov bol vo všeobecnosti konzistentný s bezpečnostným profilom pozorovaným u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie

V klinických skúšaniach sa hlásili jednotlivé hlásenia neúmyselného predávkovania Iclusigom. Jednorazové dávky 165 mg a odhadovaná dávka 540 mg u dvoch pacientov neviedli k žiadnym klinicky významným nežiaducim reakciám. Viacnásobné dávky 90 mg za deň počas 12 dní

u pacientov viedli k pneumónii, systémovej zápalovej odpovedi, fibrilácii predsiení

a asymptomatickej, stredne závažnej perikardiálnej efúzii. Liečba bola prerušená, udalosti odozneli

a podávanie Iclusigu sa obnovilo v dávke 45 mg jedenkrát denne. V prípade predávkovania Iclusigom sa má pacient sledovať a má sa mu podať vhodná podporná liečba.

Farmakologické vlastnosti - Iclusig 5 mg

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EA05 Mechanizmus účinku

Ponatinib je účinný inhibítor všetkých BCR-ABL so štrukturálnymi prvkami vrátane trojitej väzby uhlík-uhlík, ktoré umožňujú vysokú väzbovú afinitu k prirodzeným BCR-ABL a mutantným formám kinázy ABL.

Farmakodynamické účinky

Ponatinib inhibuje tyrozínkinázovú aktivitu ABL s hodnotou IC⁵⁰ 0,4 nM a T315I mutantného ABL

s hodnotou IC⁵⁰ 2,0 nM. V bunkových testoch bol ponatinib schopný prekonať rezistenciu na imatinib, dasatinib a nilotinib, sprostredkovanú mutáciami kinázovej domény BCR-ABL. V predklinických štúdiách mutagenézy sa koncentrácia 40 nM stanovila ako koncentrácia ponatinibu dostatočná na

> 50 % inhibíciu životaschopnosti buniek exprimujúcich všetky testované mutanty BCR-ABL (vrátane T315I) a na potlačenie vzniku mutovaných klonov. V bunkových zrýchlených testoch mutagenézy sa nezistila žiadna mutácia BCR-ABL, ktorá by mohla vyvolať rezistenciu na 40 nM ponatinibu.

Ponatinib vyvolal zmenšovanie nádorov a predĺžil prežívanie u myší s nádormi, ktoré exprimujú prirodzený alebo T315I mutantný BCR-ABL.

Pri dávkach 30 mg alebo vyšších presiahnu minimálne plazmatické koncentrácie ponatinibu

v rovnovážnom stave zvyčajne 21 ng/ml (40 nM). Pri dávkach 15 mg alebo vyšších sa u 32

z 34 pacientov (94 %) objavil ≥ 50 % pokles fosforylácie CRKL (CRK-like protein) v periférnych mononukleárnych krvných bunkách, ktorý je biomarkerom inhibície BCR-ABL.

Ponatinib inhibuje aktivitu iných klinicky relevantných kináz s hodnotami IC⁵⁰ menej ako 20 nM

a vykazoval bunkovú aktivitu na RET, FLT3 a KIT a členom skupín kináz FGFR, PDGFR a VEGFR.

Elektrofyziológia srdca

Potenciál Iclusigu predĺžiť QT interval sa hodnotil u 39 pacientov s leukémiou, ktorí dostávali 30 mg, 45 mg alebo 60 mg Iclusigu jedenkrát denne. Na vyhodnotenie účinku ponatinibu na QT interval boli zhromaždené sériové EKG záznamy v troch opakovaniach na začiatku a v rovnovážnom stave.

V štúdii sa nezistili žiadne klinicky významné zmeny priemernej hodnoty QTc intervalu (t.j. > 20 ms) v porovnaní s východiskovou hodnotou. Zároveň farmakokineticko-farmakodynamické modely nepreukazujú žiadny vzťah medzi expozíciou a účinkom. Odhadovaná priemerná zmena QTcF

je -6,4 ms (horná hranica intervalu spoľahlivosti -0,9 ms) pri C^max v skupine s dávkou 60 mg.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Pacienti s CML a Ph+ ALL predtým liečení inými inhibítormi tyrozínkinázy (TKI) alebo ktorí majú mutáciu T315I.

Skúšanie PACE

Bezpečnosť a účinnosť Iclusigu u pacientov s CML a Ph+ ALL, ktorí boli rezistentní alebo neznášali predchádzajúcu liečbu inhibítorom tyrozínkinázy (TKI), boli hodnotené v otvorenom, medzinárodnom, multicentrickom skúšaní s jednou skupinou. Všetkým pacientom bol podaný Iclusig v dávke 45 mg jedenkrát denne s možnosťou zníženia dávky a jej prerušenia, po ktorých nasledovalo opätovné nasadenie dávok a ich zvýšenie. Pacienti boli zaradení do jednej zo šiestich kohort na základe fázy ochorenia (CP-CML; AP-CML; alebo BP-CML/Ph+ ALL), rezistencie alebo neznášanlivosti (R/I, intolerance) na dasatinib alebo nilotinib a prítomnosti T315I mutácie.

Rezistencia v CP-CML bola definovaná ako neschopnosť dosiahnuť buď kompletnú hematologickú odpoveď (do 3 mesiacov), malú cytogenetickú odpoveď (do 6 mesiacov) alebo veľkú cytogenetickú odpoveď (do 12 mesiacov) počas liečby dasatinibom alebo nilotinibom. Pacienti s CP-CML, u ktorých došlo k strate odpovede alebo sa u nich vyvinula mutácia kinázovej domény v neprítomnosti

kompletnej cytogenetickej odpovede alebo progresie do AP-CML alebo BP-CML kedykoľvek počas liečby dasatinibom alebo nilotinibom, sa tiež považovali za rezistentných. Rezistencia v AP-CML

a BP-CML/Ph+ ALL bola definovaná ako neschopnosť dosiahnuť buď veľkú hematologickú odpoveď (AP-CML do 3 mesiacov, BP-CML/Ph+ ALL do 1 mesiaca), strata veľkej hematologickej odpovede (kedykoľvek) alebo vznik mutácie kinázovej domény v neprítomnosti veľkej hematologickej odpovede počas liečby dasatinibom alebo nilotinibom.

Neznášanlivosť bola definovaná ako ukončenie liečby dasatinibom alebo nilotinibom z dôvodu toxicity, napriek optimálnemu zvládnutiu v neprítomnosti kompletnej cytogenetickej odpovede

u pacientov s CP CML alebo veľkej hematologickej odpovede u pacientov s AP CML, BP CML alebo Ph+ ALL.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v CP-CML bola veľká cytogenetická odpoveď (major cytogenetic response, MCyR), ktorá zahŕňala kompletnú a parciálnu cytogenetickú odpoveď (complete cytogenetic response, CCyR; partial cytogenetic response, PCyR) do 12 mesiacov. Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti v CP-CML boli kompletná hematologická odpoveď (complete haematological response, CHR) a veľká molekulová odpoveď (major molecular response, MMR).

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL bola veľká hematologická odpoveď (major haematological response, MaHR), definovaná buď ako kompletná hematologická odpoveď (CHR) alebo žiadny dôkaz leukémie (no evidence of leukaemia, NEL).

Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti v AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL boli MCyR a MMR.

Dodatočné sekundárne koncové ukazovatele účinnosti u všetkých pacientov zahŕňali: potvrdená MCyR, čas do odpovede, dĺžka trvania odpovede, prežívanie bez progresie (progression free survival, PFS) a celkové prežívanie (overall survival, OS). Vykonali sa tiež post-hoc analýzy na vyhodnotenie vzťahu krátkodobejších výsledkov cytogenetickej (MCyR) a molekulovej (MMR) odpovede

s dlhodobejšími výsledkami PFS a OS, udržania odpovede (MCyR a MMR) po znížení dávky a PFS a OS podľa stavu arteriálnych okluzívnych udalostí.

