CARVYKTI je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostali najmenej jednu predchádzajúcu terapiu vrátane

imunomodulátora a proteazómového inhibítora, preukázali progresiu ochorenia počas poslednej terapie a sú refraktérni na lenalidomid.

CARVYKTI sa musí podávať v kvalifikovanom liečebnom centre.

Liečba sa má začať pod vedením a dohľadom zdravotníckeho pracovníka, ktorý má skúsenosti s liečbou hematologických malignít a je vyškolený na podávanie a liečbu pacientov liečených CARVYKTI.

Pred infúziou musí mať kvalifikované liečebné centrum k dispozícii najmenej 1 dávku tocilizumabu na použitie v prípade syndrómu uvoľňovania cytokínov (cytokine release syndrome, CRS) s prístupom k ďalšej dávke do 8 hodín od každej predchádzajúcej dávky (pozri časť 4.4). Vo výnimočnom prípade, kedy nie je tocilizumab dostupný z dôvodu výpadku uvedenom v katalógu výpadkov Európskej agentúry pre lieky (European Medicines Agency shortage catalogue), pred infúziou musí byť

k dispozícii prístup k vhodným alternatívnym opatreniam na liečbu CRS namiesto tocilizumabu. Pred infúziou a počas obdobia zotavenia musí byť k dispozícii pohotovostné vybavenie.

Dávkovanie

CARVYKTI je určený na autológne použitie (pozri časť 4.4).

Liečba pozostáva z jednej infúznej dávky obsahujúcej disperziu CAR-pozitívnych životaschopných T-buniek v jednom infúznom vaku.

Cieľová dávka je 0,75 × 10⁶ CAR-pozitívnych životaschopných T-buniek/kg telesnej hmotnosti (nepresahujúca 1 × 10⁸ CAR-pozitívnych životaschopných T-buniek).

Pacienti s hmotnosťou 100 kg a menej: 0,5 – 1 × 10⁶ CAR-pozitívnych životaschopných T-buniek/kg telesnej hmotnosti.

Pacienti s hmotnosťou nad 100 kg: 0,5 – 1 × 10⁸ CAR-pozitívnych životaschopných T-buniek (bez ohľadu na hmotnosť).

Pozri priložený Informačný list šarže (Lot information sheet, LIS) pre ďalšie informácie týkajúce sa dávky.

Premosťovacia terapia

Pred infúziou CARVYKTI zvážte premosťovaciu terapiu podľa voľby predpisujúceho lekára na zníženie nádorovej záťaže alebo stabilizáciu ochorenia (pozri časť 4.4).

Pred liečbou (režim lymfodeplécie)

Režim lymfodeplécie sa musí odložiť, ak má pacient závažné nežiaduce reakcie z predchádzajúcich premosťovacích terapií (vrátane klinicky významnej aktívnej infekcie, srdcovej toxicity a pľúcnej toxicity) (pozri časť 5.1).

Dostupnosť CARVYKTI sa má potvrdiť pred začatím režimu lymfodeplécie.

Režim lymfodeplécie s použitím cyklofosfamidu 300 mg/m² intravenózne a fludarabínu 30 mg/m² intravenózne sa má podávať denne počas 3 dní. Infúzia CARVYKTI sa má podať 5 až 7 dní po začatí režimu lymfodeplécie. Ak zníženie toxicity v dôsledku režimu lymfodeplécie na stupeň 1 alebo nižší trvá viac ako 14 dní, čo má za následok oneskorenie podávania CARVYKTI, režim lymfodeplécie sa má znovu zaviesť minimálne 21 dní po prvej dávke prvého lymfodeplečného režimu.

Informácie o úprave dávok cyklofosfamidu a fludarabínu nájdete v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností cyklofosfamidu a fludarabínu.

Premedikácia

Všetkým pacientom sa majú podávať nasledujúce predinfúzne lieky 30 až 60 minút pred infúziou CARVYKTI:

• antipyretikum (perorálny alebo intravenózny paracetamol 650 až 1 000 mg)

• antihistaminikum (perorálny alebo intravenózny difenhydramín 25 až 50 mg alebo ekvivalent).

Je potrebné sa vyhnúť použitiu profylaktických systémových kortikosteroidov, pretože môžu interferovať s aktivitou CARVYKTI.

Špeciálne skupiny pacientov

Starší ľudia

U pacientov vo veku ≥ 65 rokov nie je potrebná úprava dávky.

Pacienti séropozitívni na vírus hepatitídy B (HBV), vírus hepatitídy C (HCV) alebo vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV)

V súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti s výrobou CARVYKTI pre pacientov s pozitívnym testom na HIV, aktívnou infekciou HBV alebo aktívnou infekciou HCV. Pred odberom buniek na výrobu sa musí vykonať skríning na HBV, HCV a HIV a iné infekčné činitele.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť CARVYKTI u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

CARVYKTI je len na intravenózne použitie. NEPOUŽÍVAJTE filter na leukodepléciu.

Príprava CARVYKTI na infúziu

Pred infúziou a počas obdobia zotavovania sa musí zabezpečiť dostupnosť tocilizumabu, alebo vhodných alternatív vo výnimočnom prípade, kedy nie je tocilizumab dostupný z dôvodu výpadku uvedenom v katalógu výpadkov Európskej agentúry pre lieky (European Medicines Agency shortage catalogue), a pohotovostného vybavenia.

Pred infúziou sa musí potvrdiť, že totožnosť pacienta sa zhoduje s jedinečnými informáciami

o pacientovi na kryokazete CARVYKTI, infúznom vaku a na informačnom liste šarže (pozri časť 4.4).

Liek sa nesmie rozmraziť, kým nie je pripravený na použitie. Načasovanie rozmrazovania a infúzie CARVYKTI má byť koordinované; čas infúzie sa má potvrdiť vopred a čas začiatku rozmrazovania sa musí upraviť tak, aby bol CARVYKTI k dispozícii na infúziu, keď je pacient pripravený. Liek sa má podať ihneď po rozmrazení a infúzia sa má dokončiť do 2,5 hodiny po rozmrazení.

Pre podrobné pokyny týkajúce sa prípravy, podávania, opatrenia, ktoré je potrebné prijať v prípade náhodnej expozícii a likvidácii CARVYKTI, pozri časť 6.6.

Precitlivenosť na liečivo/liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Majú sa zvážiť kontraindikácie lymfodeplečnej chemoterapie a podpornej liečby.

Sledovateľnosť

Musia sa uplatňovať požiadavky na sledovateľnosť liekov určených na použitie pri pokročilých liečebných postupoch na báze buniek. Na zabezpečenie sledovateľnosti sa má názov lieku, číslo šarže a meno ošetreného pacienta uchovávať počas obdobia 30 rokov od dátumu exspirácie lieku.

Všeobecné

Autológne použitie

CARVYKTI je určený výhradne na autológne použitie a za žiadnych okolností sa nesmie podávať iným pacientom. CARVYKTI sa nesmie podávať, ak sa informácie na štítkoch lieku a informačnom liste šarže nezhodujú s identitou pacienta.

Klinické hodnotenie pred infúziou CARVYKTI

Infúzia CARVYKTI sa má odložiť, ak má pacient niektorý z nasledujúcich stavov:

• klinicky významná aktívna infekcia alebo zápalové ochorenia,

• nehematologická toxicita lymfodeplečného režimu s použitím cyklofosfamidu a fludarabínu ≥ 3. stupňa s výnimkou nauzey, vracania, hnačky alebo zápchy 3. stupňa. Infúzia CARVYKTI sa má odložiť, kým sa tieto stavy neupravia na ≤ 1. stupeň,

• aktívna choroba štepu proti hostiteľovi.

U pacientov s aktívnym alebo predchádzajúcim výskytom závažného ochorenia centrálneho nervového systému (CNS) alebo s nedostatočnou funkciou obličiek, pečene, pľúc alebo srdca je pravdepodobné, že budú zraniteľnejší, pokiaľ ide o následky nižšie uvedených nežiaducich reakcií, a vyžadujú si osobitnú pozornosť. Nie sú skúsenosti s používaním CARVYKTI u pacientov

s postihnutím CNS myelómom alebo inými už existujúcimi klinicky relevantnými ochoreniami CNS. Účinnosť/bezpečnosť CARVYKTI u pacientov, ktorí predtým dostávali iné anti-BCMA liečby nie je známa.

