PREVYMIS 240 mg Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, priamo pôsobiace antivirotiká. ATC

kód: J05AX18

Mechanizmus účinku

Letermovir inhibuje komplex DNA terminázy CMV, ktorý je potrebný na štiepenie a zbalenie vírusovej progénovej DNA. Letermovir ovplyvňuje tvorbu genómov so správnou dĺžkou jednotiek a narúša dozrievanie viriónov.

Antivírusová aktivita

Stredná hodnota EC50 letermoviru proti vzorke klinických izolátov CMV v bunkovej kultúre modelu infekcie bola 2,1 nmol/l (rozmedzie = 0,7 nmol/l až 6,1 nmol/l, n = 74).

Vírusová rezistencia

V bunkovej kultúre

Gény UL51, UL56 a UL89 CMV kódujú podjednotky DNA terminázy CMV. V bunkovej kultúre boli

potvrdené mutanty CMV so zníženou citlivosťou na letermovir. Hodnoty EC50 ^{pre rekombinantné} mutanty CMV exprimujúce substitúcie lokalizované v pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V,

M329T, A365S, N368D) a pUL89 (N320H, D344E) boli 1,6- až < 10-násobne vyššie ako hodnoty pre

referenčný divoký typ vírusu; je nepravdepodobné, že by boli tieto substitúcie klinicky významné.

Hodnoty EC50 pre rekombinantné mutanty CMV exprimujúce pUL51 so substitúciou A95V alebo pUL56 so substitúciami N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R,

C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S a R369T boli 10- až 9 300-násobne vyššie ako hodnoty pre

referenčný divoký typ vírusu; niektoré z týchto substitúcií boli pozorované u pacientov, u ktorých

došlo k zlyhaniu profylaxie počas klinických skúšaní (pozri nižšie).

V klinických skúšaniach

V skúšaní fázy 2b hodnotiacom letermovir v dávkach 60, 120 alebo 240 mg/deň alebo placebo až do 84 dní u 131 dospelých príjemcov HSCT sa na vzorkách získaných od 12 osôb liečených letermovirom, u ktorých došlo k zlyhaniu profylaxie a u ktorých boli vzorky dostupné na analýzu, vykonala analýza DNA sekvencie zvolenej oblasti UL56 (aminokyseliny 231 až 369). Ujednej osoby (ktorá dostávala 60 mg/deň) sa objavil genotypový variant (GV) rezistentný voči letermoviru

(V236M).

V skúšaní fázy 3 (P001) sa na vzorkách získaných od 40 dospelých osôb liečených letermovirom

v populácii FAS, u ktorých došlo k zlyhaniu profylaxie a u ktorých boli vzorky dostupné na analýzu, vykonala analýza DNA sekvencie celých kódujúcich oblastí UL56 a UL89. U dvoch osôb boli detegované GV rezistentné voči letermoviru, u obidvoch so substitúciami lokalizovanými v pUL56.

Jedna osoba mala substitúciu V236M a druhá osoba mala substitúciu E237G. Jedna ďalšia osoba,

ktorá mala detegovateľnú DNA CMV na začiatku (a preto nebola zahrnutá v populácii FAS) mala v pUL56 substitúcie C325W a R369T detegované po ukončení podávania letermoviru.

V skúšaní fázy 3 (P040) sa na vzorkách získaných od 32 dospelých osôb (bez ohľadu na liečebnú skupinu), u ktorých došlo k zlyhaniu profylaxie alebo ktoré predčasne vystúpili zo skúšania s CMV virémiou, vykonala analýza DNA sekvencie celých kódujúcich oblastí UL51, UL56 a UL89. Neboli zistené žiadne substitúcie súvisiace s rezistenciou voči letermoviru nad 5 % limitom validovaného

testu.

V skúšaní fázy 3 (P002) sa na vzorkách získaných od 52 dospelých osôb liečených letermovirom,

u ktorých došlo k ochoreniu vyvolanému CMV alebo ktoré predčasne vystúpili zo skúšania s CMV virémiou, vykonala analýza DNA sekvencie celých kódujúcich oblastí UL51, UL56 a UL89. Neboli zistené žiadne substitúcie súvisiace s rezistenciou voči letermoviru nad 5 % limitom validovaného testu.

V skúšaní fázy 2b (P030) sa na vzorkách získaných počas návštevy na hodnotenie infekcie CMV od

10 pediatrických osôb liečených letermovirom vykonala analýza DNA sekvencie celých kódujúcich

oblastí UL51, UL56 a UL89. Celkovo boli zistené 2 substitúcie súvisiace s rezistenciou voči

letermoviru u dvoch osôb, obidve lokalizované v pUL56. Jedna osoba mala substitúciu R369S a ďalšia

osoba mala substitúciu C325W.

Skrížená rezistencia

Skrížená rezistencia je nepravdepodobná s liekmi s rozdielnym mechanizmom účinku. Letermovir je plne účinný proti populáciám vírusov so substitúciami spôsobujúcimi rezistenciu voči inhibítorom DNA polymerázy CMV (ganciklovir, cidofovir a foskarnet). Panel rekombinantných kmeňov CMV so substitúciami spôsobujúcimi rezistenciu voči letermoviru bol plne citlivý na cidofovir, foskarnet

a ganciklovir s výnimkou rekombinantného kmeňa so substitúciou E237G v pUL56, čo spôsobuje 2,1-násobný pokles citlivosti voči gancikloviru v porovaní s divokým typom vírusu.