Do skúšania bolo zahrnutých 449 pacientov, z ktorých 444 vyhovelo analýze: 267 pacientov

s CP-CML (R/I kohorta: n = 203, T315I kohorta: n = 64), 83 pacientov s AP-CML (R/I kohorta:

n = 65, T315I kohorta: n = 18), 62 pacientov s BP-CML (R/I kohorta: n = 38, T315I kohorta: n = 24) a 32 pacientov s Ph+ ALL (R/I kohorta: n = 10, T315I kohorta: n = 22). Predchádzajúca MCyR alebo lepšia (MCyR, MMR alebo CMR) na dasatinib alebo nilotinib sa dosiahla len u 26 % pacientov

s CP-CML a predchádzajúca MaHR alebo lepšia (MaHR, MCyR, MMR alebo CMR) sa dosiahla len u 21 % pacientov s AP-CML a 24 % pacientov s BP-CML/Ph+ ALL. Východiskové demografické charakteristiky sú opísané v tabuľke 9 nižšie.

Tabuľka 9 Demografia a charakteristiky ochorenia pre skúšanie PACE

Charakteristiky pacienta pri zaradení	Celková populácia hodnotenia bezpečnostiN = 449
Vek
Medián, roky (rozsah)	59 (18 – 94)
Pohlavie, n (%)
Muži	238 (53 %)
Rasa, n (%)
Ázijská	59 (13 %)
Čierna/Afroamerická	25 (6 %)
Biela	352 (78 %)
Iná	13 (3 %)
Výkonnostný stav podľa ECOG, n (%)
ECOG = 0 alebo 1	414 (92 %)
Anamnéza ochorenia
Medián času od diagnózy do prvej dávky, roky (rozsah)	6,09 (0,33 – 28,47)
Rezistentní na predchádzajúcu liečbu TKI^a *, n (%)	374 (88 %)
Predchádzajúca liečba TKI – počet režimov, n (%)
1	32 (7 %)
2	155 (35 %)
≥ 3	262 (58 %)
Mutácia BCR-ABL zistená pri zaradení, n (%)^b
Žiadna	198 (44 %)
1	192 (43 %)
≥ 2	54 (12 %)
Komorbidity
Hypertenzia	159 (35 %)
Diabetes	57 (13 %)
Hypercholesterolémia	100 (22 %)
Ischemické ochorenie srdca v anamnéze	67 (15 %)
a* zo 427 pacientov hlásiacich predchádzajúcu liečbu TKI dasatinibom alebo nilotinibomb U pacientov s jednou alebo viacerými mutáciami kinázovej domény BCR-ABL zistenými pri zaradení sa zistilo 37 jedinečných mutácií.

Celkovo malo pri zaradení 55 % pacientov jednu alebo viac mutácií kinázovej domény BCR-ABL, pričom najčastejšími boli: T315I (29 %), F317L (8 %), E255K (4 %) a F359V (4 %). U 67 % pacientov s CP-CML v kohorte R/I sa pri zaradení do štúdie nezistili žiadne mutácie.

Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 10, tabuľke 11 a tabuľke 12.

Tabuľka 10 Účinnosť Iclusigu u rezistentných alebo neznášanlivých pacientov s CML v chronickej fáze

	Celkovo(N = 267)	Rezistentní alebo neznášanliví
	Celkovo(N = 267)	R/I kohorta (N = 203)	T315Ikohorta(N = 64)
Cytogenetická odpoveď
Veľká (MCyR)^a%(95 % IS)	55 %(49 – 62)	51 %(44 – 58)	70 %(58 – 81)
Kompletná (CCyR)%(95 % IS)	46 %(40 – 52)	40 %(33 – 47)	66 %(53 – 77)
Veľká molekulová odpoveďb %(95 % IS)	40 %(35 – 47)	35 %(28 – 42)	58 %(45 – 70)
a Primárnym ukazovateľom pre kohorty CP-CML bola MCyR, ktorá je kombináciou kompletnej (žiadne detekovateľné Ph+ bunky) a parciálnej (1 % až 35 % Ph+ buniek) cytogenetickej odpovede.^b Meraná v periférnej krvi. Definovaná ako ≤ 0,1 % pomer transkriptov BCR-ABL ku ABL na medzinárodnej stupnici (MS) (t.j. ≤ 0,1 % BCR-ABL^MS; pacienti musia mať b2a2/b3a2 (p210) transkript), v periférnej krvi meraných kvantitatívnou polymerázovou reťazovou reakciou s reverznou transkriptázou (quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction, qRT PCR).Dátum ukončenia zberu údajov databázy: 6. februára 2017.

Pacienti s CP-CML, ktorí dostali menej predchádzajúcich TKI, dosiahli vyššie cytogenetické, hematologické a molekulové odpovede. Spomedzi pacientov s CP-CML dosiahlo MCyR počas liečby Iclusigom 75 % (12/16) pacientov v minulosti liečených jedným, 68 % (66/97) pacientov v minulosti liečených dvoma, 44 % (63/142) pacientov v minulosti liečených troma a 58 % (7/12) pacientov

v minulosti liečených štyrmi TKI. Medián intenzity dávky bol 28 mg/deň alebo 63 % očakávanej dávky 45 mg.

Spomedzi pacientov s CP-CML bez žiadnych mutácií zistených pri zaradení do štúdie dosiahlo MCyR 49 % (66/136).

Pri každej mutácii BCR-ABL zistenej u viac ako jedného pacienta s CP-CML pri zaradení sa po liečbe Iclusigom dosiahla MCyR.

U pacientov s CP-CML, ktorí dosiahli MCyR, bol medián času do MCyR 2,8 mesiacov (rozsah: 1,6 až 11,3 mesiacov) a u pacientov, ktorí dosiahli MMR, bola medián času do MMR 5,5 mesiacov (rozsah: 1,8 až 55,5 mesiacov). V čase aktualizovaného hlásenia s minimálnym sledovaním 64 mesiacov pre všetkých pokračujúcich pacientov sa medián dĺžky trvania MCyR a MMR ešte nedosiahol. Na základe Kaplanových-Meierových odhadov sa očakáva, že 82 % (95 % IS: [74 % – 88 %]) pacientov

s CP-CML (medián dĺžky trvania liečby: 32,2 mesiacov), ktorí dosiahli MCyR, si udrží túto odpoveď 48 mesiacov a 61 % (95 % IS: [51 % – 70 %]) pacientov s CP-CML, ktorí dosiahli MMR, si udrží túto odpoveď 36 mesiacov. Pravdepodobnosť udržania MCyR a MMR u všetkých pacientov s CP-CML sa pri predĺžení analýzy na 5 rokov už ďalej nezmenila.

Pri minimálnom sledovaní 64 mesiacov došlo u 3,4 % (9/267) pacientov s CP-CML k premene ich ochorenia na AP-CML alebo BP-CML.

U pacientov s CP-CML celkovo (N = 267), ako aj u pacientov z CP-CML R/I kohorty A (N = 203)

a pacientov z T315I kohorty B (N = 64) sa ešte nedosiahol medián OS. Pre celkovú skupinu ochorenia

CP-CML sa pravdepodobnosť prežívania 2, 3, 4 a 5 rokov odhaduje na 86,0 %, 81,2 %, 76,9 % a 73,3 %, v uvedenom poradí, ako je zobrazené na obrázku 1.

