Ziihera 300 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Ziihera 300 mg
Ziihera v monoterapii je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s neresekovateľným lokálne pokročilým alebo metastatickým HER2-pozitívnym (IHC 3+) karcinómom žlčových ciest (biliary tract cancer, BTC), ktorí podstúpili minimálne jeden predchádzajúci systémový liečebný režim (výber pacientov na základe biomarkerov je uvedený v časti 4.2).
Liečbu Ziiherou musí začať lekár so skúsenosťami s diagnostikou a liečbou pacientov s karcinómom žlčových ciest. Musí ju podávať kvalifikovaný zdravotnícky pracovník, ktorý má k dispozícii vhodné vybavenie na resuscitáciu.
Výber pacientov
U pacientov liečených Ziiherou z dôvodu BTC má byť zdokumentovaný stav HER2-pozitívneho nádoru, definovaný imunohistochemicky (immunohistochemistry, IHC) ako skóre 3 + vyhodnotený pomocou diagnostickej zdravotníckej pomôcky in vitro (in vitro diagnostic, IVD) s označením CE so zodpovedajúcim zamýšľaným účelom. Ak nie je k dispozícii IVD s označením CE, má sa použiť iný validovaný test.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka Ziihery je 20 mg/kg, podávaná intravenóznou infúziou každé 2 týždne (každých 14 dní) až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Trvanie infúzie je uvedené v tabuľke 4.
Premedikácia
Aby sa predišlo možným reakciám súvisiacim s infúziou, premedikácia sa má podať 30 až 60 minút pred každou infúziou. Odporúča sa, aby premedikácia obsahovala kortikosteroid, antihistaminikum a antipyretikum (pozri časť 4.4).
Úpravy dávky pri dysfunkcii ľavej komory
Na začiatku a v pravidelných intervaloch počas liečby sa má zhodnotiť funkcia ľavej komory. Odporúčania týkajúce sa úpravy dávky v prípade zníženia ejekčnej frakcie ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF) sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1. Úpravy dávky pri dysfunkcii ľavej komory
| Dysfunkcia ľavej komory(pozri časť 4.4) | Závažnosť | Úprava liečby |
| Absolútny pokles LVEFo ≥16 % bodov v porovnaní so vstupnou východiskovou hodnotou | v liečbe do 4 až 8 týždňov. | |
| Hodnota LVEF pod 50 %a absolútny pokles o ≥10 % bodov v porovnaní so vstupnou východiskovou hodnotou |
-
Zastavte liečbu na minimálne 4 týždne.
-
Zopakujte hodnotenie LVEF do 4 týždňov.
-
Ak sa LVEF vráti do normálnych hraníc a absolútny pokles je ≤15 % bodov oproti východiskovej hodnote, pokračujte
-
Ak sa LVEF neobnoví na 15 % bodov oproti východiskovej hodnote, liečbu natrvalo ukončite.
Úpravy dávky pre reakcie súvisiace s infúziou
Liečba reakcií súvisiacich s infúziou (infusion related reaction, IRR) môže vyžadovať zníženie rýchlosti infúzie, prerušenie dávky alebo ukončenie liečby, ako je opísané v tabuľke 2.
Tabuľka 2. Úpravy dávky a trvania infúzie pri reakciách súvisiacich s infúziou
| Reakcie súvisiace s infúziou(pozri časti 4.4a 4.8) | Závažnosť | Úprava liečby |
| Mierne (stupeň 1) | ||
| Stredné (stupeň 2) | ||
| Závažné (stupeň 3) | ||
| Život ohrozujúce (stupeň 4) |
-
Znížte rýchlosť infúzie o 50 %.
-
Následné infúzie majú začať s takto zníženou rýchlosťou.
-
Rýchlosť infúzie pri ďalších infúziách sa môže postupne zvyšovať až na rýchlosť pred príznakmi, ak je tolerovaná.
-
Okamžite zastavte infúziu.
-
Nasaďte vhodnú liečbu.
-
Po ústupe príznakov obnovte infúziu na 50 % predchádzajúcej rýchlosti infúzie.
-
Rýchlosť infúzie pri ďalších infúziách sa môže postupne zvyšovať až na rýchlosť pred príznakmi, ak je tolerovaná.
-
Okamžite zastavte infúziu.
-
Okamžite nasaďte vhodnú liečbu.
-
Po ústupe príznakov pri ďalšej plánovanej dávke obnovte infúziu na 50 % predchádzajúcej rýchlosti infúzie.