Elektrofyziológia srdca

Účinok letermoviru v dávkach až do 960 mg podávaných intravenózne na QTc interval sa hodnotil

v randomizovanom, placebom a aktívne kontrolovanom (moxifloxacín 400 mg perorálne) dôkladnom

skúšaní QT s jednorazovou dávkou a 4 obdobiami prekríženia u 38 zdravých dospelých osôb. Letermovir po intravenóznej dávke 960 mg nepredlžuje QTc interval v klinicky významnom rozsahu s plazmatickými koncentráciami približne 2-násobne vyššími ako pri intravenóznej dávke 480 mg.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Dospelí CMV-séropozitívni príjemcovia [R+] alogénneho štepu krvotvorných kmeňových buniek P001: Profylaxia počas 14 týždňov (~100 dní) po HSCT

Na vyhodnotenie profylaxie letermovirom ako preventívnej metódy pri infekcii alebo ochorení vyvolanom CMV sa účinnosť letermoviru hodnotila v multicentrickom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní fázy 3 (P001) u dospelých CMV-séropozitívnych príjemcov [R+] alogénneho HSCT. Osoby boli randomizované (2:1) na podávanie buď letermoviru v dávke 480 mg jedenkrát denne upravenej na 240 mg, ak sa podávala súbežne s cyklosporínom, alebo na placebo.

Randomizácia bola stratifikovaná skúšajúcim pracoviskom a rizikom (vysoké oproti nízkemu) reaktivácie CMV v čase vstupu do štúdie. Letermovir sa začal podávať po HSCT (0. – 28. deň po HSCT) a v podávaní sa pokračovalo do konca 14. týždňa po HSCT. Letermovir sa podával buď perorálne alebo intravenózne; dávka letermoviru bola rovnaká bez ohľadu na cestu podávania. Osoby boli sledované do konca 24. týždňa po HSCT pre primárny cieľový ukazovateľ účinnosti

s pokračovaním sledovania do konca 48. týždňa po HSCT.

DNA CMV sa sledovala u účastníkov týždenne do konca 14. týždňa po HSCT a následne každé dva týždne až do konca 24. týždňa po HSCT so začatím štandardnej preemptívnej terapie CMV, ak sa hladina DNA CMV v krvi považovala za klinicky významnú. V sledovaní osôb sa pokračovalo až do konca 48. týždňa po HSCT.

Spomedzi 565 liečených osôb 373 osôb dostávalo letermovir (vrátane 99 osôb, ktoré dostali

minimálne jednu intravenóznu dávku) a 192 dostávalo placebo (vrátane 48 osôb, ktoré dostali minimálne jednu intravenóznu dávku). Medián času do začatia podávania letermoviru bol 9 dní po transplantácii. Tridsaťsedem percent (37 %) osôb malo prijatý štep na začiatku. Medián veku bol 54 rokov (rozmedzie: 18 až 78 rokov); 56 (15 %) osôb bolo vo veku 65 rokov a starších; 58 % bolo mužov; 82 % bolo bielej; 10 % bolo ázijskej; 2 % boli čiernej alebo africkej rasy a 7 % bolo hispánskeho alebo latinskoamerického pôvodu. Na začiatku 50 % osôb dostávalo myeloablatívny

režim, 52 % dostávalo cyklosporín a 42 % dostávalo takrolimus. Najčastejšími primárnymi dôvodmi

pre transplantáciu boli akútna myeloblastová leukémia (38 %), myeloblastický syndróm (15 %) a lymfóm (13 %). Dvanásť percent (12 %) osôb bolo na začiatku pozitívnych na DNA CMV.

Na začiatku malo 31 % osôb vysoké riziko reaktivácie na základe definície jedným alebo viacerými z nasledujúcich kritérií: darca s príbuzným ľudským leukocytovým antigénom (HLA) (súrodenec)

s minimálne jednou nezhodou na jednom z nasledujúcich troch lókusov na géne HLA: HLA-A, -B alebo –DR, haploidentický darca; nepríbuzný darca s minimálne jednou nezhodou na jednom

z nasledujúcich štyroch lókusov na géne HLA: HLA-A, -B, -C a -DRB1; použitie pupočníkovej krvi ako zdroja kmeňových buniek; použitie štepov zbavených T-buniek ex vivo; reakcia štepu proti príjemcovi (Graft-Versus-Host Disease, GVHD) 2. alebo vyššieho stupňa vyžadujúca systémové

kortikosteroidy.

Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti

Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti klinicky významnej infekcie CMV v skúšaní P001 sa definoval ako výskyt DNA CMV v krvi vyžadujúci preemptívnu terapiu proti CMV (pre-emptive therapy, PET) alebo výskyt ochorenia vyvolaného CMV v koncovom orgáne. Použila sa metóda pacient, ktorý nedokončil štúdiu = zlyhanie (Non-Completer = Failure, NC = F), kde osoby, ktoré prerušili štúdiu pred 24. týždňom po HSCT alebo u nich nebol dostupný výsledok v 24. týždni po HSCT, sa započítali ako zlyhania.

