ORENCIA 125 mg Injekčný roztok naplnený v injekčnom pere
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - ORENCIA 1 ml/125 mg
Reumatoidná artritída
ORENCIA v kombinácii s metotrexátom je indikovaná na:
- liečbu stredne ťažkej až ťažkej aktívnej reumatoidnej artritídy (RA) u dospelých pacientov, ktorí neprimerane odpovedali na predchádzajúcu liečbu jedným alebo viacerými antireumatikami modifikujúcimi ochorenie (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD) vrátane metotrexátu (MTX) alebo inhibítora tumor nekrotizujúceho faktora alfa-(TNF).
- liečbu stredne ťažkej až veľmi aktívnej a progresívnej choroby u dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí neboli predtým liečení metotrexátom.
Počas kombinovanej liečby abataceptom a metotrexátom sa preukázalo spomalenie progresie poškodenia kĺbov a zlepšenie fyzických funkcií.
Psoriatická artritída
ORENCIA, samostatne alebo v kombinácii s metotrexátom (MTX), je indikovaná dospelým pacientom na liečbu aktívnej psoriatickej artritídy (PsA), keď bola odpoveď na predchádzajúcu liečbu DMARD vrátane MTX nedostatočná a u ktorých sa nevyžaduje dodatočná systémová liečba psoriatických kožných lézií.
Liečbu majú začať a viesť odborní lekári so skúsenosťami v diagnostikovaní a liečbe reumatoidnej artritídy.
Ak v priebehu 6 mesiacov liečby nedôjde k odpovedi na abatacept, je potrebné znova zvážiť pokračovanie liečby (pozri časť 5.1).
Dávkovanie
Reumatoidná artritída
Dospelí
Podanie ORENCIE subkutánne (s.c.) možno začať s bolusovou dávkou alebo bez intravenóznej (i.v.) bolusovej dávky. ORENCIA sa má podávať s.c. jedenkrát týždenne v dávke 125 mg subkutánnou injekciou bez ohľadu na telesnú hmotnosť (pozri časť 5.1). Ak sa na začiatku liečby jednorazovo podá i.v. infúzia (i.v. bolusová dávka pred s.c. podaním) prvá 125 mg subkutánna dávka abataceptu sa má podať v priebehu jedného dňa po i.v. infúzii, po ktorej budú nasledovať 125 mg subkutánne injekcie abataceptu jedenkrát týždenne (dávkovanie intravenóznej bolusovej dávky si, prosím, pozrite v časti 4.2 ORENCIA 250 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok).
U pacientov prestavených z intravenóznej liečby ORENCIOU na subkutánne podávanie sa má podať prvá subkutánna injekcia namiesto ďalšej plánovanej intravenóznej dávky.
Nie je potrebná žiadna úprava dávky, keď sa používa v kombinácii s inými DMARD, kortikosteroidmi, salicylátmi, nesteroidnými protizápalovými liečivami (nonsteroidal anti- inflammatory drugs, NSAID) alebo analgetikami.
Psoriatická artritída
Dospelí
ORENCIA sa má podávať subkutánnou (s.c.) injekciou jedenkrát týždenne v dávke 125 mg bez potreby intravenóznej (i.v.) nasycovacej dávky.
U pacientov, ktorí sa prestavujú z intravenóznej liečby ORENCIOU na subkutánne podávanie sa má prvá subkutánna dávka podať namiesto nasledujúcej plánovanej intravenóznej dávky.
Vynechanie dávky
Pacient/pacientka má byť poučený/poučená o tom, že ak vynechá injekciu ORENCIE do troch dní od plánovaného termínu má ju dostať bezodkladne, aby zostal/zostala v pôvodnom týždennom pláne.
Pacient/pacientka má byť poučený/poučená o tom, že ak je dávka vynechaná dlhšie ako tri dni, ďalšia dávka bude podaná na základe lekárskeho rozhodnutia (stav pacienta, stav ochorenia, atď).
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
Úprava dávky nie je potrebná (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie obličiek a pečene
V týchto populáciách pacientov sa ORENCIA neskúmala. Nie je možné stanoviť odporúčania pre dávkovanie.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť ORENCIE injekčného roztoku naplneného v injekčnom pere podávanej subkutánne u detí vo veku do 18 rokov neboli stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Na liečbu pJIA je pre pediatrických pacientov vo veku 6 rokov a starších dostupná ORENCIA prášok na koncentrát na infúzny roztok na intravenózne podávanie (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku ORENCIA prášok na koncentrát na infúzny roztok).
Na liečbu pJIA je pre pediatrických pacientov vo veku 2 rokov a starších dostupná ORENCIA injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke na subkutánne podávanie (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku ORENCIA injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke).
Spôsob podávania
Na subkutánne použitie.
ORENCIA je určená na užívanie pod vedením zdravotníckeho pracovníka. Po riadnom zaškolení v technike podania subkutánnej injekcie si pacient môže sám podať injekciu ORENCIE, ak lekár/zdravotnícky pracovník rozhodne, že je to vhodné.
Celkový obsah (1 ml) naplneného injekčného pera sa má podať len subkutánnou injekciou. Miesta vpichu sa majú striedať, injekcie sa nesmú nikdy podať do miest kde je koža precitlivená, poranená, červená alebo tvrdá.
Všeobecné pokyny na prípravu a podanie ORENCIE v naplnenom injekčnom pere sa nachádzajú v Písomnej informácii pre používateľa a v „Dôležitých pokynoch na používanie“. Pokyny na prípravu lieku pred podávaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Ťažké a nekontrolované infekcie, ako sú sepsa a oportúnne infekcie (pozri časť 4.4).
Kombinácia s inhibítormi TNF
Skúsenosti s použitím abataceptu v kombinácii s inhibítormi TNF sú obmedzené (pozri časť 5.1).
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách, v porovnaní s pacientmi liečenými inhibítormi TNF a placebom, došlo u pacientov, ktorí dostávali kombináciu inhibítorov TNF s abataceptom k zvýšeniu celkového výskytu infekcií a závažných infekcií (pozri časť 4.5). Neodporúča sa používať abatacept v kombinácii s inhibítormi TNF.
Počas prechodu z liečby inhibítorom TNF na liečbu ORENCIOU majú byť pacienti sledovaní kvôli príznakom infekcie (pozri časť 5.1, štúdia VII).
Alergické reakcie
Pri podávaní abataceptu v klinických skúšaniach, v ktorých sa nevyžadovalo predliečenie pacientov, aby sa zabránilo vzniku alergických reakcií, boli alergické reakcie hlásené menej často (pozri
časť 4.8). Po prvej infúzii sa môže vyskytnúť anafylaxia alebo anafylaktoidné reakcie a môžu byť život ohrozujúce. Po uvedení lieku na trh sa po prvej infúzii ORENCIE hlásil prípad fatálnej anafylaxie. Ak dôjde k akejkoľvek závažnej alergickej alebo anafylaktickej reakcii, intravenózna alebo subkutánna liečba ORENCIOU sa má okamžite prerušiť a má sa začať vhodná liečba, a použitie ORENCIE sa má natrvalo ukončiť (pozri časť 4.8).
Účinky na imunitný systém
Lieky, ktoré ovplyvňujú imunitný systém, vrátane ORENCIE, môžu ovplyvniť obranné mechanizmy hostiteľa voči infekciám a malignitám a ovplyvniť odpovede na očkovanie.
Súbežné podanie ORENCIE s biologickými imunosupresívnymi alebo imunomodulačnými látkami by mohlo posilniť účinky abataceptu na imunitný systém (pozri časť 4.5).
Infekcie
Pri použití abataceptu boli hlásené závažné infekcie, vrátane sepsy a pneumónie (pozri časť 4.8). Niektoré z týchto infekcií boli fatálne. Veľa ťažkých infekcií sa vyskytlo u pacientov podrobujúcich sa sprievodnej imunosupresívnej liečbe, ktorá ich môže predisponovať k infekciám, okrem ich základného ochorenia. Liečba ORENCIOU sa nemá začať u pacientov s aktívnymi infekciami až
dovtedy, kým infekcie nebudú zvládnuté. Lekári majú byť opatrní pri zvažovaní použitia ORENCIE u pacientov s anamnézou recidivujúcich infekcií alebo základných ochorení, ktoré ich môžu
predisponovať k infekciám. Pacienti, u ktorých počas podstupovania liečby ORENCIOU vznikne nová infekcia, majú byť pozorne sledovaní. Podávanie ORENCIE sa má prerušiť, ak u pacienta vznikne závažná infekcia.
V pivotných placebom kontrolovaných štúdiách sa nepozoroval zvýšený výskyt tuberkulózy; všetci pacienti, ktorí dostali ORENCIU, však boli vyšetrení na tuberkulózu. Bezpečnosť ORENCIE
u jedincov s latentnou tuberkulózou nie je známa. U pacientov, ktorí dostali ORENCIU, sú hlásenia o tuberkulóze (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť pred začiatkom liečby ORENCIOU vyšetrení na latentnú tuberkulózu. Majú sa zohľadniť aj dostupné medicínske odporúčania.
Liečba antireumatikami sa spája s reaktiváciou hepatitídy B. Pred začiatkom liečby ORENCIOU sa preto má v súlade s publikovanými odporúčaniami vykonať vyšetrenie na vírusovú hepatitídu.
Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)
U pacientov dostávajúcich abatacept prevažne v kombinácii s inými imunosupresívami sa hlásili prípady PML. PML môže byť smrteľná a má sa zohľadniť pri diferenciálnej diagnostike u imunosuprimovaných pacientov s novým výskytom alebo so zhoršením neurologických, psychiatrických a kognitívnych symptómov. Ak sa počas liečby ORENCIOU objavia symptómy svedčiace o PML, liečba ORENCIOU sa má ukončiť a majú sa zaviesť vhodné diagnostické opatrenia.
Malignity
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách bola frekvencia malignít u pacientov liečených abataceptom 1,2 % a u pacientov liečených placebom 0,9 % (pozri časť 4.8). Do týchto klinických štúdií neboli zaradení pacienti so známymi malignitami. V štúdiách karcinogenity na myšiach sa pozoroval zvýšený výskyt lymfómov a prsných nádorov. Klinický význam tohto pozorovania nie je známy (pozri časť 5.3). Možná úloha abataceptu pri rozvoji malignít, vrátane lymfómov, u ľudí nie je známa. U pacientov, ktorí dostali ORENCIU sú hlásenia o nemelanómových karcinómoch kože (pozri časť 4.8). U všetkých pacientov, obzvlášť u tých, ktorí majú rizikové faktory karcinómu kože, sa odporúča pravidelné vyšetrenie kože.
Očkovania
Pacienti, ktorí sa liečia ORENCIOU môžu súbežne dostať vakcíny, s výnimkou živých očkovacích látok. Živé očkovacie látky sa nemajú podávať súbežne s abataceptom alebo v priebehu 3 mesiacov po jeho vysadení. Lieky, ktoré ovplyvňujú imunitný systém, vrátane abataceptu, môžu utlmiť účinnosť niektorých imunizácií (pozri časť 4.5).