K dispozícii sú obmedzené dôkazy o účinnosti/bezpečnosti CARVYKTI u opätovne liečených pacientov.

Rýchlo progredujúce ochorenie

Pri posudzovaní vhodnosti pacientov na liečbu CARVYKTI majú lekári posúdiť vplyv rýchlo progredujúceho ochorenia na schopnosť pacientov dostať infúziu CAR-T. Ak ochorenie počas premosťovacej terapie rýchlo postupuje, niektorí pacienti nemusia mať prospech z liečby CARVYKTI kvôli potenciálnemu zvýšenému riziku predčasného úmrtia.

Monitorovanie po infúzii

Pacienti majú byť po infúzii CARVYKTI monitorovaní v kvalifikovanom klinickom zariadení denne počas 14 dní a potom opakovane počas ďalších 2 týždňov po infúzii CARVYKTI z hľadiska prejavov a príznakov CRS, neurologických príhod a iných toxicít (pozri časť 4.4).

Pacienti majú byť poučení, aby zostali v blízkosti kvalifikovaného klinického zariadenia najmenej 4 týždne po infúzii.

Syndróm uvoľňovania cytokínov

Po infúzii CARVYKTI sa môže vyskytnúť syndróm uvoľňovania cytokínov vrátane fatálnych alebo život ohrozujúcich reakcií.

Takmer u všetkých pacientov sa po infúzii CARVYKTI vyskytol CRS, pričom väčšina z týchto prípadov bola 1. alebo 2. stupňa (pozri časť 4.8). Medián času od infúzie CARVYKTI (1. deň) do nástupu CRS bol 7 dní (rozsah: 1 – 23 dní). Približne 83 % pacientov zaznamenalo nástup CRS po

3. dni od podania infúzie CARVYKTI.

Takmer vo všetkých prípadoch bolo trvanie CRS v rozmedzí od 1 do 18 dní (medián trvania 4 dni). Osemdesiatdeväť percent pacientov malo trvanie CRS ≤ 7 dní.

Klinické prejavy a príznaky CRS môžu okrem iného zahŕňať horúčku (s triaškou alebo bez nej), zimnicu, hypotenziu, hypoxiu a zvýšené hladiny pečeňových enzýmov. Potenciálne život ohrozujúce komplikácie CRS môžu zahŕňať srdcovú dysfunkciu, neurologickú toxicitu a hemofagocytárnu lymfohistiocytózu (HLH). Pacienti, u ktorých sa vyvinie HLH, môžu mať zvýšené riziko závažného krvácania. Pacienti majú byť starostlivo sledovaní na prejavy alebo príznaky týchto stavov vrátane horúčky. Rizikové faktory pre závažný CRS zahŕňajú vysokú predinfúznu nádorovú záťaž, aktívnu infekciu a skorý nástup horúčky alebo pretrvávajúcu horúčku po 24 hodinách symptomatickej liečby.

Infúzia CARVYKTI sa má odložiť, ak má pacient pretrvávajúce závažné nežiaduce reakcie

z predchádzajúcej lymfodeplečnej alebo premosťovacej terapie (vrátane srdcovej toxicity a pľúcnej toxicity), rýchlu progresiu ochorenia a klinicky významnú aktívnu infekciu (pozri časť 4.2). Má sa poskytnúť vhodná profylaktická a terapeutická liečba infekcií a pred infúziou CARVYKTI sa má zabezpečiť úplný ústup všetkých aktívnych infekcií. Infekcie sa môžu vyskytnúť aj súbežne s CRS a môžu zvýšiť riziko fatálnej udalosti.

Pred infúziou sa má zabezpečiť dostupnosť aspoň jednej dávky tocilizumabu na použitie v prípade CRS. Kvalifikované liečebné centrum musí mať prístup k dodatočnej dávke tocilizumabu do 8 hodín od každej predchádzajúcej dávky. Vo výnimočnom prípade, kedy nie je tocilizumab dostupný

z dôvodu výpadku uvedenom v katalógu výpadkov Európskej agentúry pre lieky (European Medicines Agency shortage catalogue), musí mať liečebné centrum prístup k vhodným alternatívnym opatreniam namiesto tocilizumabu na liečbu CRS. Pacienti majú byť po infúzii CARVYKTI monitorovaní z hľadiska prejavov a príznakov CRS v kvalifikovanom klinickom zariadení denne počas 14 dní a potom opakovane počas ďalších dvoch týždňov po infúzii CARVYKTI.

Pacienti majú byť poučení, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich kedykoľvek objavia prejavy alebo príznaky CRS. Pri prvom prejave CRS sa má stav pacienta okamžite vyhodnotiť

z hľadiska potreby hospitalizácie a má sa začať podávať podporná liečba, tocilizumab alebo tocilizumab a kortikosteroidy, ako je uvedené v tabuľke 1 nižšie.

U pacientov s ťažkým alebo nereagujúcim CRS sa má zvážiť posúdenie prítomnosti HLH.

U pacientov s vysokou nádorovou záťažou pred infúziou, skorým nástupom horúčky alebo pretrvávajúcou horúčkou po 24 hodinách sa má zvážiť včasné podávanie tocilizumabu. Počas CRS sa treba vyhnúť použitiu myeloidných rastových faktorov, najmä faktora stimulujúceho kolónie granulocytov a makrofágov (granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF). Zvážte zníženie východiskovej záťaže ochorenia premosťovacou terapiou pred infúziou CARVYKTI u pacientov s vysokou nádorovou záťažou (pozri časť 4.2).

Manažment syndrómu uvoľňovania cytokínov spojeného s CARVYKTI

Ak existuje podozrenie na CRS, postupujte podľa odporúčaní v tabuľke 1. Podľa potreby sa má podávať podporná starostlivosť pre CRS (okrem iného vrátane antipyretík, intravenózneho podporného podávania tekutín, vazopresorov, doplnkového kyslíka atď.). Je potrebné zvážiť laboratórne testovanie na sledovanie diseminovanej intravaskulárnej koagulácie (DIC), hematologických parametrov, ako aj funkcie pľúc, srdca, obličiek a pečene. U pacientov, u ktorých sa vyvinie CRS a HLH vysokého stupňa, ktoré zostávajú závažné alebo život ohrozujúce, možno po predchádzajúcom podaní tocilizumabu a kortikosteroidov zvážiť iné monoklonálne protilátky zamerané na cytokíny (napríklad anti-IL1 a/alebo anti-TNFα) alebo liečbu zameranú na zníženie a elimináciu CAR-T buniek.

Ak je počas CRS podozrenie na súbežnú neurologickú toxicitu, podávajte:

• kortikosteroidy podľa agresívnejšieho postupu na základe stupňa CRS a stupňa neurologickej toxicity v tabuľkách 1 a 2,

• tocilizumab podľa stupňa CRS v tabuľke 1,

• lieky proti záchvatom podľa stupňa neurologickej toxicity v tabuľke 2.

  Tabuľka 1: Usmernenie pre kategorizáciu a manažment CRS

  Stupeň CRSa	Tocilizumabb	Kortikosteroidyf
  1. stupeň
  Teplota ≥ 38 °Cc	Možno zvážiť podávanie	Neuplatňuje sa
  	tocilizumabu 8 mg/kg
  	intravenózne (i.v.) počas
  	1 hodiny (nie viac ako
  	800 mg).
  2. stupeňPríznaky si vyžadujú a reagujú na miernu intervenciu.Teplota ≥ 38 °Cc a:Hypotenzia, ktorá nevyžaduje vazopresorya/alebo	Podávajte tocilizumab8 mg/kg i.v. počas 1 hodiny (nesmie sa prekročiť hodnota 800 mg).Opakujte podávanie tocilizumabu každých 8 hodínpodľa potreby, ak pacient	Zvážte podanie metylprednizolónu 1 mg/kg intravenózne (i.v.) dvakrát denne alebo dexametazónu (napr. 10 mg i.v. každých6 hodín).