Pri letermovire sa preukázala vyššia účinnosť oproti placebu v analýze primárneho cieľového ukazovateľa, ako je uvedené v tabuľke 4. Odhadovaný rozdiel liečby -23,5 % bol štatisticky významný

(jednostranná p-hodnota < 0,0001).

Tabuľka 4: P001: Výsledky účinnosti u príjemcov HSCT (metóda NC = F, populácia FAS).

Faktory súvisiace s výskytom DNA CMV v krvi po 14. týždni po HSCT medzi osobami liečenými letermovirom zahŕňali vysoké riziko pre reaktiváciu CMV na začiatku, GVHD, používanie kortikosteroidov a sérum donora negatívne na prítomnosť CMV.

Obrázok 1: P001: Kaplanova-Meierova krivka času do začatia PET proti CMV alebo do vzniku ochorenia vyvolaného CMV v koncovom orgáne počas 24 týždňov po transplantácii u príjemcov HSCT (populácia FAS)

Neobjavili sa žiadne rozdiely vo výskyte prijatia štepu alebo v čase do jeho prijatia medzi skupinou

s letermovirom a skupinou s placebom.

Účinnosť bola v podskupinách konzistentne v prospech letermoviru vrátane nízkeho a vysokého rizika

pre reaktiváciu CMV, prípravných režimov a súbežných režimov obsahujúcich imunosupresíva (pozri

obrázok 2).

Obrázok 2: P001: Lesný graf podielu osôb, u ktorých sa začala PET proti CMV alebo s ochorením vyvolaným CMV v koncovom orgáne počas 24 týždňov po HSCT podľa vybraných podskupín (metóda NC = F, populácia FAS)

Celkovo (N = 325, 170)

Skupiny podľa rizika

Vysoké riziko (n = 102, 45)

Nízke riziko (n = 223, 125)

Pôvod kmeňových buniek

Periférna krv (n = 241, 117)

Kostná dreň (n = 72, 43)

Nezhoda s darcom

Zhodný príbuzný (n = 108, 58)

Nezhodný príbuzný (n = 52, 18)

Zhodný nepríbuzný (n = 122, 70)

Nezhodný nepríbuzný (n = 43, 24)

Haploidentický darca Áno (n = 49, 17)

Nie (n = 276, 153)

Prípravný režim

Myeloablatívny (n = 154, 85)

Príprava so zníženou intenzitou (n = 86, 48) Nemyeloablatívny (n = 85, 37)

Immunosupresívny režim

cyklosporín A (n = 162, 90)

takrolimus (n = 145, 69)

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

V prospech letermoviru V prospech placeba

Rozdiel medzi letermovirom - placebom (%) a 95 % IS

NC = F, pacient, ktorý nedokončil štúdiu = zlyhanie (Non-Completer = Failure). Pri metóde NC = F sa osoby, ktoré prerušili štúdiu pred 24. týždňom po transplantácii alebo u ktorých nebol dostupný výsledok v 24. týždni po transplantácii, započítali ako zlyhania.

P040: Profylaxia od 14. týždňa (~100 dní) do konca 28. týždňa (~200 dní) po HSCT

Účinnosť predĺženia profylaxie letermovirom od 14. týždňa (~100 dní) do konca 28. týždňa (~200 dní) po HSCT u pacientov s rizikom neskorej infekcie CMV a ochorenia vyvolaného CMV sa hodnotila

v multicentrickom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní fázy 3 (P040) u dospelých

CMV-séropozitívnych príjemcov [R+] alogénneho HSCT. Osoby vhodné na zaradenie, ktoré dokončili profylaxiu letermovirom počas ~100 dní po HSCT boli randomizované (2:1) na podávanie letermoviru alebo placeba od 14. týždňa do konca 28. týždňa po HSCT. Osoby boli sledované do konca 28. týždňa po HSCT pre primárny cieľový ukazovateľ účinnosti s pokračovaním sledovania bez liečby do konca 48. týždňa po HSCT.

Spomedzi 218 liečených osôb dostávalo 144 osôb letermovir a 74 dostávalo placebo. Medián veku bol 55 rokov (rozmedzie: 20 až 74 rokov); 62 % bolo mužov; 79 % bolo bielej; 11 % bolo ázijskej; 2 % boli čiernej rasy a 10 % bolo hispánskeho alebo latinskoamerického pôvodu. Najčastejšími dôvodmi

pre transplantáciu boli akútna myeloblastová leukémia (42 %), akútna lymfoblastová leukémia (15 %) a myelodysplastický syndróm (11 %).

Pri vstupe do štúdie mali všetky osoby prítomné rizikové faktory pre neskorú infekciu CMV

a ochorenie vyvolané CMV, pričom 64% osôb malo dva alebo viac rizikových faktorov. Rizikové faktory zahŕňali: darcu s príbuzným HLA (súrodenec) s minimálne jednou nezhodou na jednom

z nasledujúcich troch lókusov na géne HLA: HLA-A, -B alebo –DR; haploidentického darcu; nepríbuzného darcu s minimálne jednou nezhodou na jednom z nasledujúcich štyroch lókusov na géne HLA: HLA-A, -B, -C a -DRB1; použitie pupočníkovej krvi ako zdroja kmeňových buniek; použitie štepov zbavených T-buniek ex vivo; príjem antitymocytového globulínu; príjem alemtuzumabu;

použitie systémovo podávaného prednizónu (alebo ekvivalentu) v dávke ≥ 1 mg/kg telesnej hmotnosti denne.

Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti v skúšaní P040 bol výskyt klinicky významnej infekcie CMV počas 28 týždňov po HSCT. Klinicky významná infekcia CMV bola definovaná ako výskyt buď ochorenia vyvolaného CMV v koncovom orgáne alebo začatie PET proti CMV na základe zaznamenanej CMV virémie a klinického stavu osoby. Použila sa metóda pozorovaného zlyhania

(Observed Failure, OF), kde sa osoby, u ktorých sa rozvinula klinicky významná infekcia CMV alebo

ktoré predčasne vystúpili zo štúdie s virémiou, započítali ako zlyhania.

Pri letermovire sa preukázala vyššia účinnosť oproti placebu v analýze primárneho cieľového ukazovateľa, ako je uvedené v tabuľke 5. Odhadovaný rozdiel liečby -16,1 % bol štatisticky významný (jednostranná p-hodnota = 0,0005). Účinnosť bola v podskupinách založených na charakteristikách

osôb (vek, pohlavie, rasa) a rizikových faktoroch pre neskorú infekciu CMV a ochorenie vyvolané CMV konzistentne v prospech letermoviru.

Tabuľka 5: P040: Výsledky účinnosti u príjemcov HSCT s rizikom neskorej infekcie CMV a ochorenia vyvolaného CMV (metóda OF, populácia FAS)

P002: Dospelí CMV-séronegatívni príjemcovia transplantovanej obličky od CMV-séropozitívneho darcu [D+/R−]

Na vyhodnotenie profylaxie letermovirom ako preventívnej metódy pri ochorení vyvolanom CMV u príjemcov transplantovanej obličky sa účinnosť letermoviru hodnotila v multicentrickom, dvojito zaslepenom, aktívnym komparátorom kontrolovanom skúšaní non-inferiority fázy 3 (P002)

u dospelých príjemcov transplantovanej obličky s vysokým rizikom [D+/R−]. Osoby boli

randomizované (1:1) na podávanie buď letermoviru alebo valgancikloviru. Letermovir sa podával súbežne s aciklovirom. Valganciklovir sa podával súbežne s placebom k acikloviru. Randomizácia bola stratifikovaná podľa použitia alebo nepoužitia vysoko cytolytickej, antilymfocytovej imunoterapie počas indukcie. Letermovir alebo valganciklovir sa začali podávať medzi 0. dňom a 7. dňom po transplantácii obličky a v podávaní sa pokračovalo do konca 28. týždňa (~200 dní) po transplantácii. Osoby boli sledované do konca 52. týždňa po transplantácii.

Spomedzi 589 liečených osôb dostávalo 292 osôb letermovir a 297 dostávalo valganciklovir. Medián veku bol 51 rokov (rozmedzie: 18 až 82 rokov); 72 % bolo mužov; 84 % bolo bielej; 2 % boli ázijskej; 9 % bolo čiernej rasy; 17 % bolo hispánskeho alebo latinskoamerického pôvodu; a 60 % dostalo

obličku od mŕtveho darcu. Najčastejšími primárnymi dôvodmi pre transplantáciu boli vrodené cystické ochorenie obličiek (17 %), hypertenzia (16 %) a diabetes/diabetická nefropatia (14 %).

Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti v skúšaní P002 bol výskyt ochorenia vyvolaného CMV

(CMV v koncovom orgáne alebo syndróm CMV, potvrdené nezávislou rozhodovacou komisiou)

počas 52 týždňov po transplantácii. Použila sa metóda OF, kde sa osoby, ktoré predčasne vystúpili zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu alebo u nich neboli dostupné údaje v danom čase, nepovažovali za

zlyhania.

Letermovir preukázal non-inferioritu k valgancikloviru v analýze primárneho cieľového ukazovateľa,

ako je uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 6: P002: Výsledky účinnosti u príjemcov transplantovanej obličky (metóda OF, populácia FAS)

Účinnosť bola porovnateľná vo všetkých podskupinách, vrátane pohlavia , veku, rasy, oblasti

a použitia/nepoužitia vysoko cytolytickej antilymfocytovej imunoterapie počas indukcie.

Pediatrická populácia

P030: Pediatrickí príjemcovia alogénneho štepu krvotvorných kmeňových buniek

Na vyhodnotenie profylaxie letermovirom ako preventívnej metódy pri infekcii alebo ochorení vyvolanom CMV u pediatrických príjemcov štepu sa účinnosť letermoviru hodnotila

v multicentrickom, otvorenom, jednoramennom skúšaní fázy 2b (P030) u pediatrických príjemcov

alogénneho HSCT. Skúšaný liek sa začal podávať po HSCT (0. – 28. deň po HSCT) a v podávaní sa

pokračovalo do konca 14. týždňa po HSCT. Skúšaný liek sa podával buď perorálne alebo

intravenózne; dávka letermoviru bola založená na veku, telesnej hmotnosti a liekovej forme.

