Aprepitant Stada 80 mg Tvrdá kapsula
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Aprepitant 80 mg
Prevencia nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené svysoko emetogénnou astredne emetogénnou protirakovinovou chemoterapiou udospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov.
Aprepitant Stada 80mg a Aprepitant Stada 125mg sa podáva ako súčasť kombinovanej liečby (pozri časť 4.2).
Dávkovanie
Dospelí
Aprepitant Stada sa podáva 3 dni ako súčasť liečebného režimu, ktorý zahŕňa kortikosteroid aantagonistu 5-HT3.
Odporúčaná dávka je 125mg perorálne raz denne jednu hodinu pred začiatkom chemoterapie vdeň 1 a80mg perorálne raz denne vdňoch 2 a 3 ráno.
Na prevenciu nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené semetogénnou protirakovinovou chemoterapiou, sa udospelých odporúčajú nasledovné režimy:
Režim pri vysoko emetogénnej chemoterapii
| Deň 1 | Deň 2 | Deň 3 | Deň 4 | |
| Aprepitant | 125mg perorálne | 80mg perorálne | 80mg perorálne | bez |
| Dexametazón | 12mg perorálne | 8mg perorálne | 8mg perorálne | 8mg perorálne |
| antagonisty 5-HT3 | Štandardná dávka antagonistov 5-HT3. Príslušné informácie odávkovaní pozri vinformáciách o lieku vybraného antagonistu 5-HT3. | bez | bez | bez |
Dexametazón sa má podávať 30 minút pred chemoterapiou vdeň 1 a ráno vdňoch 2 až 4. Dávka dexametazónu zohľadňuje liekové interakcie.
Režim pri stredne emetogénnej chemoterapii
| Deň 1 | Deň 2 | Deň 3 | |
| Aprepitant | 125mg perorálne | 80mg perorálne | 80mg perorálne |
| Dexametazón | 12mg perorálne | bez | bez |
| antagonisty 5-HT3 | Štandardná dávka antagonistov 5-HT3. Príslušné informácie odávkovaní pozri vinformáciách o lieku vybraného antagonistu 5-HT3. | bez | bez |
Dexametazón sa má podávať 30 minút pred chemoterapiou vdeň 1. Dávka dexametazónu zohľadňuje liekové interakcie.
Pediatrická populácia
Dospievajúci (vo veku 12 až 17 rokov)
Aprepitant Stada sa podáva 3 dni ako súčasť liečebného režimu, ktorý zahŕňa antagonistu 5-HT3. Odporúčaná dávka kapsúl Aprepitantu Stada je 125mg perorálne vdeň 1 a80mg perorálne vdeň 2 a 3. Aprepitant Stada sa podáva perorálne 1 hodinu pred podaním chemoterapie vdeň 1, 2 a 3. Ak sa vdeň 2 a3 nepodáva žiadna chemoterapia, Aprepitant Stada sa má podať ráno. Príslušné informácie odávkovaní zvoleného antagonistu 5-HT3 pozri v súhrne charakteristických vlastností lieku (SPC). Ak sa súbežne sAprepitantom Stada podáva kortikosteroid, ako je napr. dexametazón, má sa podávať 50% zvyčajnej dávky kortikosteroidu (pozri časti 4.5 a 5.1).
Bezpečnosť aúčinnosť 80mg a125mg kapsúl nebola preukázaná udetí mladších ako 12 rokov. Kdispozícii nie sú žiadne údaje.
Všeobecné
Údaje oúčinnosti vkombinácii sinými kortikosteroidmi aantagonistami 5-HT3 sú obmedzené. Ďalšie informácie osúbežnom podávaní skortikosteroidmi pozri včasti 4.5. Pozri SPC súbežne podávaných liekov obsahujúcich antagonistu 5-HT3.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Ustarších pacientov nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pohlavie
Vzhľadom na pohlavie nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Upacientov sporuchou funkcie obličiek alebo udialyzovaných pacientov sterminálnym štádiom renálneho ochorenia nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Upacientov smiernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky. Upacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sú kdispozícii iba obmedzené údaje a upacientov sťažkou poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne údaje. Aprepitant sa má utýchto pacientov používať sopatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).
Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Tvrdá kapsula sa má prehltnúť vcelku.
Aprepitant sa môže užiť sjedlom alebo bez jedla.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek zpomocných látok uvedených včasti 6.1.
