Symptomatická kontrola a zníženie plazmatických hladín rastového hormónu (STH) a somatomedínu C (IGF-1) u pacientov s akromegáliou, nedostatočne zvládnutou chirurgickým výkonom alebo rádioterapiou. Sandostatin je indikovaný aj u pacientov s akromegáliou, ktorí sa nemôžu alebo nechcú podrobiť chirurgickému výkonu, alebo v medziobdobí, kým sa plne prejaví účinok rádioterapie.

Zmiernenie príznakov spojených s funkčnými gastroenteropankreatickými (GEP) endokrinnými nádormi, napr. karcinoidové nádory s príznakmi karcinoidového syndrómu (pozri časť 5.1).

Sandostatin nie je liekom na protinádorovú liečbu a u týchto pacientov nepôsobí kuratívne. Prevencia komplikácií po operácii pankreasu.

Okamžité opatrenie na zastavenie krvácania a zabránenie opätovného krvácania z gastroezofageálnych varixov u pacientov s cirhózou pečene. Sandostatin sa má podať v spojení so špecifickou liečbou, ako je endoskopická skleroterapia.

Liečba adeonómov hypofýzy vylučujúcich TSH:

• ak nedošlo k normalizácii sekrécie po chirurgickom zákroku a/alebo rádioterapii;

• u pacientov, u ktorých je chirurgický zákrok nevhodný;

• u ožarovaných pacientov, kým sa prejaví účinok rádioterapie.

Dávkovanie

Akromegália

Začiatočná dávka je 0,05 – 0,1 mg podkožnou (s.c.) injekciou každých 8 alebo 12 hodín. Dávkovanie sa má upraviť na základe hladín STH a IGF-1, stanovovaných každý mesiac (cieľ: STH < 2,5 ng/ml, IGF-1 v rozmedzí normálnych referenčných hodnôt), klinických príznakov a znášanlivosti. U väčšiny pacientov je optimálna denná dávka 0,3 mg. Nemá sa prekročiť maximálna denná dávka 1,5 mg. U pacientov s ustáleným dávkovaním Sandostatinu sa má STH a IGF-1 stanoviť každých 6 mesiacov.

Ak sa v priebehu 3 mesiacov od začatia liečby Sandostatinom nedosiahne relevantné zníženie hladín STH a zlepšenie klinických príznakov, liečba sa má ukončiť.

Gastroenteropankreatické endokrinné nádory

Začiatočná dávka je 0,05 mg s.c. injekciou jeden alebo dvakrát denne. V závislosti od klinickej odpovede, účinku na hladiny hormónov vylučovaných nádorom (v prípade karcinoidných nádorov na vylučovanie 5- hydroxyindoloctovej kyseliny močom) a znášanlivosti sa môže dávkovanie postupne zvýšiť na 0,1 až

0,2 mg trikrát denne. Výnimočne môžu byť potrebné vyššie dávky. Udržiavacie dávky sa majú individuálne prispôsobiť.

Ak sa pri karcinoidových nádoroch nedosiahne priaznivá odpoveď počas jedného týždňa liečby Sandostatinom v najvyššej znášanej dávke, v liečbe sa nemá pokračovať.

Komplikácie po operácii pankreasu

Podáva sa 0,1 mg s.c. injekciou trikrát denne počas 7 po sebe nasledujúcich dní, so začiatkom v deň operácie, minimálne 1 hodinu pred laparotómiou.

Krvácanie z gastroezofageálnych varixov

25 μg/hod počas 5 dní kontinuálnou i.v. infúziou. Sandostatin možno použiť vo fyziologickom roztoku.

Pacienti s cirhózou pečene s krvácaním z gastroezofageálnych varixov dobre znášali Sandostatin podávaný kontinuálnou i.v. infúziou v dávkach až do 50 μg/hod počas 5 dní (pozri časť 4.9).

Liečba adenómov hypofýzy vylučujúcich TSH

Všeobecne najúčinnejšia dávka je 100 μg trikrát denne formou s.c. injekcie. Dávka sa môže upraviť podľa odpovede TSH a hormónov štítnej žľazy. Na vyhodnotenie účinnosti je potrebných minimálne 5 dní liečby.

Použitie u starších pacientov

U starších pacientov liečených Sandostatinom sa nedokázala znížená znášanlivosť alebo potreba meniť dávkovanie.

