Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EL01. Mechanizmus účinku

Ibrutinib je silný malomolekulárny inhibítor Brutonovej tyrozín kinázy (BTK). Ibrutinib tvorí kovalentnú väzbu s cysteínovým zvyškom (Cys-481) v aktívnom mieste BTK, ktorá vedie k trvalej inhibícii enzymatickej aktivity BTK. BTK, člen rodiny Tec kináz, je dôležitou signálnou molekulou dráh B-bunkového antigénového receptora (BCR) a cytokínového receptora. Dráha BCR sa podieľa na patogenéze niektorých B-bunkových malignít, vrátane MCL, difúzneho veľkobunkového lymfómu B-pôvodu (DLBCL), folikulárneho lymfómu a CLL. Ústredná úloha BTK v signalizácii cez povrchové receptory B-buniek vedie k aktivácii dráh potrebných pre pohyb (trafficking) B-buniek, chemotaxiu a adhéziu. Predklinické štúdie preukázali, že ibrutinib účinne inhibuje proliferáciu a prežívanie malígnych B-buniek in vivo, ako aj migráciu buniek a adhéziu substrátu in vitro.

V predklinických nádorových modeloch viedla kombinácia ibrutinibu a venetoklaxu k zvýšenej bunkovej apoptóze a protinádorovej aktivite v porovnaní s ktoroukoľvek z týchto látok podávaných v monoterapii. Inhibícia BTK ibrutinibom zvyšuje závislosť CLL buniek od BCL-2, čo je dráha prežitia buniek, zatiaľ čo venetoklax inhibuje BCL-2, čo vedie k apoptóze.

Lymfocytóza

Po začatí liečby sa pozorovalo reverzibilné zvýšenie počtu lymfocytov (t.j. ≥ 50 % nárast oproti východiskovej hodnote a absolútny počet > 5 000/μl), často súvisiace s redukciou lymfadenopatie, u približne troch štvrtín pacientov s CLL liečených s IMBRUVICA. Tento účinok sa tiež pozoroval

u približne jednej tretiny pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym MCL liečených s IMBRUVICA. Pozorovaná lymfocytóza je farmakodynamickým účinkom a pri absencii iných klinických nálezov sa nemá považovať za progresívne ochorenie. Pri oboch typoch ochorenia sa lymfocytóza zvyčajne vyskytne počas prvého mesiaca liečby s IMBRUVICA a zvyčajne vymizne priemerne v priebehu

8,0 týždňov u pacientov s MCL a 14 týždňov u pacientov s CLL. U niektorých pacientov bol pozorovaný vysoký nárast počtu cirkulujúcich lymfocytov (napr. > 400 000/μl).

Lymfocytóza nebola pozorovaná u pacientov s WM liečených s IMBRUVICA. Agregácia krvných doštičiek in vitro

V in vitro štúdii ibrutinib preukázal inhibíciu kolagénom indukovanej agregácie krvných doštičiek.

Ibrutinib nepreukázal významnú inhibíciu agregácie krvných doštičiek s použitím iných agonistov agregácie krvných doštičiek.

Vplyv na QT/QTc interval a srdcovú elektrofyziológiu

Vplyv ibrutinibu na QTc interval bol hodnotený u 20 zdravých mužov a žien v randomizovanej, dvojito zaslepenej detailnej QT štúdii s placebom a pozitívnymi kontrolami. Pri supraterapeutickej dávke 1680 mg, ibrutinib nepredĺžil QTc interval v klinicky významnom rozsahu. Najvyššia horná hranica obojstranného 90 % IS pre rozdiely priemerov medzi ibrutinibom a placebom, upravené pre východiskové hodnoty, bola pod 10 ms. V tej istej štúdii bolo pozorované skrátenie QTc intervalu v závislosti od koncentrácie (-5,3 ms [90 % SI: -9,4, -1,1] u Cmax 719 ng/ml pri uvedenej supraterapeutickej dávke 1680 mg).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

MCL

Kombinovaná liečba u pacientov predtým neliečených na MCL, ktorí boli vhodní na autológnu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT)

Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA u pacientov s predtým neliečeným MCL, ktorí boli vhodní na autológnu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT), sa hodnotila v randomizovanej, multicentrickej,

otvorenej štúdii (TRIANGLE) fázy 3 s tromi liečebnými skupinami. V štúdii TRIANGLE bolo randomizovaných 870 pacientov v pomere 1:1:1, ktorí dostávali buď:

• Skupina s IMBRUVICA: IMBRUVICA 560 mg denne (1. – 19. deň) v kombinácii s R-CHOP počas troch 21-dňových cyklov (cykly 1, 3, 5) striedajúcich sa s tromi 21-dňovými cyklami R-DHAP (cykly 2, 4, 6) ako indukčná liečba, po ktorej nasledovali 2 roky podávania IMBRUVICA 560 mg denne;

• Skupina s IMBRUVICA + ASCT: IMBRUVICA 560 mg denne (1. – 19. deň) v kombinácii s R-CHOP počas troch 21-dňových cyklov (cykly 1, 3, 5) striedajúcich sa s tromi 21-dňovými cyklami R-DHAP (cykly 2, 4, 6) ako indukčná liečba, po ktorej nasledovala vysokodávková chemoterapia a ASCT, po ktorej nasledovali 2 roky podávania IMBRUVICA 560 mg denne;

• Skupina s ASCT: R-CHOP počas troch 21-dňových cyklov (cykly 1, 3, 5) striedajúcich sa s tromi 21-dňovými cyklami R-DHAP (cykly 2, 4, 6) ako indukčná liečba, po ktorej nasledovala vysokodávková chemoterapia a ASCT (kontrolná skupina).

Analýzy účinnosti sa vykonali na základe 809 pacientov v populácii úplného analytického súboru (FAS, full analysis set) s použitím 3 párových porovnaní 3 liečebných skupín: IMBRUVICA + ASCT vs ASCT; IMBRUVICA vs ASCT; a IMBRUVICA + ASCT vs IMBRUVICA. Populácia FAS

zahŕňala pacientov, ktorí buď poskytli výslovný súhlas na zahrnutie svojich údajov podľa všeobecného nariadenia EÚ o ochrane údajov, alebo boli zosnulí. Prezentované výsledky sú len zo skupiny s IMBRUVICA (N = 265) a skupiny s ASCT (N = 268).

Indukcia s R-CHOP (rituximab 375 mg/m² v 0. alebo 1. deň, cyklofosfamid 750 mg/m² v 1. deň, doxorubicín 50 mg/m² v 1. deň, vinkristín 1, 4 mg/m² až maximálne 2 mg v 1. deň a prednizón 100 mg

v 1. až 5. deň) striedaná s R-DHAP (rituximab 375 mg/m² v 0. alebo 1. deň, dexametazón 40 mg v 1. až 4. deň, Ara-C 2x 2 g/m² každých 12 hodín v 2. deň, cisplatina 100 mg/m² (prípadne oxaliplatina 130 mg/m²) v 1. deň a G-CSF 5 µg/kg od 6. dňa do obnovenia počtu leukocytov) bola vo všetkých 3 liečebných skupinách rovnaká. Udržiavacia liečba rituximabom bola povolená vo všetkých liečebných skupinách (59,7 % v skupine s IMBRUVICA; 62,5 % v skupine s ASCT) v súlade s národnými usmerneniami pre liečbu.

Medián veku bol 57 rokov (rozsah: 27 až 65 rokov); 78 % boli muži a 99 % boli belosi. Deväťdesiatosem percent pacientov malo východiskový výkonnostný stav ECOG 0 alebo 1. Na začiatku liečby malo 86 % pacientov ochorenie štádia IV podľa klasifikácie Ann Arbor a 57 % pacientov malo nízko, 28 % malo stredne a 15 % malo vysoko rizikové skóre podľa medzinárodného prognostického indexu MCL (MIPI). Z pacientov malo 11,6 % blastoidnú alebo pleomorfnú histológiu. Expresia P53 bola stanovená u 64,6 % pacientov; expresia > 50 % bola prítomná u 14,1 % týchto pacientov. Index proliferácie Ki-67 bol hodnotený u 88,3 % pacientov a 32,9 % z nich malo index proliferácie > 30 %.