Súbežné podanie spimozidom, terfenadínom, astemizolom alebo cisapridom (pozri časť 4.5).
Pacienti so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene
Upacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sú kdispozícii iba obmedzené údaje a upacientov sťažkou poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne údaje. Aprepitant Stada sa má utýchto pacientov používať sopatrnosťou (pozri časť 5.2).
Interakcie s CYP3A4
Aprepitant Stada sa má používať sopatrnosťou upacientov, ktorí súbežne užívajú perorálne podávané liečivá primárne metabolizované CYP3A4 a súzkym terapeutickým rozsahom, ako sú cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, deriváty námeľových alkaloidov, fentanyl achinidín (pozri časť 4.5). Ďalej je potrebné venovať zvýšenú pozornosť súbežnému podávaniu irinotekánu, pretože táto kombinácia môže vyústiť do zvýšenej toxicity.
Súbežné podávanie swarfarínom (substrát CYP2C9)
Upacientov, ktorí sú dlhodobo liečení warfarínom, sa má pozorne monitorovať medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) počas liečby Aprepitantom Stada apočas 14 dní po každom trojdňovom cykle liečby Aprepitantom Stada (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie shormonálnymi kontraceptívami
Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania Aprepitantu Stada môže dôjsť kzníženiu účinnosti hormonálnych kontraceptív. Počas liečby Aprepitantom Stada a počas 2 mesiacov po užití poslednej dávky Aprepitantu Stada sa majú používať alternatívne nehormonálne zaisťovacie metódy antikoncepcie (pozri časť 4.5).
Pomocné látky
Kapsuly Aprepitant Stada obsahujú sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.
Kapsuly Aprepitant Stada obsahujú sodík. Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) vkapsule, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Aprepitant (125mg/80mg) je substrát, stredne silný inhibítor a induktor CYP3A4. Aprepitant je tiež induktor CYP2C9. Počas liečby Aprepitantom Stada je CYP3A4 inhibovaný. Po ukončení liečby spôsobuje Aprepitant Stada prechodnú miernu indukciu CYP2C9, CYP3A4 aglukuronidácie. Nezdá sa, že aprepitant interaguje s P-glykoproteínovým transportérom, čo sa preukázalo neprítomnosťou interakcie aprepitantu sdigoxínom.
Vplyv aprepitantu na farmakokinetiku iných liečiv
Inhibícia CYP3A4
Aprepitant (125mg/80mg) ako stredne silný inhibítor CYP3A4 môže zvýšiť plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liečiv, ktoré sa metabolizujú cez CYP3A4. Počas 3-dňovej liečby Aprepitantom Stada sa môže celková expozícia perorálne podávaným substrátom CYP3A4 zvýšiť až približne trojnásobne. Na plazmatické koncentrácie intravenózne podávaných substrátov CYP3A4 sa očakáva nižší vplyv aprepitantu. Aprepitant Stada sa nesmie užívať súbežne spimozidom, terfenadínom, astemizolom alebo cisapridom (pozri časť 4.3). Inhibícia CYP3A4 navodená aprepitantom by mohla viesť kzvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liečiv a potenciálne spôsobiť závažné alebo život ohrozujúce reakcie. Pri súbežnom podávaní Aprepitantu Stada a perorálne podávaných liečiv, ktoré sú primárne metabolizované CYP3A4 a súzkym terapeutickým rozsahom, ako sú cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, dihydroergotamín, ergotamín, fentanyl a chinidín, sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).
Kortikosteroidy
Dexametazón: pri súbežnom užívaní sAprepitantom Stada vrežime 125mg/80mg sa má zvyčajná dávka perorálneho dexametazónu znížiť približne o50%. Vklinických štúdiách chemoterapiou indukovanej nevoľnosti a vracania bola dávka dexametazónu zvolená sohľadom na liekové interakcie (pozri časť 4.2). Aprepitant podávaný vrežime 125mg súbežne sperorálnym dexametazónom 20mg vdeň 1 a aprepitant 80mg/deň podávaný súbežne sperorálnym dexametazónom 8mg počas dní 2 až 5 zvýšil vdňoch 1 a 5 AUC dexametazónu, substrátu CYP3A4, 2,2-násobne.