Pediatrická populácia

Skúsenosti s použitím Sandostatinu u detí sú obmedzené.

Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene

U pacientov s cirhózou pečene sa môže predĺžiť polčas liečiva, čo si vyžiada úpravu udržiavacieho dávkovania.

Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek

Porucha funkcie obličiek neovplyvnila celkovú expozíciu (AUC) oktreotidu podaného s.c. injekciou, preto nie je potrebná úprava dávkovania Sandostatinu.

Spôsob podávania

Sandostatin môže byť podávaný priamo subkutánnou injekciou (s.c.) alebo intravenóznou infúziou (i.v.) po zriedení. Ďalšie pokyny o zaobchádzaní a pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Všeobecné

Pretože nádory hypofýzy, ktoré vylučujú STH, sa môžu niekedy zväčšovať a spôsobiť vážne komplikácie (napr. poruchy zorného poľa), je dôležité, aby boli všetci pacienti starostlivo sledovaní. Ak sa objavia príznaky zväčšovania nádoru, majú sa zvážiť iné liečebné postupy.

Terapeutický prínos zníženia hladín rastového hormónu (STH) a normalizácie koncentrácie rastového faktora podobného inzulínu 1 (IGF-1) u pacientok s akromegáliou môže prípadne obnoviť plodnosť. Ak je to potrebné, má sa pacientkam, ktoré môžu otehotnieť, odporučiť počas liečby oktreotidom používanie vhodnej antikoncepcie (pozri časť 4.6).

Pri dlhodobej liečbe oktreotidom sa má u pacientov sledovať funkcia štítnej žľazy. Počas liečby oktreotidom sa má sledovať funkcia pečene.

Kardiovaskulárne udalosti

Boli hlásené časté prípady bradykardie. Môže byť potrebné upraviť dávky liekov ako sú betablokátory, blokátory kalciových kanálov alebo látok regulujúcich rovnováhu tekutín a elektrolytov (pozri časť 4.5).

Atrioventrikulárne blokády (vrátane úplnej atrioventrikulárnej blokády) boli hlásené u pacientov, ktorí kontinuálnou infúziou dostávali vysoké dávky oktreotidu (100 mikrogramov/hodinu) a u pacientov, ktorí dostali oktreotid intravenózne vo forme bolusu (50 mikrogramov vo forme bolusu, po ktorom nasledovala kontinuálna infúzia 50 mikrogramov/hodinu). Preto sa nemá prekročiť maximálna dávka 50 mikrogramov/hodinu (pozri časť 4.2). Pacienti, ktorí intravenózne dostávajú vysoké dávky oktreotidu, majú byť pod príslušným kardiologickým dohľadom.

Žlčník a súvisiace udalosti

Cholelitiáza je veľmi častou udalosťou vyskytujúcou sa počas liečby Sandostatinom a môže byť spojená s cholecystitídou a dilatáciou žlčovodov (pozri časť 4.8). Okrem toho boli u pacientov užívajúcich Sandostatín po jeho uvedení na trh hlásené prípady cholangitídy ako komplikácia cholelitiázy. Odporúča sa vykonať ultrazvukové vyšetrenie žlčníka pred liečbou a počas liečby Sandostatinom pravidelne v intervaloch asi 6-12 mesiacov.

GEP endokrinné nádory

Počas liečby GEP endokrinných nádorov v zriedkavých prípadoch môže náhle prestať priaznivý účinok Sandostatinu na príznaky a dôjsť k prudkej recidíve závažných prejavov. Ak sa liečba zastaví, príznaky sa môžu zhoršiť alebo recidivovať.

Metabolizmus glukózy

Keďže Sandostatin má tlmivý účinok na STH, glukagón a inzulín, môže ovplyvniť reguláciu glukózy. Môže sa zhoršiť postprandiálna tolerancia glukózy a v niektorých prípadoch môže vzniknúť stav trvalej hyperglykémie ako následok dlhodobého podávania. Hlásená bola aj hypoglykémia.