  Hypoxia vyžadujúca kyslík privádzaný kanyloue alebo do blízkosti nosa (blow-by)aleboOrgánová toxicita 2. stupňa	nereaguje na intravenózne tekutiny do 1 litra alebo na zvýšenie doplnkového kyslíka.
  	Ak nedôjde k zlepšeniu do 24 hodín alebo dôjde k rýchlej progresii, zopakujte podávanie tocilizumabu a zvýšte dávku dexametazónu (20 mg i.v. každých 6 až 12 hodín).Po 2 dávkach tocilizumabu zvážte alternatívnu anticytokínovú terapiu.dNeprekračujte 3 dávky tocilizumabu počas 24 hodín alebo celkovo 4 dávky.
  3. stupeňPríznaky si vyžadujú a reagujú na agresívnu intervenciu.Teplota ≥ 38 °C, a:Hypotenzia vyžadujúca jeden vazopresor s vazopresínom alebo bez nehoa/aleboHypoxia vyžadujúca kyslík privádzaný pomocou vysokoprietokovej nazálnej kanylye, tvárovej masky, masky bez rezervoáru alebo Venturiho maskyaleboOrgánová toxicita 3. stupňa alebo transaminitída 4. stupňa	Ako v prípade 2. stupňa	Podajte metylprednizolón 1 mg/kg i.v. dvakrát denne alebo dexametazón (napr.10 mg i.v. každých 6 hodín).
  	Ak nedôjde k zlepšeniu do 24 hodín alebo dôjde k rýchlej progresii, zopakujte podávanie tocilizumabu a zvýšte dávku dexametazónu (20 mg i.v. každých 6 až 12 hodín).Ak nedôjde k zlepšeniu do 24 hodín alebo pokračuje rýchla progresia, prejdite na metylprednizolón 2 mg/kg i.v. každých 12 hodín.Po 2 dávkach tocilizumabu zvážte alternatívnu anticytokínovú terapiu.dNeprekračujte 3 dávky tocilizumabu počas 24 hodín alebo celkovo 4 dávky.
  4. stupeňŽivot ohrozujúce príznaky. Požiadavky na ventilačnú podporu, kontinuálnu veno-venóznu hemodialýzu (CVVHD).Teplota ≥ 38 °Cc a:Hypotenzia vyžadujúca viacnásobné vazopresory (bez vazopresínu)a/aleboHypoxia vyžadujúca kyslík s pozitívnym tlakom (napríklad CPAP, BiPAP, intubácia a mechanická ventilácia)alebo	Ako v prípade 2. stupňa	Podávajte dexametazón 20 mgi.v. každých 6 hodín.
  	Po 2 dávkach tocilizumabu zvážte alternatívnu anticytokínovú terapiud. Neprekračujte 3 dávky tocilizumabu počas 24 hodín alebo celkovo 4 dávky.Ak nedôjde k zlepšeniu do 24 hodín, zvážte podanie metylprednizolónu (1 – 2 g i.v., v prípade potreby opakujte každých 24 hodín; znižujte podľa klinickej indikácie) alebo iných imunosupresív (napr. iné anti-T bunkové terapie).

  Orgánová toxicita 4. stupňa (okrem transaminitídy)

  1. Na základe systému klasifikácie ASTCT 2019 (Lee et al., 2019), upraveného tak, aby zahŕňal orgánovú toxicitu.

  2. Podrobnosti nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre tocilizumab. Zvážte alternatívne opatrenia (pozri časti 4.2 a 4.4).

  3. Pripísaná CRS. Horúčka nemusí byť vždy prítomná súčasne s hypotenziou alebo hypoxiou, pretože môže byť

     maskovaná intervenciami, ako sú antipyretiká alebo anticytokínová terapia (napríklad tocilizumab alebo steroidy). Neprítomnosť horúčky nemá vplyv na rozhodnutie o manažmente CRS. V tomto prípade sa manažment CRS riadi podľa hypotenzie a/alebo hypoxie a závažnejšieho príznaku, ktorý nemožno pripísať žiadnej inej príčine.

  4. V prípade nereagujúceho CRS sa môžu na základe inštitucionálnej praxe zvážiť monoklonálne protilátky zacielené na cytokíny (napríklad anti-IL1, ako je anakinra).

  5. Nízkoprietoková nazálna kanyla má prietok ≤ 6 l/min a vysokoprietoková nazálna kanyla má prietok > 6 l/min.

  6. Pokračujte v používaní kortikosteroidov, kým udalosť nie je 1. stupňa alebo menej; ak je celková expozícia kortikosteroidom dlhšia ako 3 dni, znižujte dávky steroidov.

     Neurologické toxicity

     Po liečbe CARVYKTI sa často vyskytujú neurologické toxicity a môžu byť smrteľné alebo život ohrozujúce (pozri časť 4.8). Neurologické toxicity zahŕňali ICANS, pohybovú a neurokognitívnu toxicitu (MNT) s prejavmi a príznakmi parkinsonizmu, Guillainov-Barrého syndróm, periférne neuropatie a obrnu kraniálnych nervov. Pacienti majú byť poučení o prejavoch a príznakoch týchto neurologických toxicít a o oneskorenom nástupe niektorých z týchto toxicít. Pacienti majú byť poučení, aby v prípade, že sa kedykoľvek objavia prejavy alebo príznaky niektorej z týchto neurologických toxicít, okamžite vyhľadali lekársku pomoc na ďalšie posúdenie a liečbu.

     Syndróm neurotoxicity spojenej s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS)

     U pacientov, ktorí dostávajú CARVYKTI, sa po liečbe CARVYKTI môže vyskytnúť fatálny alebo život ohrozujúci ICANS, a to aj pred nástupom CRS, súbežne s CRS, po odznení CRS alebo

     v neprítomnosti CRS. Príznaky zahŕňali afáziu, pomalú reč, dysgrafiu, encefalopatiu, zníženú hladinu vedomia a stav zmätenosti.

     U pacientov s vysokou nádorovou záťažou sa má zvážiť zníženie východiskovej záťaže ochorenia pomocou premosťovacej terapie pred infúziou CARVYKTI, čo môže znížiť riziko vzniku neurologickej toxicity (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní na prejavy alebo príznaky ICANS štyri týždne po infúzii. Pri prvom prejave ICANS sa má stav pacienta okamžite vyhodnotiť z hľadiska potreby hospitalizácie a má sa začať podávať podporná liečba, ako je uvedené v tabuľke 2 nižšie.

     Včasná detekcia a agresívna liečba CRS alebo ICANS môže byť dôležitá na zabránenie vzniku alebo zhoršenia neurologickej toxicity. Po zotavení pacientov z CRS a/alebo ICANS pokračujte v ich sledovaní z hľadiska prejavov a príznakov neurologických toxicít.

     Manažment neurologickej toxicity spojenej s CARVYKTI

     Pri prvom prejave neurologickej toxicity vrátane ICANS sa má zvážiť neurologické vyšetrenie. Vylúčte iné príčiny neurologických príznakov. Poskytnite intenzívnu starostlivosť a podpornú liečbu závažných alebo život ohrozujúcich neurologických toxicít.

     Ak je počas udalosti neurologickej toxicity podozrenie na súbežný CRS, podajte:

• kortikosteroidy podľa agresívnejšieho postupu na základe stupňa CRS a stupňa neurologickej toxicity v tabuľkách 1 a 2,

• tocilizumab podľa stupňa CRS v tabuľke 1,

• lieky proti záchvatom podľa stupňa neurologickej toxicity v tabuľke 2.

  Tabuľka 2: Usmernenie pre manažment ICANS

  Stupeň ICANSa	Kortikosteroidy
  1. stupeň	Zvážte dexametazónc 10 mg intravenózne každých 6 až 12 hodín počas 2 až 3 dní.
  Skóre ICE 7 – 9b
  alebo znížená hladina vedomia: prebúdza sa spontánne	Zvážte nesedatívne lieky proti záchvatom (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov.