-
Pri opakovaných príznakoch stupňa 3 liečbu natrvalo ukončite.
-
Okamžite zastavte infúziu.
-
Okamžite nasaďte vhodnú liečbu.
-
Liečbu natrvalo ukončite.
Úpravy dávky pre pneumonitídu
Liečba pneumonitídy môže vyžadovať ukončenie liečby, ako opisuje tabuľka 3.
Tabuľka 3. Úpravy dávky pre pneumonitídu
| Pneumonitída (pozri časť 4.4) | Závažnosť | Úprava liečby |
| Potvrdený stupeň ≥ 2 |
-
Natrvalo ukončite liečbu.
Vynechanie dávky
Ak pacient vynechá dávku Ziihery, plánovaná dávka sa má podať čo najskôr. Schéma podávania sa má upraviť tak, aby sa dodržal 2-týždňový interval medzi dávkami.
Osobitné populácie
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR 30 až 89 ml/min
odhadnutá pomocou CKD-EPI) sa úprava dávky nevyžaduje. Zanidatamab nebol hodnotený
u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a u pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek s dialýzou alebo bez nej. Vzhľadom na malú účasť obličkových procesov na klírense zanidatamabu sa však u pacientov s poruchou funkcie obličiek žiadna úprava dávky neodporúča, pretože sa neočakáva žiadny rozdiel v expozícii (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Úprava dávky nie je potrebná u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín
≤ horná hranica normy (ULN) a aspartátaminotransferáza (AST) > ULN alebo celkový bilirubín medzi 1- a 1,5-násobkom ULN a akákoľvek hodnota AST). Zanidatamab nebol hodnotený u pacientov so strednou (celkový bilirubín > 1,5 až ≤ 3 ULN a akákoľvek hodnota AST) až závažnou (celkový bilirubín > 3 ULN a akákoľvek hodnota AST) poruchou funkcie pečene. Vzhľadom na malú účasť pečeňových procesov na klírense zanidatamabu sa však u pacientov s poruchou funkcie pečene žiadna úprava dávky neodporúča, pretože sa neočakáva žiadny rozdiel v expozícii (pozri časť 5.2).
Starší pacienti
U pacientov vo veku 65 a viac rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Deti mladšie ako 18 rokov neboli do klinických skúšaní zahrnuté. Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetika zanidatamabu preto neboli v tejto populácii stanovené.
Spôsob podávania
Ziihera sa podáva intravenóznou infúziou. Nesmie sa podávať rýchlym intravenóznom vstreknutím alebo ako rýchla jednorazová bolusová injekcia.
Zriedený infúzny roztok musí mať konečnú koncentráciu 0,4 až 6 mg/ml zanidatamabu. Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Tabuľka 4. Odporúčané trvanie infúzie
| Dávka | Trvanie infúzie |
| Prvá a druhá | 120 – 150 minút |
| Tretia a štvrtá | 90 minút, ak boli predchádzajúce infúzie dobre tolerované |
| Nasledujúce | 60 minút, ak boli predchádzajúce infúzie dobre tolerované |
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Embryofetálna toxicita, gravidita a antikoncepcia
Na základe mechanizmu účinku môže zanidatamab pri podaní gravidnej žene spôsobiť poškodenie plodu. V hláseniach po uvedení iných protilátok zameraných na HER2 na trh malo použitie počas gravidity za následok prípady oligohydramniónu prejavujúce sa pľúcnou hypopláziou, abnormalitami skeletu a novorodeneckou úmrtnosťou (pozri časť 4.6).
Pacientky sa majú upozorniť, aby počas liečby Ziiherou neotehotneli. Pred začatím liečby sa má vykonať tehotenský test na vylúčenie tehotenstva.
Pacientky vo fertilnom veku majú používať účinnú metódu antikoncepcie počas liečby Ziiherou a počas 4 mesiacov po poslednej dávke (pozri časť 4.6).
Dysfunkcia ľavej komory
Pri liekoch, ktoré blokujú aktivitu HER2, vrátane zanidatamabu, bolo hlásené zníženie LVEF. LVEF sa má posúdiť echokardiografickým vyšetrením alebo rádionuklidovou ventrikulografiou (sken MUGA) pred začatím liečby Ziiherou a v pravidelných intervaloch počas liečby, aby sa zabezpečilo, že LVEF je v normálnych medziach. Ak sa LVEF zníži a nezlepší sa alebo sa pri následnom hodnotení ďalej zníži, podávanie Ziihery sa má ukončiť podľa odporúčaní v tabuľke 1 (pozri časť 4.2).