U pacientov s inzulinómami môže oktreotid vzhľadom na relatívne účinnejšie tlmenie sekrécie STH a glukagónu ako sekrécie inzulínu a vzhľadom na kratšie trvanie tlmivého účinku na sekréciu inzulínu prehĺbiť hypoglykémiu a predĺžiť jej trvanie. Títo pacienti majú byť starostlivo sledovaní na začiatku liečby Sandostatinom a pri každej zmene dávkovania. Výrazné výkyvy koncentrácie glukózy v krvi možno pravdepodobne znížiť častejším podávaním menších dávok.

Potreba inzulínu u pacientov liečených na diabetes mellitus typu I sa môže podávaním Sandostatinu znížiť. U nediabetických pacientov a u pacientov s diabetes mellitus typu II s čiastočne zachovanými rezervami inzulínu môže mať podanie Sandostatinu za následok postprandiálne zvýšenie glykémie. Preto sa odporúča sledovať glukózovú toleranciu a liečbu diabetu.

Gastroezofageálne varixy

Pretože sa po krvácaní z gastroezofageálnych varixov zvyšuje riziko vzniku inzulín-dependentného diabetu, alebo sa mení potreba inzulínu u pacientov, ktorí už majú diabetes, je potrebné primerane sledovať hladiny glukózy v krvi.

Reakcie v mieste podania

V štúdii toxicity na potkanoch trvajúcej 52 týždňov sa len pri najvyšších dávkach (asi 8-násobku maximálnej dávky u človeka podľa plochy povrchu tela) pozorovali, prevažne u samcov, sarkómy v mieste podania s.c. injekcií. Žiadne hyperplastické alebo neoplastické lézie sa nevyskytli v mieste podania

s.c. injekcií v štúdii toxicity na psoch trvajúcej 52 týždňov. U pacientov, ktorí sa liečili Sandostatinom až do 15 rokov nebol hlásený vznik nádorov v mieste podania. Všetky informácie dostupné v súčasnosti naznačujú, že nálezy u potkanov sú druhovo špecifické a nie sú významné pre používanie lieku u človeka (pozri časť 5.3).

Výživa

Oktreotid môže u niektorých pacientov ovplyvniť absorpciu tukov z potravy.

U niektorých pacientov, liečených oktreotidom sa pozorovali znížené hladiny vitamínu B12 a abnormálne hodnoty Schillingových testov. U pacientov, ktorí majú v anamnéze nedostatok vitamínu B12, sa počas liečby Sandostatinom odporúča sledovať hladiny vitamínu B12.

Funkcia pankreasu

U niektorých pacientov liečených oktreotidom pri gastroenteropankreatických neuroendokrinných nádoroch bola pozorovaná exokrinná pankreatická insuficiencia (pancreatic exocrine insufficiency, PEI).

K príznakom PEI môže patriť steatorea, riedka stolica, nadúvanie brucha a úbytok hmotnosti. U symptomatických pacientov sa má zvážiť vyšetrenie a vhodná liečba PEI podľa klinických usmernení.

Obsah sodíka

Sandostatin obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v ampulke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Keď sa Sandostatin podáva súčasne s betablokátormi, blokátormi kalciového kanála, alebo látkami, ktoré regulujú rovnováhu tekutín a elektrolytov, môže byť potrebná úprava dávky týchto liekov (pozri časť 4.4).

Keď sa Sandostatin podáva súčasne s inzulínom a antidiabetikami, môže byť potrebná úprava dávky týchto liekov (pozri časť 4.4).

Zistilo sa, že Sandostatin znižuje črevnú absorpciu cyklosporínu a spomaľuje absorpciu cimetidínu. Súčasné podanie oktreotidu a bromokriptínu zvyšuje biologickú dostupnosť bromokriptínu.

Malý počet publikovaných údajov naznačuje, že analógy somatostatínu môžu znížiť metabolický klírens zlúčenín, o ktorých je známe, že sa metabolizujú enzýmami cytochrómu P450, čo môže byť dôsledkom tlmenia rastového hormónu. Pretože sa nedá vylúčiť, že oktreotid môže mať tento účinok, je potrebné postupovať opatrne pri použití iných liečiv, ktoré sú metabolizované hlavne CYP3A4 a ktoré majú malý terapeutický index (napr. chinidín, terfenadín).

Súbežné použitie s analógmi rádioaktívneho somatostatínu

Somatostatín a jeho analógy, ako je oktreotid, sa kompetitívne viažu na somatostatínové receptory a môžu interferovať s účinnosťou analógov rádioaktívneho somatostatínu.