Spomedzi 63 liečených osôb 8 bolo vo veku 0 až menej ako 2 roky, 27 bolo vo veku 2 roky až menej

ako 12 rokov a 28 bolo vo veku 12 až menej ako 18 rokov. Na začiatku 87 % osôb dostávalo

myeloablatívny režim, 67 % dostávalo cyklosporín a 27 % dostávalo takrolimus. Najčastejšími

primárnymi dôvodmi pre transplantáciu v celkovej populácii boli akútna myeloblastová leukémia (18 %) a aplastická anémia (10 %) a u detí vo veku menej ako 2 roky to boli kombinovaná imunodeficiencia (37,5 %) a familiárna hemofagocytová lymfohistiocytóza (25,0 %).

Sekundárny cieľový ukazovateľ účinnosti

Cieľové ukazovatele účinnosti v skúšaní P030 boli sekundárne a zahŕňali výskyt klinicky významnej infekcie CMV do konca 14. týždňa po HSCT a do konca 24. týždňa po HSCT. Klinicky významná infekcia CMV bola definovaná ako výskyt buď ochorenia vyvolaného CMV v koncovom orgáne alebo začatie PET proti CMV na základe dokumentovanej virémie CMV a zdravotného stavu osoby. Výskyt klinicky významnej infekcie CMV bol 7,1 % do konca 14. týždňa po HSCT a 10,7 % do konca 24.

týždňa po HSCT.

U zdravých dospelých osôb bola farmakokinetika letermoviru opísaná po perorálnom a intravenóznom

podaní. Expozícia letermoviru sa zvyšovala viac ako proporcionálne dávke pri perorálnom aj

intravenóznom podaní. Pravdepodobný mechanizmus je saturácia/autoinhibícia OATP1B1/3. Farmakokinetika letermoviru bola opísaná aj po perorálnom a intravenóznom podaní u dospelých

príjemcov HSCT (pozri tabuľku 7) a pediatrických príjemcov HSCT (pozri tabuľky 9 a 10) a po

perorálnom podaní u dospelých príjemcov transplantovanej obličky (pozri tabuľku 8).

Zdravé dospelé osoby

Geometrický priemer AUC v ^{rovnovážnom stave bol 71} 500 ng^•hod/ml a geometrický priemer Cmax v rovnovážnom stave bol 13 000 ng/ml pri letermovire podávanom perorálne v dávke 480 mg jedenkrát denne.

Letermovir dosiahol rovnovážny stav za 9 až 10 dní s akumulačným pomerom 1,2 pre AUC a 1,0 pre Cmax.

Dospelí príjemcovia HSCT

AUC letermoviru bola odhadnutá pomocou analýz populačnej farmakokinetiky s použitím údajov z fázy 3 skúšania P001 (pozri tabuľku 7). Rozdiely v expozícii medzi liečebnými režimami nie sú klinicky významné; účinnosť bola v rámci rozsahu expozícií pozorovaných v skúšaní P001

konzistentná.

Tabuľka 7: Hodnoty AUC letermoviru (ng•hod/ml) u dospelých príjemcov HSCT

Dospelí príjemcovia transplantovanej obličky

AUC letermoviru bola odhadnutá pomocou analýz populačnej farmakokinetiky s použitím údajov

z fázy 3 skúšania P002 (pozri tabuľku 8). Účinnosť bola v rámci rozsahu expozícií pozorovaných v skúšaní P002 konzistentná.

Tabuľka 8: Hodnoty AUC letermoviru (ng•hod/ml) u dospelých príjemcov transplantovanej

obličky

Absorpcia

U zdravých dospelých osôb sa letermovir rýchlo vstrebával s mediánom času do maximálnej

plazmatickej koncentrácie (Tmax^{) 1,5 až 3,0 hodín a} koncentrácie klesali bifázicky. U dospelých príjemcov HSCT bola biologická dostupnosť letermoviru odhadnutá na približne 35 % pri perorálnom letermovire v dávke 480 mg jedenkrát denne podávanej bez cyklosporínu. Interindividuálna variabilita

pre biologickú dostupnosť bola odhadnutá na približne 37 %. U dospelých príjemcov transplantovanej obličky bola biologická dostupnosť letermoviru odhadnutá na približne 60 % pri perorálnom letermovire v dávke 480 mg jedenkrát denne podávanej bez cyklosporínu.

Účinok cyklosporínu

U dospelých príjemcov HSCT spôsobilo súbežné podávanie cyklosporínu zvýšenie plazmatických koncentrácií letermoviru v dôsledku inhibície OATP1B. Biologická dostupnosť letermoviru bola odhadnutá na približne 85 % pri letermovire v dávke 240 mg jedenkrát denne perorálne podávanom pacientom súbežne s cyklosporínom.

Ak sa letermovir podáva súbežne s cyklosporínom, odporúčaná dávka letermoviru u dospelých

a pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou najmenej 30 kg je 240 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.2). Ak sa intravenózny letermovir podáva súbežne s cyklosporínom pediatrickým pacientom s telesnou hmotnosťou menej ako 30 kg, nevyžaduje sa žiadna úprava dávky (pozri časť 4.2).