Odpoveď nádoru sa hodnotila podľa revidovaných kritérií Medzinárodnej pracovnej skupiny (IWG) pre non-Hodgkinov lymfóm (NHL) (2007). Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie bez zlyhania (FFS, failure-free survival), definované ako čas od randomizácie do stabilného ochorenia na konci indukčnej chemoimunoterapie, progresívneho ochorenia alebo úmrtia z akejkoľvek príčiny, podľa toho, čo nastalo skôr.

Výsledky účinnosti v štúdii TRIANGLE s mediánom sledovania 54,9 mesiaca sú uvedené v tabuľke 4. Kaplanove-Meierove krivky pre FFS resp. OS sú znázornené na obrázkoch 1 resp. 2.

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti u pacientov s predtým neliečeným MCL (TRIANGLE) (populácia FAS)

FFS = prežívanie bez zlyhania; NO = nemožno odhadnúť; HR = pomer rizík (na základe nestratifikovaného Coxovho regresného modelu); RR = relatívne riziko; IS = interval spoľahlivosti; CR = úplná odpoveď; FAS = úplný analytický súbor

±Výsledky FFS nie sú kontrolované pre chybu typu 1, pretože tieto analýzy sú odvodené z doplnkových analýz vykonaných na registračné účely.

*Obojstranné hodnoty p sú z nestratifikovaného log-rank testu; hodnoty p boli testované na základe p < 0,0167

§Prezentované výsledky sú odvodené z deskriptívnej analýzy

Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez zlyhania hodnoteného Európskou sieťou pre MCL v štúdii TRIANGLE (populácia FAS)*

* I = IMBRUVICA; A = ASCT

Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka OS^§ v štúdii TRIANGLE (populácia FAS)*

* I = IMBRUVICA; A = ASCT

§Prezentované výsledky sú odvodené z deskriptívnej analýzy

Pacienti s MCL, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu Monoterapia

Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA sa u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym MCL hodnotili v jedinej otvorenej, multicentrickej štúdii fázy 2 (PCYC-1104-CA) u 111 pacientov. Medián veku bol 68 rokov (rozpätie: 40 až 84 rokov), 77 % bolo mužov a 92 % bolo belochov. Pacienti

s výkonnostným stavom podľa ECOG 3 alebo vyšším boli zo štúdie vylúčení. Medián času od diagnózy bol 42 mesiacov a medián počtu predchádzajúcich terapií bol 3 (rozpätie: 1 až 5 terapií), vrátane 35 % s predchádzajúcou vysoko dávkovou chemoterapiou, 43 % s predchádzajúcou liečbou bortezomibom, 24 % s predchádzajúcou liečbou lenalidomidom a 11 % s predchádzajúcou autológnou alebo alogénnou transplantáciou kmeňových buniek. Pri skríningu na začiatku malo 39 % pacientov veľkú nádorovú („bulky“) masu (≥ 5 cm), 49 % malo vysoko rizikové skóre podľa zjednodušeného medzinárodného prognostického indexu MCL (MIPI) a 72 % malo pokročilé ochorenie (extranodálne postihnutie a/alebo postihnutie kostnej drene).

IMBRUVICA bola podávaná perorálne v dávke 560 mg jedenkrát denne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Odpoveď nádoru bola hodnotená podľa revidovaných kritérií Medzinárodnej pracovnej skupiny (IWG) pre non-Hodgkinov lymfóm (NHL). V tejto štúdii bola primárnym cieľom miera celkovej odpovede (ORR, overall response rate) hodnotená skúšajúcim. Odpovede na liečbu s IMBRUVICA sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5: ORR a DOR u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym MCL (Štúdia PCYC-1104-CA)

IS = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď (complete response); DOR = trvanie odpovede (duration of response); ORR = miera celkovej odpovede; PR = čiastočná odpoveď (partial response); ND = nedosiahnuté

Údaje účinnosti boli ďalej hodnotené Nezávislou hodnotiacou komisiou (IRC) a preukázali hodnotu ORR 69 % s mierou kompletnej odpovede (CR) 21 % a mierou čiastočnej odpovede (PR) 48 %.

Medián DOR podľa odhadu IRC predstavoval 19,6 mesiacov.

Celková odpoveď na IMBRUVICA nebola závislá na predchádzajúcej liečbe, vrátane bortezomibu a lenalidomidu alebo na základných rizikových/prognostických faktoroch, prítomnosti nádorovej masy, pohlavia alebo veku.

Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA boli preukázané v randomizovanej otvorenej multicentrickej štúdii fázy 3 zahŕňajúcej 280 pacientov s MCL, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu (štúdia MCL3001). Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 buď na liek IMBRUVICA perorálne v dávke 560 mg jedenkrát denne po dobu 21 dní alebo temsirolimus intravenózne v dávke 175 mg

v 1., 8., 15. deň prvého cyklu a následne 75 mg v 1., 8., 15. deň každý nasledujúci 21-dňový cyklus. Liečba v oboch skupinách pokračovala až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Medián veku bol 68 rokov (rozpätie 34; 88 rokov), 74 % boli muži a 87 % boli belosi. Medián času od diagnózy bol 43 mesiacov a medián počtu predchádzajúcich terapií bol 2 (rozpätie: 1 až 9 terapií), vrátane 51 % s predchádzajúcou vysokou dávkou chemoterapie, 18 % s predchádzajúcou liečbou bortezomibom, 5 % s predchádzajúcou liečbou lenalidomidom a 24 % s predchádzajúcou transplantáciou kmeňových buniek. Na začiatku malo 53 % pacientov veľkú nádorovú („bulky“) masu (≥ 5 cm), 21 % malo vysoké rizikové skóre podľa zjednodušeného medzinárodného prognostického indexu (MIPI), 60 % malo extranodálne ochorenie a 54 % malo postihnutie kostnej drene pri skríningu.

Prežívanie bez progresie (PFS) bolo hodnotené IRC podľa revidovaných kritérií Medzinárodnej pracovnej skupiny (IWG) pre non-Hodgkinov lymfóm (NHL). Výsledky účinnosti pre štúdiu MCL3001 sú uvedené v tabuľke 6 a Kaplanova-Meierova krivka pre PFS je zobrazená na obrázku 3.

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym MCL (štúdia MCL3001)

NE = nedá sa odhadnúť (not estimable); HR = pomer rizík; IS = interval spoľahlivosti; ORR = miera celkovej odpovede; PFS

= prežívanie bez progresie

a Hodnotené IRC.

Menší podiel pacientov liečených ibrutinibom zaznamenal klinicky významné zhoršenie symptómov lymfómu oproti temsirolimu (27 % oproti 52 %) a doba do zhoršenia symptómov bola pomalšia

u ibrutinibu oproti temsirolimu (HR 0,27; p < 0,0001).

Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka PFS (populácia ITT) v štúdii MCL3001

CLL

Pacienti s doposiaľ neliečenou CLL Monoterapia

Uskutočnila sa randomizovaná multicentrická otvorená štúdia fázy 3 (PCYC-1115-CA) porovnávajúca liek IMBRUVICA s chlórambucilom u pacientov vo veku 65 rokov alebo starších, ktorí neboli doposiaľ liečení na CLL. Vyžadovalo sa, aby pacienti vo veku medzi 65 a 70 rokov mali minimálne jednu komorbiditu, ktorá vylučovala použitie chemoimunoterapie s fludarabínom, cyklofosfamidom a rituximabom v prvej línii. Pacienti (n = 269) boli randomizovaní v pomere 1:1 buď na liek IMBRUVICA v dávke 420 mg denne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity, alebo na chlórambucil v úvodnej dávke 0,5 mg/kg v 1. a 15. deň každého 28-denného cyklu maximálne po dobu 12 cyklov, s povolenými zvýšeniami dávky u pacienta až do 0,8 mg/kg na základe tolerancie. Po potvrdenej progresii ochorenia bolo možné pacientov na chlórambucile previesť na ibrutinib.

Medián veku bol 73 rokov (rozpätie 65 až 90 rokov), 63 % bolo mužov a 91 % bolo belochov. Deväťdesiatjeden percent pacientov malo v úvode liečby hodnotu výkonnostného stavu ECOG 0 alebo 1 a 9 % malo hodnotu výkonnostného stavu ECOG 2.Do štúdie bolo zaradených 269 pacientov s CLL. Na začiatku malo 45 % pokročilé klinické štádium (štádium Rai III alebo IV), 35 % pacientov malo aspoň jeden nádor ≥ 5 cm, 39 % východiskovú anémiu, 23 % východiskovú trombocytopéniu, 65 % malo zvýšenú hladinu β2-mikroglobulínu > 3 500 μg/l, 47 % malo CrCl < 60 ml/min, 20 % pacientov malo del11q, 6 % pacientov malo del17p/mutáciu nádorového proteínu 53 (TP53) a 44 % pacientov malo nemutovanú variabilnú oblasť ťažkého reťazca imunoglobulínu (IGHV).

Prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené IRC podľa kritérií International Workshop on CLL (IWCLL) naznačovalo 84 % štatisticky významné zníženie rizika úmrtia alebo progresie v skupine

užívajúcej IMBRUVICA. Výsledky účinnosti pre štúdiu PCYC-1115-CA sú uvedené v tabuľke 7 a Kaplanove-Meierove krivky pre PFS a OS sú zobrazené na Obrázkoch 4 a 5, v tomto poradí.

V populácii ITT bolo štatisticky významné trvalé zlepšenie hladiny krvných doštičiek alebo hemoglobínu v prospech ibrutinibu oproti chlórambucilu. U pacientov s cytopéniami v úvode liečby došlo k trvalému hematologickému zlepšeniu: krvné doštičky 77,1 % oproti 42,9 %; hemoglobín 84,3 % oproti 45,5 % pre ibrutinib a chlórambucil, v tomto poradí.

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti v štúdii PCYC-1115-CA

IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizík; CR = kompletná odpoveď; ORR = miera celkovej odpovede; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie; PR = čiastočná odpoveď

1. Hodnotené IRC, medián follow-up 18,4 mesiaca;

2. Medián OS nedosiahnutý ani v jednej skupine. p < 0,005 pre OS

Obrázok 4: Kaplanova-Meierova krivka PFS (populácia ITT) v štúdii PCYC-1115-CA

Obrázok 5: Kaplanova-Meierova krivka OS (populácia ITT) v štúdii PCYC-1115-CA

Účinok liečby ibrutinibom v štúdii PCYC-1115-CA bol konzistentný u vysoko rizikových pacientov s deléciou 17p/mutáciou TP53, deléciou 11q a/alebo s nemutovaným IGHV.

Konečná analýza pri mediáne follow-up > 9 rokov (115 mesiacov)

Pri mediáne času follow-up 115 mesiacov v štúdii PCYC-1115-CA a jej predĺženej štúdii

sa pozorovalo 85 % zníženie rizika úmrtia alebo progresie podľa hodnotenia skúšajúcim u pacientov v skupine s IMBRUVICA. Medián PFS hodnoteného skúšajúcim v skupine s IMBRUVICA bol 107 mesiacov a 15 mesiacov v skupine s chlórambucilom; (HR = 0,155 [95 % IS (0,110; 0,220)].

Aktualizovaná Kaplanova-Meierova krivka pre PFS je znázornená na obrázku 6. V skupine

s ibrutinibom (91,2 %) sa udržalo zlepšenie ORR v porovnaní so skupinou s chlórambucilom (36,8 %). Miera kompletnej odpovede (CR a CRi) v skupine s IMBRUVICA sa zvýšila z 11 % na

36 % medzi primárnou analýzou a ukončením štúdie. Odhadovaná miera podľa Kaplan Meiera pre OS v 108 mesiacoch bola 68,0 % v skupine s IMBRUVICA.

Obrázok 6: Kaplanova Meierova krivka PFS (populácia ITT) v štúdii PCYC-1115-CA s follow-up 115 mesiacov

|||^||

|^|

||

Ibrutinib Chlorambucil

|

| |

|^|

|^|

|

|

| ^|

|

| |||

|

|^|

^{|| |||} ||||| |||| | ||| ||

|

|

| ^|

| | | | |

100

90

80

70

PFS (%)

60

50

40

30

20

10

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 126 ^(Month)

N at Risk

Ibrutinib: 136 129 124 121 112 108 104 99 93 90 83 78 69 68 63 60 56 50 46 35 7

Chlorambucil: 133 88 69 57 41 33 29 25 19 16 12 6 5 5 4 3 2 2 2 1 0

Kombinovaná terapia

Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA u pacientov s CLL/SLL bez predchádzajúcej liečby bola ďalej hodnotená v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii fázy 3 (PCYC-1130-CA) zameranej na IMBRUVICA v kombinácii s obinutuzumabom v porovnaní s chlórambucilom v kombinácii

s obinutuzumabom. Do štúdie boli zaradení pacienti, ktorí boli vo veku 65 rokov alebo starší alebo vo veku < 65 rokov s komorbiditami, zníženou funkciou obličiek meranou klírensom kreatinínu

< 70 ml/min alebo prítomnosťou del17p/mutácie TP53. Pacienti (n = 229) randomizovaní v pomere 1:1 dostávali buď IMBRUVICA 420 mg denne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity alebo chlórambucil v dávke 0,5 mg/kg v 1. a 15. deň každého 28-dňového cyklu počas 6 cyklov.

V obidvoch skupinách dostávali pacienti 1 000 mg obinutuzumabu v 1., 8. a 15. deň prvého cyklu, po čom nasledovala liečba v prvý deň 5 nasledujúcich cyklov (celkovo 6 cyklov, každý 28 dní). Prvá dávka obinutuzumabu bola rozdelená medzi 1. deň (100 mg) a 2. deň (900 mg).

Medián veku bol 71 rokov (rozpätie: 40 až 87 rokov), 64 % boli muži a 96 % boli belosi. Všetci pacienti mali východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 (48 %) alebo 1 – 2 (52 %). Na začiatku malo 52 % pokročilý klinický stav (štádium Rai III alebo IV), 32 % pacientov malo veľkú nádorovú masu (≥ 5 cm), 44 % malo východiskovú anémiu, 22 % malo východiskovú trombocytopéniu, 28 % malo CrCl < 60 ml/min a medián skóre škály súhrnného hodnotenia ochorení u geriatrických pacientov (CIRS-G, Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics) bol 4 (rozpätie: 0 až 12). Na začiatku liečby bolo 65 % pacientov s CLL/SLL s vysokými rizikovými faktormi (del 17p/mutácia TP53 [18 %], del11q [15 %] alebo s nemutovaným IGHV [54 %]).

Prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené IRC podľa kritérií IWCLL ukázalo 77 % štatisticky významné zníženie rizika úmrtia alebo progresie v skupine s IMBRUVICA. Pri mediáne času follow-up počas štúdie 31 mesiacov nebol medián PFS dosiahnutý v skupine s IMBRUVICA + obinutuzumab a v skupine s chlórambucilom + obinutuzumabom bol 19 mesiacov. Výsledky účinnosti pre štúdiu PCYC-1130-CA sú uvedené v tabuľke 8 a Kaplanova-Meierova krivka pre PFS je znázornená na obrázku 7.

Tabuľka 8: Výsledky účinnosti v štúdii PCYC-1130-CA

IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizík; CR = kompletná odpoveď; PR = čiastočná odpoveď.

1. Hodnotené IRC.

2. Zahŕňa 1 pacienta v skupine IMBRUVICA + obinutuzumab s úplnou odpoveďou s neúplným uzdravením kostnej drene (CRi).

3. PR = PR + nPR.

Obrázok 7: Kaplanova-Meierova krivka PFS (populácia ITT) v štúdii PCYC-1130-CA

Liečebný účinok ibrutinibu bol konzistentný v CLL/SLL populácii s vysokým rizikom (del17p/mutácia TP53, del11q alebo nemutovaný IGHV) s PFS HR 0,15 [95 % IS (0,09; 0,27)], ako je uvedené v tabuľke 9. Odhad miery 2-ročného PFS pre populáciu s vysokým rizikom CLL/SLL bol 78,8 % [95 % IS (67,3; 86,7)] v skupine IMBRUVICA + obinutuzumab a 15,5 % [95 % IS (8,1; 25,2)]

v skupine chlórambucil + obinutuzumab.

Tabuľka 9: Analýza PFS podľa podskupín (štúdia PCYC-1130-CA)

Pomer rizík založený na nestratifikovanej analýze.

Reakcie akéhokoľvek stupňa súvisiace s infúziou sa pozorovali u 25 % pacientov, ktorí boli liečení

s IMBRUVICA + obinutuzumab, a u 58 % pacientov liečených chlórambucilom + obinutuzumabom. Reakcie 3. alebo vyššieho stupňa alebo závažné reakcie súvisiace s infúziou boli pozorované u 3 % pacientov liečených s IMBRUVICA + obinutuzumab a u 9 % pacientov liečených chlórambucilom + obinutuzumabom.

Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA u pacientov s CLL alebo SLL bez predchádzajúcej liečby bola ďalej hodnotená v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii fázy 3 (E1912) zameranej na IMBRUVICA v kombinácii s rituximabom (IR) v porovnaní so štandardnou chemoimunoterapiou

s fludarabínom, cyklofosfamidom a rituximabom (FCR). Do štúdie boli zaradení predtým neliečení pacienti s CLL alebo SLL vo veku 70 rokov alebo mladší. Pacienti s del17p boli zo štúdie vylúčení. Pacienti (n = 529) boli randomizovaní v pomere 2:1 na liečbu buď IR, alebo FCR. IMBRUVICA sa podávala v dávke 420 mg denne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Fludarabín sa podával v dávke 25 mg/m² a cyklofosfamid sa podával v dávke 250 mg/m², oba lieky v 1., 2. a 3. deň

1. – 6. cyklu. Rituximab sa začal podávať v 2. cykle v skupine s IR a v 1. cykle v skupine s FCR a bol podávaný v dávke 50 mg/m² v 1. deň prvého cyklu, 325 mg/m² v 2. deň prvého cyklu, a 500 mg/m²

v 1. deň 5 následných cyklov, celkovo 6 cyklov. Každý cyklus trval 28 dní.

Medián veku bol 58 rokov (rozpätie: 28 až 70 rokov), 67 % boli muži a 90 % boli belosi. Všetci pacienti mali východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1 (98 %) alebo 2 (2 %). Na začiatku bolo 43 % pacientov so štádiom Rai III alebo IV a 59 % pacientov s CLL/SLL s vysoko rizikovými faktormi (mutácia TP53 [6 %], del11q [22 %] alebo nemutovaný IGHV [53 %]).

V štúdii s mediánom doby sledovania 37 mesiacov sú výsledky účinnosti pre E1912 uvedené

v tabuľke 10. Kaplanove-Meierove krivky pre PFS hodnotené podľa kritérií IWCLL a OS uvádza obrázok 8 a obrázok 9.

Tabuľka 10: Výsledky účinnosti zo štúdie E1912

1. p-hodnota je z nestratifikovaného log-rank testu.

2. Hodnotil skúšajúci.

HR = pomer rizík; NE = nedá sa odhadnúť

Obrázok 8: Kaplanova-Meierova krivka PFS (populácia ITT) v štúdii E1912

Liečebný účinok ibrutinibu bol konzistentný naprieč populáciou s vysokým rizikom CLL/SLL (mutácia TP53, del11q alebo nemutovaný IGHV) s PFS HR 0,23 [95 % IS (0,13; 0,40)], p < 0,0001, ako je uvedené v tabuľke 11. Odhad miery 3-ročného PFS pre populáciu s vysokým rizikom CLL/SLL bol 90,4 % [95 % IS (85,4; 93,7)] v skupine IR a 60,3 % [95 % IS (46,2; 71,8)] v skupine FCR.

Tabuľka 11: Analýza PFS podľa podskupín (štúdia E1912)

Pomer rizík založený na nestratifikovanej analýze.

Obrázok 9: Kaplanova-Meierova krivka OS (populácia ITT) v štúdii E1912

Kombinovaná liečba počas pevne stanoveného obdobia

Bezpečnosť a účinnosť liečby s IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom počas pevne stanoveného obdobia v porovnaní s chlórambucilom v kombinácii s obinutuzumabom u pacientov s predtým neliečenou CLL sa hodnotila v randomizovanej otvorenej štúdii fázy 3 (CLL3011). Do štúdie boli zaradení pacienti s predtým neliečenou CLL, ktorí mali 65 rokov alebo viac, a dospelí pacienti vo veku < 65 rokov so skóre CIRS > 6 alebo s CrCl ≥ 30 až < 70 ml/min. Pacienti s del 17p alebo so známymi mutáciami TP53 boli vylúčení. Pacienti (n = 211) boli randomizovaní v pomere 1:1, aby dostávali buď IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom, alebo chlórambucil v kombinácii

s obinutuzumabom. Pacienti v ramene s IMBRUVICA plus venetoklax dostávali IMBRUVICA

v monoterapii počas 3 cyklov, po ktorých nasledovala IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom počas 12 cyklov (vrátane 5-týždňovej schémy titrácie dávky). Každý cyklus trval 28 dní.

IMBRUVICA sa podávala v dávke 420 mg denne. Venetoklax sa podával denne, pričom sa začínalo dávkou 20 mg počas 1 týždňa, potom sa po 1 týždni podávali dávky 50 mg, 100 mg a 200 mg,

a napokon odporúčaná denná dávka 400 mg. Pacienti randomizovaní do ramena s chlórambucilom plus obinutuzumab dostávali liečbu počas 6 cyklov. Obinutuzumab sa podával v dávke 1 000 mg v 1.,

8. a 15. deň 1. cyklu. V 2. až 6. cykle sa 1 000 mg obinutuzumabu podávalo v 1. deň. Chlórambucil sa podával v dávke 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti v 1. a 15. deň 1. až 6. cyklu. Pacienti s potvrdenou progresiou podľa kritérií IWCLL po ukončení ktoréhokoľvek z režimov s pevne stanoveným trvaním mohli byť liečení s IMBRUVICA v monoterapii.

Medián veku bol 71 rokov (rozpätie: 47 až 93 rokov), 58 % boli muži a 96 % boli belosi. Všetci pacienti mali východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 (35 %), 1 (53 %) alebo 2 (12 %). Na začiatku liečby malo 18 % pacientov CLL s del 11q a 52 % s nemutovaným IGHV.

Pri východiskovom hodnotení rizika syndrómu lýzy tumoru malo 25 % pacientov vysokú nádorovú záťaž. Po 3 cykloch prípravnej liečby s IMBRUVICA v monoterapii malo 2 % pacientov vysokú nádorovú záťaž. Vysoká nádorová záťaž bola definovaná ako akákoľvek lymfatická uzlina ≥ 10 cm alebo akákoľvek lymfatická uzlina ≥ 5 cm a absolútny počet lymfocytov ≥ 25 × 10⁹/l.

Pri mediáne času sledovania v štúdii 28 mesiacov sú výsledky účinnosti zo štúdie CLL3011 hodnotené IRC podľa kritérií IWCLL uvedené v tabuľke 12, Kaplanova-Meierova krivka pre PFS je zobrazená na obrázku 10 a miery negativity minimálnej reziduálnej choroby (MRD, minimal residual disease) sú uvedené v tabuľke 13.

Tabuľka 12: Výsledky účinnosti v štúdii CLL3011

1. na základe hodnotenia IRC

2. p-hodnota je zo stratifikovaného log-rank testu

3. Zahŕňa 3 pacientov v skupine IMBRUVICA + venetoklax s kompletnou odpoveďou s neúplným uzdravením kostnej drene (CRi)

4. p-hodnota je z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu

5. Celková odpoveď = CR + CRi + nPR + PR

CR = kompletná odpoveď; CRi = kompletná odpoveď s neúplným uzdravením kostnej drene; HR = pomer rizík; NE = nedá sa odhadnúť; nPR = nodulárna čiastočná odpoveď; PR = čiastočná odpoveď

Obrázok 10: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie (ITT populácia) u pacientov s CLL v štúdii CLL3011

Účinok liečby s IMBRUVICA plus venetoklax bol konzistentný v populácii s vysokým rizikom CLL (mutácia TP53, del 11q alebo nemutovaný IGHV), s HR pre PFS 0,23 [95 % IS (0,13; 0,41)].

Údaje o celkovom prežívaní neboli dosiahnuté. Pri mediáne sledovania 28 mesiacov nebol zaznamenaný významný rozdiel medzi liečebnými ramenami s celkovým počtom 23 úmrtí: v ramene IMBRUVICA plus venetoklax bolo 11 úmrtí (10,4 %) a v ramene chlórambucil plus obinutuzumab 12 úmrtí (11,4 %) s HR pre OS 1,048 [95 % IS (0,454; 2,419)]. Po 6 mesiacoch dodatočného sledovania bolo v ramene IMBRUVICA plus venetoklax hlásených 11 (10,4 %) a v ramene chlórambucil plus obinutuzumab 16 (15,2 %) úmrtí, pričom HR pre OS sa odhaduje na 0,760 [95 % IS (0,352; 1,642)].