  2. stupeňSkóre ICE 3 – 6balebo znížená hladina vedomia: prebúdza sa na hlas	Podávajte dexametazónc 10 mg intravenózne každých 6 hodín počas 2 až 3 dní alebo dlhšie pri pretrvávajúcich príznakoch.Ak je celková expozícia kortikosteroidom dlhšia ako 3 dni, zvážte postupné znižovanie dávky steroidov.Zvážte nesedatívne lieky proti záchvatom (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov.
  Skóre ICE 0 – 2b(Ak je skóre ICE 0, ale pacienta je možné zobudiť (napr. pri vedomí s celkovou afáziou) a je možné vykonať hodnotenie)alebo znížená hladina vedomia: prebúdza sa iba na dotykový podnetalebo záchvaty, buď:alebo zvýšený intrakraniálny tlak (ICP): fokálny/miestny edém pri neurozobrazovaníd	Podávajte dexametazónc 10 mg – 20 mg intravenózne každých 6 hodín.Ak nedôjde k zlepšeniu po 48 hodinách alebo sa zhorší neurologická toxicita, zvýšte dávku dexametazónuc na najmenej 20 mg intravenózne každých 6 hodín; dávku znižujte do 7 dníALEBO prejdite na vysoké dávky metylprednizolónu (1 g/deň, v prípade potreby opakujte každých24 hodín; znižujte podľa klinickej indikácie).Zvážte nesedatívne lieky proti záchvatom (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov.
  Skóre ICE 0b (pacienta nie je možné prebrať a nie je možné vykonať hodnotenie ICE)alebo znížená hladina vedomia buď:alebo záchvaty, buď:alebo motorické nálezye:alebo zvýšený ICP/cerebrálny edém s prejavmi/príznakmi, ako sú:	Podávajte dexametazónc 10 mg – 20 mg intravenózne každých 6 hodín.Ak nedôjde k zlepšeniu po 24 hodinách alebo sa zhorší neurologická toxicita, prejdite na vysoké dávky metylprednizolónu (1 – 2 g/deň, v prípade potreby opakujte každých 24 hodín; znižujte podľa klinickej indikácie).Zvážte nesedatívne lieky proti záchvatom (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov.Pri podozrení na zvýšený intrakraniálny tlak (ICP)/cerebrálny edém zvážte hyperventiláciu a hyperosmolárnu liečbu. Podávajte vysoké dávky metylprednizolónu (1 – 2 g/deň, v prípade potreby opakujte každých 24 hodín; znižujte podľa klinickej indikácie) a zvážte konzultáciu s neurológom a/alebo neurochirurgom.

  1. stupeň

     • akýkoľvek klinický záchvat, fokálny alebo generalizovaný, ktorý rýchlo ustúpi, alebo

     • nekonvulzívne záchvaty na EEG, ktoré vymiznú po intervencii

  1. stupeň

     • pacienta nie je možné prebrať alebo na prebratie sú potrebné silné alebo opakované dotykové podnety, alebo

     • strnulosť alebo kóma

     • život ohrozujúci dlhotrvajúci záchvat (> 5 min), alebo

     • opakujúce sa klinické alebo elektrické záchvaty bez návratu do východiskového stavu medzi záchvatmi

     • hlboká fokálna motorická slabosť, ako je hemiparéza alebo paraparéza,

     • difúzny edém mozgu na neurozobrazení alebo

  • decerebrovaný alebo dekortikovaný postoj alebo

  • obrna šiesteho kraniálneho nervu alebo

  • papiloedém alebo

  • Cushingova triáda

  EEG = elektroencefalogram; ICE = encefalopatia spojená s imunitnými efektorovými bunkami

  Poznámka: Stupeň a manažment ICANS sa určuje podľa najzávažnejšej udalosti (skóre ICE, hladina vedomia, záchvat, motorické nálezy, zvýšený ICP/cerebrálny edém), ktorú nemožno pripísať žiadnej inej príčine.

  1. Kritériá ASTCT 2019 pre klasifikáciu neurologickej toxicity (Lee et al., 2019).

  2. Ak sa dá pacient prebrať a je schopný absolvovať hodnotenie (ICE), vyhodnoťte podľa tabuľky 3 nižšie.

  3. Všetky odkazy na podávanie dexametazónu sú dexametazón alebo ekvivalent.

  4. Intrakraniálne krvácanie s pridruženým edémom alebo bez neho sa nepovažuje za neurotoxicitu a je vylúčené z klasifikácie ICANS. Môže sa klasifikovať podľa CTCAE v5.0.

  5. Tremor a myoklonus spojené s terapiami imunitnými efektorovými bunkami sa môžu klasifikovať podľa CTCAE v5.0, ale neovplyvňujú klasifikáciu ICANS.

Tabuľka 3: Hodnotenie encefalopatie spojenej s imunitnými efektorovými bunkami (ICE)

1. Nástroj na hodnotenie ICE:

• Skóre 10: Žiadne poškodenie

• Skóre 7 – 9: 1. stupeň ICANS

• Skóre 3 – 6: 2. stupeň ICANS

• Skóre 0 – 2: 3. stupeň ICANS

• Skóre 0: pacient sa nedá prebrať a nie je schopný vykonať hodnotenie ICE: 4. stupeň ICANS

Pohybová a neurokognitívna toxicita s prejavmi a príznakmi parkinsonizmu

V štúdiách s CARVYKTI bola hlásená neurologická pohybová a neurokognitívna toxicita s prejavmi

a príznakmi parkinsonizmu. Pozoroval sa súbor príznakov s variabilným nástupom zahŕňajúci viac ako jednu oblasť príznakov vrátane pohybových príznakov (napr. mikrografia, tremor, bradykinéza, rigidita, zhrbené držanie tela, šuchtavá chôdza), kognitívnych príznakov (napr. strata pamäti, poruchy pozornosti, zmätenosť) a zmeny osobnosti (napr. znížená miera výrazu tváre, afektívne oploštenie, maskovitý výraz tváre, apatia), často s nenápadným nástupom (napr. mikrografia, afektívne oploštenie), čo u niektorých pacientov prerástlo do neschopnosti pracovať alebo postarať sa o seba.

Väčšina týchto pacientov vykazovala kombináciu dvoch alebo viacerých faktorov, ako je vysoká nádorová záťaž na začiatku (plazmatické bunky kostnej drene ≥ 80 % alebo M-spike v sére ≥ 5 g/dl alebo voľný ľahký reťazec v sére ≥ 5 000 mg/l), predchádzajúci CRS 2. stupňa alebo vyššieho, predchádzajúci ICANS a vysoká expanzia a perzistencia CAR-T buniek. Liečba levodopou/karbidopou (n = 4) nebola účinná na zlepšenie symptomatológie u týchto pacientov.

Pacienti majú byť sledovaní na prejavy a príznaky parkinsonizmu, ktoré môžu mať oneskorený nástup, a majú dostať podpornú liečbu.

Guillainov-Barrého syndróm

Po liečbe CARVYKTI bol hlásený Guillainov-Barrého syndróm (GBS). Hlásené príznaky zahŕňajú príznaky zodpovedajúce Millerovmu-Fisherovmu variantu GBS, motorickú slabosť, poruchy reči a polyradikuloneuritídu (pozri časť 4.8).

Pacienti majú byť sledovaní na prítomnosť GBS. Pacienti, u ktorých sa objaví periférna neuropatia, majú byť vyšetrení na GBS. V závislosti od závažnosti toxicity sa má uvažovať o liečbe intravenóznym imunoglobulínom (IVIG) a o prechode na plazmaferézu.

Periférna neuropatia

V štúdiách s CARVYKTI bol hlásený výskyt periférnej neuropatie, vrátane senzorickej, motorickej alebo senzomotorickej.

Pacienti majú byť sledovaní na prejavy a príznaky periférnych neuropatií. V závislosti od závažnosti a progresie prejavov a príznakov sa má zvážiť liečba krátkodobými systémovými kortikosteroidmi.