Zanidatamab sa neskúmal u pacientov s hodnotou LVEF pred liečbou <50 %, s anamnézou infarktu myokardu alebo nestabilnej angíny pectoris v priebehu 6 mesiacov, s hladinami troponínu zodpovedajúcimi infarktu myokardu alebo s klinicky významným srdcovým ochorením, ako je komorová arytmia vyžadujúca liečbu, nekontrolovaná hypertenzia alebo akékoľvek symptomatické kongestívne srdcové zlyhanie (congestive heart failure, CHF) v anamnéze.
Reakcie súvisiace s infúziou
Ziihera môže spôsobiť reakcie súvisiace s infúziou (infusion related reactions, IRR) (pozri časť 4.8). Pred každou dávkou sa má podávať premedikácia na zníženie rizika IRR (pozri časť 4.2).
Pacienti majú byť počas podávania a podľa klinickej indikácie aj po ukončení infúzie sledovaní, či sa u nich neprejavujú príznaky IRR. K dispozícii na okamžité použitie majú byť vhodné pohotovostné lieky a vybavenie na liečbu IRR a IRR sa má liečiť podľa odporúčaní v tabuľke 2 (pozri časť 4.2).
Pneumonitída
Pri liekoch blokujúcich aktivitu HER2 vrátane Ziihery bola hlásená pneumonitída. Pneumonitída bola v klinických štúdiách hlásená u 0,4 % z 233 pacientov liečených 20 mg/kg Ziihery podávanej intravenózne v monoterapii. Pacienti majú byť sledovaní na prejavy a príznaky pneumonitídy.
V prípade potvrdenej pneumonitídy ≥ 2. stupňa sa má liečba natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2). Pomocné látky so známym účinkom
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Polysorbát 20
Tento liek obsahuje 0,63 mg polysorbátu 20 v každej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 0,105 mg/ml.
Polysorbáty môžu vyvolávať alergické reakcie.
Neuskutočnili sa žiadne špecializované klinické štúdie hodnotiace potenciál zanidatamabu pre liekové interakcie. Zanidatamab je protilátka, od ktorej sa neočakáva vplyv na enzýmy cytochrómu P450. Nie je tiež známe, že by zanidatamab pôsobil na mechanizmy súvisiace s prozápalovými cytokínmi alebo na akýkoľvek mechanizmus súvisiaci s prozápalovými cytokínmi, ktorý by mohol ovplyvniť farmakokinetiku (FK) súbežne podávaných liekov.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien
Na vylúčenie tehotenstva musia ženy vo fertilnom veku pred začatím liečby Ziiherou podstúpiť tehotenský test.
Na základe mechanizmu účinku môže zanidatamab pri podávaní počas gravidity spôsobiť poškodenie embrya a plodu. Pacientky musia počas liečby Ziiherou a 4 mesiace po poslednej dávke používať účinnú antikoncepciu.
Gravidita
Na základe mechanizmu účinku môže zanidatamab pri podaní tehotnej žene spôsobiť poškodenie plodu. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití zanidatamabu počas gravidity u ľudí alebo zvierat. V hláseniach po uvedení iných protilátok zameraných na HER2 na trh malo použitie počas gravidity za následok prípady oligohydramniónu prejavujúce sa pľúcnou hypopláziou, abnormalitami skeletu a novorodeneckou úmrtnosťou. Ziihera sa neodporúča používať počas gravidity alebo u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu. Pacientky majú byť poučené o možných rizikách pre plod.
Ženy, ktoré dostávali Ziiheru počas gravidity alebo v priebehu 4 mesiacov pred počatím, musia byť sledované kvôli riziku oligohydramniónu. V prípade výskytu oligohydramniónu sa má vykonať vyšetrenie plodu, ktoré je primerané gestačnému veku a zodpovedá miestnym štandardom starostlivosti.
Dojčenie
Nie je známe, či sa zanidatamab vylučuje do ľudského mlieka, alebo aký má vplyv na dojčené dieťa či tvorbu mlieka.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť liečbu sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby Ziiherou pre ženu. Pri tomto zvažovaní sa má zohľadniť aj 4-mesačné
„washout“ obdobie po poslednej dávke (pozri časť 5.2).
Fertilita
Štúdie fertility sa so zanidatamabom nevykonali.
Zanidatamab má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri užívaní Ziihery bola hlásená únava. Preto majú byť pacienti upozornení na opatrnosť pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.