Vplyv potravy

U zdravých dospelých osôb perorálne podanie 480 mg jednorazovej dávky letermoviru vo forme tablety so štandardným jedlom s vysokým obsahom tukov a kalórií nemalo žiadny vplyv na celkovú expozíciu (AUC) a viedlo k ^{približne 30 % zvýšeniu maximálnych hladín} (Cmax) letermoviru.

Letermovir vo forme tabliet sa môže podávať perorálne s jedlom alebo bez jedla tak, ako sa podával aj v klinických skúšaniach (pozri časť 4.2).

U zdravých dospelých osôb perorálne podanie 240 mg jednorazovej dávky letermoviru vo forme granulátu s polotuhou stravou (pudingom alebo jablkovým pyré) viedlo k približne 13 % a 20 % ^{zvýšeniu celkovej expozície (AUC) a} k ^{približne 25} % a 33 ^{% zvýšeniu maximálnych hladín} (Cmax) letermoviru. Letermovir vo forme granulátu sa môže podávať s polotuhou stravou tak, ako sa podával

počas skúšania u pediatrických pacientov (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Na základe analýz populačnej farmakokinetiky sa priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave

odhadol na 45,5 l po intravenóznom podaní u dospelých príjemcov HSCT.

Letermovir sa v rozsiahlej miere (98,2 %) viaže na ľudské plazmatické bielkoviny nezávisle od rozmedzia koncentrácií (3 až 100 mg/l) hodnoteného in vitro. Určitá saturácia sa pozorovala pri

nižších koncentráciách. Pomer rozdelenia letermoviru medzi krv a plazmu je 0,56 a je nezávislý od

rozmedzia koncentrácií (0,1 až 10 mg/l) hodnoteného in vitro.

V predklinických štúdiách distribúcie sa letermovir distribuoval do orgánov a tkanív s najvyššími koncentráciami pozorovanými v gastrointestinálnom trakte, žlčovode a pečeni a s nízkymi koncentráciami v mozgu.

Biotransformácia

Väčšia časť zložiek súvisiacich s letermovirom v plazme je vo forme nezmenenej materskej látky (96,6 %). V plazme sa nezistili žiadne významné metabolity. Letermovir sa čiastočne eliminuje prostredníctvom glukuronidácie sprostredkovanej UGT1A1/1A3.

Eliminácia

Priemerný zdanlivý terminálny polčas letermoviru u zdravých dospelých osôb je približne 12 hodín pri

intravenóznom letermovire v dávke 480 mg. Hlavné cesty eliminácie letermoviru sú biliárna exkrécia a takisto aj priama glukuronidácia. Tento proces zahŕňa transportéry pečeňového vychytávania OATP1B1 a 3 nasledované glukuronidáciou katalyzovanou UGT1A1/3.

Na základe analýz populačnej farmakokinetiky sa zdanlivý klírens letermoviru v rovnovážnom stave

odhaduje na 4,84 l/hod po intravenóznom podaní 480 mg u dospelých príjemcov HSCT. Interindividuálna variabilita pre klírens sa odhaduje na 24,6 %.

Vylučovanie

Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného letermoviru sa 93,3 % izotopom značeného liečiva vylúčilo stolicou. Väčšia časť letermoviru sa vylúčila žlčou vo forme nezmenenej materskej látky

s malým podielom (6 % dávky) vo forme acylglukuronidového metabolitu v stolici. Acylglukuronid je v stolici nestabilný. Vylučovanie letermoviru močom bolo zanedbateľné (< 2 % dávky).

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Porucha funkcie pečene

AUC neviazaného letermoviru bola približne o 81 % vyššia u dospelých osôb so stredne závažnou (Childova-Pughova trieda B [CP-B], skóre 7 – 9) a 4-násobne vyššia u dospelých osôb so závažnou (Childova-Pughova trieda C [CP-C], skóre 10 – 15) poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými dospelými osobami. Zmeny expozície letermoviru u dospelých osôb so stredne závažnou poruchou

funkcie pečene nie sú klinicky významné.

Výrazné zvýšenia expozície neviazanému letermoviru sa očakávajú u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene v kombinácii so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Klinická štúdia u populácie s poruchou funkcie obličiek

AUC neviazaného letermoviru bola približne o 115 % vyššia u dospelých osôb so stredne závažnou (eGFR 31,0 až 56,8 ml/min/1,73 m²) a o 81 % vyššia u dospelých osôb so závažnou (eGFR 11,9 až 28,1 ml/min/1,73 m²) poruchou funkcie obličiek v porovnaní so zdravými dospelými osobami. Zmeny expozície letermoviru z dôvodu stredne závažnej alebo závažnej poruchy funkcie obličiek sa nepovažujú za klinicky významné. Osoby s ESRD sa neskúmali.

Po transplantácii obličky (P002)

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky bola AUC letermoviru približne o 12 % vyššia

u dospelých osôb s miernou (klírens kreatinínu vyšší alebo rovný 60 až menej ako 90 ml/min), o 27 %

vyššia u dospelých osôb so stredne závažnou (klírens kreatinínu vyšší alebo rovný 30 až menej ako

60 ml/min) a o 35 % vyššia u osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu vyšší

alebo rovný 15 až menej ako 30 ml/min) v porovnaní s dospelými osobami s klírensom kreatinínu

vyšším alebo rovným 90 ml/min. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné.