Podaniu Sandostatinu sa treba vyhnúť 24 hodín pred podaním oxodotreotidu lutécia l¹⁷⁷ Lu), ktorý má rádiofarmaceutickú väzbu na somatostatínové receptory.

Gravidita

K dispozícii je obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití oktreotidu u gravidných žien a približne v tretine prípadov nie sú známe výsledky gravidity. Väčšina hlásení bola prijatá po uvedení oktreotidu na trh a viac ako 50 % gravidít vystavených oktreotidu bolo u pacientok s akromegáliou. Väčšina žien bola vystavená oktreotidu počas prvého trimestra gravidity v dávkach v rozpätí 100-1200 μg Sandostatinu s.c. denne alebo 10-40 mg Sandostatinu LAR mesačne. Vrodené

anomálie sa zaznamenali v 4 % gravidít so známym výsledkom. V uvedených prípadoch nie je podozrenie na príčinnú súvislosť s oktreotidom.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie sa odporúča vyhnúť sa používaniu Sandostatinu počas gravidity (pozri časť 4.4).

Dojčenie

Nie je známe, či sa oktreotid vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie oktreotidu do materského mlieka. Pacientky počas liečby Sandostatinom nemajú dojčiť.

Fertilita

Nie je známe, či má oktreotid vplyv na fertilitu u ľudí. U samčích mláďat, ktorých matkám bol počas tehotenstva a laktácie podávaný oktreotid, sa pozoroval oneskorený zostup semenníkov. U potkaních samcov a samíc však oktreotid nepoškodil fertilitu v dávkach do 1 mg/kg telesnej hmotnosti denne (pozri časť 5.3).

Sandostatin nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné upozorniť, aby boli pri vedení vozidiel a obsluhovaní strojov opatrní, ak budú počas liečby Sandostatinom pociťovať závrat, asténiu/únavu alebo bolesť hlavy.

Zhrnutie profilu bezpečnosti

Najčastejšie nežiaduce reakcie hlásené počas liečby oktreotidom zahŕňajú gastrointestinálne poruchy, poruchy nervového systému, pečene a žlčových ciest a poruchy metabolizmu a výživy.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach, v ktorých sa podával oktreotid, boli hnačka, bolesť brucha, nauzea, flatulencia, bolesť hlavy, vznik žlčových kameňov, hyperglykémia a zápcha. Ďalšie často hlásené nežiaduce reakcie boli závraty, lokalizovaná bolesť, žlčové blato, porucha funkcie štítnej žľazy (napr. pokles hladiny hormónu stimulujúceho štítnu žľazu [TSH], pokles celkového T4 a pokles voľného T4), riedka stolica, zhoršená glukózová tolerancia, vracanie, asténia a hypoglykémia.

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie na liek, zhrnuté v Tabuľke 1, sa zozbierali z klinických štúdií s oktreotidom:

Nežiaduce reakcie na liek (Tabuľka 1) sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie sa vyskytujúce ako prvé, podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až

<1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000) veľmi zriedkavé (<1/10 000), vrátane ojedinelých hlásení. V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie na liek hlásené v klinických štúdiách

Po uvedení na trh

Spontánne hlásené nežiaduce reakcie uvedené v Tabuľke 2 sú hlásené dobrovoľne a nie je pri nich vždy možné spoľahlivo stanoviť frekvenciu alebo príčinnú súvislosť s expozíciou lieku.

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie na liek pochádzajúce zo spontánnych hlásení

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie spojené so žlčníkom

Bolo preukázané, že somatostatínové analógy inhibujú kontraktilitu žlčníka a znižujú sekréciu žlče, čo môže viesť k žlčníkovým abnormalitám alebo kalu. Vznik žlčových kameňov bol hlásený u 15 až 30 % pacientov dlhodobo používajúcich subkutánnu formu Sandostatinu. Incidencia v celkovej populácii (vo

veku 40 až 60 rokov) je 5 až 20 %. Ak dôjde k vzniku žlčových kameňov, zvyčajne sú asymptomatické; kamene spôsobujúce príznaky sa majú liečiť buď rozpúšťaním žlčovými kyselinami alebo chirurgicky.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

V zriedkavých prípadoch môžu gastrointestinálne účinky pripomínať akútnu nepriechodnosť čriev

s postupujúcim rozpätím brucha, silnou bolesťou v epigastriu, pohmatovou citlivosťou brušnej steny a s reflexným napínaním svalstva pri pohmate brucha.