Obrázok 1 - Kaplanove-Meierove odhady celkového prežívania v populácii s CP-CML (liečená populácia)

Pacienti s CP-CML, ktorí dosiahli odpoveď MCyR alebo MMR počas prvého roku liečby, mali štatisticky významne zlepšené PFS a OS v porovnaní s pacientmi, ktorí nedosiahli tieto ukazovatele liečby. MCyR v 3-mesačnom bode liečby výrazne a štatisticky významne korelovala s hodnotami PFS a OS (p < 0,0001 a p = 0,0006, v uvedenom poradí). Štatistický význam sa dosiahol v korelácii hodnôt PFS a OS s MCyR v 12-mesačnom bode liečby (p = < 0,0001 a p = 0,0012, v uvedenom poradí).

Tabuľka 11 Účinnosť Iclusigu u rezistentných alebo neznášanlivých pacientov s CML v pokročilej fáze

	Akcelerovaná fáza CML			Blastová fáza CML
	Celkovo(N = 83)	Rezistentní alebo neznášanliví		Celkovo(N = 62)	Rezistentní alebo neznášanliví
	Celkovo(N = 83)	R/I kohorta (N = 65)	T315Ikohorta(N = 18)	Celkovo(N = 62)	R/I kohorta (N = 38)	T315Ikohorta(N = 24)
Miera hematologickejodpovede
Veľká^a (MaHR)%(95 % IS)	57 %(45 – 68)	57 %(44 – 69)	56 %(31 – 79)	31 %(20 – 44)	32 %(18 – 49)	29 %(13 – 51)
Kompletná^b (CHR)%(95 % IS)	51 %(39 – 62)	49 %(37 – 62)	56 %(31 – 79)	21 %(12 – 33)	24 %(11 – 40)	17 %(5 – 37)
Veľká cytogenetická odpoveďc%(95 % IS)	39 %(28 – 50)	34 %(23 – 47)	56 %(31 – 79)	23 %(13 – 35)	18 %(8 – 34)	29 %(13 – 51)
a Primárnym ukazovateľom pre kohorty AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL bola MaHR, ktorá je kombináciou kompletnej hematologickej odpovede a žiadneho dôkazu leukémie.b CHR: WBC ≤ ULN v príslušnom laboratóriu, ANC ≥ 1 000/mm3, doštičky ≥ 100 000/mm3, žiadne blastyalebo promyelocyty v periférnej krvi, blasty v kostnej dreni ≤ 5 %, < 5 % myelocytov a metamyelocytovv periférnej krvi, bazofily < 5 % v periférnej krvi. Žiadna extramedulárna účasť (vrátane žiadnej hepatomegálie alebo splenomegálie).c MCyR je kombináciou kompletnej (žiadne detekovateľné Ph+ bunky) a čiastočnej (1 % až 35 % Ph+ buniek) cytogenetickej odpovede.Dátum ukončenia zberu údajov databázy: 6. februára 2017

U pacientov s AP-CML bol medián intenzity dávky 32 mg/deň.

Tabuľka 12 Účinnosť Iclusigu u rezistentných alebo neznášanlivých pacientov s Ph+ ALL

	Celkovo(N = 32)	Rezistentní alebo neznášanliví
	Celkovo(N = 32)	R/I kohorta(N = 10)	T315Ikohorta(N = 22)
Miera hematologickejodpovede
Veľká^a (MaHR)%(95 % IS)	41 %(24 – 59)	50 %(19 – 81)	36 %(17 – 59)
Kompletná^b (CHR)%(95 % IS)	34 %(19 – 53)	40 %(12 – 74)	32 %(14 – 55)
Veľká cytogenetická odpoveďc%(95 % IS)	47 %(29 – 65)	60 %(26 – 88)	41 %(21 – 64)
a Primárnym ukazovateľom pre kohorty AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL bola MaHR, ktorá je kombináciou kompletnej hematologickej odpovede a žiadneho dôkazu leukémie.b CHR: WBC ≤ ULN v príslušnom laboratóriu, ANC ≥ 1 000/mm3, doštičky ≥ 100 000/mm3, žiadne blastyalebo promyelocyty v periférnej krvi, blasty v kostnej dreni ≤ 5 %, < 5 % myelocytov a metamyelocytov v periférnej krvi, bazofily < 5 % v periférnej krvi. Žiadna extramedulárna účasť (vrátane žiadnej hepatomegálie alebo splenomegálie).c MCyR je kombináciou kompletnej (žiadne detekovateľné Ph+ bunky) a čiastočnej (1 % až 35 % Ph+ buniek) cytogenetickej odpovede.Dátum ukončenia zberu údajov databázy: 6. februára 2017

U pacientov s BP CML/Ph+ ALL bol medián intenzity dávky 44 mg/deň.

Medián času do MaHR u pacientov s AP-CML, BP-CML a Ph+ ALL bol 0,7 mesiaca (rozsah: 0,4 až 5,8 mesiacov), 1,0 mesiac (rozsah: 0,4 až 3,7 mesiacov) a 0,7 mesiaca (rozsah: 0,4 až 5,5 mesiacov), v uvedenom poradí. V čase aktualizovaného hlásenia s minimálnym sledovaním 64 mesiacov pre všetkých pokračujúcich pacientov bol medián dĺžky trvania MaHR pre pacientov s AP-CML (medián dĺžky trvania liečby: 19,4 mesiacov), BP-CML (medián dĺžky trvania liečby: 2,9 mesiacov)

a Ph+ ALL (medián dĺžky trvania liečby: 2,7 mesiacov) odhadnutý na 12,9 mesiacov (rozsah: 1,2 až 68,4 mesiacov), 6,0 mesiacov (rozsah: 1,8 až 59,6 mesiacov) a 3,2 mesiacov (rozsah: 1,8 až

12,8 mesiacov), v uvedenom poradí.

U všetkých pacientov v rámci skúšania fázy 2 PACE vzťah medzi intenzitou a bezpečnosťou dávky naznačoval, že pri rozsahu dávky vyššom ako 15 až 45 mg jedenkrát denne dochádza k významnému nárastu nežiaducich udalostí ≥ 3. stupňa (zlyhávanie srdca, arteriálna trombóza, hypertenzia, trombocytopénia, pankreatitída, neutropénia, vyrážka, zvýšená ALT, zvýšená AST, zvýšená lipáza, myelosupresia, artralgia).

Z analýzy vzťahu medzi intenzitou a bezpečnosťou dávky v rámci skúšania fázy 2 PACE vyplynulo, že po prispôsobení v súvislosti s kovariátmi sa celková intenzita dávky významne spája so zvýšeným rizikom arteriálnej oklúzie, s pomerom šancí (odds ratio, OR) približne 1,6 pre každé zvýšenie

o 15 mg. Okrem toho, výsledky analýz logistickej regresie údajov od pacientov v rámci skúšania

fázy 1 naznačujú vzťah medzi systémovou expozíciou (AUC) a výskytom arteriálnych trombotických udalostí. Očakáva sa, že zníženie dávky zmierni riziko vaskulárnych okluzívnych udalostí, analýza však naznačila, že môže existovať „prenosný“ účinok vyšších dávok, takže by mohlo trvať niekoľko mesiacov, kým by sa zníženie dávky odrazilo v zmiernení rizika. Ďalšie kovariáty, ktoré vykazujú štatisticky významné spojenie s výskytom vaskulárnych okluzívnych udalostí v tejto analýze, sú zdravotná anamnéza ischémie a vek.

Zníženie dávky u pacientov s CP-CML

V rámci skúšania fázy 2 PACE bolo v nadväznosti na nežiaduce udalosti odporúčané zníženie dávky. Okrem toho sa v tomto skúšaní zaviedli nové odporúčania na prospektívne zníženie dávky u všetkých pacientov s CP-CML pri absencii nežiaducich udalostí s cieľom zmierniť riziko vaskulárnych okluzívnych udalostí.