Starší pacienti
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách dostávalo abatacept intravenózne celkovo 404 pacientov vo veku 65 a viac rokov, vrátane 67 pacientov vo veku 75 a viac rokov. Celkovo 270 pacientov vo veku 65 rokov a starších, vrátane 46 pacientov vo veku 75 rokov a starších,
dostávalo v kontrolovaných klinických štúdiách abatacept subkutánne. Frekvencie výskytu závažných infekcií a malignít v porovnaní s placebom boli u pacientov nad 65 rokov, liečených intravenóznym abataceptom, vyššie ako u pacientov mladších ako 65 rokov. Podobne boli frekvencie výskytu závažných infekcií a malignít u pacientov nad 65 rokov liečených subkutánne podaným abataceptom vyššie ako u pacientov mladších ako 65 rokov. Vzhľadom ku všeobecne vyššiemu výskytu infekcií
a malignít u starších osôb je pri liečbe starších osôb potrebná opatrnosť (pozri časť 4.8). Autoimúnne procesy
Existuje teoretická obava, že liečba abataceptom by mohla zvýšiť riziko vzniku autoimúnnych procesov u dospelých, napríklad zhoršenie sklerózy multiplex. V placebom kontrolovaných klinických štúdiách liečba abataceptom oproti liečbe placebom neviedla ku zvýšenej tvorbe autoprotilátok, ako sú antinukleárne a anti-dsDNA protilátky (pozri časti 4.8 a 5.3).
Pacienti na diéte s kontrolovaným príjmom sodíka
Tento liek obsahuje 0,014 mmol sodíka (0,322 mg) v naplnenom injekčnom pere, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Kombinácia s inhibítormi TNF
Skúsenosti s použitím abataceptu v kombinácii s inhibítormi TNF sú obmedzené (pozri časť 5.1). Hoci inhibítory TNF neovplyvnili klírens abataceptu, v placebom kontrolovaných štúdiách došlo
u pacientov, ktorí dostávali súbežnú liečbu abataceptom a inhibítormi TNF, k väčšiemu počtu infekcií a závažných infekcií ako u pacientov liečených len inhibítormi TNF. Z tohto dôvodu sa súbežná liečba abataceptom a inhibítorom TNF neodporúča.
Kombinácia s inými liekmi
Populačné farmakokinetické analýzy nezistili žiadny účinok metotrexátu, NSAID a kortikosteroidov na klírens abataceptu (pozri časť 5.2).
Pri používaní abataceptu v kombinácii so sulfasalazínom, hydroxychlorochínom alebo leflunomidom sa nezistili žiadne významné problémy súvisiace s bezpečnosťou.
Kombinácia s inými liekmi, ktoré ovplyvňujú imunitný systém a s očkovaniami
Súbežné podanie abataceptu s biologickými imunosupresívnymi alebo imunomodulačnými látkami by mohlo posilniť účinky abataceptu na imunitný systém. Nie sú dostatočné údaje umožňujúce zhodnotenie bezpečnosti a účinnosti abataceptu v kombinácii s anakinrou alebo rituximabom (pozri časť 4.4).
Očkovania
Živé očkovacie látky sa nemajú podávať súbežne s abataceptom alebo v priebehu 3 mesiacov po jeho vysadení. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o sekundárnom prenose infekcie z osôb dostávajúcich živé očkovacie látky na pacientov dostávajúcich abatacept. Lieky, ktoré ovplyvňujú imunitný systém vrátane abataceptu, môžu utlmiť účinnosť niektorých imunizácií (pozri časti 4.4 a 4.6).
Výskumné štúdie na posúdenie účinku abataceptu v odpovedi na tvorbu protilátok po vakcinácii u zdravých jedincov, ako aj odpoveď na tvorbu protilátok proti chrípke a na vakcíny proti
pneumokokom u pacientov s reumatoidnou artritídou naznačili, že abatacept môže utlmiť účinnosť imunitnej odpovede, no signifikantne neinhibuje schopnosť vytvárať klinicky významnú alebo pozitívnu imunitnú odpoveď.
Abatacept sa skúmal v otvorenej štúdii s pacientmi s reumatoidnou artritídou, ktorým sa podala
23-valentná vakcína proti pneumokokom. Po očkovaní proti pneumokokom bolo 62 zo 112 pacientov liečených abataceptom schopných reagovať adekvátnou imunitnou odpoveďou s minimálne
2-násobným zvýšením titrov protilátok na vakcínu proti pneumokokovým polysacharidom.
Abatacept sa skúmal aj v otvorenej štúdii s pacientmi s reumatoidnou artritídou, ktorým sa podala trivalentná vakcína proti vírusu sezónnej chrípky. Po očkovaní proti chrípke bolo 73 zo 119 pacientov liečených abataceptom bez hladín ochranných protilátok na začiatku schopných reagovať adekvátnou imunitnou odpoveďou s minimálne 4-násobným zvýšením titrov protilátok na trivalentnú vakcínu proti chrípke.
Gravidita a ženy v reprodukčnom veku
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití abataceptu u gravidných žien. V predklinických štúdiách embryofetálneho vývoja sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky pri dávkach, ktoré boli na základe AUC až 29-násobne vyššie ako dávka 10 mg/kg používaná u ľudí. V štúdii pre- a postnatálneho vývoja u potkanov sa pri dávke, ktorá bola na základe AUC 11-násobne vyššia ako dávka 10 mg/kg používaná u ľudí, pozorovali obmedzené zmeny v imunitnej funkcii (pozri časť 5.3).
ORENCIA sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu abataceptom.
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až do 14 týždňov po poslednej dávke abataceptu.
U žien liečených abataceptom počas gravidity môže abatacept prechádzať cez placentu do séra dojčiat. Následkom toho môžu mať tieto dojčatá zvýšené riziko infekcie. Bezpečnosť podávania živých vakcín dojčatám, ktoré boli vystavené účinkom abataceptu in utero nie je známa. Podávanie živých vakcín dojčatám, ktoré boli vystavené účinkom abataceptu in utero sa neodporúča v priebehu 14 týždňov od posledného podania abataceptu matke počas gravidity.
Dojčenie
Dokázalo sa, že abatacept je prítomný v mlieku samíc potkanov. Nie je známe, či sa abatacept vylučuje do ľudského mlieka.
Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.
Dojčenie má byť počas liečby ORENCIOU a až do 14 týždňov po poslednej dávke abataceptu prerušené.
Fertilita
Neuskutočnili sa formálne štúdie možného účinku abataceptu na ľudskú fertilitu.
U potkanov nemal abatacept žiadne nežiaduce účinky na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).
Na základe spôsobu účinku abataceptu sa predpokladá, že nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Závrat a znížená ostrosť videnia sa však hlásili ako časté prípadne menej časté nežiaduce reakcie u pacientov liečených ORENCIOU, a preto ak sa
u pacienta objavia tieto symptómy, má sa vyhnúť vedeniu vozidiel a obsluhe strojov.
Súhrn profilu bezpečnosti pri reumatoidnej artritíde
Abatacept sa skúmal u pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou v placebom kontrolovaných klinických štúdiách (2 653 pacientov na abatacepte, 1 485 na placebe).
V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s abataceptom boli nežiaduce reakcie (adverse reactions, AR) hlásené u 49,4 % pacientov liečených abataceptom a 45,8 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (≥ 5 %) u pacientov liečených abataceptom boli
bolesť hlavy, nauzea a infekcie horných dýchacích ciest (vrátane sínusitídy). Podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli AR, bol 3,0 % u pacientov liečených abataceptom a 2,0 % u pacientov, ktorí dostávali placebo.
Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľkovom formáte
V tabuľke 1 sú uvedené nežiaduce reakcie pozorované v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh podľa triedy orgánových systémov a frekvencie, s použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie
| Infekcie a nákazy | Veľmi časté | Infekcia horných dýchacích ciest (vrátanetracheitídy, nazofaryngitídy a sínusitídy) |
| Časté | Infekcia dolných dýchacích ciest (vrátane bronchitídy), infekcia močových ciest, herpetické infekcie (vrátane herpesu simplex, oparua herpesu zoster), pneumónia, chrípka | |
| Menej časté | Infekcia zuba, onychomykóza, sepsa, muskuloskeletárne infekcie, infikovaný kožnývred, pyelonefritída, rinitída, ušná infekcia | |
| Zriedkavé | Tuberkulóza, bakterémia, gastrointestinálna infekcia, zápalové ochorenie panvy | |
| Benígne, malígnea nešpecifikované novotvary (vrátane cýst a polypov) | Menej časté | Bazocelulárny karcinóm, kožný papilóm |
| Zriedkavé | Lymfóm, malígny pľúcny nádor, skvamocelulárny karcinóm | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Menej časté | Trombocytopénia, leukopénia |
| Poruchy imunitného systému | Menej časté | Precitlivenosť |
| Psychické poruchy | Menej časté | Depresia, úzkosť, porucha spánku (vrátane insomnie) |
| Poruchy nervového systému | Časté | Bolesť hlavy, závrat |
| Menej časté | Migréna, parestézia | |
| Poruchy oka | Menej časté | Konjunktivitída, suché oko, znížená zraková ostrosť |
| Poruchy ucha a labyrintu | Menej časté | Vertigo |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Menej časté | Palpitácie, tachykardia, bradykardia |
| Poruchy ciev | Časté | Hypertenzia, zvýšený krvný tlak |
| Menej časté | Hypotenzia, návaly tepla, sčervenenie, vaskulitída, znížený krvný tlak | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Časté | Kašeľ |
| Menej časté | Zhoršená chronická obštrukčná choroba pľúc, bronchospazmus, sipot, dyspnoe, pocit zovretia hrdla | |
| Poruchy gastrointestinálnehotraktu | Časté | Bolesť brucha, hnačka, nauzea, dyspepsia, vredyv ústnej dutine, aftózna stomatitída, vracanie |
| Menej časté | Gastritída | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Časté | Abnormálne výsledky testov funkcie pečene (vrátane zvýšených hladín transamináz) |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Časté | Vyrážka (vrátane dermatitídy) |
| Menej časté | Zvýšený sklon k tvorbe podliatin, suchá koža, alopécia, pruritus, urtikária, psoriáza, akné, erytém, hyperhidróza | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Menej časté | Artralgia, bolesť v končatinách |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | Menej časté | Amenorea, menoragia |
| Celkové poruchy a reakciev mieste podania | Časté | Únava, asténia, lokálne reakcie v mieste podaniainjekcie, systémové reakcie po podaní injekcie* |
| Menej časté | Ochorenie podobné chrípke, zvýšená telesná hmotnosť |
*(napr. svrbenie, zovretie hrdla, dýchavičnosť)
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Infekcie
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách s abataceptom boli infekcie prinajmenej možno súvisiace s liečbou hlásené u 22,7 % pacientov liečených abataceptom a 20,5 % pacientov liečených placebom.
Závažné infekcie prinajmenej možno súvisiace s liečbou boli hlásené u 1,5 % pacientov liečených abataceptom a 1,1 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Medzi skupinami liečenými abataceptom a placebom bol typ závažných infekcií podobný (pozri časť 4.4).