Tabuľka 13: Miery negativity minimálnej reziduálnej choroby v štúdii CLL3011

p-hodnoty sú z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu. p-hodnota pre mieru negativity MRD v kostnej dreni pomocou NGS bola primárnou analýzou MRD.

1. Na základe prahovej hodnoty 10^-4 s použitím testu sekvenovania novej generácie (clonoSEQ).

2. MRD sa hodnotila prietokovou cytometriou periférnej krvi alebo kostnej drene v centrálnom laboratóriu. Definícia negatívneho stavu bola < 1 CLL bunka na 10 000 leukocytov (< 1×10⁴).

IS = interval spoľahlivosti; NGS = sekvenovanie novej generácie

Dvanásť mesiacov po ukončení liečby bol výskyt negativity MRD v periférnej krvi 49,1 % (52/106) stanovený pomocou testu NGS a 54,7 % (58/106) pomocou prietokovej cytometrie u pacientov liečených s IMBRUVICA plus venetoklax a v zodpovedajúcom čase bol 12,4 % (13/105) stanovený pomocou testu NGS a 16,2 % (17/105) stanovený pomocou prietokovej cytometrie u pacientov liečených chlórambucilom plus obinutuzumabom.

TLS bol hlásený u 6 pacientov liečených chlórambucilom plus obinutuzumabom a u pacientov liečených s IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom nebol hlásený žiadny TLS.

Medián follow-up 64 mesiacov

Pri mediáne času follow-up v štúdii 64,0 mesiaca v štúdii CLL3011 sa u pacientov v skupine IMBRUVICA podľa hodnotenia skúšajúceho pozorovalo 73 % zníženie rizika úmrtia alebo progresie. Celkový PFS bol 0,267 [95 % IS (0,182; 0,393), nominálne p = 0,0001, bez kontrolovanej chyby typu 1]. V skupine IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom došlo k 20 (18,9 %) úmrtiam a 40 (38,1 %) v skupine chlórambucil v kombinácii s obinutuzumabom zodpovedá HR 0,462 (95 %◦ IS: 0,269; 0,791, nominálne p = 0,0039, bez kontrolovanej chyby typu 1). Medián času do ďalšej liečby nebol dosiahnutý pre skupinu IMBRUVICA plus venetoklax a v skupine s chlórambucilom a obinutuzumabom bol 65 mesiacov, (HR = 0,233; 95 % IS: 0,130; 0,416), pričom 15,1 % pacientov

v skupine IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom a 43,8 % pacientov v skupine chlórambucil v kombinácii s obinutuzumabom začalo následnú protinádorovú liečbu.

Kaplanova-Meierova krivka pre OS je zobrazená na Obrázku 11.

Obrázok 11: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania (ITT populácia) u pacientov s CLL/SLL v štúdii CLL3011 v čase sledovania 64 mesiacov

Bezpečnosť a účinnosť liečby IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom počas pevne stanoveného obdobia u pacientov s predtým neliečenou CLL sa ďalej hodnotila v kohorte 2. fázy, multicentrickej, 2-kohortovej štúdie (PCYC-1142-CA). Do štúdie boli zaradení predtým neliečení pacienti s CLL vo veku 70 rokov alebo mladší. Do štúdie bolo zaradených 323 pacientov, z toho 159 pacientov bolo zaradených na liečbu počas pevne stanoveného obdobia pozostávajúcu z 3 cyklov IMBRUVICA

v monoterapii, po ktorých nasledovala IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom počas 12 cyklov (vrátane 5-týždňovej schémy titrácie dávky). Každý cyklus trval 28 dní. IMBRUVICA sa podávala v dávke 420 mg denne. Venetoklax sa podával denne, pričom sa začínalo dávkou 20 mg počas 1

týždňa, potom sa po 1 týždni podávali dávky 50 mg, 100 mg a 200 mg, a napokon odporúčaná denná dávka 400 mg. Pacienti s potvrdenou progresiou podľa kritérií IWCLL po ukončení ktoréhokoľvek

z režimov s pevne stanoveným trvaním mohli byť liečení s IMBRUVICA v monoterapii.

Medián veku bol 60 rokov (rozpätie: 33 až 71 rokov), 67 % boli muži a 92 % boli belosi. Všetci pacienti mali východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 (69 %) alebo 1 (31 %). Na začiatku liečby malo 13 % pacientov del 17p, 18 % del 11q, 17 % del 17p/mutáciu TP53, 56 % nemutovaný IGHV a 19 % komplexný karyotyp. Pri východiskovom hodnotení rizika syndrómu nádorového rozpadu malo 21 % pacientov vysokú nádorovú záťaž.

Po 3 cykloch prípravnej liečby s IMBRUVICA v monoterapii malo 1 % pacientov vysokú nádorovú záťaž. Vysoká nádorová záťaž bola definovaná ako akákoľvek lymfatická uzlina ≥ 10 cm alebo akákoľvek lymfatická uzlina ≥ 5 cm a absolútny počet lymfocytov ≥ 25 × 10⁹/l.

Pri mediáne času sledovania v štúdii 28 mesiacov sú výsledky účinnosti zo štúdie PCYC-1142-CA hodnotené IRC podľa kritérií IWCLL uvedené v tabuľke 14 a miery negativity minimálnej reziduálnej choroby (MRD) sú uvedené v tabuľke 15.

Tabuľka 14: Výsledky účinnosti v štúdii PCYC 1142-CA (kohorta s pevne stanoveným trvaním)

1. Na základe hodnotenia IRC

2. Celková odpoveď = CR + CRi + nPR + PR

3. Zahŕňa 3 pacientov s kompletnou odpoveďou s neúplným uzdravením kostnej drene (CRi)

4. Znak „+“ označuje cenzurované pozorovanie

CR = kompletná odpoveď; CRi = kompletná odpoveď s neúplným uzdravením kostnej drene; nPR = nodulárna čiastočná odpoveď; PR = čiastočná odpoveď; NE = nedá sa odhadnúť

Tabuľka 15: Miery negativity minimálnej reziduálnej choroby v štúdii PCYC 1142-CA (kohorta s pevne stanoveným trvaním)

MRD sa hodnotila prietokovou cytometriou periférnej krvi alebo kostnej drene v centrálnom laboratóriu. Definícia negatívneho stavu bola < 1 CLL bunka na 10 000 leukocytov (< 1 × 10⁴).

IS = interval spoľahlivosti

U pacientov s del 17p/mutáciou TP53 (n = 27) v štúdii PCYC-1142-CA bola celková miera odpovede na základe hodnotenia IRC 96,3 %; miera úplnej odpovede bola 55,6 % a medián trvania úplnej odpovede nebol dosiahnutý (rozsah 4,3 až 22,6 mesiaca). Miera negativity MRD u pacientov s del 17p/mutáciou TP53 3 mesiace po ukončení liečby v kostnej dreni bola 40,7 % a v periférnej krvi

59,3 %.

U pacientov liečených s IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom nebol hlásený žiadny TLS.

Pacienti s CLL, ktorí v minulosti dostali minimálne jednu liečbu Monoterapia

Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA u pacientov s CLL boli preukázané v jednej nekontrolovanej štúdii a jednej randomizovanej kontrolovanej štúdii. Otvorená multicentrická štúdia (PCYC-1102-CA) zahŕňala 51 pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym CLL, ktorí dostávali dávku 420 mg jedenkrát

denne. IMBRUVICA bola podávaná až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Medián veku bol 68 rokov (rozpätie: 37 až 82 rokov), medián času od diagnózy bol 80 mesiacov a medián počtu predchádzajúcich terapií bol 4 (rozpätie: 1 až 12 terapií), vrátane 92,2 % s predchádzajúcou liečbou nukleozidovým analógom, 98,0 % s predchádzajúcou liečbou rituximabom, 86,3 %

s predchádzajúcou liečbou alkylátorom, 39,2 % s predchádzajúcou liečbou bendamustínom a 19,6 % s predchádzajúcou liečbou ofatumumabom. Na začiatku malo 39,2 % pacientov klinické štádium Rai

IV, 45,1 % malo veľkú nádorovú masu (≥ 5 cm), 35,3 % malo deléciu 17p a 31,4 % malo deléciu 11q.