Pri minimálnom sledovaní 48 mesiacov a približne 2 roky po odporučení prospektívneho zníženia dávky bolo stále 110 pokračujúcich pacientov s CP-CML. U väčšiny z týchto pokračujúcich pacientov (82/110 pacientov; 75 %) sa hlásilo užívanie 15 mg ako poslednej dávky, zatiaľ čo 24/110 pacientov (22 %) užívalo 30 mg a 4/110 (4 %) užívali 45 mg. V čase iniciácie ukončenia štúdie (minimálne sledovanie 64 mesiacov a viac ako 3 roky po odporučení prospektívneho zníženia dávky) bolo

99 pacientov s CP-CML ešte stále liečených a 77 (78 %) z nich dostalo 15 mg ako ich poslednú dávku

v štúdii.

Bezpečnosť

V rámci skúšania fázy 2 PACE, 86 pacientov s CP-CML dosiahlo MCyR pri dávke 45 mg,

45 pacientov s CP-CML dosiahlo MCyR po znížení dávky na 30 mg, väčšinou z dôvodu nežiaducich udalostí.

Vaskulárne okluzívne udalosti sa vyskytli u 44 z týchto 131 pacientov. Väčšina z týchto udalostí sa vyskytla pri dávke, pri ktorej pacienti dosiahli MCyR; menej udalostí sa vyskytlo po znížení dávky.

Tabuľka 13 Prvé vaskulárne okluzívne nežiaduce udalosti u pacientov s CP-CML, ktorí dosiahli MCyR pri dávke 45 mg alebo 30 mg (extrakcia údajov 7. apríla 2014)

	Aktuálna dávka pri výskyte prvej vaskulárnej okluzívnej udalosti
	45 mg	30 mg	15 mg
Dosiahnutá MCyR pri 45 mg(N = 86)	19	6	0
Dosiahnutá MCyR pri 30 mg(N = 45)	1	13	5

Medián času do výskytu prvých kardiovaskulárnych, cerebrovaskulárnych a periférnych vaskulárnych arteriálnych okluzívnych udalostí bol 351, 611 a 605 dní, v uvedenom poradí. Pri úprave podľa expozície bol výskyt prvých arteriálnych okluzívnych udalostí najvyšší v prvých dvoch rokoch sledovania a klesal so znižujúcou sa intenzitou dennej dávky (po odporúčaní prospektívneho zníženia dávky). K riziku výskytu arteriálnych oklúzií môžu prispievať aj iné faktory ako je dávka.

Účinnosť

K dispozícii sú údaje zo skúšania fázy 2 PACE týkajúce sa udržania odpovede (MCyR a MMR)

u všetkých pacientov s CP-CML, ktorí podstúpili zníženie dávky z akéhokoľvek dôvodu. V tabuľke 14

sú uvedené tieto údaje pre pacientov, ktorí dosiahli MCyR a MMR pri 45 mg; podobné údaje sú k dispozícii pre pacientov, ktorí dosiahli MCyR a MMR pri 30 mg.

Väčšina pacientov, ktorí podstúpili zníženie dávky, si udržala odpoveď (MCyR a MMR) počas trvania aktuálne dostupného sledovania. Časť pacientov nepodstúpila žiadne zníženie dávky na základe individuálneho posúdenia pomeru prínosu a rizika.

Tabuľka 14 Udržanie odpovede u pacientov s CP-CML, ktorí dosiahli MCyR alebo MMR pri

dávke 45 mg (extrakcia údajov 6. februára 2017)

	Dosiahnutá MCyRpri 45 mg (N = 86)		Dosiahnutá MMRpri 45 mg (N = 63)
	Početpacientov	Udržaná MCyR	Početpacientov	UdržanáMMR
Žiadne zníženie dávky	19	13 (68 %)	18	11 (61 %)
Zníženie dávky len na 30 mg	15	13 (87 %)	5	3 (60 %)
≥ 3-mesačné zníženie pri 30 mg	12	10 (83 %)	3	2 (67 %)
≥ 6-mesačné zníženie pri 30 mg	11	9 (82 %)	3	2 (67 %)
≥ 12-mesačné zníženie pri 30 mg	8	7 (88 %)	3	2 (67 %)
≥ 18-mesačné zníženie pri 30 mg	7	6 (86 %)	2	2 (100 %)
≥ 24-mesačné zníženie pri 30 mg	6	6 (100 %)	2	2 (100 %)
≥ 36-mesačné zníženie pri 30 mg	1	1 (100 %)	--	--
Akékoľvek zníženie dávky na15 mg	52	51 (98 %)	40	36 (90 %)
≥ 3-mesačné zníženie pri 15 mg	49	49 (100 %)	39	36 (92 %)
≥ 6-mesačné zníženie pri 15 mg	47	47 (100 %)	37	35 (95 %)
≥ 12-mesačné zníženie pri 15 mg	44	44 (100 %)	34	33 (97 %)
≥ 18-mesačné zníženie pri 15 mg	38	38 (100 %)	29	29 (100 %)
≥ 24-mesačné zníženie pri 15 mg	32	32 (100 %)	23	23 (100 %)
≥ 36-mesačné zníženie pri 15 mg	8	8 (100 %)	4	4 (100 %)

Antileukemická aktivita Iclusigu sa hodnotila tiež v štúdii fázy 1 so stupňovaním dávky, ktorá zahŕňala 65 pacientov s CML a Ph+ ALL; štúdia je ukončená. Zo 43 pacientov s CP-CML,

31 pacientov s CP-CML dosiahlo MCyR s mediánom dĺžky trvania sledovania 55,5 mesiacov (rozsah: 1,7 až 91,4 mesiacov). V čase hlásenia bolo 25 pacientov s CP-CML v MCyR (medián dĺžky trvania MCyR nebol dosiahnutý).

OPTIC otvorené, randomizované skúšanie fázy 2

Bezpečnosť a účinnosť Iclusigu boli hodnotené v skúšaní fázy 2 OPTIC, ktoré bolo skúšaním na optimalizáciu dávky. Vyhovujúci boli pacienti s CP-CML, ktorých ochorenie sa považovalo za rezistentné voči aspoň 2 predchádzajúcim liečbam inhibítormi kinázy alebo ktorí majú mutáciu T315I. Rezistencia v CP-CML počas predchádzajúceho používania inhibítora kinázy bola definovaná ako neschopnosť dosiahnuť buď kompletnú hematologickú odpoveď (do 3 mesiacov), malú cytogenetickú odpoveď (do 6 mesiacov) alebo veľkú cytogenetickú odpoveď (do 12 mesiacov) alebo vývoj novej BCR-ABL1 mutácie kinázovej domény alebo evolúcie nového klonu. U pacientov sa pri vstupe do skúšania vyžadovalo > 1 % BCR-ABL1^MS (potvrdené polymerázovou reťazovou reakciou v reálnom čase). Pacienti dostávali jednu z troch začiatočných dávok: 45 mg perorálne jedenkrát denne, 30 mg perorálne jedenkrát denne alebo 15 mg perorálne jedenkrát denne. U pacientov, ktorí dostávali začiatočnú dávku 45 mg alebo 30 mg, bolo povinné zníženie dávky na 15 mg jedenkrát denne pri dosiahnutí ≤ 1 % BCR-ABL1^MS. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola molekulová odpoveď zakladajúca sa na dosiahnutí ≤ 1 % BCR-ABL1^MS po 12 mesiacoch. Všetci pacienti dosiahli 12-mesačný časový bod (primárny koncový ukazovateľ) podľa primárnej analýzy pri ukončení zberu údajov. Medián trvania sledovania pre 45 mg kohortu (N = 94) bol 77,9 mesiacov (95 % IS: 72,4; 84,0). Nižšie sú opísané len výsledky účinnosti pre odporúčanú začiatočnú dávku 45 mg. Celkom 282 pacientov dostávalo Iclusig: 94 dostávalo začiatočnú dávku 45 mg, 94 dostávalo začiatočnú dávku

30 mg a 94 dostávalo začiatočnú dávku 15 mg. Východiskové demografické charakteristiky pacientov, ktorí dostávali začiatočnú dávku 45 mg, sú opísané v tabuľke 15.