Metylprednizolón: pri súbežnom užívaní sAprepitantom Stada vrežime 125mg/80mg sa má zvyčajná dávka intravenózne podávaného metylprednizolónu znížiť opribližne 25% a zvyčajná dávka perorálneho metylprednizolónu opribližne 50%. Aprepitant podávaný vrežime 125mg vdeň 1 a80mg/deň vdňoch 2 a 3 zvýšil AUC metylprednizolónu, substrátu CYP3A4, 1,3-násobne vdeň 1 a 2,5-násobne vdeň 3, keď sa vdeň 1 súbežne podával metylprednizolón vdávke 125mg intravenózne a vdňoch 2 a 3 vdávke 40mg perorálne.
Počas kontinuálnej liečby metylprednizolónom sa môže AUC metylprednizolónu neskôr vpriebehu 2 týždňov od úvodného podania dávky aprepitantu znížiť vdôsledku indukčného účinku aprepitantu na CYP3A4. Očakáva sa, že tento účinok môže byť výraznejší pri perorálne podávanom metylprednizolóne.
Chemoterapeutiká
Keď bol aprepitant vo farmakokinetických štúdiách podávaný vrežime 125mg vdeň 1 a80mg/deň vdňoch 2 a 3, neovplyvnil farmakokinetiku docetaxelu podaného intravenózne vdeň 1, ani vinorelbínu podaného intravenózne vdeň 1 alebo deň 8. Keďže vplyv aprepitantu na farmakokinetiku perorálne podávaných substrátov CYP3A4 je väčší ako na farmakokinetiku intravenózne podávaných substrátov CYP3A4, nedá sa vylúčiť interakcia sperorálne podávanými chemoterapeutikami prevažne alebo čiastočne metabolizovanými CYP3A4 (napr. etopozid, vinorelbín). Upacientov, ktorí užívajú lieky prevažne alebo čiastočne metabolizované CYP3A4, sa odporúča opatrnosť a môže byť vhodné ďalšie sledovanie (pozri časť 4.4). Po súbežnom podaní aprepitantu a ifosfamidu boli pri používaní lieku po jeho uvedení na trh hlásené prípady neurotoxicity, potenciálnej nežiaducej reakcie ifosfamidu.
Imunosupresíva
Počas 3-dňového režimu CINV sa vexpozícii imunosupresívam metabolizovaným CYP3A4 (napr. cyklosporín, takrolimus, everolimus a sirolimus) predpokladá prechodný stredne silný vzostup nasledovaný miernym poklesom. Vzhľadom na krátke trvanie 3-dňového režimu a od času závislé obmedzené zmeny vexpozícii sa počas 3 dní súbežného podávania sAprepitantom Stada neodporúča zníženie dávky imunosupresíva.
Midazolam
Pri súbežnom užívaní Aprepitantu Stada (125mg/80mg) sa majú zohľadniť možné účinky zvýšených plazmatických koncentrácií midazolamu alebo iných benzodiazepínov, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 (alprazolam, triazolam).
Keď sa jednorazová perorálna dávka midazolamu 2mg podala vdňoch 1 a 5 spolu saprepitantom vrežime 125mg vdeň 1 a80mg/deň vdňoch 2 až 5, zvýšil aprepitant AUC midazolamu, senzitívneho substrátu CYP3A4, 2,3-násobne vdeň 1 a 3,3-násobne vdeň 5.
Vinej štúdii sintravenózne podávaným midazolamom sa aprepitant podal vdávke 125mg vdeň 1 a80mg/deň vdňoch 2 a 3 a midazolam 2mg bol podaný intravenózne pred podaním trojdňového režimu saprepitantom a vdňoch 4, 8 a 15. Aprepitant zvýšil AUC midazolamu o25% vdeň 4 a znížil AUC midazolamu o19% vdeň 8 a o4% vdeň 15. Tieto účinky sa nepovažovali za klinicky významné.
Vtretej štúdii sintravenóznym a perorálnym podaním midazolamu sa aprepitant podával vdávke 125mg vdeň 1 a80mg/deň vdňoch 2 a 3 spolu sondansetrónom 32mg vdeň 1, dexametazónom 12mg vdeň 1 a8mg vdňoch 2 - 4. Táto kombinácia (t.j. aprepitant, ondansetrón a dexametazón) znížila AUC perorálneho midazolamu o16% vdeň 6, o9% vdeň 8, o7% vdeň 15 a o17% vdeň 22. Tieto účinky sa nepovažovali za klinicky významné.