V dvojito zaslepených štúdiách boli miery výskytu (95 % CI) závažných infekcií 3,0 (2,3; 3,8) na
100 pacientskych rokov u pacientov liečených abataceptom a 2,3 (1,5; 3,3) na 100 pacientskych rokov u pacientov, ktorí dostávali placebo.
V kumulatívnom období klinických skúšaní so 7 044 pacientmi liečenými abataceptom počas
20 510 pacientskych rokov bola miera výskytu závažných infekcií 2,4 na 100 pacientskych rokov
a ročná miera výskytu zostala ustálená.
Malignity
V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach boli malignity hlásené u 1,2 % (31/2 653) pacientov liečených abataceptom a u 0,9 % (14/1 485) pacientov, ktorí dostávali placebo. Miery výskytu malignít boli 1,3 (0,9; 1,9) na 100 pacientskych rokov u pacientov liečených abataceptom a 1,1 (0,6; 1,9) na 100 pacientskych rokov u pacientov, ktorí dostávali placebo.
V kumulatívnom období bolo 7 044 pacientov liečených abataceptom počas 21 011 pacientskych rokov (z ktorých viac ako 1 000 bolo liečených abataceptom dlhšie než 5 rokov). Miera výskytu zhubných nádorov bola 1,2 (1,1; 1,4) počas 100 pacientskych rokov a ročné miery výskytu zostali ustálené.
Najčastejšie hlásenou malignitou v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach bol nemelanómový zhubný nádor kože; 0,6 (0,3; 1,0) na 100 pacientskych rokov u pacientov liečených abataceptom a 0,4 (0,1; 0,9) na 100 pacientskych rokov u pacientov, ktorí dostávali placebo a 0,5 (0,4; 0,6) na 100 pacientskych rokov v kumulatívnom období.
Najčastejšie hlásený nádor jednotlivých orgánov v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach bol zhubný nádor pľúc 0,17 (0,05; 0,43) na 100 pacientskych rokov u pacientov liečených abataceptom, 0 u pacientov, ktorí dostávali placebo a 0,12 (0,08; 0,17) na 100 pacientskych rokov
v kumulatívnom období. Najčastejšia hematologická malignita bol lymfóm 0,04 (0; 0,24) na
100 pacientskych rokov u pacientov liečených abataceptom, 0 u pacientov, ktorí dostávali placebo
a 0,06 (0,03; 0,1) na 100 pacientskych rokov v kumulatívnom období.
Údaje z registrov v Dánsku a Švédsku uvádzajú vyššie riziko výskytu nemelanómového karcinómu kože u pacientov s reumatoidnou artritídou liečených abataceptom v porovnaní s inými DMARD.
V Dánsku boli štandardizované miery výskytu (incidence rate, IR) bazocelulárneho karcinómu (basal cell carcinoma, BCC) a skvamocelulárneho karcinómu (squamous cell carcinoma, SCC) u pacientov liečených abataceptom (n = 1 280) 0,86/100 pacientorokov (95 % CI: 0,66 – 1,11)
a 0,21/100 pacientorokov (95 % CI: 0,12 – 0,36). Miery rizík (hazard ratio, HR) upravené podľa veku, pohlavia a anamnézy pre BCC a SCC u pacientov liečených abataceptom boli 1,49 (95 % CI: 1,07 – 2,09) a 2,49 (1,26 – 4,91) v porovnaní s cielenými DMARD (n = 9 256). Podľa údajov zo Švédska boli IR u pacientov liečených abataceptom (n = 5 052) 1,13/100 pacientorokov (95 % CI: 1,01 – 1,26) a 0,38/100 pacientorokov (95 % CI: 0,32 – 0,46) pre BCC a SCC. Zodpovedajúce upravené hodnoty HR u pacientov liečených abataceptom boli 1,11 (95 % CI: 0,98 – 1,25) a 1,61 (95 % CI: 1,29 – 1,99) v porovnaní s pacientmi liečenými biologickými/cielenými DMARD
(n = 43 096). Pacienti liečení abataceptom mali vo východiskovom stave spravidla závažnejšiu reumatoidnú artritídu a vyššiu záťaž komorbiditami. V údajoch z týchto registrov sa nepozorovalo žiadne zvýšené riziko iných malignít.
Nežiaduce reakcie u pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP)
V štúdii IV bolo 37 pacientov s CHOCHP liečených intravenózne podaným abataceptom
a 17 pacientov dostávalo placebo. U pacientov s CHOCHP liečených abataceptom sa nežiaduce reakcie vyskytli častejšie ako u pacientov, ktorí dostávali placebo (u 51,4 % pacientov na abatacepte oproti 47,1 % na placebe). Ochorenia dýchacej sústavy sa vyskytli častejšie u pacientov liečených abataceptom ako u pacientov, ktorí dostávali placebo (u 10,8 % pacientov na abatacepte oproti 5,9 % na placebe); tieto zahŕňali exacerbáciu CHOCHP a dyspnoe. U väčšieho percenta pacientov
s CHOCHP liečených abataceptom ako u pacientov, ktorí dostávali placebo, vznikla závažná nežiaduca reakcia (5,4 % oproti 0 %), vrátane exacerbácie CHOCHP (1 z 37 pacientov [2,7 %])
a bronchitídy (1 z 37 pacientov [2,7 %]).
Autoimunitné procesy
Liečba abataceptom v porovnaní s placebom neviedla k zvýšenej tvorbe autoprotilátok, t. j. antinukleárnych a anti-dsDNA protilátok.
Miera výskytu autoimunitných ochorení u pacientov liečených abataceptom počas obdobia dvojitého zaslepenia bola 8,8 (7,6; 10,1) na 100 osoborokov expozície a u pacientov, ktorí dostávali placebo bola 9,6 (7,9; 11,5) na 100 osoborokov expozície. Miera výskytu u pacientov liečených abataceptom bola 3,8 na 100 osoborokov v kumulatívnom období. Najčastejšie hlásenými ochoreniami súvisiacimi s autoimunitou inými ako indikácia, ktorá sa skúmala počas kumulatívneho obdobia boli psoriáza, reumatoidný uzlík a Sjogrenov syndróm.
Imunogenicita u dospelých liečených intravenózne podaným abataceptom
Protilátky zamerané proti molekule abataceptu sa hodnotili pomocou ELISA testov u 3 985 pacientov s reumatoidnou artritídou liečených abataceptom počas až 8 rokov. U 187 z 3 877 (4,8 %) pacientov vznikli počas liečby anti-abatacept protilátky. 103 pacientov z 1 888 (5,5 %) vyšetrovaných na
anti-abatacept protilátky po vysadení abataceptu (> 42 dní po poslednej dávke) bolo séropozitívnych.
Vzorky, v ktorých sa potvrdilo naviazanie na CTLA-4, boli vyšetrené na prítomnosť neutralizujúcich protilátok. Signifikantne sa ukázalo, že dvadsaťdva zo 48 hodnotiteľných pacientov má neutralizujúcu aktivitu. Potenciálna klinická významnosť tvorby neutralizujúcich protilátok nie je známa.
Celkovo sa nezistila žiadna zjavná korelácia medzi tvorbou protilátok a klinickou odpoveďou alebo nežiaducimi udalosťami. Počet pacientov, u ktorých vznikli protilátky, bol však príliš obmedzený na to, aby bolo možné urobiť definitívne zhodnotenie. Pretože analýzy imunogenicity sú
produkt-špecifické, porovnanie pomeru protilátok jedného s inými produktmi nie je vhodné.
Imunogenicita u dospelých liečených so subkutánne podaným abataceptom
Štúdia SC-I porovnávala imunogenicitu abataceptu po subkutánnom alebo intravenóznom podaní hodnotením podľa ELISA testu. Počas úvodnej dvojito zaslepenej 6-mesačnej periódy (krátkodobá perióda) bol celkový výskyt imunogenicity abataceptu 1,1 % (8/725) pre skupinu so subkutánnym podaním a 2,3 % (16/710) pre skupinu s intravenóznym podaním. Rýchlosť zodpovedá skúsenostiam z praxe a žiadny vplyv imunogenicity na farmakokinetiku, bezpečnosť alebo účinnosť pozorovaný nebol.
Imunogenicita abataceptu pri dlhodobom subkutánnom podávaní sa hodnotila novým elektrochemiluminiscenčným (ECL) testom. Porovnávanie miery výskytu inými metódami nie je vhodné, pretože ECL test bol vyvinutý so zameraním na vyššiu citlivosť a liekovú toleranciu oproti ELISA testu. Kumulatívny výskyt imunogenicity abataceptu podľa ECL testu s minimálne jednou pozitívnou vzorkou pri kombinácii krátkodobých a dlhodobých periód bol 15,7 % (215/1 369) počas liečby abataceptom, s priemerným trvaním expozície 48,8 mesiacov a 17,3 % (194/1 121) po ukončení liečby (> 21 dní až do 168 dní po poslednej dávke). Expozícia prispôsobená miere výskytu (vyjadrená na 100 pacientskych rokov) zostala počas trvania liečby stabilná.
V súlade s predchádzajúcimi skúsenosťami boli titre a pretrvávajúce odpovede protilátok vo všeobecnosti veľmi nízke a nezvyšovali sa s ďalšou dávkou (6,8 % osôb bolo séropozitívnych na 2 po sebe nasledujúcich návštevách) a nezistila sa žiadna nová korelácia medzi tvorbou protilátok
a klinickou odpoveďou, nežiaducimi udalosťami alebo farmakokinetikou.
V štúdii SC-III boli pozorované podobné miery výskytu imunogenicity u pacientov liečených
v skupinách s abataceptom + MTX a monoterapiou abataceptom (2,9 % (3/103) a 5,0 % (5/101),
v uvedenom poradí) počas obdobia 12 mesiacov s dvojitým zaslepením. Ako v štúdii SC-I ani v tejto štúdii sa nezistil žiadny účinok imunogenicity na bezpečnosť alebo účinnosť.
Imunogenicita a bezpečnosť abataceptu po vysadení a po obnovení liečby
Štúdia v programe subkutánneho podania bola vykonaná so zameraním na imunogenicitu a s cieľom skúmať účinky z vysadenia (3 mesiace) a po obnovení liečby abataceptom pri subkutánnom podaní.
Zvýšený výskyt imunogenicity po vysadení abataceptu pri subkutánnej liečbe zodpovedá profilu po vysadení intravenózne podávaného abataceptu. Po obnovení liečby sa nevyskytli žiadne reakcie
z injekcie a žiadne ďalšie bezpečnostné riziká u pacientov, ktorí prerušili subkutánnu liečbu až na
3 mesiace v porovnaní s tými, ktorí pokračovali v subkutánnej liečbe, či už v prípade obnovenej liečby s intravenózne podanou počiatočnou dávkou alebo bez nej. Zistilo sa, že pri obnovenej liečbe bola bezpečnosť v skupine bez intravenózne podanej úvodnej dávky v súlade s inými štúdiami.