Obrna kraniálnych nervov

V štúdiách s CARVYKTI bol hlásený výskyt obrny 7., 3., 5. a 6. kraniálneho nervu, z ktorých niektoré boli obojstranné; vyskytlo sa zhoršenie obrny kraniálnych nervov po zlepšení a výskyt periférnej neuropatie u pacientov s obrnou kraniálnych nervov.

Pacienti majú byť sledovaní na prejavy a príznaky obrny kraniálnych nervov. V závislosti od závažnosti a progresie prejavov a príznakov sa má zvážiť liečba krátkodobými systémovými kortikosteroidmi.

Dlhodobé a opakujúce sa cytopénie

Pacienti môžu vykazovať cytopénie počas niekoľkých týždňov po lymfodeplečnej chemoterapii

a infúzii CARVYKTI a majú byť liečení podľa miestnych usmernení. V štúdiách s CARVYKTI mali takmer všetci pacienti jednu alebo viac cytopenických nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa. Väčšina pacientov mala medián času od infúzie po prvý nástup cytopénie 3. alebo 4. stupňa menej ako dva týždne, pričom väčšina pacientov sa zotavila na 2. alebo nižší stupeň do 30. dňa (pozri časť 4.8).

Pred infúziou CARVYKTI a po nej sa má sledovať krvný obraz. Pri trombocytopénii sa má zvážiť podporná liečba transfúziami. Dlhotrvajúca neutropénia bola spojená so zvýšeným rizikom infekcie. Myeloidné rastové faktory, najmä GM-CSF, majú potenciál zhoršiť príznaky CRS a neodporúčajú sa počas prvých 3 týždňov po liečbe CARVYKTI alebo do vymiznutia CRS.

Závažné infekcie a febrilná neutropénia

U pacientov po infúzii CARVYKTI sa vyskytli závažné infekcie, vrátane život ohrozujúcich alebo smrteľných infekcií (pozri časť 4.8).

Pred liečbou a počas liečby CARVYKTI sa majú pacienti monitorovať z hľadiska prejavov

a príznakov infekcie a majú byť primerane liečení. Profylaktické antimikrobiálne látky sa majú podávať podľa miestnych usmernení. Je známe, že infekcie komplikujú priebeh a liečbu súbežného CRS. Pacienti s klinicky významnou aktívnou infekciou nemajú začať liečbu CARVYKTI, kým infekcia nie je pod kontrolou.

V prípade febrilnej neutropénie sa má infekcia vyhodnotiť a primerane liečiť širokospektrálnymi antibiotikami, tekutinami a inou podpornou starostlivosťou, ako je to medicínsky indikované.

U pacientov liečených CARVYKTI môže byť zvýšené riziko závažných/smrteľných infekcií COVID-

19. Pacienti majú byť poučení o dôležitosti preventívnych opatrení.

Vírusová reaktivácia

U pacientov liečených liekmi namierenými proti B bunkám môže dôjsť k reaktivácii HBV, ktorá v niektorých prípadoch vedie k fulminantnej hepatitíde, zlyhaniu pečene a smrti.

V súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti s výrobou CARVYKTI pre pacientov s pozitívnym testom na HIV, aktívnou infekciou HBV alebo aktívnou infekciou HCV. Pred odberom buniek na výrobu sa musí vykonať skríning na HBV, HCV a HIV a iné infekčné činitele (pozri časť 4.2).

U pacientov liečených liekom CARVYKTI, ktorí predtým dostávali aj iné imunosupresívne lieky, bola hlásená reaktivácia vírusu John Cunningham (JC) vedúca k progresívnej multifokálnej

leukoencefalopatii (PML, z angl. progressive multifocal leukoencephalopathy). Boli hlásené prípady so smrteľnými následkami.

Hypogamaglobulinémia

U pacientov používajúcich CARVYKTI sa môže vyskytnúť hypogamaglobulinémia.

Po liečbe CARVYKTI sa majú monitorovať hladiny imunoglobulínov; pri IgG < 400 mg/dl sa má podať IVIG. Liečba podľa štandardných usmernení, vrátane antibiotickej alebo antivírusovej profylaxie a monitorovania infekcií.

Imunitne sprostredkovaná enterokolitída

U pacientov sa môže vyvinúť imunitne sprostredkovaná enterokolitída, ktorá sa môže objaviť niekoľko mesiacov po infúzii lieku Carvykti. V niektorých prípadoch môže byť refraktérna na liečbu kortikosteroidmi, a preto môže byť potrebné zvážiť iné možnosti liečby. Vyskytli sa prípady gastrointestinálnej perforácie vrátane smrteľných následkov.

Sekundárne malignity vrátane malignít myeloidného a T-bunkového pôvodu

U pacientov liečených liekom CARVYKTI sa môžu vyvinúť sekundárne malignity. Po liečbe hematologických malignít s CAR T-bunkovou liečbou zacielenou proti BCMA alebo CD19, vrátane lieku CARVYKTI, boli hlásené T-bunkové malignity. T-bunkové malignity, vrátane CAR-pozitívnych malignít boli hlásené v priebehu niekoľkých týždňov až niekoľkých rokov po podaní priamej CAR T-bunkovej liečby zacielenej proti CD19 alebo BCMA. Vyskytli sa smrteľné prípady.

Pacienti majú byť celoživotne sledovaní z hľadiska vzniku sekundárnych malignít. V prípade výskytu sekundárnej malignity je potrebné kontaktovať spoločnosť za účelom hlásenia a získania pokynov na odber vzoriek pacienta na testovanie sekundárnej malignity T-bunkového pôvodu. U pacientov

s infekciou HIV kontaktujte spoločnosť za účelom testovania sekundárnych malignít vratáne tých, ktoré nemajú T-bunkový pôvod.

U pacientov po infúzii CARVYKTI sa vyskytol myelodysplastický syndróm (MDS) a akútna myeloidná leukémia (AML) vrátane prípadov s fatálnymi následkami (pozri časť 4.8).

Interferencia s virologickým testovaním

Z dôvodu obmedzených a krátkych úsekov identickej genetickej informácie medzi lentivírusovým vektorom použitým na výrobu CARVYKTI a HIV, niektoré testy na nukleové kyseliny HIV (NAT) môžu poskytnúť falošne pozitívne výsledky.

Darovanie krvi, orgánov, tkanív a buniek

Pacienti liečení CARVYKTI nemajú darovať krv, orgány, tkanivá a bunky na transplantáciu. Tieto informácie sú uvedené v Pohotovostnej karte pacienta, ktorá sa má poskytnúť pacientovi.

Precitlivenosť

Pri infúzii CARVYKTI sa môžu vyskytnúť alergické reakcie. V dôsledku dimetylsulfoxidu (DMSO) alebo reziduálneho kanamycínu v CARVYKTI sa môžu vyskytnúť závažné reakcie z precitlivenosti, vrátane anafylaxie. Pacienti majú byť 2 hodiny po infúzii starostlivo sledovaní na prejavy a príznaky závažnej reakcie. Okamžite liečiť a primerane manažovať pacientov podľa závažnosti reakcie

z precitlivenosti.

Dlhodobé sledovanie

Očakáva sa, že pacienti sa zaregistrujú a budú sa sledovať v registri za účelom lepšieho porozumenia dlhodobej bezpečnosti a účinnosti CARVYKTI.

Neuskutočnili sa žiadne farmakokinetické alebo farmakodynamické štúdie liekových interakcií s CARVYKTI.

Súbežné podávanie látok, o ktorých je známe, že inhibujú funkciu T-buniek, sa formálne neskúmalo. Súbežné podávanie látok, o ktorých je známe, že stimulujú funkciu T-buniek, sa neskúmalo a účinky nie sú známe.