Súhrn bezpečnostného profilu
Súhrnné populačné údaje o bezpečnosti Ziihery odrážajú expozíciu 233 pacientov, ktorým bola podávaná Ziihera v dávke 20 mg/kg intravenózne v monoterapii v dvoch jednoramenných klinických
skúšaniach. Z 233 pacientov, ktorí dostávali Ziiheru, bolo 39 % exponovaných po dobu 6 mesiacov alebo dlhšie a 17 % bolo exponovaných dlhšie ako jeden rok.
Z poolovaných údajov boli závažné nežiaduce reakcie pozorované u 8,2 % pacientov. Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami boli hnačka (1,7 %) a únava (1,3 %).
Najčastejšími nežiaducimi reakciami v poolovaných údajoch boli hnačka (48,5 %), reakcia súvisiaca s infúziou (30,5 %), únava (26,2 %), anémia (21,9 %) a vyrážka (21,5 %).
Bezpečnosť Ziihery u dospelých pacientov s BTC (N = 87) bola hodnotená v štúdii 203, otvorenom, multicentrickom skúšaní s viacerými kohortami.
V štúdii 203 (N = 87) sa závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 16,1 % pacientov. Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami boli hnačka (2,3 %), únava (2,3 %) a zvýšené hladiny alanínaminotransferázy (2,3 %).
Najčastejšími nežiaducimi reakciami v štúdii 203 (N = 87) boli hnačka (46 %), reakcia súvisiaca s infúziou (33,3 %), bolesť brucha (26,4 %), anémia (25,3 %) a únava (24,1 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Ak nie je uvedené inak, frekvencie nežiaducich reakcií sú založené na frekvenciách všetkých nežiaducich udalostí zistených u 233 pacientov vystavených liečbe Ziiherou v dávke 20 mg/kg podávanej intravenózne ako jediná látka v dvoch jednoramenných klinických skúšaniach.
Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov, ktorí dostávali Ziiheru v monoterapii, uvedené
v súhrnných populačných údajoch o bezpečnosti (N = 233)
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Veľmi časté | Anémia* |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Veľmi časté | Znížená chuť do jedla |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Časté | Znížená ejekčná frakcia* |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi časté | Hnačka* |
| Bolesť bruchaa | ||
| Nevoľnosť | ||
| Vracanie | ||
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Veľmi časté | Zvýšená hladina alanínaminotransferázy (ALT)* |
| Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST)* | ||
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | Veľmi časté | Vyrážkab |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Veľmi časté | Únavac |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | Veľmi časté | Reakcia súvisiaca s infúziou* |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Menej časté | Pneumonitída |
a Bolesť brucha zahŕňa bolesť brucha a bolesť hornej časti brucha.
b Vyrážka zahŕňa akneiformnú dermatitídu, vyrážku, makulo-papulóznu vyrážku, svrbiacu vyrážku a žihľavku.
c Únava zahŕňa asténiu, únavu a malátnosť.
* Pozri „Popis vybraných nežiaducich reakcií“ nižšie.
Popis vybraných nežiaducich reakcií v súhrnných populačných údajoch o bezpečnosti (N = 233)
Hnačka
Hnačka bola hlásená u 48,5 % pacientov, ktorí dostávali Ziiheru. Výskyt udalostí stupňa 3 u pacientov bol 5,2 % a neboli pozorované žiadne udalosti stupňa 4 a 5. Medián času do prvého výskytu bol 10 dní a medián času do vymiznutia príznakov bol 3 dni. Dávka Ziihery bola znížená z dôvodu hnačky
u 1,3 % pacientov a pozastavená alebo odložená u 2,6 % pacientov. Nedošlo k žiadnemu ukončeniu liečby z dôvodu hnačky.
Reakcie súvisiace s infúziou
Reakcie súvisiace s infúziou (IRR) boli hlásené u 30,5 % pacientov, ktorí dostávali Ziiheru. Výskyt reakcií súvisiacich s infúziou stupňa 3 bol 0,4 % a neboli pozorované žiadne udalosti stupňa 4 a 5. Medián času do prvého nástupu udalosti bol 1 deň a medián času do vyriešenia bol 1 deň. Infúzia Ziihery bola kvôli IRR prerušená u 25,3 % pacientov a ukončená u 0,4 % pacientov (pozri časť 4.4).