V Štúdii SC-III sa pozorovali zvýšené miery výskytu imunogenicity u jedincov testovaných počas 6 mesiacov s úplným vysadením liečiva v skupinách s abataceptom + MTX a monoterapiou abataceptom (37,7 % [29/77] a 44,1 % [27/59], v uvedenom poradí) zvyčajne s reakciami s nízkym titrom protilátok. Nezistil sa žiadny klinický vplyv týchto reakcií so vznikom protilátok a po opätovnom začatí liečby abataceptom sa nepozorovali žiadne bezpečnostné obavy.
Reakcie po podaní injekcie u dospelých pacientov liečených subkutánne podaným abataceptom Štúdia SC-I porovnávala bezpečnosť abataceptu vrátane reakcií v mieste podania injekcie po subkutánnom alebo intravenóznom podaní. Celkový výskyt reakcií v mieste podania injekcie bol
2,6 % (19/736) v skupine po subkutánnom podaní abataceptu a 2,5 % (18/721) v skupine s placebom po subkutánnom podaní (intravenózny abatacept). Všetky reakcie v mieste podania injekcie boli popísané ako mierne alebo stredne závažné (hematóm, pruritus alebo erytém) a všeobecne nevyžadovali prerušenie liečby. Počas kumulatívneho obdobia štúdie, do ktorého boli zaradení všetci jedinci liečení abataceptom v 7 štúdiách so subkutánnym podávaním, bola frekvencia reakcií v mieste podania injekcie 4,6 % (116/2 538) s mierou výskytu 1,32 na 100 osoba rokov. Po uvedení lieku na trh boli po subkutánnom použití ORENCIE obdržané hlásenia systémových reakcií po podaní injekcie (napr. svrbenie, zovretie hrdla, dýchavičnosť).
Bezpečnostná informácia týkajúca sa farmakologickej skupiny
Abatacept je prvý selektívny kostimulačný modulátor. Informácie o relatívnej bezpečnosti v klinickej štúdii oproti infliximabu sú zhrnuté v časti 5.1.
Súhrn profilu bezpečnosti pri psoriatickej artritíde
Abatacept sa skúmal u pacientov s aktívnou psoriatickou artritídou v dvoch placebom kontrolovaných klinických skúšaniach (341 pacientov s abataceptom, 253 pacientov s placebom) (pozri časť 5.1).
Počas 24-týždňového placebom kontrolovaného obdobia bol vo väčšej štúdii PsA-II v skupinách liečených abataceptom a placebom podobný podiel pacientov s nežiaducimi reakciami (15,5 %
a 11,4 %, v uvedenom poradí). Počas 24-týždňového placebom kontrolovaného obdobia sa nezistili žiadne nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u ≥ 2 % v ani jednej liečenej skupine. Celkový profil bezpečnosti bol medzi štúdiami PsA-I a PsA-II porovnateľný a zhodný s profilom bezpečnosti pri reumatoidnej artritíde (Tabuľka 1).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - ORENCIA 1 ml/125 mg
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA24 Abatacept je fúzny proteín, ktorý sa skladá z extracelulárnej domény ľudského cytotoxického
T-lymfocytárneho antigénu 4 (CTLA-4) spojenej s modifikovaným Fc fragmentom ľudského imunoglobulínu G1 (IgG1). Abatacept je vytvorený technológiou rekombinantnej DNA v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka.
Mechanizmus účinku
Abatacept selektívne moduluje kľúčový kostimulačný signál potrebný pre úplnú aktiváciu
T-lymfocytov exprimujúcich CD28. Pre úplnú aktiváciu T-lymfocytov sú potrebné dva signály dodané bunkami prezentujúcimi antigén: rozpoznanie špecifického antigénu receptorom T-buniek (1. signál)
a druhý, kostimulačný signál. Hlavná kostimulačná dráha zahŕňa naviazanie molekúl CD80 a CD86 na povrchu buniek prezentujúcich antigén na receptor CD28 na T-lymfocytoch (2. signál). Abatacept selektívne inhibuje túto kostimulačnú dráhu tým, že sa špecificky viaže na CD80 a CD86. Štúdie svedčia o tom, že abatacept má väčší vplyv na odpovede naivných T-lymfocytov ako na odpovede pamäťových T-lymfocytov.
Štúdie in vitro a na zvieracích modeloch preukazujú, že abatacept moduluje protilátkové odpovede a zápal, ktoré sú závislé od T-lymfocytov. Abatacept oslabuje aktiváciu ľudských T-lymfocytov in vitro, čo sa zistilo pomocou zníženej proliferácie a tvorby cytokínov. Abatacept znižuje antigén špecifickú tvorbu TNFα, interferónu-γ a interleukínu-2 sprostredkovanú T-lymfocytmi.
Farmakodynamické účinky
Pri používaní abataceptu sa pozorovali poklesy závislé od dávky v sérových hladinách rozpustného receptora pre interleukín-2, markera aktivácie T-lymfocytov; v sérových hladinách interleukínu-6, produktu aktivovaných synoviálnych makrofágov a fibroblastom podobným synoviocytov pri reumatoidnej artritíde; v hodnotách reumatoidného faktora, autoprotilátky tvorenej plazmatickými bunkami; a v hodnotách C-reaktívneho proteínu, reaktanta akútnej fázy zápalu. Okrem toho boli znížené sérové hladiny matrixovej metaloproteinázy-3, ktorá spôsobuje deštrukciu chrupiek
a remodeláciu tkanív. Pozorovali sa aj poklesy TNFα v sére.
Klinická účinnosť a bezpečnosť u dospelých s reumatoidnou artritídou
Účinnosť a bezpečnosť intravenózne podaného abataceptu sa hodnotila v randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách u dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou diagnostikovanou v súlade s kritériami Amerického kolégia reumatológie (American College of Rheumatology, ACR). V štúdiách I, II, III, V a VI sa vyžadovalo, aby pri randomizácii pacienti mali najmenej 12 bolestivých a 10 opuchnutých kĺbov. V štúdii IV sa nevyžadoval žiadny špecifický počet bolestivých alebo opuchnutých kĺbov. Štúdia SC-I bola randomizovaná, dvojito zaslepená, dvojito zatienená (double-dummy), non-inferiórna štúdia podania pacientom, ktorí boli rozdelení podľa telesnej hmotnosti (< 60 kg, 60 až 100 kg, > 100 kg), pričom porovnávala bezpečnosť a účinnosť abataceptu podávaného subkutánne a intravenózne u pacientov
s reumatoidnou artritídou (RA), užívajúcich základnú liečbu metotrexátom (MTX) a nedostatočne odpovedajúcich na MTX (MTX-IR).
V štúdiách I, II a V sa účinnosť a bezpečnosť abataceptu v porovnaní s placebom hodnotila
u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na metotrexát a ktorí pokračovali v liečbe stabilnou dávkou metotrexátu. V štúdii V sa okrem toho skúmala bezpečnosť a účinnosť abataceptu alebo infliximabu oproti placebu. V štúdii III sa účinnosť a bezpečnosť abataceptu hodnotila u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na inhibítor TNF, pričom pred randomizáciou bol inhibítor TNF vysadený; iné DMARD boli povolené. Štúdia IV v prvom rade hodnotila bezpečnosť u pacientov s aktívnou reumatoidnou
artritídou, u ktorých bola potrebná ďalšia intervencia napriek súbežnej liečbe nebiologickými a/alebo biologickými DMARD; pokračovalo sa v liečbe všetkými DMARD používanými pri zaradení do štúdie. V štúdii VI sa účinnosť a bezpečnosť abataceptu hodnotila u pacientov bez predchádzajúcej liečby metotrexátom, s reumatoidným faktorom (RF) a/alebo pozitívnym anti-cyklickým citrulínovým peptidom 2 (Anti-CCP2) s včasnou, erozívnou reumatoidnou artritídou (trvanie ochorenia ≤ 2 roky), ktorí boli randomizovaní k abataceptu s metotrexátom alebo k metotrexátu s placebom. Cieľom štúdie SC-I bolo dokázať, že subkutánne podaný abatacept nemá horšiu účinnosť a má porovnateľnú bezpečnosť v porovnaní s intravenózne podaným u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou reumatoidnou artritídou (RA) a nedostatočnou odpoveďou na MTX. Štúdia SC-II preskúmala relatívnu účinnosť a bezpečnosť abataceptu a adalimumabu, oba podávané subkutánne bez intravenóznej bolusovej dávky a pridané k liečbe MTX, u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou RA a nedostatočne reagujúcich na predchádzajúcu liečbu MTX. V štúdii SC-III sa hodnotilo subkutánne podávanie abataceptu v kombinácii s metotrexátom (MTX), alebo ako monoterapia abataceptom a porovnanie s monoterapiou MTX v indukciu remisie po 12 mesiacoch liečby a možné zachovanie remisie v čase bez liečby po úplnom vysadení liečiva u dospelých pacientov so stredne ťažkou až veľmi aktívnou včasnou fázou reumatoidnej artritídy predtým neliečených MTX (priemerné DAS28-CRP-CRP 5,4; priemerné trvanie príznaku kratšie ako 6,7 mesiacov) so zlými prognostickými faktormi pre rýchlo progresívne ochorenie (napr. protilátky proti citrulínovému proteínu
[anti-citrullinated protein antibodies, ACPA+], merané pomocou testu proti CCP2 (anti-CCP2) a/alebo RF+, erózie kĺbov na začiatku).
Pacienti v štúdii I boli randomizovaní k abataceptu v dávke 2 alebo 10 mg/kg, alebo k placebu, ktoré dostávali počas 12 mesiacov. Pacienti v štúdii II, III, IV a VI boli randomizovaní k abataceptu vo fixnej dávke rovnajúcej sa približne 10 mg/kg alebo k placebu, ktoré dostávali počas 12 (štúdie II, IV a VI) alebo 6 mesiacov (štúdia III). Dávka abataceptu bola 500 mg pre pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 60 kg, 750 mg pre pacientov s telesnou hmotnosťou 60 až 100 kg a 1 000 mg pre pacientov s telesnou hmotnosťou vyššou ako 100 kg. V štúdii SC-I sa abatacept podal subkutánne pacientom po jednorazovej intravenóznej počiatočnej dávke abataceptu, a potom každý týždeň.
Pacienti naďalej užívali svoju súčasnú dávku MTX odo dňa randomizácie. Pacienti v štúdii V boli randomizovaní k abataceptu v tejto rovnakej fixnej dávke, alebo k infliximabu v dávke 3 mg/kg, alebo k placebu, ktoré dostávali počas 6 mesiacov. Štúdia V pokračovala počas ďalších 6 mesiacov len
v skupine s abataceptom a v skupine s infliximabom.
Štúdia I vyhodnotila 339 dospelých pacientov, štúdia II vyhodnotila 638 dospelých pacientov, štúdia III vyhodnotila 389 dospelých pacientov, štúdia IV vyhodnotila 1 441 dospelých pacientov,
štúdia V vyhodnotila 431 dospelých pacientov a štúdia VI vyhodnotila 509 dospelých pacientov, SC-I štúdia vyhodnotila 1 371 dospelých pacientov, štúdia SC-II vyhodnotila 646 dospelých pacientov
a SC-III vyhodnotila 351 dospelých pacientov. Klinická odpoveď
Odpoveď ACR
Percento pacientov liečených abataceptom, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20, 50 a 70 v štúdii II (pacienti s nedostatočnou odpoveďou na metotrexát), v štúdii III (pacienti s nedostatočnou odpoveďou na inhibítor TNF), v štúdii VI (pacienti bez predchádzajúcej liečby metotrexátom) a v štúdii SC-I (subkutánne podaný abatacept) je uvedené v tabuľke 2.