Niektorí pacienti potrebovali v klinických štúdiách CARVYKTI na zvládnutie CRS tocilizumab, kortikosteroidy a anakinru. CARVYKTI po podaní tocilizumabu naďalej expanduje a pretrváva. ^{V štúdii MMY2001 mali pacienti liečení tocilizumabom (n = 68) o 81 % vyššiu hodnotu C}max

CARVYKTI a o 72 % vyššiu hodnotu AUC0-28d CARVYKTI v porovnaní s pacientmi (n = 29), ktorí nedostávali tocilizumab. Pacienti, ktorí dostávali kortikosteroidy (n = 28), mali o 75 % vyššiu hodnotu Cmax a o 112 % vyššiu hodnotu AUC0-28d v porovnaní s pacientmi, ktorí nedostávali kortikosteroidy

(n = 69). Okrem toho pacienti, ktorí dostávali anakinru (n = 20), mali o 41 % vyššiu hodnotu Cmax a o 72 % vyššiu hodnotu AUC0-28d v porovnaní s pacientmi, ktorí nedostávali anakinru (n = 77). V štúdii MMY3002 boli výsledky týkajúce sa tocilizumabu a kortikosteroidu v súlade so štúdiou MMY2001.

Živé očkovacie látky

Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými očkovacími látkami počas liečby CARVYKTI alebo po nej sa neskúmala. Ako preventívne opatrenie sa neodporúča očkovanie živými vírusovými očkovacími látkami počas obdobia najmenej 6 týždňov pred začiatkom lymfodeplečnej chemoterapie, počas liečby CARVYKTI a až do zotavenia imunity po liečbe CARVYKTI.

Ženy vo fertilnom veku / antikoncepcia u mužov a žien

Stav gravidity u žien vo fertilnom veku sa má overiť pred začatím liečby CARVYKTI.

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o expozícii na poskytnutie odporúčania týkajúceho sa trvania antikoncepcie po liečbe CARVYKTI.

V klinických štúdiách sa pacientkam vo fertilnom veku odporúčalo, aby používali vysoko účinnú metódu antikoncepcie, a pacienti mužského pohlavia s partnerkami v reprodukčnom veku alebo ktorých partnerky boli gravidné, boli poučení, aby používali bariérovú metódu antikoncepcie až do jedného roka po tom, čo pacient resp. pacientka dostali CARVYKTI.

Informácie o potrebe antikoncepcie u pacientok, ktoré dostávajú lymfodeplečnú chemoterapiu, nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre lymfodeplečnú chemoterapiu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití CARVYKTI u gravidných žien. S CARVYKTI sa neuskutočnili žiadne štúdie reprodukčnej a vývinovej toxicity na zvieratách. Nie je známe, či má CARVYKTI potenciál preniesť sa na plod a spôsobiť fetálnu toxicitu.

Preto sa CARVYKTI neodporúča používať počas gravidity alebo u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu. Gravidné ženy majú byť poučené o možných rizikách pre plod. Gravidita po liečbe CARVYKTI sa má prediskutovať s ošetrujúcim lekárom.

Gravidné ženy, ktoré dostali CARVYKTI, môžu mať hypogamaglobulinémiu. Má sa zvážiť posúdenie hladín imunoglobulínu u novorodencov matiek liečených CARVYKTI.

Dojčenie

Nie je známe, či sa CARVYKTI vylučuje do ľudského mlieka. Ženy, ktoré dojčia, majú byť poučené o možnom riziku pre dojčené dieťa.

Po podaní CARVYKTI sa má rozhodnutie o zvážení dojčenia prediskutovať s ošetrujúcim lekárom.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku CARVYKTI na fertilitu. Účinky CARVYKTI na samčiu a samičiu fertilitu sa v štúdiách na zvieratách nehodnotili (pozri časť 5.3).

CARVYKTI má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Vzhľadom na možnosť neurologických príhod sú pacienti, ktorí dostávajú CARVYKTI, vystavení riziku zmeny alebo zníženia vedomia alebo koordinácie počas 8 týždňov po infúzii CARVYKTI (pozri časť 4.4). Pacientov treba poučiť, aby počas tohto počiatočného obdobia a v prípade nového nástupu akýchkoľvek neurologických príznakov neviedli vozidlá a nevykonávali nebezpečné povolania alebo činnosti, ako je obsluha ťažkých alebo potenciálne nebezpečných strojov.

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť CARVYKTI sa hodnotila u 396 dospelých pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostávali infúziu CARVYKTI, v troch otvorených klinických štúdiách: Štúdia MMY2001 (N = 106), ktorá zahŕňala pacientov z hlavnej kohorty fázy 1b/2 (Spojené štáty americké; n = 97) a ďalšej kohorty (Japonsko; n = 9), štúdia fázy 2 MMY2003 (N = 94) a štúdia fázy 3 MMY3002 (N = 196). Pacienti, ktorí dokončia štúdiu MMY2001, MMY2003 alebo MMY3002, sú oprávnení na zaradenie do samostatnej dlhodobej nadväzujúcej štúdie (MMY4002).

Najčastejšie nežiaduce reakcie po podaní CARVYKTI (≥ 20 %) boli neutropénia (90 %), pyrexia (85 %), CRS (83 %), trombocytopénia (60 %), anémia (60 %), muskuloskeletálna bolesť (40 %),

lymfopénia (38 %), únava (35 %), leukopénia (34 %), hypotenzia (34 %), hypogamaglobulinémia

(33 %), hnačka (32 %), infekcia horných dýchacích ciest (32 %), zvýšená hladina transamináz (26 %), bolesť hlavy (25 %), nauzea (23 %) a kašeľ (22 %).

Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 44 % pacientov; závažné nežiaduce reakcie hlásené u ≥ 2 % pacientov boli CRS (11 %), pneumónia (9 %), sepsa (5 %), vírusová infekcia (5 %), neutropénia

(4 %), obrna kraniálnych nervov (4 %), ICANS (4 %), encefalopatia (3 %), infekcia horných dýchacích ciest (3 %), bakteriálne infekcie (2 %), gastroenteritída (2 %), febrilná neutropénia (2 %), trombocytopénia (2 %), hemofagocytová lymfohistiocytóza (2 %), motorická dysfunkcia (2 %), dyspnoe (2 %), hnačka (2 %) a zlyhanie obličiek (2 %).

Najčastejšie (≥ 5 %) nehematologické nežiaduce reakcie ≥ 3. stupňa boli zvýšená hladina transamináz (11 %), pneumónia (11 %), febrilná neutropénia (8 %), sepsa (7 %), pyrexia (7 %), zvýšenie gamaglutamyltransferázy (6 %), hypotenzia (6 %), bakteriálna infekcia (5 %) a hypogamaglobulinémia (5 %).

Najčastejšími (≥ 20 %) hematologickými abnormalitami ≥ 3. stupňa boli neutropénia (89 %), trombocytopénia (45 %), anémia (44 %), lymfopénia (36 %) a leukopénia (33 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 4 sumarizuje nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u pacientov dostávajúcich CARVYKTI.

V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie. V rámci skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až

< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 4: Nežiaduca reakcia u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených CARVYKTI

Nežiaduce reakcie sú hlásené s použitím MedDRA verzie 26.1

# Zahŕňa fatálny následok/následky.

* Na základe spoločného termínu.

1 Sepsa zahŕňa bakteriémiu, bakteriálnu sepsu, kandidovú sepsu, bakteriémiu súvisiacu s použitím pomôcok, enterokokovú bakteriémiu, enterokokovú sepsu, hemofilovú sepsu, neutropenickú sepsu, pseudomonálnu bakteriémiu, pseudomonálnu sepsu, sepsu, septický šok, stafylokokovú bakteriémiu, streptokokovú sepsu, systémovú kandidózu a urosepsu.

2 Gastroenteritída zahŕňa bakteriálnu enterokolitídu, infekčnú enterokolitídu, vírusovú enterokolitídu, enterovírusovú

infekciu, gastroenteritídu, kryptosporidiálnu gastroenteritídu, rotavírusovú gastroenteritídu, salmonelovú gastroenteritídu, vírusovú gastroenteritídu, gastroenteritídu Escherichia coli, gastrointestinálnu infekciu a infekciu hrubého čreva.

3 Infekcia močových ciest zahŕňa cystitídu, infekciu močových ciest spôsobenú baktériami rodu Escherichia, infekciu močových ciest, bakteriálnu infekciu močových ciest a vírusovú infekciu močových ciest.