Tabuľka 15 Demografia a charakteristiky ochorenia pre skúšanie OPTIC

Charakteristiky pacienta pri zaradení	Iclusig45 mg → 15 mg(N = 94)
Vek
Medián rokov (rozsah)	46 (19 až 81)
Pohlavie, n (%)
Muži	50 (53 %)
Rasa, n (%)
Biela	73 (78 %)
Ázijská	16 (17 %)
Iná/Neznáma	4 (4 %)
Čierna alebo Afroamerická	1 (1 %)
Výkonnostný stav podľa ECOG, n (%)
ECOG 0 alebo 1	93 (99 %)
Anamnéza ochorenia
Medián času od diagnózy do prvej dávky, roky (rozsah)	5,5 (1 až 21)
Rezistentní voči predchádzajúcej liečbe inhibítorom kinázy, n (%)	92 (98 %)
Prítomnosť jednej alebo viacerých mutácií kinázovej doményBCR-ABL, n (%)	41 (44 %)
Počet predchádzajúcich liečob inhibítorom kinázy, n (%)
1	1 (1 %)
2	43 (46 %)
≥ 3	50 (53 %)
Mutácia T315I na začiatku skúšania	25 (27 %)
Komorbidity
Hypertenzia	29 (31 %)
Diabetes	5 (5 %)
Hypercholesterolémia	3 (3 %)
Ischemické ochorenie srdca v anamnéze	3 (3 %)

Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 16.

Primárny koncový ukazovateľ sa dosiahol u pacientov, ktorí dostávali začiatočnú dávku 45 mg.

Celkovo malo pri zaradení do štúdie 44 % pacientov jednu alebo viac mutácií kinázovej domény BCR-ABL, pričom najčastejšou bola T315I (27 %). Analýza podskupiny zakladajúca sa na východiskovom stave mutácie T315I ukázala podobné miery ≤ 1 % BCR-ABL1^MS po 2 mesiacoch u pacientov s mutáciou T315I a bez nej (pozri tabuľku 16 nižšie). Pri zaradení do štúdie sa nezaznamenali žiadne mutácie u 54 % pacientov, ktorí dostávali začiatočnú dávku 45 mg.

Pri mediáne sledovania 6,5 roka u pacientov s CP-CML bol podiel pacientov, u ktorých došlo k premene ich ochorenia na AP-CML alebo BP-CML, 11,7 % a 3,2 %, v uvedenom poradí.

Tabuľka 16 Výsledky účinnosti u pacientov s CP-CML, ktorí dostávali začiatočnú dávku Iclusigu 45 mg v skúšaní fázy 2 OPTIC

	Iclusig45 mg → 15 mg(N = 93)(a)
Molekulová odpoveď po 12 mesiacoch(b)
Celková miera ≤ 1 % BCR-ABL1
% (n/N)	44 % (41/93)
(98,3 % IS)^(c)	(32 %; 57 %)
Pacienti s mutáciou T315I
% (n/N)	44 % (11/25)
(95 % IS)	(24 %; 65 %)
Pacienti bez mutácie T315I
% (n/N)	44 % (29/66)^(d)
(95 % IS)	(32 %; 57 %)
Cytogenetická odpoveď po 12 mesiacoch
Veľká (MCyR)^(e)
% (n/N)	48 % (44/91)^(f)
(95 % IS)	(38 %;59 %)
Pacienti s mutáciou T315I
% (n/N)	52 % (13/25)
(95 % IS)	(31 %; 72 %)
Pacienti bez mutácie T315I
% (n/N)	46 % (30/65)^(g)
(95 % IS)	(34 %; 59 %)

(a) ITT populácia (N = 93) definovaná ako pacienti, ktorí mali transkripty b2a2/b3a2 BCR ABL1.

(b) Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera ≤ 1 % BCR-ABL1MS po 12 mesiacoch. Definovaná ako

≤ 1 % pomer transkriptov BCR ABL ku ABL na medzinárodnej stupnici (MS) (t.j. ≤ 1 % BCR-ABL^MS; pacienti musia mať b2a2/b3a2 (p210) transkript), v periférnej krvi meraný kvantitatívnou polymerázovou reťazovou reakciou s reverznou transkriptázou (qRT PCR).

(d) Z 93 pacientov sa u dvoch pacientov nevyhodnotili mutácie na začiatku skúšania a boli vylúčení z analýzy odpovede podľa mutácie.

(e) Sekundárnym ukazovateľom bola MCyR po 12 mesiacoch, ktorá je kombináciou kompletnej (žiadne detekovateľné Ph+ bunky) a čiastočnej (1 % až 35 % Ph+ buniek v aspoň 20 metafázach) cytogenetickej odpovede.

(f) Analýza sa zakladá na ITT cytogenetickej populácii (N = 91) definovanej ako pacienti, u ktorých sa vykonalo cytogenetické hodnotenie na začiatku skúšania s aspoň 20 skúmanými metafázami. Jeden pacient, ktorý mal kompletnú cytogenetickú odpoveď na začiatku, bol z analýzy vylúčený.

(g) Z 91 pacientov sa u jedného pacienta nevyhodnotili mutácie na začiatku skúšania a bol vylúčený z analýzy odpovede podľa mutácie.

Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali kompletnú cytogenetickú odpoveď (CCyR) po 12 mesiacoch, veľkú molekulovú odpoveď (MMR) po 12 a 24 mesiacoch, kompletnú hematologickú odpoveď po 3 mesiacoch, čas do odpovede, trvanie odpovede, udržanie odpovede, prežívanie bez progresie (PFS) a celkové prežívanie (OS). Dodatočné hodnotenie zahŕňalo miery molekulovej odpovede pri každej návšteve pacienta v 3-mesačných intervaloch po dobu 36 mesiacov na základe dosiahnutia ≤ 1 % BCR-ABL1^MS.

Po 12 mesiacoch dosiahlo 34 % (32/93) a 17 % (16/93) pacientov CCyR a MMR, v uvedenom poradí. Po 24 mesiacoch dosiahlo 34 % (18/75) pacientov MMR. Medián trvania MMR ešte nebol dosiahnutý.
Medián trvania liečby ponatinibom bol 31 mesiacov.
Zo 45 pacientov, ktorým bola znížená dávka zo 45 mg na 15 mg po dosiahnutí ≤ 1 %

BCR-ABL1^MS, si 25 pacientov (55,6 %) udržalo odpoveď pri zníženej dávke po dobu najmenej jedného roka. Z týchto 25 pacientov si 16 pacientov (64 %) udržalo odpoveď pri 15 mg dlhšie ako 60 mesiacov. Medián trvania odpovede (MR2) nebol dosiahnutý. Pravdepodobnosť udržania MR2 po 60 mesiacoch bola 68,8 % (95 % IS, 53,9; 79,8).
Miery molekulovej odpovede (≤ 1 % BCR-ABL^MS) po 60 mesiacoch boli 64,0 % (95 % IS 42,5; 82,0) u pacientov s mutáciou T315I a 59,1 % (95 % IS, 46,3; 71,0) u pacientov bez mutácie T315I.
Miery molekulovej odpovede (≤ 1 % BCR-ABL1^MS) po 12 mesiacoch boli nižšie u pacientov, ktorí dostali liečbu ≤ 2 predchádzajúcimi TKI v porovnaní s pacientmi, ktorí dostali liečbu ≥ 3 predchádzajúcimi TKI (40 % oproti 48 %, v uvedenom poradí).