Anémia
Anémia bola hlásená u 21,9 % pacientov, ktorí dostávali Ziiheru. Výskyt udalostí stupňa 3 bol
u pacientov 9,9 %, stupňa 4 0,4 % a neboli pozorované žiadne udalosti stupňa 5. Medián času do prvého výskytu bol 42 dní a medián času do vymiznutia príznakov bol 14 dní. Infúzia Ziihery bola pozastavená alebo odložená u 0,4 % pacientov a v súvislosti so Ziiherou neboli prijaté žiadne iné opatrenia z dôvodu anémie.
Zvýšenie hladiny ALT
Zvýšenie hladiny ALT bolo hlásené u 12,4 % pacientov, ktorí dostávali Ziiheru. Výskyt udalostí stupňa 3 bol u pacientov 1,7 %, stupňa 4 0,4 % a neboli pozorované žiadne udalosti stupňa 5. Medián času do prvého výskytu bol 78 dní a medián času do vymiznutia príznakov bol 16 dní. Infúzia Ziihery bola pozastavená alebo odložená u 7 pacientov (3 %) a pri Ziihere neboli prijaté žiadne iné opatrenia z dôvodu zvýšenia hladiny ALT.
Zvýšenie hladiny AST
Zvýšenie hladiny AST bolo hlásené u 11,6 % pacientov, ktorí dostávali Ziiheru. Výskyt udalostí stupňa 3 bol u pacientov 1,3 %, stupňa 4 0,9 % a neboli pozorované žiadne udalosti stupňa 5. Medián času do prvého výskytu bol 87 dní a medián času do vymiznutia príznakov bol 15 dní. Dávka Ziihery bola prerušená alebo odložená u 6 pacientov (2,6 %) a pri Ziihere neboli prijaté žiadne iné opatrenia z dôvodu zvýšenia hladiny AST.
Dysfunkcia ľavej komory
Pri liekoch, ktoré blokujú aktivitu HER2, vrátane Ziihery, bolo hlásené zníženie LVEF. Bolo pozorovaných dvanásť prípadov zníženia LVEF u 10 pacientov (4,3 %) a jeden z týchto prípadov sa považoval za závažný. Výskyt udalostí stupňa 3 bol u pacientov 1,3 %, neboli pozorované žiadne udalosti stupňa 4 a 5. Medián času do prvého výskytu bol 171 dní a medián času do vymiznutia príznakov bol 27 dní. Dávka Ziihery bola znížená u 1 pacienta (0,4 %), prerušená alebo odložená
u 5 pacientov (2,1 %) a vysadená u 2 pacientov (0,9 %).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Najvyššia tolerovaná dávka zanidatamabu nebola stanovená. Maximálna testovaná dávka v klinických štúdiách bola 30 mg/kg. V prípade predávkovania musia byť u pacientov starostlivo sledované prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií a v prípade potreby sa musí začať primeraná symptomatická liečba.
Farmakologické vlastnosti - Ziihera 300 mg
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory HER2 (receptora 2 ľudského epidermálneho rastového faktora), ATC kód: L01FD07.
Mechanizmus účinku
Zanidatamab je bišpecifická protilátka cielená na HER2, ktorá súčasne viaže extracelulárne domény 2 a 4 na samostatných monoméroch HER2 (trans väzba). Väzba zanidatamabu s HER2 má za následok internalizáciu vedúcu k redukcii receptora na bunkovom povrchu. Zanidatamab indukuje cytotoxicitu závislú od komplementu (complement-dependent cytotoxicity, CDC), bunkovú cytotoxicitu závislú od protilátok (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) a bunkovú fagocytózu závislú od protilátok (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP). Tieto mechanizmy vedú k inhibícii rastu nádorov a k smrti nádorových buniek.
Imunogenicita
Pozorovaný výskyt protiliekových protilátok je vysoko závislý od citlivosti a špecificity testu. Rozdiely v metódach testovania znemožňujú zmysluplné porovnanie výskytu protiliekových protilátok (anti-drug antibodies, ADA) v nižšie opísaných štúdiách s výskytom ADA v iných štúdiách.
ADA boli zistené len zriedkavo. Zanidatamab je na základe posúdenia rizikových faktorov imunogenicity a nízkeho výskytu ADA pozorovaného v štúdii 203 (1,2 % [1 z 85 hodnotiteľných účastníkov]) zaradený do kategórie molekúl s nízkym rizikom vyvolania imunitnej odpovede. Nebol pozorovaný žiadny dôkaz o vplyve ADA na farmakokinetiku, účinnosť alebo bezpečnosť, údaje sú však obmedzené.