4 Anémia zahŕňa anémiu, hypochrómnu anémiu, anémiu z nedostatku železa a bledosť.

5 Koagulopatia zahŕňa predĺžený aktivovaný parciálny tromboplastínový čas, zníženú hladinu fibrinogénu v krvi, abnormálny výsledok koagulačného testu, predĺženie koagulačného času, koagulopatiu, diseminovanú intravaskulárnu koaguláciu, hypofibrinogenémiu, zvýšenie medzinárodného normalizovaného pomeru, zvýšenie hladiny protrombínu a predĺžený protrombínový čas.

6 Hyperferitinémia zahŕňa hyperferitinémiu a zvýšenú hladinu sérového feritínu.

7 Delírium zahŕňa agitovanosť, delírium, dezorientáciu, euforickú náladu, halucinácie, podráždenosť a nepokoj.

8 Zmeny osobnosti zahŕňajú afektívnu labilitu, apatiu, afektívne oploštenie, ľahostajnosť, zmenu osobnosti a zníženú mieru výrazu tváre.

9 Encefalopatia zahŕňa amnéziu, bradyfréniu, kognitívnu poruchu, stav zmätenosti, zníženú hladinu vedomia, poruchu pozornosti, encefalopatiu, letargiu, poruchu pamäti, mentálnu poruchu, zmeny duševného stavu, psychomotorickú retardáciu a pomalé reakcie na podnety.

10 Motorická dysfunkcia zahŕňa agrafiu, bradykinéziu, rigiditu (fenomén ozubeného kolesa), abnormálnu koordináciu,

dysgrafiu, extrapyramídovú poruchu, ptózu očných viečok, mikrografiu, motorickú dysfunkciu, svalovú rigiditu, svalové kŕče, svalové napätie, svalovú slabosť, myoklonus, parkinsonizmus, abnormálne držanie tela a stereotypiu.

11 Porucha spánku zahŕňa hypersomniu, nespavosť, poruchu spánku a somnolenciu.

12 Afázia zahŕňa afáziu, dyzartriu, pomalú reč a poruchu reči.

13 Obrna kraniálnych nervov zahŕňa Bellovu obrnu, paralýzu kraniálnych nervov, poruchu tvárového nervu, paralýzu tváre, parézu tváre, paralýzu III. nervu, obrnu trojklanného nervu a paralýzu VI. nervu^.

14 Paréza zahŕňa parézu, hemiparézu a obrnu peroneálneho nervu.

15 Ataxia zahŕňa ataxiu, poruchu rovnováhy, dysmetriu a poruchu chôdze.

16 Periférna neuropatia zahŕňa periférnu neuropatiu, periférnu motorickú neuropatiu, periférnu senzomotorickú neuropatiu, periférnu senzorickú neuropatiu a polyneuropatiu.

17 Srdcové arytmie zahŕňajú fibriláciu predsiení, flutter predsiení, úplnú atrioventrikulárnu blokádu, atrioventrikulárnu blokádu druhého stupňa, supraventrikulárnu tachykardiu, ventrikulárne extrasystoly a ventrikulárnu tachykardiu.

18 Krvácanie zahŕňa krvácanie v mieste katétra, krvácanie do mozgu, spojovkové krvácanie, kontúziu, epistaxu, kontúziu

oka, krvácanie do gastrointestinálneho traktu, hematemézu, hematochézu, hematóm, hematúriu, hemoptýzu, hematóm v mieste infúzie, krvácanie do dolnej časti gastrointestinálneho traktu, kontúziu ústnej dutiny, postprocedurálne krvácanie, pulmonálne krvácanie, retinálne krvácanie, retroperitoneálne krvácanie, subarachnoidálne krvácanie a subdurálny hematóm.

19 Dyspnoe zahŕňa akútne respiračné zlyhanie, dyspnoe, dyspnoe pri námahe, respiračné zlyhanie, tachypnoe a sipot.

20 Hnačka zahŕňa kolitídu a hnačku.

21 Renálne zlyhanie zahŕňa akútne poškodenie obličiek, zvýšený kreatinín v krvi, chronické ochorenie obličiek, renálne zlyhanie a poruchu funkcie obličiek.

22 Edém zahŕňa edém tváre, retenciu tekutín, generalizovaný edém, hypervolémiu, lokalizovaný edém, edém, periférny

edém, edém podnebia, periorbitálny edém, periférny opuch, pľúcnu kongesciu, pľúcny edém, edém mieška a opuch jazyka.

Zo 196 pacientov v štúdii MMY3002 došlo u 20 pacientov, ktorí mali ochorenie s vyšším rizikom,

k skorej a rýchlej progresii pri premosťovacej terapii pred infúziou CARVYKTI a dostali CARVYKTI ako následnú liečbu (pozri časť 5.1). U týchto pacientov bola MNT hlásená u jedného pacienta (5 %) a bola mierna (1. alebo 2. stupňa). CRS bol hlásený vo vyššej miere pre 3. a 4. stupeň (25 %), vrátane prípadov CRS komplikovaných HLH (10 %) alebo DIC (10 %). ICANS bola hlásená vo vyššej miere (35 %) a závažnosti (10 %) pre 3. stupeň. Päť pacientov zomrelo na fatálne udalosti súvisiace s CARVYKTI (2 v dôsledku krvácania v súvislosti s HLH alebo DIC a 3 v dôsledku fatálnych infekcií).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Syndróm uvoľňovania cytokínov

CRS bol hlásený u 83 % pacientov (n = 330); u 79 % pacientov (n = 314) sa vyskytli udalosti CRS 1. alebo 2. stupňa, u 4 % pacientov (n = 15) udalosti CRS 3. alebo 4. stupňa a u < 1 % pacientov (n = 1) CRS udalosti 5. stupňa. Deväťdesiatosem percent pacientov (n = 324) sa z CRS zotavilo. Trvanie CRS bolo ≤ 18 dní u všetkých pacientov okrem jedného, ktorý mal trvanie CRS 97 dní komplikované sekundárnou HLH s následným fatálnym koncom. Medzi najčastejšie (≥ 10 %) prejavy alebo príznaky súvisiace s CRS patrili pyrexia (82 %), hypotenzia (28 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) (12 %) a hypoxia (10 %). Pokyny na monitorovanie a manažment nájdete v časti 4.4.

Neurologické toxicity

Neurologická toxicita sa vyskytla u 23 % pacientov (n = 90); u 6 % pacientov (n = 22) sa vyskytla neurologická toxicita 3. alebo 4. stupňa a u 1 % pacientov (n = 3) neurologická toxicita 5. stupňa (jeden prípad v dôsledku ICANS, jeden v dôsledku neurologickej toxicity s pretrvávajúcim parkinsonizmom a jeden v dôsledku encefalopatie). Okrem toho u jedenástich pacientov došlo

k úmrtiu pri pretrvávajúcej neurologickej toxicite v čase; osem úmrtí bolo spôsobených infekciou (vrátane dvoch úmrtí u pacientov s pretrvávajúcimi prejavmi a príznakmi parkinsonizmu, ako je uvedené nižšie) a po jednom úmrtí v dôsledku respiračného zlyhania, zastavenia srdcovej a dýchacej činnosti a intraparenchýmového krvácania. Pokyny na monitorovanie a manažment nájdete v časti 4.4.

Syndróm neurotoxicity spojenej s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS)

V súhrnných štúdiách (N = 396) sa ICANS vyskytol u 11 % pacientov (n = 45), pričom u 2 % (n = 8) sa vyskytol ICANS 3. alebo 4. stupňa a u < 1 % (n = 1) ICANS 5. stupňa. Príznaky zahŕňali afáziu, pomalú reč, dysgrafiu, encefalopatiu, zníženú hladinu vedomia a stav zmätenosti. Medián času od infúzie CARVYKTI do prvého nástupu ICANS bol 8 dní (rozsah: 2 až 15 dní, s výnimkou 1 pacienta s nástupom po 26 dňoch) a medián trvania bol 3 dni (rozsah: 1 až 29 dní s výnimkou 1 pacienta,

u ktorého došlo k následnému fatálnemu výsledku po 40 dňoch).