U pacientov liečených abataceptom v štúdiách II a III sa štatisticky významné zlepšenie v odpovedi ACR 20 oproti placebu pozorovalo po podaní prvej dávky (15. deň) a toto zlepšenie zostalo významné počas trvania týchto štúdií. V štúdii VI sa štatisticky významné zlepšenie v odpovedi ACR 20
u pacientov liečených abataceptom s metotrexátom oproti pacientom liečeným metotrexátom
s placebom pozorovalo po 29 dňoch a toto zlepšenie sa udržalo počas trvania tejto štúdie. V štúdii II malo 43 % pacientov, ktorí nedosiahli odpoveď ACR 20 po 6 mesiacoch, odpoveď ACR 20 po
12 mesiacoch.
V štúdii SC-I abatacept podaný subkutánne (s.c.) nebol menejcenný ako abatacept podaný intravenóznou (i.v.) infúziou, vzhľadom na odpoveď ACR 20 až do 6 mesiacov liečby. Pacienti liečení
abataceptom podaným subkutánne tiež dosiahli odpovede ACR 50 a 70 ako pacienti, ktorí dostávala abatacept intravenózne počas 6 mesiacov.
Žiaden rozdiel v klinickej odpovedi medzi subkutánnym a intravenóznym abataceptom sa nebadal v 3 váhových skupinách. V SC-I bol pomer odpovedí ACR 20 na 169. deň pri subkutánnom
a intravenóznom podaní abataceptu 78,3 % (472/603 s.c.) respektíve 76,0 % (456/600 i.v.) u pacientov
< 65 rokov voči 61,1 % (55/90 s.c.) a 74,4 % (58/78 i.v.) u pacientov ≥ 65 rokov.
Tabuľka 2: Klinické odpovede v kontrolovaných skúšaniach
Pacienti v percentách
| Miera odpovede | Intravenózne podanie | Subkutánne podanie | ||||||
| Bez predchádzajúcej liečby MTX | Nedostatočná odpoveď na MTX | Nedostatočná odpoveď na inhibítor TNF | Nedostatočná odpoveď na MTX | |||||
| Štúdia VI | Štúdia II | Štúdia III | Štúdia SC-I | |||||
| Abatacepta+MTXn = 256 | Placebo+MTXn = 253 | Abatacepta+MTXn = 424 | Placebo+MTXn = 214 | Abatacepta+DMARDbn = 256 | Placebo+DMARDbn = 133 | Abataceptf SC +MTXn=693 | Abataceptf IV +MTXn=678 | |
| ACR 20 | ||||||||
| 15. deň | 24 % | 18 % | 23 %* | 14 % | 18 %** | 5 % | 25 % | 25 % |
| 3. mesiac | 64 %†† | 53 % | 62 %*** | 37 % | 46 %*** | 18 % | 68 % | 69 % |
| 6. mesiac | 75 %† | 62 % | 68 %*** | 40 % | 50 %*** | 20 % | 76 %§ | 76 % |
| 12. mesiac | 76 %‡ | 62 % | 73 %*** | 40 % | NAd | NAd | NA | NA |
| ACR 50 | ||||||||
| 3. mesiac | 40 %‡ | 23 % | 32 %*** | 8 % | 18 %** | 6 % | 33 % | 39 % |
| 6. mesiac | 53 %‡ | 38 % | 40 %*** | 17 % | 20 %*** | 4 % | 52 % | 50 % |
| 12. mesiac | 57 %‡ | 42 % | 48 %*** | 18 % | NAd | NAd | NA | NA |
| ACR 70 | ||||||||
| 3. mesiac | 19 %† | 10 % | 13 %*** | 3 % | 6 %†† | 1 % | 13 % | 16 % |
| 6. mesiac | 32 %† | 20 % | 20 %*** | 7 % | 10 %** | 2 % | 26 % | 25 % |
| 12. mesiac | 43 %‡ | 27 % | 29 %*** | 6 % | NAd | NAd | NA | NA |
| Významná klinická odpoveďc | 27 %‡ | 12 % | 14 %*** | 2 % | NAd | NAd | NA | NA |
| DAS28-CRPRemisiae | ||||||||
| 6. mesiac | 28 %‡ | 15 % | NA | NA | NA | NA | 24 %§§ | 25 % |
| 12. mesiac | 41 %‡ | 23 % | NA | NA | NA | NA | NA | NA |
* p < 0,05, abatacept oproti placebu.
** p < 0,01, abatacept oproti placebu.
*** p < 0,001, abatacept oproti placebu.
† p < 0,01, abatacept s MTX oproti MTX s placebom
‡ p < 0,001, abatacept s MTX oproti MTX s placebom
†† p < 0,05, abatacept plus MTX oproti MTX plus placebo
§ 95 % CI: −4,2, 4,8 (založený na vopred špecifikovanom rozpätí pre non-inferioritu - 7,5 %)
§§ITT údaje sú uvedené v tabuľke
a Fixná dávka rovnajúca sa približne 10 mg/kg (pozri časť 4.2).
b Súbežne používané DMARD zahŕňali jedno alebo viaceré z nasledujúcich liečiv: metotrexát, chlorochín/hydroxychlorochín, sulfasalazín, leflunomid, azatioprin, zlato a anakinru.
c Významná klinická odpoveď je definovaná ako dosiahnutie odpovede ACR 70 trvajúcej počas nepretržitej 6-mesačnej doby.
d Po 6 mesiacoch dostali pacienti možnosť zaradenia do otvorenej štúdie.
e DAS28-CRP remisia je definovaná ako DAS28-CRP skóre < 2,6
f Údaje podľa protokolu sú uvedené v tabuľke. Pre ITT: n=736 pre subkutánne (s.c.) a 721 pre intravenózne (i.v.) podaný abatacept
V otvorenej predĺženej fáze štúdií I, II, III, VI a SC-I sa dlhodobé a pretrvávajúce odpovede ACR 20,
50 a 70 pozorovali počas 7 rokov (štúdia I), 5 rokov (štúdia II), 5 rokov (štúdia III), 2 rokov
(štúdia VI) a 5 rokov (štúdia SC-I) liečby abataceptom. V štúdii I sa po 7 rokoch hodnotila odpoveď ACR u 43 pacientov s odpoveďou ACR 20 72 %, odpoveďou ACR 50 58 % a odpoveďou ACR 70 44 %. V štúdii II sa po 5 rokoch hodnotila odpoveď ACR u 270 pacientov s odpoveďou ACR 20
84 %, odpoveďou ACR 50 61 % a odpoveďou ACR 70 40 %. V štúdii III sa po 5 rokoch hodnotila odpoveď ACR u91 pacientov s odpoveďou ACR 20 u 74 %, odpoveďou ACR 50 u 51 % a odpoveďou ACR 70 u 23 %. V štúdii VI sa po 2 rokoch hodnotila odpoveď ACR u 232 pacientov s odpoveďou ACR 20 u 85 %, odpoveďou ACR 50 u 74 % a odpoveďou ACR 70 u 54 %. V štúdii SC-I sa po
5 rokoch hodnotili odpovede ACR s odpoveďami ACR 20 u 85 % (356/421), odpoveďami ACR 50
u 66 % (277/423) a odpoveďami ACR 70 u 45 % (191/425).
Pri používaní abataceptu sa v porovnaní s placebom pozorovali väčšie zlepšenia v ďalších premenných merajúcich aktivitu reumatoidnej artritídy nezahrnutých v kritériách odpovede podľa ACR, ako je ranná stuhnutosť.
Odpoveď podľa DAS28
Aktivita ochorenia sa hodnotila aj pomocou skóre aktivity ochorenia 28 (disease activity score 28, DAS28). Predstavovalo signifikantné zlepšenie DAS v štúdii II, III, IV a VI v porovnaní s placebom alebo porovnávacou skupinou.
V štúdii VI, ktorá zahŕňala len dospelých, významne vyšší pomer pacientov v skupine abatacept s metotrexátom (41 %) dosiahlo DAS28 (CRP)-definovanú remisiu (skóre< 2,6) oproti skupine
metotrexátu s placebom (23 %) po 1 roku. V skupine s abataceptom sa odpoveď po 1 roku udržala počas 2 rokov.
Štúdia V: abatacept alebo infliximab oproti placebu
Uskutočnila sa randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia hodnotiaca bezpečnosť a účinnosť intravenózne podaného abataceptu alebo infliximabu oproti placebu u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na metotrexát (štúdia V). Primárnym ukazovateľom bola priemerná zmena v aktivite ochorenia u pacientov liečených abataceptom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo po 6 mesiacoch s následným dvojito zaslepeným hodnotením bezpečnosti a účinnosti abataceptu
a infliximabu po 12 mesiacoch. V placebom kontrolovanej časti štúdie sa po šiestich mesiacoch pozorovalo väčšie zlepšenie (p < 0,001) v DAS28 v skupine s abataceptom a v skupine s infliximabom v porovnaní so skupinou s placebom; výsledky medzi skupinou s abataceptom a skupinou
s infliximabom boli podobné. Odpovede ACR v štúdii V boli v zhode so skóre DAS28. Ďalšie zlepšenie sa pozorovalo po 12 mesiacoch v skupine s abataceptom. Po 6 mesiacoch bol výskyt nežiaducich udalostí súvisiacich s infekciami 48,1 % (75), 52,1 % (86) a 51,8 % (57) a výskyt závažných nežiaducich udalostí súvisiacich s infekciami bol 1,3 % (2) v skupine s abataceptom, 4,2 %
(7) v skupine s infliximabom a 2,7 % (3) v skupine s placebom. Po 12 mesiacoch bol výskyt nežiaducich udalostí súvisiacich s infekciami 59,6 % (93) a 68,5 % (113) a výskyt závažných nežiaducich udalostí súvisiacich s infekciami bol 1,9 % (3) v skupine s abataceptom a 8,5 % (14)
v skupine s infliximabom. Otvorená fáza štúdie poskytla zhodnotenie schopnosti abataceptu udržať si účinnosť pre subjekty pôvodne randomizované k abataceptu a účinnú odpoveď pre tie subjekty, ktoré boli preradené k abataceptu s pokračujúcou liečbou infliximabom. Pokles východiskovej hodnoty
v priemernom DAS28 skóre po 365. dni (-3,06) sa udržal počas 729 dní (-3,34) u tých pacientov, ktorí pokračovali s abataceptom. U pacientov, ktorí začali užívať infliximab a potom prešli na abatacept, boli poklesy v priemernom DAS28 skóre oproti východiskovej hodnote 3,29 po 729. dni a 2,48 po
365. dni.