Pacienti s novodiagnostikovanou Ph+ ALL Skúšanie PhALLCON

Účinnosť liečby Iclusigom v kombinácii s chemoterapiou so zníženou intenzitou, po ktorej nasledovala liečba Iclusigom ako monoterapiou, sa hodnotila v skúšaní PhALLCON, randomizovanom, aktívne kontrolovanom, multicentrickom, otvorenom skúšaní.

Vyhovujúci boli pacienti, ktorí mali novodiagnostikovanú Ph+ALL. Randomizácia bola stratifikovaná podľa veku v čase indukčnej liečby (18 až < 45 rokov, ≥ 45 až < 60 rokov a ≥ 60 rokov). Pacienti boli randomizovaní (2:1) buď na liečbu Iclusigom 30 mg perorálne, jedenkrát denne alebo imatinibom

600 mg perorálne, jedenkrát denne v kombinácii s 20 cyklami režimu chemoterapie, po ktorej nasledovala liečba Iclusigom alebo imatinibom v monoterapii. Dávka Iclusigu sa po dokončení indukčnej fázy a dosiahnutí MRD-negatívnej kompletnej odpovede (Complete Response, CR) znížila na 15 mg jedenkrát denne. Ak u pacienta došlo k strate negativity MRD kedykoľvek po znížení dávky na základe odpovede na 15 mg, bolo povolené opätovné zvýšenie dávky na 30 mg jedenkrát denne.

Len pacienti, ktorí dosiahli CR alebo nekompletnú remisiu (incomplete Complete Remission, CRi) s negativitou MRD na konci indukčnej fázy mohli pokračovať v skúšanej liečbe podľa uváženia skúšajúceho.

Fázy štúdie a režimy

Indukčná fáza: pacienti dostali tri 28-dňové cykly Iclusigu začínajúc dávkou 30 mg perorálne, jedenkrát denne alebo imatinibu začínajúc dávkou 600 mg perorálne, jedenkrát denne, podávaných od 1. dňa do 28. dňa 1. až 3. cyklu liečebného režimu v kombinácii s:
- vinkristínom: 1,4 mg/m², i.v. 1. a 14. deň, maximálne 2 mg a
- dexametazónom: pacienti vo veku < 60 rokov dostávali 40 mg, perorálne, 1. až 4. deň
  
  a 11. až 14. deň. Pacienti vo veku ≥ 60 rokov: 20 mg, perorálne, 1. až 4. deň a 11. až
  
  14. deň.
Konsolidačná fáza (striedanie metotrexátu a cytarabínu): pacienti dostali šesť 28-dňových cyklov Iclusigu začínajúc poslednou dávkou indukčnej fázy, čo bola upravená dávka na základe MRD-negatívnych výsledkov CR alebo imatinibu začínajúc poslednou dávkou indukčnej fázy, podávaného od 1. do 28. dňa 4. až 9. cyklu liečebného režimu v kombinácii s:
- metotrexátom: pacienti vo veku < 60 rokov dostali 1 000 mg/m², i.v., 1. deň, ako
  
  24-hodinovú infúziu. Pacienti vo veku ≥ 60 rokov dostali 250 mg/m², i.v., 1. deň, ako 24-hodinovú infúziu. Záchranná liečba: kyselina listová. 4., 6. a 8. cyklus štúdie.
- cytarabínom: pacienti vo veku < 60 rokov dostávali 1 000 mg/m² každých 12 hodín, i.v. 1., 3. a 5. deň, ako 2-hodinovú infúziu. Pacienti vo veku ≥ 60 rokov dostávali 250 mg/m² každých 12 hodín, i.v. 1., 3. a 5. deň, ako 2-hodinovú infúziu. 5., 7. a 9. cyklus štúdie.
Udržiavacia fáza: pacienti dostali jedenásť 28-dňových cyklov Iclusigu začínajúc poslednou dávkou konsolidačnej fázy, čo bola upravená dávka na základe MRD-negatívnych výsledkov CR alebo imatinibu začínajúc poslednou dávkou konsolidačnej fázy, podávaného od 1. do

28. dňa 10. až 20. cyklu liečebného režimu v kombinácii s:

vinkristínom: 1,4 mg/m², i.v., podávaným injekčne počas 1 minúty 1. deň každého cyklu udržiavacej fázy, 1 injekcia/mesiac, maximálne 2 mg a
prednizónom: pacienti vo veku < 60 rokov: 200 mg/d, perorálne, 1. až 5. deň. Pacienti vo veku ≥ 60 až 69 rokov: 100 mg/d, perorálne, 1. až 5. deň. Pacienti vo veku ≥ 70 rokov:

50 mg/d, perorálne, 1. až 5. deň.

Po 20 cykloch Iclusigu alebo imatinibu v kombinácii s chemoterapiou pokračovali pacienti v liečbe Iclusigom (21 %) alebo imatinibom (9 %) ako monoterapiou až po relaps z kompletnej remisie (CR), progresiu ochorenia (Progressive Disease, PD), pokračovanie na HSCT, pokračovanie alternatívnou liečbou alebo neakceptovateľnú toxicitu. Východiskové demografické charakteristiky randomizovanej populácie sú opísané v tabuľke 17.

Tabuľka 17 Demografia a charakteristiky ochorenia pre skúšanie PhALLCON

Charakteristiky pacienta pri zaradení	Iclusig30 mg → 15 mg s chemoterapiou (N = 164)	Imatinib600 mgs chemoterapiou(N = 81)
Vek (roky)
Medián, roky (rozsah)	54 (19 až 82)	52 (19 až 75)
Veková kategória(a), n (%)
18 až < 45 rokov	58 (35 %)	29 (36 %)
45 až < 60 rokov	45 (27 %)	22 (27 %)
≥ 60 rokov	61 (37 %)	30 (37 %)
Pohlavie, n (%)
Ženy	90 (55 %)	43 (53 %)
Rasa, n (%)
Biela	104 (63 %)	62 (77 %)
Nehlásila sa	28 (17 %)	2 (3 %)
Ázijská	20 (12 %)	11 (14 %)
Čierna alebo Afroamerická	9 (5 %)	4 (5 %)
Výkonnostný stav podľa ECOG, n (%)
0	72 (44 %)	33 (41 %)
1	85 (52 %)	43 (53 %)
2	7 (4 %)	5 (6 %)
Ochorenie v anamnéze
Prítomnosť BCR-ABL1 dominantných variantov p190 alebo p210, n (%)	154 (94 %)	78 (96 %)
Bez extramedulárneho ochorenia n (%)	154 (94 %)	78 (96 %)
Medián, počet leukocytov^(b) (rozsah)	4,37 (0,4 až 197)	3,21 (0,2 až 81)
Medián, leukemické blasty kostnej drene (%)	80 %	75 %
Komorbidity, n (%)
Hypertenzia	58 (35 %)	30 (37 %)
Diabetes	39 (24 %)	24 (30 %)
Dyslipidémia	29 (18 %)	23 (28 %)

(a) Randomizácia bola stratifikovaná podľa veku (18 až < 45 rokov; ≥ 45 až < 60 rokov a ≥ 60 rokov)

(b) Počet leukocytov na základe 10^9/l

Hlavným koncovým ukazovateľom účinnosti bola MRD-negatívna CR na konci indukčnej fázy. Negativita MRD bola definovaná ako ≤ 0,01 % BCR-ABL1, podľa stanovenia testami centrálneho laboratória. Stav CR bol definovaný ako < 5 % blastov v kostnej dreni a žiadne extramedulárne ochorenie s hematologickým zotavením počas aspoň 4 týždňov, podľa hodnotenia skúšajúceho.