Pohybová a neurokognitívna toxicita s prejavmi a príznakmi parkinsonizmu

Z 90 pacientov v súhrnných štúdiách (N = 396), u ktorých sa vyskytla neurotoxicita, malo deväť pacientov mužského pohlavia neurologickú toxicitu s viacerými príznakmi parkinsonizmu odlišnými od ICANS. Maximálne stupne toxicity parkinsonizmu boli: 1. stupeň (n = 1), 2. stupeň (n = 2),

3. stupeň (n = 6). Medián nástupu parkinsonizmu bol 38,0 dní (rozsah: 14 až 914 dní) od infúzie CARVYKTI. Jeden pacient (3. stupeň) zomrel na neurologickú toxicitu s pretrvávajúcim parkinsonizmom 247 dní po podaní CARVYKTI a dvaja pacienti (2. a 3. stupeň) s pretrvávajúcim parkinsonizmom zomreli z infekčných príčin 162 a 119 dní po podaní CARVYKTI. Jeden pacient sa uzdravil (3. stupeň). U zvyšných 5 pacientov pretrvávali príznaky parkinsonizmu až 996 dní po podaní CARVYKTI. Všetci 9 pacienti mali v anamnéze predchádzajúci CRS (n = 1 1. stupeň; n = 6 2. stupeň; n = 1 3. stupeň; n = 1 4. stupeň), zatiaľ čo 6 z 9 pacientov mali predchádzajúci ICANS (n = 5

1. stupeň; n = 1 3. stupeň).

Guillainov-Barrého syndróm

V súhrnných štúdiách (N = 396) bol u jedného pacienta po liečbe CARVYKTI hlásený GBS. Hoci sa príznaky GBS po liečbe steroidmi a IVIG zlepšili, pacient zomrel 139 dní po podaní CARVYKTI

v dôsledku encefalopatie po gastroenteritíde s pretrvávajúcimi príznakmi GBS.

Periférna neuropatia

V súhrnných štúdiách (N = 396) sa u 28 pacientov vyvinula periférna neuropatia, ktorá sa prejavovala ako senzorická, motorická alebo senzomotorická neuropatia. Medián času do nástupu príznakov bol 58 dní (rozsah: 1 až 914 dní), medián trvania periférnych neuropatií bol 142 dní (rozsah: 1 až 1 062 dní) vrátane pacientov s pretrvávajúcou neuropatiou. Z týchto 28 pacientov sa u 5 vyskytla periférna neuropatia 3. alebo 4. stupňa (ktorá u 1 pacienta ustúpila bez akejkoľvek liečby a u ďalších 4 pacientov pretrvávala, vrátane jedného pacienta, u ktorého sa zlepšila po liečbe dexametazónom). Zo zostávajúcich 23 pacientov s periférnou neuropatiou ≤ 2. stupňa periférna neuropatia ustúpila bez akejkoľvek liečby u 7 pacientov, po liečbe duloxetínom u 3 pacientov a u ďalších 9 pacientov pretrvávala.

Obrna kraniálnych nervov

V súhrnných štúdiách (N = 396) sa u 27 pacientov vyskytla obrna kraniálnych nervov. Medián času do nástupu bol 22 dní (rozsah: 17 až 101 dní) po infúzii CARVYKTI a medián času do ústupu bol 61 dní (rozsah: 1 až 443 dní) od nástupu príznakov.

Dlhotrvajúce a opakujúce sa cytopénie

Cytopénie 3. alebo 4. stupňa v 1. deň po podaní dávky, ktoré sa neupravili na 2. alebo nižší stupeň do

30. dňa po infúzii CARVYKTI, zahŕňali trombocytopéniu (33 %), neutropéniu (28 %), lymfopéniu (21 %) a anémiu (3 %). Po 60. dni od podania CARVYKTI sa u 23 %, pacientov vyskytla lymfopénia, u 21 % neutropénia, u 7% anémia a u 4 % trombocytopénia 3. alebo 4. stupňa po počiatočnom zotavení z cytopénie 3. alebo 4. stupňa.

Tabuľka 5 uvádza incidencie cytopénií 3. alebo 4. stupňa, ktoré sa vyskytli po tom, čo podanie dávky neviedlo k zotaveniu na 2. alebo nižší stupeň do 30. respektíve 60. dňa.

Tabuľka 5: Incidencia dlhotrvajúcich a opakujúcich sa cytopénií po liečbe CARVYKTI (N = 396)

a Laboratórny výsledok s najhorším stupňom toxicity sa používa pre kalendárny deň. Definícia zotavenia: pacient musí mať 2 po sebe nasledujúce výsledky ≤ 2. stupňa v rôznych dňoch, ak je obdobie zotavenia ≤ 10 dní.

Poznámky: Do analýzy sú zahrnuté laboratórne výsledky hodnotené po 1. dni až do 100. dňa v prípade MMY2001 a MMY2003 alebo do 112. dňa v prípade MMY3002 alebo do začiatku následnej liečby, podľa toho, čo nastane skôr. Trombocytopénia: 3./4. stupeň – počet krvných doštičiek < 50 000 buniek/µl.

Neutropénia: 3./4. stupeň – počet neutrofilov < 1 000 buniek/µl. Lymfopénia: 3./4. stupeň – počet lymfocytov < 0,5 × 10⁹ buniek/l.

Anémia: 3. stupeň – hemoglobín < 8 g/dl. 4. stupeň, ktorý nie je definovaný laboratórnym počtom podľa NCI-CTCAE v5. Percentá sú založené na počte liečených pacientov.

Závažné infekcie

Infekcie sa vyskytli u 54 % pacientov (n = 213); u 18 % pacientov (n = 73) sa vyskytli infekcie 3. alebo 4. stupňa a fatálne infekcie (pneumónia súvisiaca s ochorením COVID-19, pneumónia, sepsa, kolitída spôsobená Clostridium difficile, septický šok, bronchopulmonálna aspergilóza, pseudomonálna sepsa, neutropenická sepsa a pľúcny absces) sa vyskytli u 4 % pacientov (n = 17) sa vyskytli u 4 % pacientov (n = 17). Najčastejšie hlásenými (≥ 2 %) infekciami 3. alebo vyššieho stupňa boli pneumónia, pneumónia súvisiaca s ochorením COVID-19 a sepsa. Febrilná neutropénia sa pozorovala u 6 % pacientov a u 2 % sa vyskytla závažná febrilná neutropénia.

Pokyny na monitorovanie a manažment nájdete v časti 4.4.

Hypogamaglobulinémia

V súhrnných štúdiách (N = 396) sa hypogamaglobulinémia vyskytla u 34 % pacientov, pričom u 5 % pacientov sa vyskytla hypogamaglobulinémia 3. stupňa. Laboratórne hladiny IgG klesli po infúzii pod 500 mg/dl u 91 % (360/396) pacientov liečených CARVYKTI. Hypogamaglobulinémia buď ako nežiaduca reakcia, alebo laboratórna hladina IgG pod 500 mg/dl sa po infúzii vyskytla u 92 % (364/396) pacientov. Päťdesiatosem percent pacientov dostalo IVIG po CARVYKTI buď z dôvodu nežiaducej reakcie, alebo profylaxie. Pokyny na monitorovanie a manažment nájdete v časti 4.4.

Imunogenita

Imunogenita CARVYKTI sa hodnotila pomocou validovaného testu na detekciu väzobných protilátok proti CARVYKTI pred podaním dávky a vo viacerých časových bodoch po infúzii. V zlúčených štúdiách (n = 363) bolo 23 % (83/363) pacientov s vhodnými vzorkami pozitívnych na protilátky proti CAR vznikajúce počas liečby.

Nebol žiadny jasný dôkaz toho, že pozorované protilátky proti CAR ovplyvňujú kinetiku počiatočnej expanzie a perzistencie, účinnosti alebo bezpečnosti CARVYKTI.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Neexistujú žiadne údaje o prejavoch alebo následkoch predávkovania CARVYKTI.