Sintravenóznym podaním midazolamu a aprepitantu bola ukončená ďalšia štúdia. 2mg midazolamu boli intravenózne podané 1 hodinu po perorálnom podaní jednorazovej dávky aprepitantu 125mg. Plazmatická AUC midazolamu sa zvýšila 1,5-násobne. Tento účinok sa nepovažoval za klinicky významný.
Indukcia
Aprepitant ako mierny induktor CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidácie môže počas dvoch týždňov po začatí liečby znížiť plazmatické koncentrácie substrátov eliminovaných týmito cestami. Tento účinok sa môže prejaviť až po ukončení 3-dňovej liečby Aprepitantom Stada. Pre substráty CYP2C9 a CYP3A4 je indukcia prechodná, smaximálnym účinkom dosiahnutým 3-5 dní po ukončení 3-dňovej liečby Aprepitantom Stada. Účinok trvá počas niekoľkých dní, potom pomaly ustupuje ado dvoch týždňov od ukončenia liečby Aprepitantom Stada je klinicky nevýznamný. Mierna indukcia glukuronidácie sa tiež pozoruje pri podávaní 80mg aprepitantu perorálne počas 7 dní. Údaje oúčinkoch na CYP2C8 a CYP2C19 chýbajú. Ak sa počas tohto časového obdobia podáva warfarín, acenokumarol, tolbutamid, fenytoín alebo iné liečivá, oktorých je známe, že sú metabolizované CYP2C9, odporúča sa opatrnosť.
Warfarín
Upacientov dlhodobo liečených warfarínom sa má počas liečby Aprepitantom Stada a 2 týždne po každom 3-dňovom cykle liečby Aprepitantom Stada na nevoľnosť a vracanie vyvolané chemoterapiou dôsledne monitorovať protrombínový čas (INR) (pozri časť 4.4). Keď sa podal aprepitant vjednorazovej 125mg dávke vdeň 1 a80mg/deň vdňoch 2 a 3 zdravým jedincom stabilizovaným na dlhodobej liečbe warfarínom, aprepitant neovplyvnil plazmatickú AUC R(+) ani S(-) warfarínu vdeň 3; 5 dní po ukončení liečby aprepitantom sa však minimálna koncentrácia S(-) warfarínu (substrátu CYP2C9) znížila o34% sprevádzaná 14% poklesom INR.
Tolbutamid
Aprepitant podávaný vdávke 125mg vdeň 1 a80mg/deň vdňoch 2 a 3 znížil AUC tolbutamidu (substrátu CYP2C9) o23% vdeň 4, o28% vdeň 8 a o15% vdeň 15, keď sa tolbutamid podal vjednorazovej dávke 500mg perorálne pred podaním aprepitantu vtrojdňovom režime a vdeň 4, 8 a 15.
Hormonálne kontraceptíva
Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania Aprepitantu Stada môže dôjsť kzníženiu účinnosti hormonálnych kontraceptív. Počas liečby Aprepitantom Stada a počas 2 mesiacov po poslednej dávke Aprepitantu Stada sa majú používať alternatívne nehormonálne zaisťovacie formy antikoncepcie.
Vklinickej štúdii boli vdňoch 1 až 21 podávané jednorazové dávky perorálneho kontraceptíva obsahujúceho etinylestradiol a noretisterón saprepitantom, ktorý sa podával vrežime 125mg vdeň 8 a80mg/deň vdňoch 9 a 10 spolu sintravenóznym ondansetrónom 32mg vdeň 8 aperorálnym dexametazónom vdávke 12mg vdeň 8 a vdávke 8mg/deň vdňoch 9, 10 a 11. Vtejto štúdii sa počas dní 9 až 21 znížili minimálne (trough) koncentrácie etinylestradiolu až o64% aminimálne koncentrácie noretisterónu sa znížili až o60%.
Antagonisty 5-HT3
Vklinických interakčných štúdiách nemal aprepitant klinicky významný účinok na farmakokinetiku ondansetrónu, granisetrónu alebo hydrodolasetrónu (aktívny metabolit dolasetrónu).
Vplyv iných liekov na farmakokinetiku aprepitantu
Pri súbežnom podávaní Aprepitantu Stada sliečivami, ktoré inhibujú aktivitu CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón a inhibítory proteázy), je potrebné postupovať opatrne, pretože sa predpokladá, že táto kombinácia bude mať za následok niekoľkonásobné zvýšenie plazmatickej koncentrácie aprepitantu (pozri časť 4.4).