ORR bola hodnotená skúšajúcimi a IRC podľa kritérií IWCLL z roku 2008. Podľa IRC bola ORR pri následnom sledovaní s mediánom 16,4 mesiacov u 51 pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym ochorením 64,7 % (95 % IS: 50,1 %; 77,6 %), všetky odpovede boli čiastočné. ORR vrátane PR

s lymfocytózou bola 70,6 %. Medián času do odpovede bol 1,9 mesiaca. Hodnota DOR sa pohybovala v rozpätí od 3,9 do 24,2 mesiacov a viac. Medián DOR nebol dosiahnutý.

U pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym CLL sa uskutočnila randomizovaná multicentrická otvorená štúdia fázy 3 s IMBRUVICA v porovnaní s ofatumumabom (PCYC-1112-CA). Pacienti

(n = 391) boli randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali buď IMBRUVICA 420 mg denne do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity alebo ofatumumab až do 12 dávok (300/2000 mg).

Päťdesiatsedem pacientov randomizovaných na ofatumumab bolo po progresii prevedených na liečbu s IMBRUVICA. Medián veku bol 67 rokov (rozpätie: 30 až 88 rokov), 68 % bolo mužov a 90 % bolo belochov. Všetci pacienti mali v úvode hodnotu výkonnostného stavu ECOG 0 alebo 1. Medián času od diagnózy bol 91 mesiacov a medián počtu predchádzajúcich terapií bol 2 (rozpätie: 1 až 13 terapií). Na začiatku malo 58 % pacientov aspoň jeden nádor ≥ 5 cm. Tridsaťdva percent pacientov malo deléciu 17p (pričom 50 % pacientov malo deléciu 17p/mutáciu TP53), 24 % malo deléciu 11q a 47 % pacientov malo nemutovaný IGHV.

Prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené IRC podľa kritérií IWCLL naznačovalo 78 %, štatisticky významné zníženie rizika úmrtia alebo progresie u pacientov v skupine s IMBRUVICA. Analýza OS preukázala 57 %, štatisticky významné zníženie rizika úmrtia u pacientov v skupine s IMBRUVICA. Výsledky účinnosti pre štúdiu PCYC-1112-CA sú uvedené v tabuľke 16.

Tabuľka 16: Výsledky účinnosti u pacientov s CLL (Štúdia PCYC-1112-CA)

HR = pomer rizík; IS = interval spoľahlivosti; ORR = miera celkovej odpovede; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie; PR = čiastočná odpoveď

1. Medián OS nebol dosiahnutý ani v jednej skupine. p < 0,005 pre OS.

2. Pacienti randomizovaní na ofatumumab boli na začiatku liečby s IMBRUVICA cenzurovaní, ak to bolo relevantné.

3. Analýza citlivosti, v ktorej pacienti prevedení zo skupiny s ofatumumabom neboli cenzurovaní v čase podania prvej dávky IMBRUVICA.

4. Podľa IRC. Pre potvrdenie odpovede sú potrebné opakované vyšetrenia na CT.

5. Všetky dosiahnuté odpovede boli čiastočné; p < 0,0001 pre ORR. Medián času follow-up počas štúdie = 9 mesiacov

Účinnosť bola podobná vo všetkých sledovaných podskupinách, vrátane pacientov s deléciou 17p a bez nej, čo bol vopred stanovený stratifikačný faktor (Tabuľka 17).

Tabuľka 17: Analýza podskupín s ohľadom na PFS (Štúdia PCYC-1112-CA)

Pomer rizík založený na nestratifikovanej analýze.

Kaplanova-Meierova krivka pre PFS je zobrazená na Obrázku 12.

Obrázok 12: Kaplanova-Meierova krivka PFS (ITT populácia) v štúdii PCYC-1112- CA

100 ////////

90

80

/ ^/ /

/

/

///

/

/ // ///////////

///////// ///////^///

//

/

/ // /

/ ^/ / ////

/ ////////////^//

////////

///// /////////

// /

70

PFS (%)

60

50

40

30

20

10 p < 0,0001

0

///

///////

/

////^////

///////////^/

/^//

/

/

/

//^//

/ ^/

/////

/////

/

// ^/

//

/

/ /

/

///////

////

/ /

//// //// / / / /// // /

//

/

IMBRUVICA

ofatumumab

0 3 6 9 12 15 (mesiac)

Počet pacientov v ohrození

IMBRUVICA 195 183 116 38 7 ⁰

Ofatumumab: 196 161 83 15 1 0

Finálna analýza pri 65 mesačnom follow-up

S mediánom follow-up 65 mesiacov v štúdii PCYC-1112-CA bolo podľa hodnotenia skúšajúceho pozorované 85 % zníženie rizika smrti alebo progresie u pacientov v skupine s IMBRUVICA. Medián PFS hodnotený skúšajúcim podľa kritérií IWCLL bol 44,1 mesiaca [95 % IS (38,47; 56,18)] v skupine s IMBRUVICA a 8,1 mesiaca [95 % IS (7,79; 8,25)] v skupine s ofatumumabom; HR = 0,15 [95 % IS (0,11; 0,20)]. Aktualizovaná Kaplanova-Meierova krivka PFS je znázornená na obrázku 13. ORR

hodnotená skúšajúcim bola 87,7 % v skupine s IMBRUVICA oproti 22,4 % v skupine

s ofatumumabom. V čase finálnej analýzy prešlo 133 (67,9 %) zo 196 pacientov pôvodne randomizovaných do skupiny s ofatumumabom na liečbu ibrutinibom. Medián PFS2 hodnotený skúšajúcim (čas od randomizácie do udalosti PFS po prvej následnej antineoplastickej terapii) podľa kritérií IWCLL bol 65,4 mesiaca [95 % IS (51,61; nedá sa odhadnúť)] v skupine s IMBRUVICA

a 38,5 mesiaca [95 % IS (19,98; 47,24)] v skupine s ofatumumabom; HR = 0,54 [95 % IS (0,41; 0,71)]. Medián OS bol 67,7 mesiaca [95 % IS (61,0; nedá sa odhadnúť) v skupine s IMBRUVICA.

Účinok liečby ibrutinibom v štúdii PCYC-1112-CA bol konzistentný u vysoko rizikových pacientov s deléciou 17p/mutáciou TP53, deléciou 11q a/alebo s nemutovaným IGHV.

Obrázok 13: Kaplanova-Meierova krivka PFS (populácia ITT) v štúdii PCYC-1112-CA pri finálnej analýze s follow-up 65 mesiacov

Kombinovaná terapia

Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA u pacientov s predchádzajúcou liečbou CLL boli ďalej hodnotené v randomizovanej, multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 s IMBRUVICA v kombinácii s BR v porovnaní s placebom + BR (štúdia CLL3001). Pacienti (n = 578) boli

randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali buď IMBRUVICA v dávke 420 mg denne, alebo placebo

v kombinácii s BR až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Všetci pacienti dostávali BR po dobu maximálne šiestich 28-dňových cyklov. Dávka bendamustínu bola 70 mg/m² infúzie IV počas 30 minút v 2. a 3. deň. prvého cyklu a v 1. a 2. deň druhého až šiesteho cyklu po dobu šiestich cyklov. Rituximab bol podávaný v dávke 375 mg/m² v 1. deň prvého cyklu a 500 mg/m² v 1. deň druhého až šiesteho cyklu. Deväťdesiat pacientov randomizovaných na placebo + BR prešlo na liečbu

s IMBRUVICA na základe progresie potvrdenej IRC. Medián veku bol 64 rokov (rozpätie od 31 až 86 rokov), 66 % boli muži a 91 % boli belosi. Všetci pacienti mali východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1. Medián času od stanovenia diagnózy bol 6 rokov a medián počtu predchádzajúcich terapií bol 2 (rozpätie: 1 až 11 terapií). Na začiatku, 56 % pacientov malo aspoň jeden nádor ≥ 5 cm, 26 % malo del11q.

Prežívanie bez progresie (PFS) bolo hodnotené IRC podľa kritérií IWCLL. Výsledky účinnosti pre štúdiu CLL3001 sú uvedené v tabuľke 18.