Štúdia SC-II: abatacept oproti adalimumabu
Vykonala sa randomizovaná, jednoducho-zaslepená (skúšajúcim), non-inferiórna štúdia na stanovenia bezpečnosti a účinnosti týždenného subkutánneho (s.c.) podávania abataceptu bez intravenóznej (i.v.) bolusovej dávky abataceptu oproti subkutánnemu podávaniu adalimumabu každý druhý týždeň, oba sa podávali s MTX, pacientom nedostatočne reagujúcim na liečbu metotrexátom (štúdia SC-II). Primárny koncový ukazovateľ potvrdil non-inferioritu (vopred definovaný rozdiel 12 %) odpovede ACR 20 po 12 mesiacoch liečby, 64,8 % (206/318) v skupine so s.c. podávaným abataceptom a 63,4 % (208/328) v skupine so s.c. podávaným adalimumabom; rozdiel v liečbe bol 1,8 % [95 % interval spoľahlivosti (confidence interval, CI): -5,6; 9,2] s porovnateľnými odpoveďami počas celého obdobia
24-mesiacov. Príslušné hodnoty ACR 20 po 24. mesiacoch boli 59,7 % (190/318) pre skupinu so s.c. podávaným abataceptom a 60,1 % (197/328) pre skupinu so s.c. podávaným adalimumabom. Príslušné hodnoty ACR 50 a ACR 70 po 12. mesiacoch a 24. mesiacoch boli pre abatacept a adalimumab konzistentné a podobné. Upravené priemerné zmeny (štandardná chyba - standard error, SE)
z východiskového stavu DAS28-CRP boli po 24. mesiacoch -2,35 (SE 0,08) [95 % CI: -2,51; -2,19] v skupine so s.c. podávaným abataceptom a -2,33 (SE 0,08) [95 % CI: -2,50; -2,17] v skupine so s.c. podávaným adalimumabom, s podobnými zmenami v priebehu času. Na 24. mesiac dosiahlo
DAS 28 < 2,6 50,6 % (127/251) [95 % CI: 44,4; 56,8] pacientov v skupine s abataceptom a 53,3 % (130/244) [95 % CI: 47,0; 59,5] pacientov v skupine s adalimumabom. Zlepšenie východiskových hodnôt merané podľa HAQ-DI po 24. mesiacoch a v priebehu času bolo medzi s.c. podávaným abataceptom a s.c. podávaným adalimumabom tiež podobné.
Bezpečnosť a hodnotenia štrukturálnych poškodení sa vykonali po jednom a dvoch rokoch. Celkový profil bezpečnosti z hľadiska nežiaducich reakcií bol medzi dvoma skupinami v priebehu obdobia 24-mesiacov podobný. Po 24. mesiacoch sa hlásili nežiaduce reakcie u 41,5 % (132/318) pacientov liečených abataceptom a u 50 % (164/328) pacientov liečených adalimumabom. Závažné nežiaduce reakcie sa hlásili u 3,5 % (11/318) a 6,1 % (20/328) príslušnej skupiny. Po 24. mesiacoch ukončilo liečbu abataceptom 20,8 % (66/318) pacientov a adalimumabom 25,3 % (83/328) pacientov.
V štúdii SC-II sa hlásili závažné infekcie u 3,8 % (12/318) pacientov liečených s.c. abataceptom podávaným jedenkrát týždenne, u žiadneho z nich to neviedlo k vysadeniu liečby a u 5,8 % (19/328) pacientov liečených s.c. adalimumabom každý druhý týždeň, čo viedlo v priebehu 24-mesačného obdobia k 9 vysadeniam liečby.
Frekvencia výskytu lokálnych reakcií v mieste podania injekcie bola 3,8 % (12/318) a 9,1 % (30/328) po 12. mesiacoch (p = 0,006) a 4,1 % (13/318) a 10,4 % (34/328) po 24. mesiacoch po s.c. podávaní abataceptu a po s.c. podávaní adalimumabu, v uvedenom poradí. V priebehu 2-ročného obdobia štúdie sa u 3,8 % (12/318) pacientov liečených abataceptom s.c. a 1,5 % (5/328) pacientov liečených adalimumabom s.c. hlásili autoimunitné ochorenia miernej až strednej závažnosti (napr. psoriáza, Raynaudov fenomén, nodózny erytém).
Štúdia SC-III: Indukcia remisie u pacientov s RA predtým neliečených metotrexátom
Randomizovaná a dvojito zaslepená štúdia hodnotila s.c. podávanie abataceptu v kombinácii
s metotrexátom (abatacept + MTX), monoterapiu s.c. podávaného abataceptu alebo monoterapiu metotrexátom (skupina s MTX) v indukcii remisie po 12 mesiacoch liečby a zachovanie remisie v čase bez liečby po úplnom vysadení liečiva u dospelých pacientov so stredne ťažkou až veľmi aktívnou včasnou fázou reumatoidnej artritídy predtým neliečených MTX so zlými prognostickými faktormi.
Úplné vysadenie liečiva viedlo k strate remisie (návrat k aktivite ochorenia) vo všetkých troch liečených skupinách (abatacept s metotrexátom, samotný abatacept alebo metotrexát) u väčšiny pacientov (tabuľka 3).
Tabuľka 3: Výskyt remisií na konci liečby liečivom a vo fázach po vysadení liečiva v štúdii
SC-III
| Počet pacientov | Abatacept s.c.+ MTXn = 119 | MTXn = 116 | Abatacept s.c. n = 116 |
| Podiel randomizovaných pacientov s indukciou remisie po 12 mesiacoch liečby | |||
| Remisia DAS28a | 60,9 % | 45,2 % | 42,5 % |
| Pomer šancí (95 % CI) oprotiMTX | 2,01 (1,18, 3,43) | N/A | 0,92 (0,55, 1,57) |
| hodnota P | 0,010 | N/A | N/A |
| Klinická remisia SDAIb | 42,0 % | 25,0 % | 29,3% |
| Odhadovaný rozdiel (95 % CI)oproti MTX | 17,02 (4,30, 29,73) | N/A | 4,31 (-7,98, 16,61) |
| Booleanova klinická remisia | 37,0 % | 22,4 % | 26,7 % |
| Odhadovaný rozdiel (95 % CI)oproti MTX | 14,56 (2,19, 26,94) | N/A | 4,31 (-7,62; 16,24) |
| Podiel randomizovaných pacientov v remisii po 12 mesiacoch a po 18 mesiacoch (6 mesiacov po úplnom vysadení liečiva) | |||
| Remisia DAS28a | 14,8 % | 7,8 % | 12,4 % |
| Pomer šancí (95 % CI) oprotiMTX | 2,51 (1,02, 6,18) | N/A | 2,04 (0,81, 5,14) |
| hodnota P | 0,045 | N/A | N/A |
a Remisia definovaná podľa DAS28 (DAS28-CRP < 2,6)
b Kritérium SDAI (SDAI ≤ 3,3)
V Štúdii SC-III boli profily bezpečnosti troch liečených skupín (abatacept + MTX, monoterapia abataceptom, skupina s MTX) celkove podobné. Počas 12-mesačného obdobia liečby sa hlásili nežiaduce reakcie u 44,5 % (53/119), u 41,4 % (48/116) a u 44,0 % (51/116) a závažné nežiaduce reakcie sa hlásili u 2,5 % (3/119), u 2,6 % (3/116) a u 0,9 % (1/116) pacientov liečených v troch liečených skupinách, v uvedenom poradí. Závažné infekcie sa hlásili u 0,8 % (1/119), u 3,4 % (4/116) a 0 % (0/116) pacientov.
Rádiograficky hodnotená odpoveď
Štrukturálne poškodenie kĺbov sa hodnotilo rádiograficky počas dvojročnej doby v štúdiách II, VI a SC-II. Výsledky sa merali pomocou celkového Sharpovho skóre (total Sharp score, TSS) modifikovaného podľa Genanta a jeho zložiek, skóre erózie a skóre zúženia kĺbovej štrbiny (joint space narrowing, JSN).
V štúdii II bola východisková stredná hodnota TSS 31,7 u pacientov liečených abataceptom
a 33,4 u pacientov, ktorí dostávali placebo. Po 12 mesiacoch liečby abatacept/metotrexát znížil rýchlosť progresie štrukturálneho poškodenia v porovnaní s placebom/metotrexátom, ako je uvedené v tabuľke 4. Rýchlosť progresie štrukturálneho poškodenia v 2. roku bola signifikantne nižšia než
v prvom roku u pacientov randomizovaných na abatacept (p < 0,0001). Subjekty, ktoré boli zaradené v dlhodobej predĺženej fáze počas 1 roka dvojito zaslepenej liečby, všetky dostávali abataceptovú liečbu a rádiografická progresia bola skúmaná počas 5 rokov. Údaje boli analyzované v pozorovacej analýze s použitím priemernej zmeny v celkovom skóre od predchádzajúcej každoročnej návštevy. Priemerná zmena od 1. do 2. roka bola 0,41 a 0,74 (n = 290, 130), od 2. do 3. roka bola 0,37 a 0,68
(n = 293, 130) a od 3. do 4. roka bola 0,34 a 0,43 (n = 290, 128) a zmena od 4. do 5. roka u pacientov pôvodne randomizovaných k abataceptu s MTX a placebu s MTX bola 0,26 a 0,29 (n = 233, 114).
Tabuľka 4: Priemerné rádiografické zmeny počas 12 mesiacov v štúdii II
| Parameter | Abatacept/MTXn = 391 | Placebo/MTXn = 195 | p-hodnotaa |
| Celkové Sharpove skóre | 1,21 | 2,32 | 0,012 |
| Skóre erózie | 0,63 | 1,14 | 0,029 |
| Skóre JSN | 0,58 | 1,18 | 0,009 |
a Na základe neparametrickej analýzy.
V štúdii VI bola priemerná zmena TSS počas 12 mesiacov signifikantne nižšia u pacientov liečených abataceptom a metotrexátom v porovnaní s tými pacientami, ktorí boli liečení metotrexátom
a placebom. Po 12 mesiacoch 61 % (148/242) pacientov liečených abataceptom a metotrexátom
a 53 % (128/424) pacientov liečených metotrexátom a placebom nemalo žiadnu progresiu (TSS ≤ 0). Progresia štrukturálneho poškodenia bola nižšia u pacientov užívajúcich pokračujúcu liečbu abataceptom a metotrexátom (počas 24 mesiacov) v porovnaní s pacientmi, ktorí najskôr užívali metotrexát a placebo (počas 12 mesiacov) a boli preradení k abataceptu a metotrexátu počas ďalších 12 mesiacov. Spomedzi pacientov, ktorí boli zaradení do otvorenej 12 mesačnej fázy, 59 % (125/213) tých, ktorí pokračovali v užívaní abataceptu a metotrexátu a 48 % (92/192) pacientov, ktorí najskôr užívali metotrexát a potom prešli na kombináciu s abataceptom, nemalo žiadnu progresiu.
V štúdii SC-II sa hodnotili štrukturálne poškodenia kĺbov rádiograficky a vyjadrené ako zmena
z východiskových hodnôt podľa „van der Heijde-modified Total Sharp Score“ (mTSS) a jeho komponentov. V oboch liečených skupinách sa až do 24. mesiacov pozorovala podobná inhibícia (mTSS (priemer ± štandardná odchýlka [standard deviation, SD] = 0,89 ± 4,13 voči 1,13 ± 8,66), skóre erózie (0,41 ± 2,57 voči 0,41 ± 5,04) a skóre zúženia kĺbovej štrbiny (joint space narrowing, JSN) (0,48 ± 2,18 voči 0,72 ± 3,81)) pre skupinu s abataceptom (n = 257) a adalimumabom (n = 260), v uvedenom poradí.