Populácia pacientov na analýzu MRD-negatívnej CR a molekulovej odpovede zahŕňala

232 randomizovaných pacientov, ktorí mali východiskový dominantný variant BCR-ABL1 p190 alebo p210, podľa stanovenia testami centrálneho laboratória (154 pacientov v skupine s Iclusigom a 78

v skupine s imatinibom).

Kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ účinnosti prežívania bez výskytu udalosti (Event-Free Survival, EFS) bol definovaný ako čas od randomizácie po prvý výskyt ktorejkoľvek z nasledovných

udalostí: nedosiahnutie CR do konca indukčnej fázy, relaps z CR alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny. Populácia pacientov na hodnotenie EFS sa zakladala na 245 randomizovaných pacientoch v populácii ITT, so 164 randomizovanými pacientmi v skupine s Iclusigom (vrátane 1 pacienta, ktorý zomrel na ochorenie COVID pred prvou dávkou) a 81 randomizovanými pacientmi v skupine s imatinibom, ak nie je špecifikované inak.

Celková miera HSCT bola 34 % (56/164) v skupine s Iclusigom oproti 48 % (39/81) v skupine

s imatinibom.

Medián dĺžky sledovania celkového prežívania bol 20,43 mesiacov (95 % IS: 18,39; 23,93) v skupine

s Iclusigom a 18,14 mesiacov (95 % IS: 13,86; 24,25) v skupine s imatinibom.

Štúdia preukázala štatisticky významne vyššiu mieru MRD-negatívnej CR na konci indukčnej fázy

u pacientov randomizovaných do skupiny s Iclusigom v porovnaní so skupinou s imatinibom.

V časovom bode ukončenia zberu údajov neboli výsledky kľúčového sekundárneho ukazovateľa účinnosti EFS finálne, s 33,5 % udalostí požadovaných pre finálnu analýzu (34/164 udalostí v skupine s Iclusigom a 24/81 udalostí v skupine s imatinibom).

Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 18.

Tabuľka 18 Výsledky účinnosti u pacientov s Ph+ ALL v skúšaní PhALLCON^(a)

	Iclusig30 mg → 15 mgs chemoterapiou (N = 154)	Imatinib600 mgs chemoterapiou (N = 78)
MRD-negatívna CR(b) na konci indukčnej fázy
Dosiahnutá na konci indukčnej fázy %(n/N)	34,4 % (53/154)	16,7 % (13/78)
Rozdiel rizík (95 % IS)^(c)	0,18 (0,06; 0,29)
Hodnota p^(d)	0,0021
Relatívne riziko (95 % IS)^(e)	2,06 (1,19; 3,56)

MRD: minimálne reziduálne ochorenie (Minimal Residual Disease), CR: kompletná odpoveď (Complete Response), MR: molekulová odpoveď (Molecular Response), BCR-ABL1: Breakpoint Cluster Region-Abelson.

(a) Na základe 232 randomizovaných pacientov, ktorí mali dominantný variant BCR-ABL1 p190 alebo p210, stanovený testami centrálneho laboratória vo východiskovom stave.

(b) Miera MRD-negatívnej CR je definovaná ako podiel pacientov, ktorí dosiahli MRD-negatívnu CR (≤ 0,01 % BCR-ABL1/ABL1 alebo nedetekovateľné transkripty BCR-ABL1 v cDNA s ≥ 10 000 ABL1 transkriptmi a splnili kritériá CR).

(d) Hodnota p sa zakladá na Cochranovom-Mantelovom-Haenszelovom (CMH) chí-kvadrátovom teste, so

stratifikáciou podľa vrstiev randomizácie (vek): 18 až < 45 rokov, ≥ 45 až < 60 rokov a ≥ 60 rokov.

(e) Upravené relatívne riziko a jeho 95 % IS na základe metódy CMH, ako je definované v poznámke [d].

Pediatrická populácia

CP-CML

Znášanlivosť, bezpečnosť, farmakokinetika (FK)/farmakodynamika a účinnosť perorálne podávaného ponatinibu v pediatrickej populácii boli hodnotené v otvorenej štúdii fázy 1/2 s jednou skupinou(štúdia 102) u 61 pediatrických účastníkov (vo veku ≥ 1 až < 18 rokov) s rekurentnými alebo refraktérnymi leukémiami, lymfómami alebo solídnymi nádormi s rozšírenou kohortou CP-CML.

Celkovo 10 pacientov vo veku 6 až < 18 rokov s CP-CML ktorí boli rezistentní alebo neznášali minimálne 1 predchádzajúcu liečbu TKI cielenú proti BCR-ABL, alebo ktorí mali mutáciu kinázovej domény T315I, dostalo liečbu ponatinibom.

U účastníkov s CP-CML bol medián expozície ponatinibu 533 dní (rozsah: 72, 1 100) a medián priemernej dennej dávky bol 40,59 mg.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti u účastníkov s CP-CML bola MCyR do 12 mesiacov hodnotená konvenčnou cytogenetikou alebo metódou FISH. Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli CHR do 6 mesiacov, CCyR do 12 mesiacov, veľká molekulová odpoveď (major molecular response, MMR) do 12 mesiacov, TTR, DoR, PFS a OS.

Všetci účastníci (100 %) s CP-CML boli predtým liečení TKI cielenou voči BCR-ABL.

U týchto účastníkov bola miera veľkej cytogenetickej odpovede (Major Cytogenetic Response Rate MCyR) do 12 mesiacov 90,0 %. Kompletná hematologická odpoveď (Complete hematologic response, CHR) do 6 mesiacov bola 90 %. Medián času CyR bol 1 mesiac a do MR 2,83 mesiacov. Klinická účinnosť a bezpečnostný profil ponatinibu v pediatrickej populácii s CP-CML boli konzistentné s profilom pozorovaným v dospelej populácii s CP-CML.

Ph+ALL

Bezpečnosť, znášanlivosť, FK a účinnosť ponatinibu podávaného v kombinácii s chemoterapiou

s viacerými liečivami na liečbu Ph+ ALL u detí s Ph+ ALL, Ph+ MPAL alebo ochorením podobným Ph ALL, u ktorých došlo k relapsu alebo boli rezistentné alebo, ktoré neznášali minimálne

1 predchádzajúcu liečbu obsahujúcu TKI cielenú proti BCR-ABL, alebo s ochorením Ph+ ALL

s mutáciou T315I boli hodnotené v otvorenej multicentrickej štúdii fázy 1/2 s jednou skupinou (štúdia

1501) u 11 pediatrických účastníkov vo veku 9-17 rokov.

Štúdia u pediatrických účastníkov s R/R Ph+ ALL liečených ponatinibom v kombinácii s intenzívnym režimom indukčnej chemoterapie so 4 liečivami (PEG-asparagináza, daunorubicín, dexametazón

a vinkristín) preukázala, že kombinácia ponatinibu jedenkrát denne s intenzívnym režimom chemoterapie so 4 liečivami nie je u týchto pacientov tolerovaná.

Farmakokinetika

Absorpcia

Maximálne koncentrácie ponatinibu sa pozorujú približne 4 hodiny po perorálnom podaní. V rozmedzí klinicky relevantných dávok hodnotených u pacientov (15 mg až 60 mg) vykazoval ponatinib dávke úmerný nárast oboch hodnôt, C^max a AUC. Geometrický priemer (CV %) pre expozíciu C^max dosiahnutú v rovnovážnom stave pre ponatinib 45 mg denne bol 77 ng/ml (50 %) a pre expozíciu AUC^(0-τ) 1296 ng•h/ml (48 %). Po požití jedla buď s vysokým alebo nízkym obsahom tukov sa plazmatické expozície ponatinibu (C^max a AUC) nelíšili od tých, ktoré sa pozorovali v stave nalačno.