Elektrofyziológia srdca
Vzťah medzi časovo spojenými koncentráciami zanidatamabu v sére a meraniami ΔQTcF sa hodnotil na základe údajov získaných počas liečby zanidatamabom od účastníkov v štúdii 101. Súbor údajov na analýzu C-QT zahŕňal merania QTcF od 179 zo 192 účastníkov zaradených do štúdie 101.
Zanidatamab nemá žiadny účinok na QTc interval a nebol žiadny vzťah medzi expozíciou zanidatamabu a zmenou QTc intervalu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť Ziihery sa hodnotila v kohorte 1 (N = 62) štúdie ZWI-ZW25-203 (štúdia 203), multicentrického jednoramenného otvoreného skúšania u pacientov s lokálne pokročilým neresekovateľným alebo metastázujúcim karcinómom žlčových ciest, ktorí podstúpili aspoň jeden predchádzajúci systémový režim chemoterapie s obsahom gemcitabínu na pokročilé ochorenie
a u ktorých došlo k progresii ochorenia po poslednej predchádzajúcej liečbe alebo sa u nich vyvinula intolerancia na túto liečbu a ktorých nádor bol testovaný ako HER2 pozitívny (IHC3+).
Pacienti dostávali Ziiheru v dávke 20 mg/kg intravenózne každé 2 týždne. Podávala sa až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Hlavnými výslednými ukazovateľmi účinnosti boli potvrdená miera objektívnej odpovede (confirmed objective response rate, cORR) a trvanie odpovede (duration of response, DoR), ako ich určilo nezávislé centrálne hodnotenie (independent central review, ICR) podľa kritérií hodnotenia odpovede pri solídnych nádoroch (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) v1.1.
Medián veku bol 64 rokov (rozsah: 38 až 79 rokov), 47 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších; 55 % bolo ženského pohlavia; 61 % boli Ázijci, 31 % boli belosi. Všetci pacienti mali východiskový výkonnostný stav podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 (32 %) alebo 1 (68 %).
Päťdesiattri percent pacientov malo karcinóm žlčníka, 27 % malo intrahepatálny cholangiokarcinóm a 19 % malo extrahepatálny cholangiokarcinóm. Štyridsať percent pacientov dostalo viac ako jednu predchádzajúcu líniu liečby metastatického alebo lokálne pokročilého ochorenia. Medzi najčastejšie podávané predchádzajúce liečby okrem gemcitabínu patrili: cisplatina (76 %), oxaliplatina (16 %), 5-fluóruracil (39 %) a inhibítor PD-1 alebo PD-L1 (26 %). Medián celkového prežívania (overall survival, OS) v populácii IHC3+ bol 18,1 mesiaca (95 % IS: 12,2; 22,9). Medián trvania sledovania v populácii IHC3+ bol 34,0 mesiaca.
Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 6.
Tabuľka 6. Výsledky účinnosti v štúdii 203
| Parameter účinnosti* | N = 62 |
| Potvrdená miera objektívnej odpovede (confirmed objective response rate, cORR) | |
| n% (95 % IS) | 3251,6 (38,6; 64,5) |
| Kompletná odpoveď, n (%) | 3 (4,8) |
| Čiastočná odpoveď, n (%) | 29 (46,8) |
| Trvanie odpovede (duration of response, DoR) | N = 32 |
| Medián†, mesiace (95 % IS) | 14,9 (7,4; 24,0) |
*Určené nezávislým centrálnym hodnotením.
†Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu.
LPLV = posledná návšteva posledného pacienta 11. júla 2024.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Ziiherou pre karcinóm žlčových ciest vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Registrácia s podmienkou
Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
FK zanidatamabu vykazovala nelineárnu kinetiku s rýchlejším klírensom (CL) pri nízkych dávkach od 5 do 30 mg/kg. Po prvej dávke bol geometrický priemer Cmax zanidatamabu úmerný dávke so zvyšujúcimi sa dávkami, zatiaľ čo celková systémová expozícia (AUC0-∞) bola väčšia ako úmerná dávke so zvyšujúcimi sa dávkami.
Geometrický priemer Ctrough pomeru akumulácie zanidatamabu je približne 2,4. Pozorovaná expozícia zanidatamabu a parametre FK po prvom podaní v prvom cykle a v ustálenom stave na základe dostupnej schémy odberu vzoriek sú opísané v tabuľke 7.