V štúdii SC-III sa štrukturálne poškodenie kĺbu hodnotilo pomocou NMR. Skupina abatacept + MTX mala menej progresívne štrukturálne poškodenie v porovnaní so skupinou s MTX pomocou vyjadrenia priemerného rozdielu liečby v skupine s abataceptom + MTX oproti skupine s MTX (tabuľka 5).
Tabuľka 5: NMR hodnotenie štrukturálnych a zápalových zmien v štúdii SC-III
| Priemerný rozdiel liečby medzi s.c. podávaným abataceptom + MTX oproti MTX po 12 mesiacoch (95 % CI)* | |
| Skóre erózie NMR | -1,22 (-2,20; -0,25) |
| Skóre Osteitídy/Edému kosti NMR | -1,43 (-2,68; -0,18) |
| Skóre synovitídy NMR | -1,60 (-2,42; -0,78) |
* n = 119 pre s.c. podávaný abatacept + MTX; n = 116 pre MTX
Odpoveď podľa fyzických funkcií
Zlepšenie fyzických funkcií sa meralo pomocou dotazníka na hodnotenie zdravia podľa indexu invalidity (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI) v štúdiách II, III, IV, V a VI a modifikovaného HAQ-DI v štúdii I. V štúdii SC-I bolo zlepšenie z východiskovej hodnoty meranej HAQ-DI počas 6 mesiacov a po tomto období podobné medzi subkutánnym a intravenóznym podaním. Výsledky zo štúdií II, III a VI sú uvedené v tabuľke 6.
Tabuľka 6: Zlepšenie fyzických funkcií v kontrolovaných skúšaniach
| Bez predchádzajúcej liečby metotrexátom | Nedostatočná odpoveď na metotrexát | Nedostatočná odpoveď na inhibítor TNF | ||||
| Štúdia VI | Štúdia II | Štúdia III | ||||
| Index invalidity podľa HAQc | Abatacepta+MTX | Placebo+MTX | Abatacepta+MTX | Placebo+MTX | Abatacepta+DMARDb | Placebo+DMARDb |
| Východisková hodnota (priemerná) | 1,7(n = 254) | 1,7(n = 251) | 1,69(n = 422) | 1,69(n = 212) | 1,83(n = 249) | 1,82(n = 130) |
| Priemerné zlepšenie od východiskovej hodnoty | ||||||
| 6. mesiac | 0,85 | 0,68 | 0,59*** | 0,40 | 0,45*** | 0,11 |
| (n = 250) | (n = 249) | (n=420) | (n = 211) | (n = 249) | (n = 130) | |
| 12. mesiac | 0,96 | 0,76 | 0,66*** | 0,37 | NAe | NAe |
| (n = 254) | (n = 251) | (n = 422) | (n = 212) | |||
| Podiel pacientov s klinicky významným zlepšenímd | ||||||
| 6. mesiac | 72 %† | 63 % | 61 %*** | 45 % | 47 %*** | 23 % |
| 12. mesiac | 72 %† | 62 % | 64 %*** | 39 % | NAe | NAe |
*** p < 0,001, abatacept oproti placebu.
† p < 0,05, abatacept a MTX oproti MTS a placebu
a Fixná dávka rovnajúca sa približne 10 mg/kg (pozri časť 4.2).
b Súbežne používané DMARD zahŕňali jedno alebo viaceré z nasledujúcich liečiv: metotrexát, chlorochín/hydroxychlorochín, sulfasalazín, leflunomid, azatioprin, zlato a anakinru.
c Dotazník na hodnotenie zdravia; 0 = najlepšie, 3 = najhoršie; 20 otázok; 8 kategórií: obliekanie a starostlivosť o výzor, vstávanie, jedenie, chôdza, hygiena, schopnosť dosiahnuť na predmety, schopnosť uchopiť predmety a činnosti.
d Zníženie v HAQ-DI o ≥ 0,3 jednotiek od východiskovej hodnoty.
e Po 6 mesiacoch dostali pacienti možnosť zaradenia do otvorenej štúdie.
V štúdii II si medzi pacientmi s klinicky významným zlepšením v 12. mesiaci 88 % udržalo odpoveď v 18. mesiaci a 85 % si udržalo odpoveď v 24. mesiaci. Počas otvorených fáz štúdií I, II, III a VI sa zlepšenie vo fyzických funkciách udržalo počas 7 rokov (štúdia I), 5 rokov (štúdia II), 5 rokov (štúdia III) a 2 rokov (štúdia VI).
V štúdii SC-III bol podiel jedincov s HAQ odpoveďou meranou podľa klinicky významného zlepšenia fyzických funkcií (pokles skóre HAQ-D1 o > 0,3 z východiskového stavu) vyšší v skupine
s abataceptom + MTX oproti skupine s MTX po 12. mesiaci (65,5 % oproti 44,0 %, v uvedenom poradí; rozdiel liečby oproti skupine s MTX 21,6 % [95 % CI: 8,3; 34,9]).
Zdravotné výsledky a kvalita života súvisiaca so zdravím
Kvalita života súvisiaca so zdravím sa hodnotila pomocou SF-36 (skrátenej formy dotazníka) po
6 mesiacoch v štúdiách I, II a III a po 12 mesiacoch v štúdiách I a II. V týchto štúdiách sa v skupine s abataceptom v porovnaní so skupinou s placebom pozorovalo klinicky a štatisticky významné zlepšenie vo všetkých 8 oblastiach SF-36 (4 oblasti fyzického zdravia: fyzické funkcie, obmedzenia kvôli fyzickým problémom, telesná bolesť, celkové zdravie; a 4 oblasti duševného zdravia: vitalita, sociálne funkcie, obmedzenia kvôli emocionálnym problémom, duševné zdravie), ako aj v súhrne
zložiek fyzického zdravia (Physical Component Summary, PCS) a v súhrne zložiek duševného zdravia (Mental Component Summary, MCS). V štúdii VI sa zlepšenie pozorovalo u oboch PCS a MCS počas
12 mesiacov v skupine abataceptu a metotrexátu v porovnaní so skupinou metotrexát a placebo
a udržalo sa počas 2 rokov.
Štúdia VII: Bezpečnosť abataceptu u pacientov s alebo bez úspechu liečby predchádzajúcim inhibítorom TNF
Fáza otvorenej štúdie s intravenózne podaným abataceptom v pozadí nebiologických DMARD prebiehala u pacientov s aktívnou formou RA, ktorí adekvátne neodpovedali na predchádzajúcu (neúspech počas najmenej 2 mesiacov; n = 449) alebo súčasnú liečbu (žiadne obdobie zlyhania;
n = 597) inhibítorom TNF (štúdia VII). Základný výsledok, výskyt nežiaducich účinkov, závažných nežiaducich účinkov a prerušenie liečby kvôli nežiaducim účinkom v priebehu 6 mesiacov liečby, boli podobné u tých, ktorí užívali inhibítor TNF pred alebo súčasne pri zaradení do štúdie, ako bol výskyt závažných infekcií.
Štúdia SC-I: Naplnené injekčné pero podštúdia
Pacienti v podštúdii (n = 117) otvorenej predĺženej štúdie SC-I dostali subkutánne 125 mg abataceptu, ktorý sa podával týždenne pomocou naplnenej injekčnej striekačky počas minimálne 4 mesiacov
a potom boli prestavení na dostávanie 125 mg abataceptu s.c., ktorý sa podával týždenne pomocou naplneného injekčného pera počas 12 týždňov. Vypočítaný geometrický priemer abataceptu
v rovnovážnom stave pri minimálnej koncentrácii (Cminss) bol 25,3 μg/ml pri subkutánnom naplnenom injekčnom pere a 27,8 μg/ml pri subkutánnej naplnenej injekčnej striekačke s pomerom 0,91 [90 % CI: 0,83; 1,00]. Počas 12-týždňového obdobia podštúdie s naplneným injekčným perom nedošlo k žiadnym úmrtiam ani k súvisiacim závažným nežiaducim udalostiam. Traja pacienti mali závažné nežiaduce udalosti (pooperačná infekcia rany, chrípka H1N1 a ischémia myokardu, každá
u 1 pacienta), ktoré sa nepovažovali za súvisiace so skúšaným liečivom. Počas tohto obdobia došlo ku šiestim úplným ukončeniam podávania, iba u jedného z nich to bolo spôsobené nežiaducou udalosťou (závažná nežiaduca udalosť pooperačná infekcia rany). Dvaja pacienti (2/117; 1,7 %) používajúci s.c. naplnené injekčné pero mali lokálne reakcie v mieste podania injekcie.
Klinická účinnosť a bezpečnosť u dospelých so psoriatickou artritídou
Účinnosť a bezpečnosť abataceptu sa hodnotili v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach (štúdie PsA-I a PsA-II) s dospelými pacientmi vo veku 18 rokov a staršími. Pacienti mali aktívnu PsA (≥ 3 opuchnuté kĺby a ≥ 3 bolestivé kĺby) napriek predchádzajúcej liečbe terapiou DMARD a mali jednu zdokumentovanú psoriatickú kožnú léziu
s minimálnym priemerom 2 cm.
V štúdii PsA-I dostalo 170 pacientov intravenózne placebo alebo abatacept na 1., 15., 29. deň a potom každých 28 dní spôsobom dvojitého zaslepenia počas 24 týždňov, po ktorých nasledovala otvorená fáza abataceptom v dávke 10 mg/kg intravenózne každých 28 dní. Pacienti boli randomizovaní na podávanie placeba alebo abataceptu v dávke 3 mg/kg, 10 mg/kg alebo dve dávky 30 mg/kg, po ktorých nasledovala dávka 10 mg/kg, bez možnosti vystúpenia počas 24 týždňov, po ktorých nasledovala otvorená fáza abataceptom v dávke 10 mg/kg mesačne intravenózne každý mesiac.
Pacientom bolo počas skúšania umožnené súbežne užívať stabilné dávky metotrexátu, nízke dávky kortikosteroidov (zodpovedajúce ≤ 10 mg prednizónu) a/alebo NSAID.
V štúdii PsA-II bolo randomizovaných v pomere 1:1 424 pacientov na subkutnánne podávanie spôsobom dvojito zaslepenia týždenných dávok placeba alebo abataceptu 125 mg bez nasycovacej dávky počas 24 týždňov, po ktorých nasledovala otvorená fáza abataceptom v dávke 125 mg subkutnánne týždenne. Pacientom bolo počas skúšania umožnené súbežne užívať stabilné dávky metotrexátu, sulfasalazínu, leflunomidu, hydroxychlorochínu, nízke dávky kortikosteroidov (zodpovedajúce ≤ 10 mg prednizónu) a/alebo NSAID. Pacienti, ktorí nedosiahli minimálne 20 % zlepšenie od východiskového stavu v ich opuchu a bolesti kĺbu počítanom v 16. týždni boli vyradení z otvorenej fázy abataceptom v dávke 125 mg subkutnánne týždenne.