Iclusig možno užiť s jedlom alebo bez jedla. Súbežné podávanie Iclusigu so silným inhibítorom sekrécie žalúdočnej kyseliny viedlo k miernemu zníženiu hodnoty C^max ponatinibu bez zníženia hodnoty AUC^0-∞.

Distribúcia

Ponatinib sa vo vysokej miere viaže (> 99 %) na plazmatické proteíny in vitro. Pomer krv/plazma pre ponatinib je 0,96. Ponatinib nie je vytesnený súbežným podávaním ibuprofénu, nifedipínu, propranololu, kyseliny salicylovej alebo warfarínu. Pri denných dávkach 45 mg je geometrický priemer (CV %) zdanlivého distribučného objemu v rovnovážnom stave 1 101 litrov (94 %), čo naznačuje, že ponatinib je v rozsiahlej miere distribuovaný v extravaskulárnom priestore. In vitro štúdie naznačili, že ponatinib buď nie je substrátom alebo je slabým substrátom P-gp a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP). Ponatinib nie je substrátom pre ľudské transportné polypeptidy organických aniónov OATP1B1, OATP1B3 a transportér organických katiónov OCT-1.

Biotransformácia

Ponatinib sa metabolizuje esterázami a/alebo amidázami na neaktívnu karboxylovú kyselinu. Tiež je metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4 na N-demetylovaný metabolit, ktorý je 4-krát menej aktívny ako ponatinib. Karboxylová kyselina tvorí 58 % a N-demetylovaný metabolit 2 % cirkulujúcej hladiny ponatinibu.

Pri terapeutických koncentráciách v sére ponatinib nevyvolal inhibíciu OATP1B1 alebo OATP1B3, OCT1 alebo OCT2, transportérov organických aniónov OAT1 alebo OAT3 alebo efluxnej pumpy žlčových solí (bile salt export pump, BSEP) in vitro. Preto nie je pravdepodobné, že v dôsledku inhibície substrátov týchto transportérov sprostredkovanej ponatinibom dôjde ku klinickým liekovým interakciám. In vitro štúdie ukazujú, že klinické liekové interakcie v dôsledku inhibície metabolizmu substrátov CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A alebo CYP2D6

sprostredkovanej ponatinibom, nie sú pravdepodobné.

In vitro štúdia na ľudských hepatocytoch preukázala, že klinické liekové interakcie nie sú pravdepodobné ani v dôsledku indukcie metabolizmu substrátov CYP1A2, CYP2B6 alebo CYP3A sprostredkovanej ponatinibom.

Eliminácia

Po podaní jednorazovej a viacnásobných 45 mg dávok Iclusigu bol terminálny eliminačný polčas ponatinibu 22 hodín a podmienky rovnovážneho stavu sa zvyčajne dosiahnu do 1 týždňa nepretržitého dávkovania. Pri dávkovaní jedenkrát denne sa plazmatické expozície ponatinibu zvýšia približne

1,5-krát medzi prvou dávkou a podmienkami v rovnovážnom stave. Hoci sa plazmatické expozície ponatinibu pri nepretržitom dávkovaní zvýšili na hladiny rovnovážneho stavu, populačná farmakokinetická analýza predpokladá obmedzený nárast zdanlivého perorálneho klírensu ponatinibu počas prvých dvoch týždňov nepretržitého dávkovania, čo nie je považované za klinicky relevantné. Ponatinib sa eliminuje prevažne stolicou. Po podaní jednorazovej perorálnej dávky [¹⁴C]-značeného ponatinibu sa približne 87 % rádioaktívne značenej dávky vylúči stolicou a približne 5 % močom.

Nezmenený ponatinib tvorí 24 % podanej dávky v stolici a < 1 % v moči, pričom zvyšok dávky predstavujú metabolity.

Porucha funkcie obličiek

Iclusig sa neskúmal u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Hoci renálna exkrécia nie je hlavnou cestou eliminácie ponatinibu, nebol stanovený potenciál ovplyvnenia hepatálnej eliminácie v dôsledku stredne závažnej alebo závažnej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Pacientom s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene a zdravým dobrovoľníkom s normálnou funkciou pečene bola podaná jednorazová dávka 30 mg ponatinibu.

Hodnota C^max ponatinibu bola porovnateľná u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene

a u zdravých dobrovoľníkov s normálnou funkciou pečene. U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene boli hodnoty C^max a AUC^0-∞ ponatinibu nižšie a plazmatický eliminačný polčas ponatinibu bol dlhší u pacientov s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie pečene, nie však klinicky významne odlišné od hodnôt u zdravých dobrovoľníkov

s normálnou funkciou pečene.

Údaje in vitro neukázali žiadny rozdiel vo väzbe na plazmatické proteíny vo vzorkách plazmy medzi zdravými osobami a osobami s poruchou funkcie pečene (miernou, stredne závažnou a závažnou).

V porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi s normálnou funkciou pečene sa u pacientov s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene nepozorovali žiadne výrazné rozdiely vo farmakokinetike ponatinibu. Zníženie začiatočnej dávky Iclusigu u pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebné (pozri časti 4.2 a 4.4).

Pri podávaní Iclusigu pacientom s poruchou funkcie pečenie sa odporúča postupovať opatrne (pozri časti 4.2 a 4.4).

U pacientov s poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A, B a C) sa neskúmali dávky Iclusigu vyššie ako 30 mg.

Vnútorné faktory ovplyvňujúce farmakokinetiku ponatinibu

Nevykonali sa žiadne špecifické štúdie na posúdenie vplyvu pohlavia, veku, rasy a telesnej hmotnosti na farmakokinetiku ponatinibu. Integrovaná populačná farmakokinetická analýza vykonaná pre ponatinib naznačuje, že vek môže byť prediktívny pre variabilitu zjavného klírensu perorálne

podávaného ponatinibu (CL/F). Pohlavie, rasa a telesná hmotnosť neboli prediktormi pri objasňovaní interindividuálnej variability farmakokinetiky ponatinibu.

Pediatrická populácia

Po podaní ponatinibu 61 pediatrickým pacientom s použitím dávkovania zakladajúcom sa na telesnej hmotnosti jedenkrát denne sa zistilo, že expozícia ponatinibu v rovnovážnom stave je porovnateľná

s dospelými pacientmi liečenými 45 mg jedenkrát denne. Farmakokinetická expozícia ponatinibu po podaní opakovaných dávok sa javí porovnateľná medzi pediatrickými pacientmi vo veku od 6 rokov do < 12 rokov a od ≥ 12 rokov do < 18 rokov.

Farmaceutické informácie - Iclusig 5 mg

Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza

sodná soľ karboxymetylškrobu koloidný oxid kremičitý bezvodý stearát horečnatý

mastenec makrogol polyvinylalkohol

oxid titaničitý (E171)

Obal kapsuly hypromelóza

oxid titaničitý (E171)

Inkompatibility

Neaplikovateľné.

Čas použiteľnosti

1 rok.

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Fľaša obsahuje jednu zapečatenú nádobku s vysúšadlom vo forme molekulového sita. Nádobku uchovávajte vo fľaši.

Druh obalu a obsah balenia

Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s uzáverom so závitom obsahujúce 30 tvrdých kapsúl, spolu s jednou plastovou nádobkou s vysúšadlom vo forme molekulového sita.