Telesná hmotnosť

Na základe analýz populačnej farmakokinetiky u zdravých dospelých osôb sa odhaduje, že AUC

letermoviru je o 18,7 % nižšia u osôb s telesnou hmotnosťou 80 – 100 kg v porovnaní s osobami

s telesnou hmotnosťou 67 kg. Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky u dospelých príjemcov transplantovanej obličky (P002) sa odhaduje, že AUC letermoviru je o 26 % nižšia u osôb s telesnou

hmotnosťou vyššou ako 80 kg v porovnaní s osobami s telesnou hmotnosťou nižšou alebo rovnou

80 kg. Tieto rozdiely nie sú klinicky významné.

Rasa

Na základe analýz populačnej farmakokinetiky u zdravých dospelých osôb sa odhaduje, že AUC

letermoviru je o 33,2 % vyššia u príslušníkov ázijskej rasy v porovnaní s príslušníkmi bielej rasy. Táto zmena nie je klinicky významná.

Pohlavie

Na základe analýz populačnej farmakokinetiky neexistuje žiadny rozdiel vo farmakokinetike

letermoviru u dospelých žien v porovnaní s mužmi.

Staršie osoby

Na základe analýz populačnej farmakokinetiky neexistuje žiadny vplyv veku na farmakokinetiku letermoviru. Na základe veku sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.

Pediatrická populácia

AUC letermoviru u pediatrických príjemcov HSCT bola odhadnutá pomocou analýz populačnej farmakokinetiky s použitím pozorovaných farmakokinetických údajov zo skúšania P030 (pozri tabuľky 9 a 10). Expozície u pediatrických príjemcov HSCT v rôznych hmotnostných skupinách sú v rámci rozsahu expozícií dosiahnutých pri referenčných expozíciách u dospelých príjemcov HSCT

(pozri tabuľku 7).

Tabuľka 9: Hodnoty AUC letermoviru (ng•hod/ml) po perorálnom podaní pediatrickým

príjemcom HSCT

Tabuľka 10: Hodnoty AUC letermoviru (ng•hod/ml) po intravenóznom podaní pediatrickým

príjemcom HSCT

hydroxypropylbetadex (cyklodextrín) chlorid sodný

hydroxid sodný (E524) voda na injekcie

Inkompatibilné liečivá

PREVYMIS koncentrát na infúzny roztok je fyzikálne inkompatibilný s amiodarónium-chloridom, amfotericínom B (lipozomálnym), aztreonamom, cefepímium-chloridom, ciprofloxacínom, cyklosporínom, diltiazémium-chloridom, filgrastimom, gentamicínium-sulfátom, levofloxacínom, linezolidom, lorazepamom, midazolamium-chloridom, mofetil-mykofenolát hydrochloridom, ondansetrónom, palonosetrónom.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Inkompatibilné materiály intravenóznych vakov a infúznych súprav

PREVYMIS koncentrát na infúzny roztok je inkompatibilný so súpravou hadičiek na intravenózne podávanie obsahujúcich dietylhexylftalátové (DEHP) zmäkčovadlá a polyuretán.

Tento liek sa nesmie používať s inými materiálmi intravenóznych vakov a infúznych súprav okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Neotvorená liekovka: 3 roky

Po otvorení: Použite okamžite

Uchovávanie zriedeného roztoku

Chemická a fyzikálna stabilita po zriedení pred použitím bola preukázaná počas 48 hodín pri 25 °C a počas 48 hodín pri 2 °C až 8 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa

nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania po zriedení pred použitím zodpovedá používateľ

a zvyčajne by nemali presiahnuť 24 hodín pri 2 °C až 8 °C, pokiaľ riedenie neprebehlo

v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Uchovávajte v pôvodnej škatuľke na ochranu pred svetlom.

Podmienky uchovávania po zriedení lieku, pozri časť 6.3.

Liekovka z číreho skla typu I (30 ml) s 20 mm fluórom pokrytou chlorobutylovou zátkou s hliníkovým odklápacím viečkom obsahujúca 12 ml (slabozelené viečko) alebo 24 ml roztoku (tmavomodré viečko).

Veľkosť balenia: 1 liekovka.

a iné zaobchádzanie s liekom

Injekčné liekovky PREVYMIS sú určené len na jednorazové použitie.

Príprava

PREVYMIS koncentrát na infúzny roztok sa musí pred intravenóznym použitím zriediť.

Pred zriedením skontrolujte obsah injekčnej liekovky kvôli zmene zafarbenia a prítomnosti pevných častíc. PREVYMIS koncentrát na infúzny roztok je číry bezfarebný roztok a môže obsahovať niekoľko malých priehľadných alebo bielych častíc súvisiacich s liekom. Nepoužívajte injekčnú liekovku, ak je roztok zakalený, má zmenené zafarbenie alebo obsahuje častice iné ako niekoľko malých priehľadných alebo bielych častíc.

PREVYMIS koncentrát na infúzny roztok nepoužívajte s materiálmi intravenóznych vakov

a infúznych súprav obsahujúcimi polyuretán alebo zmäkčovadlo dietylhexylftalát (DEHP). Materiály

bez obsahu ftalátov neobsahujú ani DEHP.