Farmakokinetika zanidatamabu po intravenóznej infúzii u účastníkov s karcinómom exprimujúcim HER2 sa hodnotila v analýze populačného farmakokinetického (PopFK) modelu 279 účastníkov. Na základe analýzy PopFK sa predpokladalo, že účastníci s BTC budú mať typickú CL 0,0110 l/h, typický distribučný objem v centrálnom kompartmente (Vc) 3,22 l, typický distribučný objem
v periférnom kompartmente (Vp) 3,20 l a odhadovaný t½ približne 19 dní. Na základe odhadu t½ by po podaní viacerých dávok zanidatamabu trvalo približne 3,2 mesiaca (t. j. 5 polčasov), kým by sa
dosiahol rovnovážny stav.
Tabuľka 7. Štúdia 203: Farmakokinetické parametre (geometrický priemer [percentuálny variačný koeficient]) zanidatamabu po prvom podaní zanidatamabu v dávke 20 mg/kg Q2W v 1. cykle a v ustálenom stave u pacientov s BTC
| Cyklus | Cmax (µg/ml) | Ctrough (µg/ml) | AUC0-tau(dni*µg/ml) |
| Cyklus 1N = 19 | 455 (16,3) | 68,3 (42,9) | 2 280 (22,7) |
| Cyklus 4 a ďalšie (ustálený stav)N = 8 | 600 (22,2) | 178 (29,6) | 3 980 (22,5) |
Skratky: AUC0-tau = plocha pod krivkou počas dávkovacieho intervalu; Cmax = maximálna koncentrácia; Ctrough = koncentrácia ped ďalší podaním; Q2W = raz za každé 2 týždne.
Poznámka: Cyklus 1 sa označuje ako „prvá dávka“ a cyklus 4 ako „rovnovážny stav“; tieto pojmy sú vzájomne zameniteľné.
Absorpcia
Ziihera sa podáva intravenóznou infúziou.
Distribúcia
Po intravenóznom podaní zanidatamab podlieha dvojfázovej eliminácii z obehu. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa u účastníkov s BTC s amplifikáciou HER2 predpokladalo, že typická hodnota Vc je 3,22 l a typická hodnota Vp je 3,20 l.
Eliminácia
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa predpokladalo, že účastníci s BTC budú mať typický CL 0,0110 l/h a odhad t1/2 približne 19 dní pre zanidatamab podávaný v dávke 20 mg/kg každé 2 týždne v rovnovážnom stave.
Osobitné populácie
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike zanidatamabu v závislosti od veku (24 až 88 rokov), pohlavia, rasy (belosi, černosi, Ázijci) a telesnej hmotnosti (35,4 kg až 128 kg).
Porucha funkcie obličiek
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike zanidatamabu na základe miernej a stredne závažnej poruchy funkcie obličiek (eGFR 30 až 89 ml/min odhadnutá pomocou CKD-EPI). Farmakokinetika zanidatamabu u pacientov s závažnou poruchou funkcie obličiek a konečným štádiom ochorenia obličiek s hemodialýzou alebo bez nej nie je známa. Keďže sa však monoklonálne protilátky IgG primárne nevylučujú prostredníctvom obličiek, neočakáva sa, že by zmena funkcie obličiek ovplyvnila expozíciu zanidatamabu.
Porucha funkcie pečene
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike zanidatamabu na základe miernej poruchy funkcie pečene (celkový bilirubín ≤ horná hranica normy (ULN) a AST > ULN alebo celkový bilirubín medzi 1- a 1,5-násobkom ULN
a akákoľvek hodnota AST). Farmakokinetika zanidatamabu u pacientov so stredne závažnou (celkový bilirubín > 1,5 až ≤ 3 ULN a akákoľvek hodnota AST) alebo závažnou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín > 3 ULN a akákoľvek hodnota AST) nie je známa. Keďže sa však monoklonálne protilátky IgG primárne nevylučujú prostredníctvom pečene, neočakáva sa, že by zmena funkcie pečene ovplyvnila expozíciu zanidatamabu.
Farmaceutické informácie - Ziihera 300 mg
Polysorbát 20 (E432) Sukcinát disodný Kyselina jantárová (E363) Sacharóza
Voda na injekcie
Neotvorená injekčná liekovka 3 roky.
Rekonštituovaný roztok
Chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného roztoku počas používania bola preukázaná až na 6 hodín pri izbovej teplote (18 °C až 24 °C) a až 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C.
Z mikrobiologické hľadiska, ak spôsob rekonštitúcie nevylučuje riziko mikrobiologickej kontaminácie, rekonštituovaný roztok sa má použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas
a podmienky skladovania počas používania zodpovedá používateľ a nemá presiahnuť 4 hodiny pri izbovej teplote (18 ℃ až 24 ℃) alebo v chladničke (2 ºC až 8 ºC).