Frekvencia gastrointestinálnych nežiaducich udalostí sa pri pokračujúcej liečbe časom znižuje.

Výskyt gastrointestinálnych nežiaducich účinkov sa môže zmierniť obmedzením príjmu jedla v čase podávania Sandostatinu s.c., t.j. podávaním medzi jedlami alebo večer pri ukladaní do postele.

Reakcie z precitlivenosti a anafylaktické reakcie

Po uvedení lieku na trh boli hlásené reakcie z precitlivenosti a alergické reakcie. Ak dôjde k ich výskytu, najčastejšie postihujú kožu, zriedkavo ústa a dýchacie cesty. Hlásené boli aj ojedinelé prípady anafylaktického šoku.

Reakcie v mieste vpichu

Bolesť alebo štípanie, tŕpnutie alebo pálenie v mieste podania s.c. injekcie so začervenaním a opuchom zriedkavo trvajú dlhšie ako 15 minút. Nepríjemné pocity sa môžu zmierniť tým, že sa roztok pred podaním nechá zohriať na teplotu miestnosti alebo podaním menšieho objemu s koncentrovanejším roztokom.

Poruchy metabolizmu a výživy

Aj keď sa merané vylučovanie tukov v stolici môže zvýšiť, dosiaľ sa nedokázalo, že by dlhodobá liečba oktreotidom viedla k nedostatočnej výžive následkom nedostatočnej absorpcie.

Pankreatické enzýmy

Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa zaznamenala počas prvých hodín alebo dní liečby s.c. Sandostatinom akútna pankreatitída, ktorá ustúpila po vysadení lieku. Okrem toho sa u pacientov dlhodobo liečených Sandostatinom s.c. zaznamenala pankreatitída spôsobená žlčovými kameňmi.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Bradykardia je pri somatostatínových analógoch častou nežiaducou reakciou. U pacientov s akromegáliou aj u pacientov s karcinoidovým syndrómom sa pozorovali zmeny na EKG, ako predĺženie QT intervalu , posuny osi, včasná repolarizácia, nízka voltáž, prechod R/S, včasná progresia kmitu R a nešpecifické zmeny ST-T vlny. Súvislosť medzi týmito udalosťami a oktreotidacetátom nie je preukázaná, pretože mnohí z týchto pacientov majú základné ochorenie srdca (pozri časť 4.4).

Trombocytopénia

Po uvedení lieku na trh bola hlásená trombocytopénia, najmä počas intravenóznej liečby Sandostatinom u pacientov s cirhózou pečene. Táto porucha je po ukončení liečby reverzibilná.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Zaznamenal sa obmedzený počet náhodných predávkovaní Sandostatinom u detí a dospelých. U dospelých boli dávky v rozmedzí 2 400 – 6 000 μg/deň podané kontinuálnou infúziou (100 – 250 μg/hod) alebo subkutánne (1 000 μg trikrát denne). Hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali arytmiu, hypotenziu, zastavenie srdca, hypoxiu mozgu, pankreatitídu, hepatickú steatózu, hnačku, slabosť, letargiu, pokles telesnej hmotnosti, hepatomegáliu a laktátovú acidózu.

Atrioventrikulárne blokády (vrátane úplnej atrioventrikulárnej blokády) boli hlásené u pacientov, ktorí dostávali oktreotid kontinuálnu infúziu 100 mikrogramov/hodinu a/alebo intravenózne vo forme bolusu (50 mikrogramov vo forme bolusu, po ktorom nasledovala kontinuálna infúzia 50 mikrogramov/hodinu). U detí boli dávky v rozmedzí 50 – 3 000 μg/deň podané kontinuálnou infúziou (2,1 – 500 μg/hod) alebo subkutánne (50 – 100 μg). Jedinou hlásenou nežiaducou udalosťou bola mierna hyperglykémia.

U pacientov s karcinómami, ktorí dostávali subkutánne dávky Sandostatinu 3 000 – 30 000 μg/deň rozdelené na čiastkové dávky, sa nezaznamenali žiadne neočakávané nežiaduce udalosti.

Liečba predávkovania je symptomatická.