Injekčnou liekovkou PREVYMISUnetraste.

Na 480 mg alebo 240 mg dávku, pridajte obsah jednej jednodávkovej injekčnej liekovky (buď 12 ml (240 mg dávka) alebo 24 ml (480 mg dávka)) PREVYMISU koncentrát na infúzny roztok do 250 ml naplneného intravenózneho vaku obsahujúceho buď injekčný roztok 9 mg/ml (0,9%) chloridu sodného

alebo 5% glukózy a zriedený roztok premiešajte jemným obrátením. Netraste ním. Ak sa obsah

injekčnej liekovky pridá do 250 ml intravenózneho vaku s rozpúšťadlom, výsledný rozsah koncentrácií letermoviru bude 0,9 mg/ml (v prípade 240 mg dávky) a 1,8 mg/ml (v prípade 480 mg dávky).

Na 120 mg alebo 60 mg dávku, pripravte PREVYMIS koncentrát na infúzny roztok podľa tabuľky 11 nižšie buď v injekčnom roztoku 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného alebo 5 % glukózy a zriedený roztok premiešajte jemným obrátením. Netraste ním.

Na 40 mg dávku, pripravte PREVYMIS koncentrát na infúzny roztok podľa tabuľky 12 nižšie buď

v injekčnom roztoku 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného alebo 5 % glukózy a zriedený roztok

premiešajte jemným obrátením. Netraste ním.

Tabuľka 11: Príprava intravenózneho roztoku PREVYMISU na dávky 120 mg alebo 60 mg

Tabuľka 12: Príprava intravenózneho roztoku PREVYMISU na dávku 40 mg

Po zriedení je roztok PREVYMISUčíry a je bezfarebný až žltý. Zmeny farby v rámci tohto rozsahu

nemajú vplyv na kvalitu lieku. Zriedený roztok sa má pred podaním vizuálne skontrolovať pre prítomnosť pevných častíc a zmeny zafarbenia. Zriedený roztok zlikvidujte, ak je zakalený, má zmenené zafarbenie alebo obsahuje častice iné ako niekoľko malých priehľadných alebo bielych častíc.

Podávanie

Pozri časť 4.2.

Zriedený roztok PREVYMISUsa má podávať cez sterilný 0,2-mikrónový alebo 0,22-mikrónový polyétersulfónový (PES) in-line filter.

Kompatibilné intravenózne roztoky a iné lieky

PREVYMIS koncentrát na infúzny roztok je kompatibilný s 0,9% roztokom chloridu sodného a 5% roztokom glukózy.

PREVYMIS sa nesmie podávať súbežne cez rovnakú intravenóznu hadičku (alebo kanylu) s inými liekmi a kombináciami rozpúšťadiel okrem tých, ktoré sú uvedené nižšie.

Zoznam kompatibilných liekov, ak sa PREVYMIS a lieky* pripravia v 0,9% roztoku chloridu sodného

• sodná soľ ampicilínu • flukonazol

• sodná soľ ampicilínu/sodná soľ sulbaktámu • ľudský inzulín

• antitymocytový globulín • síran horečnatý

• kaspofungín • metotrexát

• daptomycín • mikafungín

• fentanýlium-dihydrogen-citrát

* Pozri súhrn charakteristických vlastností na potvrdenie kompatibility simultánneho súbežného

podávania.

Zoznam kompatibilných liekov, ak sa PREVYMIS a lieky* pripravia v 5% roztoku glukózy

• amfotericín B (lipidový komplex)^† • sodná soľ hydrokortizón-sukcinátu

• anidulafungín • morfínium-sulfát

• sodná soľ cefazolínu • noradrenalínium-bitartrát

• ceftarolín • sodná soľ pantoprazolu

• sodná soľ ceftriaxónu • chlorid draselný

• doripeném • fosforečnan draselný

• famotidín • takrolimus

• kyselina listová • telavancín

• sodná soľ gancikloviru • tigecyklín

* Pozri súhrn charakteristických vlastností na potvrdenie kompatibility simultánneho súbežného

podávania.

† Amfotericín B (lipidový komplex) je kompatibilný s PREVYMISOM, amfotericín B (lipozomálny)

je však inkompatibilný (pozri časť 6.2).

Kompatibilné materiály intravenóznych vakov a infúznych súprav

PREVYMIS je kompatibilný s nasledujúcimi materiálmi intravenóznych vakov a infúznych súprav.

Všetky materiály intravenóznych vakov a infúznych súprav, ktoré nie sú uvedené nižšie, sa nemajú

používať.

Materiály intravenóznych vakov

Polyvinylchlorid (PVC), etylénvinylacetát (EVA) a polyolefín (polypropylén a polyetylén).

Materiály infúznych súprav

PVC, polyetylén (PE), polybutadién (PBD), silikónová guma (SR), styrén-butadiénový kopolymér (SBC), styrén-butadién-styrénový kopolymér (SBS), polystyrén (PS)

Zmäkčovadlá

Tris-(2-etylhexyl)-trimelitát (TOTM), butylbenzylftalát (BBP)

Katétre

Röntgenkontrastný polyuretán

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými

požiadavkami.