Tabuľka 18: Výsledky účinnosti u pacientov s CLL (štúdia CLL3001)

IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizík; ORR = miera celkovej odpovede; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie

1. Hodnotené IRC

2. Hodnotené IRC, ORR (kompletná odpoveď, kompletná odpoveď s neúplným uzdravením kostnej drene, čiastočná odpoveď uzlín, čiastočná odpoveď)

3. Medián OS nebol dosiahnutý ani v jednej skupine

WM

Monoterapia

Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA pri WM (lymfoplazmocytový lymfóm produkujúci IgM) boli hodnotené v otvorenej, multicentrickej štúdii s jednou skupinou so 63 predtým liečenými pacientmi. Medián veku bol 63 rokov (rozpätie: 44 až 86 rokov), 76 % bolo mužov a 95 % bolo belochov. Všetci pacienti mali východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1. Medián času od stanovenia diagnózy bol 74 mesiacov a medián počtu predchádzajúcich terapií bol 2 (rozpätie: 1 až 11 terapií).

V úvode bol medián hladiny IgM v sére 3,5 g/dl a 60 % pacientov malo anémiu (hemoglobín ≤ 11 g/dl alebo 6,8 mmol/l).

IMBRUVICA bola podávaná perorálne v dávke 420 mg jedenkrát denne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Primárnym cieľom v tejto štúdii bola ORR podľa hodnotenia skúšajúceho. ORR a DOR boli posúdené podľa kritérií prevzatých z Tretieho medzinárodného pracovného seminára k Waldenströmovej makroglobulinémii (The Third International Workshop of WM). Odpovede na liečbu s IMBRUVICA sú uvedené v tabuľke 19.

Tabuľka 19: ORR a DOR u pacientov s WM

IS = interval spoľahlivosti; DOR = trvanie odpovede; ND = nedosiahnuté; MR = malá liečebná odpoveď (minor response); PR = čiastočná odpoveď (partial response); VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď (very good partial response);

ORR = MR+PR+VGPR

Medián času follow-up počas štúdie = 14,8 mesiaca

Medián času do odpovede bol 1,0 mesiaca (rozpätie: 0,7-13,4 mesiacov).

Výsledky účinnosti boli tiež hodnotené IRC a preukázali hodnotu ORR 83 %, s mierou VGPR 11 % a mierou PR 51 %.

Kombinovaná terapia

Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA pri WM bola ďalej hodnotená u pacientov bez predchádzajúcej liečby alebo s predchádzajúcou liečbou WM v randomizovanej, multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 s IMBRUVICA v kombinácii s rituximabom v porovnaní s placebom v kombinácii

s rituximabom (PCYC-1127-CA). Pacienti (n = 150) boli randomizovaní v pomere 1:1 buď na IMBRUVICA 420 mg denne, alebo na placebo v kombinácii s rituximabom až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Rituximab sa podával týždenne v dávke 375 mg/m² počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov (1. – 4. týždeň), po ktorých nasledoval druhý cyklus rituximabu raz za týždeň počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov (17. – 20. týždeň).

Medián veku bol 69 rokov (rozpätie: 36 až 89 rokov), 66 % boli muži a 79 % boli belosi. Deväťdesiattri percent pacientov malo východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1 a 7 % pacientov malo východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 2. Štyridsaťpäť percent pacientov nebolo predtým liečených a 55 % pacientov bolo liečených v minulosti. Medián času od stanovenia diagnózy bol 52,6 mesiaca (predtým neliečení pacienti = 6,5 mesiaca a pacienti liečení v minulosti = 94,3 mesiaca). U pacientov liečených v minulosti bol medián počtu predchádzajúcich terapií 2 (rozpätie: 1 až 6 terapií). V úvode bol medián hladiny IgM v sére 3,2 g/dl (rozpätie: 0,6 až 8,3 g/dl), 63 % pacientov bolo anemických (hemoglobín ≤ 11 g/dl alebo 6,8 mmol/l) a mutácie MYD88 L265P boli prítomné u 77 % pacientov, neprítomné u 13 % pacientov a u 9 % pacientov nebolo možné určiť stav mutácií.

V primárnej analýze s mediánom sledovania 26,5 mesiaca bol pomer rizík pre PFS hodnotený IRC 0,20 [95 % IS (0,11; 0,38)]. Pomer rizík pre PFS u pacientov bez predchádzajúcej liečby, u pacientov liečených v minulosti a u pacientov s mutáciami MYD88 L265P alebo bez nich boli v súlade s pomerom rizík pre PFS pre populáciu ITT.

Reakcie 3. alebo 4. stupňa súvisiace s infúziou sa pozorovali u 1 % pacientov liečených s IMBRUVICA + rituximab, a u 16 % pacientov, ktorí dostávali placebo + rituximab.

Vzplanutie nádorového ochorenia vo forme zvýšenia IgM sa vyskytlo u 8,0 % pacientov v skupine s IMBRUVICA + rituximab, a u 46,7 % pacientov, ktorí dostávali placebo + rituximab.

Záverečná analýza po 63 mesiacoch

Pri celkovom sledovaní 63 mesiacov sú výsledky účinnosti vyhodnotené IRC v čase záverečnej analýzy pre PCYC-1127-CA uvedené v tabuľke 20 a Kaplan-Meierova krivka pre PFS je zobrazená na obrázku 14. Pomery rizík pre PFS u predtým neliečených pacientov (0,31 [95 % IS (0,14; 0,69)])

a u predtým liečených pacientov (0,22 [95 % IS (0,11; 0,43)]) boli konzistentné s pomerom rizík pre PFS u ITT populácie.

Tabuľka 20: Výsledky účinnosti v štúdii PCYC-1127-CA (Záverečná analýza^*)

IS = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; HR = pomer rizík; MR = minimálna odpoveď; PR = čiastočná odpoveď; R = Rituximab; VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď

* Medián doby sledovania v štúdii = 49,7 mesiaca.

1. Hodnotené IRC.

2. Odhady 4-ročného PFS boli 70,6 % [95 % IS (58,1; 80,0)] v skupine liečenej s IMBRUVICA + skupina R oproti 25,3 % [95 % IS (15,3; 36,6)] v skupine s placebom + skupina R.

3. p-hodnota spojená s mierou odpovede bola < 0,0001.

4. Miera odpovede bola 76 % vs. 41 % u predtým neliečených pacientov a 76 % vs. 22 % u predtým liečených pacientov v skupine s IMBRUVICA + skupina R vs. placebo + skupina R.

5. Definovaná ako zvýšenie o ≥ 2 g/dl oproti východiskovej hodnote bez ohľadu na východiskovú hodnotu, alebo zvýšenie na > 11 g/dl pri zlepšení o ≥ 0,5 g/dl, ak východisková hodnota bola ≤ 11 g/dl.

Obrázok 14: Kaplanova-Meierova krivka PFS (populácia ITT) v štúdii PCYC-1127-CA (Záverečná analýza)

V štúdii PCYC-1127-CA bola samostatná skupina 31 pacientov liečených monoterapiou s predtým liečenou WM, u ktorých zlyhala predchádzajúca terapia obsahujúca rituximab a ktorí dostali IMBRUVICA v monoterapii. Medián veku bol 67 rokov (rozpätie: 47 až 90 rokov). Osemdesiatjeden percent pacientov malo východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1 a 19 % malo východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 2. Medián počtu predchádzajúcich terapií bol 4 (rozpätie: 1 až 7 terapií). Pri celkovom sledovaní 61 mesiacov bola miera odpovede pozorovaná

v štúdii PCYC-1127-CA v skupine s monoterapiou na základe IRC hodnotenia 77 % (0 % CR, 29 % VGPR, 48 % PR). Medián trvania odpovede bol 33 mesiacov (rozpätie 2,4 až 60,2+ mesiaca). Celková miera odpovede pozorovaná v skupine s monoterapiou bola na základe IRC hodnotenia 87 % (0 % CR, 29 % VGPR, 48 % PR, 10 % MR). Medián trvania celkovej odpovede bol 39 mesiacov (rozpätie 2,07 až 60,2+ mesiaca).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetika IMBRUVICA u pediatrických a mladých dospelých pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym dospelým B-bunkovým non-Hodgkinovým lymfómom sa hodnotili v dvojdielnej multicentrickej otvorenej štúdii fázy 3 (LYM3003) s IMBRUVICA

v kombinácii buď s režimom rituximab, ifosfamid, karboplatina, etopozid a dexametazón (RICE),

alebo s režimom rituximab, vinkristín, ifosfamid, karboplatina, idarubicín a dexametazón (RVICI) ako základná liečba.