Primárnym koncovým ukazovateľom oboch štúdií PsA-I a PsA-II bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20 v 24. týždni (169. deň).
Klinická odpoveď
Prejavy a symptómy
Percento pacientov, ktorí dosiahli odpovede ACR 20, 50 alebo 70 pri odporúčanej dávke abataceptu v štúdiách PsA-I (10 mg/kg intravenózne) a PsA-II (125 mg subkutnánne) sú uvedené nižšie
v tabuľke 7.
Tabuľka 7: Podiel pacientov s odpoveďami ACR v 24. týždni v štúdiách PsA-I a PsA-II
| PsA-Ia | PsA-IIb,c | |||||
| Abatacept 10 mg/kg i.v.N = 40 | Placebo N = 42 | Odhadovanýrozdiel (95 % CI) | Abatacept 125 mg s.c.N = 213 | Placebo N = 211 | Odhadovanýrozdiel (95 % CI) | |
| ACR 20 | 47,5 %* | 19,0 % | 28,7 (9,4; 48,0) | 39,4 %* | 22,3 % | 17,2 (8,7; 25,6) |
| ACR 50 | 25,0 % | 2,4 % | 22,7 (8,6; 36,9) | 19,2 % | 12,3 % | 6,9 (0,1; 13,7) |
| ACR 70 | 12,5 % | 0 % | 12,5 (2,3; 22,7) | 10,3 % | 6,6 % | 3,7 (-1,5; 8,9) |
* p < 0,05 oproti placebu, p hodnoty sa nehodnotili pre ACR 50 a ACR 70.
a 37 % pacientov sa predtým liečilo inhibítorom TNF.
b 61 % pacientov sa predtým liečilo inhibítorom TNF.
c Pacienti, ktorí mali nižšie ako 20 % zlepšenie v bolesti alebo opuchu kĺbu počítané v 16. týždni dosiahli kritérium na vyradenie a boli považovaní za nereagujúcich na liečbu.
Signifikantne vyšší podiel pacientov dosiahol odpoveď ACR 20 po intravenóznej liečbe abataceptom v dávke 10 mg/kg v PsA-I alebo po subkutnánnom podávaní dávky 125 mg v PsA-II v porovnaní
s placebom v 24. týždni vo všetkých populáciách štúdie. V oboch štúdiách sa pozorovali vyššie odpovede ACR 20 po abatacepte voči placebu bez ohľadu na predchádzajúcu liečbu inhibítorom TNF. V menšej štúdii PsA-I boli odpovede ACR 20 po intravenóznom podávaní abataceptu v dávke
10 mg/kg oproti placebu u pacientov, ktorí sa predtým neliečili inhibítorom TNF 55,6 % voči 20,0 %, v uvedenom poradí, a u pacientov, ktorí sa predtým liečili inhibítorom TNF boli 30,8 % voči 16,7 %, v uvedenom poradí. V štúdii PsA-II boli odpovede ACR 20 po subkutánnom podávaní abataceptu
v dávke 125 mg oproti placebu u pacientov, ktorí sa predtým neliečili inhibítorom TNF 44,0 % voči 22,2 %, v uvedenom poradí (21,9 [8,3; 35,6], odhadovaný rozdiel [95 % CI]) a u pacientov, ktorí sa predtým liečili inhibítorom TNF boli 36,4 % oproti 22,3 %, v uvedenom poradí (14,0 [3,3; 24,8], odhadovaný rozdiel [95 % CI]).
Vyššie odpovede ACR 20 sa pozorovali v štúdii PsA-II po subkutánnej dávke abataceptu 125 mg oproti placebu bez ohľadu na súbežnú nebiologickú liečbu DMARD. Odpovede ACR 20 boli po subkutánnej dávke abataceptu 125 mg voči placebu u pacientov, ktorí neužívali nebiologickú liečbu DMARD 27,3 % voči 12,1 %, v uvedenom poradí, (15,15 [1,83; 28,47], odhadovaný rozdiel
[95 % CI]) a u pacientov, ktorí užívali nebiologickú DMARD boli 44,9 % voči 26,9 %, v uvedenom poradí, (18,00 [7,20; 28,81], odhadovaný rozdiel [95 % CI]). V štúdiách PsA-I a PsA-II sa zachovali klinické odpovede alebo pokračovalo zlepšenie až do jedného roka.
Štrukturálna odpoveď
V štúdii PsA-II bol podiel pacientov bez röntgenografickej progresie (≤ 0 zmena od východiskového stavu) v celkovom PsA modifikovanom röntgenovom skóre podľa Sharp-van der Heijde (SHS)
v 24. týždni vyšší po subkutnánnej dávke abataceptu 125 mg (42,7 %) než po placebe (32,7 %) (10,0 [1,0; 19,1] odhadovaný rozdiel [95 % CI]).
Odpoveď podľa fyzickej funkcie
V štúdii PsA-I bol v 24. týždni podiel pacientov s ≥ 0,30 znížením skóre HAQ-DI od východiskového stavu 45,0 % po intravenóznom podávaní abataceptu oproti 19,0 % po placebe (26,1 [6,8; 45,5] odhadovaný rozdiel [95 % CI]). V štúdii PsA-II bol podiel pacientov s minimálne 0,35 znížením skóre HAQ-DI od východiskového stavu 31,0 % po abatacepte voči 23,7 % po placebe (7,2 [-1,1; 15,6] odhadovaný rozdiel [95 % CI]). V oboch štúdiách PsA-I a PsA-II sa pri pokračovaní liečby abataceptom až do 1 roka zachovalo zlepšenie v skóre HAQ-DI alebo sa zlepšilo.
V skóre PASI neboli zaznamenané žiadne signifikantné zmeny po liečbe abataceptom v priebehu 24-týždňového obdobia dvojitého zaslepenia. Pacienti zaradení do oboch štúdií PsA mali miernu až stredne závažnú psoriázu s mediánom skóre PASI 8,6 v PsA-I a 4,5 v PsA-II. V štúdii PsA-I bol
podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď PASI 50 28,6 % po abatacepte voči 14,3 % po placebe (14,3 [-15,3; 43,9] odhadovaný rozdiel [95 % CI]) a podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď PASI 75 bol 14,3 % po abatacepte voči 4,8 % po placebe (9,5 [-13,0; 32,0] odhadovaný rozdiel [95 % CI]). V štúdii PsA-II bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď PASI 50 26,7 % po abatacepte voči 19,6 % po placebe (7,3 [-2,2; 16,7] odhadovaný rozdiel [95 % CI]) a podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď PASI 75 bol 16,4 % po abatacepte voči 10,1 % po placebe (6,4 [-1,3; 14,1], odhadovaný rozdiel
[95 % CI]).
Pediatrická populácia
ORENCIA prášok na koncentrát na infúzny roztok a ORENCIA injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke sú schválené pre pediatrických pacientov s pJIA. Pozrite si SmPC lieku ORENCIA prášok na koncentrát na infúzny roztok 250 mg a ORENCIA injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke 125 mg, 87,5 mg a 50 mg.
Reumatoidná artritída u dospelých
Geometrický priemer (90 % interval spoľahlivosti) biologickej dostupnosti abataceptu po subkutánnom podaní v porovnaní s intravenóznym podaním je 78,6 % (64,7 %, 95,6 %). Priemer (rozsah) cmin a cmax v rovnovážnom stave dosiahol po 85 dňoch liečby 32,5 μg/ml (6,6 až 113,8 μg/ml) a 48,1 μg/ml (9,8 až 132,4 μg/ml) v uvedenom poradí. Priemerné odhady systémového klírensu
(0,28 ml/h/kg), distribučného objemu (0,11 l/kg) a terminálneho polčasu (14,3 dní) boli porovnateľné medzi subkutánnym a intravenóznym podaním.
Vykonala sa jediná štúdia zameraná na určenie vplyvu monoterapie abataceptom na imunogenicitu po subkutánnom podaní bez záťažovej intravenóznej dávky. Keď sa počiatočná intravenózna dávka nepodala, priemerná minimálna koncentrácia 12,6 μg/ml sa dosiahla po 2 týždňoch podávania.
V priebehu tejto štúdie sa účinok prejavil v súlade so štúdiami, ktoré zahŕňali intravenóznu záťažovú dávku, vplyv bez intravenóznej dávky na nástup účinku sa však formálne neskúmal.
V súlade s údajmi o intravenóznom podaní, populačné farmakokinetické analýzy so subkutánne podaným abataceptom u pacientov s RA odhalili tendenciu k vyššiemu klírensu abataceptu spojenú so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou. Vek a pohlavie (po úprave vzhľadom k telesnej hmotnosti) neovplyvnili zdanlivý klírens. Súbežne úžívané MTX, NSAID, kortikosteroidy a inhibítory TNF neovplyvnili zdanlivý klírens abataceptu.
Psoriatická artritída u dospelých
V štúdii PsA-I boli pacienti randomizovaní na intravenózne podávanie placeba alebo abataceptu v dávke 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg) alebo dve dávky 30 mg/kg, po ktorých
nasledovala dávka 10 mg/kg (30/10 mg/kg) na 1., 15., 29. deň a potom každých 28 dní. V tejto štúdii boli koncentrácie abataceptu v rovnovážnom stave súvisiace s dávkou. Geometrický priemer (CV%)
cmin na 169. deň bol 7,8 μg/ml (56,3 %) po režime liečby 3/3 mg/kg, 24,3 μg/ml (40,8 %) po
10/10 mg/kg a 26,6 μg/ml (39,0 %) po 30/10 mg/kg.
V štúdii PsA-II po týždennom subkutánnom podávaní abataceptu v dávke 125 mg sa dosiahol rovnovážny stav abataceptu na 57. deň s geometrickým priemerom (CV%) cmin v rozsahu od 22,3 (54,2 %) do 25,6 (47,7 %) μg/ml na 57. až 169. deň, v uvedenom poradí.
V súlade s výsledkami pozorovanými skoršie u pacientov s RA odhalila populačná farmakokinetická analýza pre abatacept u pacientov s PsA, že mali so zvyšovaním sa telesnej hmotnosti sklon ku vyššiemu klírensu (l/h) abataceptu.
Farmaceutické informácie - ORENCIA 1 ml/125 mg
Sacharóza Poloxamér 188
Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Hydrogenfosforečnan sodný bezvodý
Voda na injekciu
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Jeden ml naplnená injekčná striekačka (sklo typu 1) v naplnenom injekčnom pere. Sklenená injekčná striekačka typu 1 má zátku a pripevnenú ihlu z nehrdzavejúcej ocele pokrytú s tvrdým krytom ihly.
Balenie obsahuje 4 naplnené injekčné perá a multibalenie obsahuje 12 naplnených injekčných pier (3 balenia po 4).
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Liek je určený len na jednorazové použitie. Po vybratí naplneného injekčného pera z chladničky a pred podaním injekcie ORENCIE sa má naplnené injekčné pero ponechať pri izbovej teplote počas
30 minút. Injekčné pero sa nemá pretrepať.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.