Zriedený roztok
Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného roztoku počas používania bola preukázaná až na 24 hodín pri izbovej teplote (18 °C až 24 °C) a pri teplote 2 °C až 8 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas
a podmienky uchovávania zodpovedá používateľ a nemá presiahnuť 12 hodín pri izbovej teplote (18 °C až 24 °C) alebo 24 hodín v chladničke pri teplote 2 °C až 8 °C. Tieto časy skladovania sa začínajú od času rekonštitúcie.
Uchovávajte v chladničke (2 ºC – 8 ºC). Neuchovávajte v mrazničke.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.
Injekčná liekovka typu I zo skla s obsahom 20 ml s chlorobutylovou zátkou a odklápacím viečkom. Každé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku alebo 2 injekčné liekovky.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Ziihera sa musí rekonštituovať so sterilnou vodou na injekciu a následne zriediť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % roztokom glukózy na infúziu.
Na rekonštitúciu a riedenie Ziihery sa musí použiť aseptická technika. Rekonštitúcia
-
Vypočítajte odporúčanú dávku Ziihery na základe hmotnosti pacienta a určte počet potrebných
injekčných liekoviek.
-
Vyberte injekčnú liekovku (liekovky) z chladničky a nechajte ich dosiahnuť izbovú teplotu.
-
Každú injekčnú liekovku rekonštituujte s 5,7 ml sterilnej vody na injekcie, aby ste získali koncentráciu 50 mg/ml v extrahovateľnom objeme 6 ml.
-
Injekčnou liekovkou jemne krúžte, kým nedôjde k úplnému rozpusteniu. Netraste ňou. Rekonštitúcia nemá zabrať viac než 10 minút.
-
Nechajte rekonštituovanú injekčnú liekovku postáť, aby sa rozptýlili bublinky.
-
Vizuálne skontrolujte, či rekonštituovaný roztok neobsahuje pevné častice a či nezmenil farbu. Rekonštituovaný liek má byť bezfarebný až svetložltý, číry až mierne opaleskujúci roztok, bez obsahu čiastočiek. Rekonštituovanú injekčnú liekovku zlikvidujte, ak obsahuje viditeľné častice alebo je inak sfarbená.
Riedenie
-
Z každej injekčnej liekovky natiahnite potrebný objem na vypočítanú dávku.
-
Potrebný objem dávky pomaly pridajte do infúzneho vaku vhodnej veľkosti, ktorý obsahuje injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % roztok glukózy na infúziu. Konečná koncentrácia zriedeného roztoku má byť medzi 0,4 mg/ml a 6 mg/ml.
-
Zriedený roztok miešajte jemným prevracaním. Netraste ním.
-
Infúzny roztok musí byť číry, bezfarebný roztok bez viditeľných častíc. Roztok sa musí zlikvidovať, ak sa zistí obsah častíc alebo zmena farby.
-
Kompatibilita s materiálmi na intravenózne podávanie a zriedeným roztokom Ziihery bola preukázaná pre nasledujúce materiály:
-
Intravenózny vak: polyvinylchlorid (PVC), polyolefín (PO), etylvinylacetát (EVA), polypropylén (PP) a kopolymér etylénu a propylénu.
-
Infúzne súpravy: polyvinylchlorid/bis(2-etylhexyl)ftalát (PVC/DEHP), polyuretán (PUR), akrylonitrilbutadiénstyrén (ABS) s výstelkou z polyetylénu (PE).
-
In-line filtre: polyétersulfónový (PES) roztokový filter, polyvinylidénfluoridový (PVDF) vzduchový filter.
-
Prenosové pomôcky uzavreného systému: akrylonitrilbutadiénstyrén (ABS), akrylový kopolymér, polykarbonát (PC), polyizoprén (PI), polyester polypropylén (PP), polytetrafluóretylén (PTFE), silikón a nerezová oceľ (SS).
Podávanie
-
Ziihera sa podáva ako intravenózna infúzia s filtrom 0,2 alebo 0,22 mikrónu.
-
Nepodávajte Ziiheru a iné intravenózne lieky súčasne rovnakou intravenóznou linkou.
Likvidácia
Injekčné liekovky Ziihery sú určené len na jednorazové použitie.
Akúkoľvek časť rekonštituovaného roztoku, ktorá zostane nepoužitá, zlikvidujte.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
-
-