V 1. časti štúdie (21 pacientov vo veku 3 až 17 rokov) sa hodnotila dávka, ktorá sa mala použiť v 2. časti (51 pacientov vo veku 3 až 19 rokov) (pozri časť 5.2).

V 2. časti boli pacienti randomizovaní v pomere 2:1, aby dostávali buď IMBRUVICA v dávke

440 mg/m² denne (pacienti vo veku menej ako 12 rokov), alebo 329 mg/m² (pacienti vo veku 12 rokov a viac) so základnou liečbou, alebo samotnú základnú liečbu až do ukončenia 3 cyklov liečby, transplantácie, progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Primárny cieľový ukazovateľ superiority v prežívaní bez príhody (EFS) nebol splnený, čo naznačuje, že pridanie ibrutinibu ku kombinácii RICE alebo RVICI nemá žiadny ďalší prínos (pozri časť 4.2).

Absorpcia

Ibrutinib sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje s mediánom Tmax 1 až 2 hodiny. Absolútna biodostupnosť nalačno (n = 8) bola 2,9 % (90 % IS = 2,1 – 3,9) a bola dvojnásobná, keď sa liek skombinoval s jedlom. Farmakokinetika ibrutinibu sa u pacientov s rôznymi B-bunkovými malignitami významne nelíši. Expozícia ibrutinimu sa zvyšuje s dávkami až do výšky 840 mg. AUC v rovnovážnom stave pozorovaná u pacientov pri dávke 560 mg predstavuje 953 ± 705 ng.h/ml (priemer ± štandardná odchýlka). Podanie ibrutinibu nalačno viedlo k približne 60 % expozícii (AUCposledný) v porovnaní so stavom 30 minút pred, 30 minút po (v sýtom stave) alebo 2 hodiny po raňajkách s vysokým obsahom tukov.

Ibrutinib má rozpustnosť závislú od pH, s nižšou rozpustnosťou pri vyššom pH. U zdravých jedincov, ktorým bola podaná jednorazová dávka 560 mg ibrutinibu nalačno po užití omeprazolu 40 mg jedenkrát denne počas 5 dní, v porovnaní so samotným ibrutinibom, priemerné geometrické pomery (90 % IS) boli 83 % (68-102 %), 92 % (78-110 %) a 38 % (26-53 %) pre AUC0-24, AUCposledný a Cmax,

v tomto poradí.

Distribúcia

Reverzibilná väzba ibrutinibu na ľudské plazmatické proteíny in vitro bola 97,3 % bez závislosti na ^{dávke v rozpätí 50 až 1000 ng/ml. Zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave (V}d,ss^{/F) bol} približne 10 000 l.

Biotransformácia

Ibrutinib je metabolizovaný primárne prostredníctvom CYP3A4 za vzniku dihydrodiolového metabolitu s inhibičnou aktivitou voči BTK približne 15-krát nižšou ako je aktivita ibrutinibu. Zapojenie CYP2D6 do metabolizmu ibrutinibu sa zdá byť minimálne.

U pacientov s rôznymi genotypmi CYP2D6 preto nie sú potrebné žiadne bezpečnostné opatrenia. Eliminácia

Zdanlivý klírens (CL/F) je približne 1 000 l/h. Polčas ibrutinibu je 4 až 13 hodín.

Po jednorazovom perorálnom podaní rádioaktívne značeného [¹⁴C]-ibrutinibu zdravým osobám sa približne 90 % izotopom značenej látky vylúčilo do 168 hodín, pričom väčšina (80 %) sa vylúčila stolicou a < 10 % močom. Nezmenený ibrutinib tvoril približne 1 % rádioaktívne značeného vylúčeného produktu v stolici a nebol prítomný v moči.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

Populačná farmakokinetika naznačila, že vek nemá významný vplyv na klírens ibrutinibu z obehu.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické údaje ukazujú, že expozícia ibrutinibu u detí s relabujúcim alebo refraktérnym zrelým B-bunkovým non-Hodgkinovým lymfómom vo veku 12 rokov a starších, ktoré dostávali

dennú dávku 329 mg/m² a u detí vo veku 3 rokov až menej ako 12 rokov, ktoré dostávali dennú dávku 440 mg/m², boli vo všeobecnosti v rozsahu expozícií pozorovaných u dospelých pacientov, ktorým bola podávaná denná dávka 560 mg.

Pohlavie

Údaje o populačnej farmakokientike naznačili, že pohlavie nemá významný vplyv na klírens ibrutinibu z obehu.

Rasa

K dispozícii nie sú dostatočné údaje na zhodnotenie potenciálneho vplyvu rasy na farmakokinetiku ibrutinibu.

Telesná hmotnosť

Údaje o populačnej farmakokinetike naznačili, že telesná hmotnosť (rozpätie: 41-146 kg; priemerná hodnota [SD]: 83 [19 kg]) mala zanedbateľný vplyv na klírens ibrutinibu.

Porucha funkcie obličiek

Ibrutinib má minimálny renálny klírens; vylučovanie metabolitov močom predstavuje < 10 % dávky. Doteraz sa neuskutočnili žiadne špecifické štúdie u osôb s poruchou funkcie obličiek. K dispozícii nie sú žiadne údaje od pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo pacientov na dialýze (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Ibrutinib je metabolizovaný v pečeni. Bola vykonaná klinická štúdia u neonkologických pacientov s poruchou funkcie pečene, ktorým bola podaná jednorazová 140 mg dávka lieku nalačno. Vplyv

poruchy funkcie pečene sa u jednotlivých osôb značne líšil, ale v priemere bolo pozorované 2,7-; 8,2-a 9,8- násobné zvýšenie expozície ibrutinibu (AUC posledný) u osôb s ľahkou (n = 6, Childova-Pughova trieda A), stredne ťažkou (n = 10, Childova-Pughova trieda B) resp. ťažkou (n = 8, Childova-Pughova trieda C) poruchou funkcie pečene. Voľná frakcia ibrutinibu sa tiež zvyšovala spolu so stupňom poruchy a dosiahla hodnotu 3,0 % u osôb s ľahkou, 3,8 % u osôb so stredne ťažkou a 4,8 % u osôb

s ťažkou poruchou funkcie pečene, v porovnaní s 3,3 % v plazme zodpovedajúcich zdravých kontrol v rámci tejto štúdie. Príslušné zvýšenie expozície neviazanému ibrutinibu (AUCneviazaný, posledný) sa odhaduje na 4,1-; 9,8- a 13-násobok u osôb s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Súčasné užívanie s transportnými substrátmi/inhibítormi

In vitro štúdie preukázali, že ibrutinib nie je substrátom P-gp, ani iných významných transportérov,

s výnimkou OCT2. Dihydrodiolový metabolit a iné metabolity sú substrátmi P-gp. Ibrutinib je in vitro

inhibítorom P-gp a BCRP (pozri časť 4.5).

Jadro tablety

koloidný oxid kremičitý bezvodý sodná soľ kroskarmelózy monohydrát laktózy

stearát horečnatý mikrokryštalická celulóza povidón

laurylsíran sodný (E487)

Filmový obal

IMBRUVICA 140 mg filmom obalené tablety a IMBRUVICA 420 mg filmom obalené tablety

makrogol polyvinylalkohol mastenec

oxid titaničitý (E171) čierny oxid železitý (E172) žltý oxid železitý (E172)

IMBRUVICA 280 mg filmom obalené tablety

makrogol polyvinylalkohol mastenec

oxid titaničitý (E171) čierny oxid železitý (E172)

červený oxid železitý (E172)

IMBRUVICA 560 mg filmom obalené tablety

makrogol polyvinylalkohol mastenec

oxid titaničitý (E171) červený oxid železitý (E172) žltý oxid železitý (E172)

Neaplikovateľné.

3 roky.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Dva polyvinylchloridové (PVC) laminované s polychlorotrifluoroetylénom (PCTFE)/hliníkové blistre, každý so 7 filmom obalenými tabletami v jednom kartónovom puzdre. Každá škatuľa obsahuje (28 filmom obalených tabliet) 2 puzdrá.

Dva polyvinylchloridové (PVC) laminované s polychlorotrifluoroetylénom (PCTFE)/hliníkové blistre, každý s 5 filmom obalenými tabletami v jednom kartónovom puzdre. Každá škatuľa obsahuje (30 filmom obalených tabliet) 3 puzdrá.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.