Súbežnému podávaniu Aprepitantu Stada sliečivami, ktoré silne indukujú aktivitu CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital), je potrebné sa vyhnúť, pretože táto kombinácia vedie kzníženým plazmatickým koncentráciám aprepitantu, čo môže spôsobiť zníženie účinnosti Aprepitantu Stada.
Súbežné podávanie Aprepitantu Stada srastlinnými prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa neodporúča.
Ketokonazol
Po podaní jednorazovej 125mg dávky aprepitantu vdeň 5 počas 10-dňového podávania ketokonazolu 400mg/deň, silného inhibítora CYP3A4, došlo kpribližne 5-násobnému zvýšeniu AUC aprepitantu a kpribližne 3-násobnému zvýšeniu priemerného terminálneho polčasu aprepitantu.
Rifampicín
Po podaní jednorazovej 375mg dávky aprepitantu vdeň 9 počas 14-dňového podávania rifampicínu 600mg/deň, silného induktora CYP3A4, došlo kzníženiu AUC aprepitantu o91% a kzníženiu priemerného terminálneho polčasu o68%.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa vykonali iba udospelých.
Antikoncepcia umužov a žien
Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania Aprepitantu Stada sa môže znížiť účinnosť hormonálnych kontraceptív. Počas liečby Aprepitantom Stada a počas 2 mesiacov po užití poslednej dávky Aprepitantu Stada sa majú používať alternatívne nehormonálne zaisťovacie metódy antikoncepcie (pozri časti 4.4 a 4.5).
Gravidita
Pre aprepitant nie sú kdispozícii žiadne klinické údaje ograviditách vystavených expozícii. Potenciál aprepitantu na reprodukčnú toxicitu nebol jasne stanovený, pretože vštúdiách na zvieratách sa nemohli dosiahnuť vyššie expozičné hladiny ako terapeutická expozícia uľudí pri dávkach 125mg/80mg. Tieto štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Možné účinky zmien neurokinínovej regulácie na reprodukciu nie sú známe. Aprepitant Stada sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné.
Dojčenie
Aprepitant sa vylučuje do mlieka laktujúcich potkanov. Nie je známe, či sa aprepitant vylučuje do ľudského mlieka, preto sa neodporúča dojčenie počas liečby Aprepitantom Stada.
Fertilita
Potenciálne účinky aprepitantu na fertilitu neboli jasne stanovené, pretože vštúdiách na zvieratách sa nemohli dosiahnuť vyššie expozičné hladiny ako terapeutická expozícia uľudí. Tieto štúdie fertility nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na reprodukciu, fertilitu, embryonálny/fetálny vývoj alebo počet a pohyblivosť spermií (pozri časť 5.3).
Aprepitant Stada môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá, bicyklovať sa a obsluhovať stroje. Po podaní Aprepitantu Stada sa môže objaviť závrat a únava (pozri časť 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnostný profil aprepitantu sa hodnotil upribližne 6 500 dospelých vo viac ako 50 štúdiách a184 detí a dospievajúcich v2 pivotných pediatrických klinických skúšaniach.
Upacientov dostávajúcich vysoko emetogénnu chemoterapiu (HEC) boli najčastejšími nežiaducimi reakciami, pri ktorých bola hlásená vyššia incidencia upacientov liečených režimom saprepitantom ako upacientov liečených štandardnou liečbou: štikútanie (4,6% oproti 2,9%), zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy (ALT) (2,8% oproti 1,1%), dyspepsia (2,6% oproti 2,0%), zápcha (2,4% oproti 2,0%), bolesť hlavy (2,0% oproti 1,8%) a znížená chuť do jedla (2,0% oproti 0,5%). Upacientov dostávajúcich stredne emetogénnu chemoterapiu (MEC) najčastejšou nežiaducou reakciou, ktorá sa vyskytla svyššou incidenciou upacientov liečených režimom saprepitantom než upacientov liečených štandardnou liečbou, bola únava (1,4% oproti 0,9%).
Najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými sväčšou incidenciou upediatrických pacientov liečených režimom saprepitantom ako skontrolným režimom počas podávania emetogénnej protirakovinovej chemoterapie boli štikútanie (3,3% oproti 0,0%) a sčervenenie (1,1% oproti 0,0%).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Vzdruženej analýze štúdií HEC a MEC sa pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie sincidenciou vyššou pri aprepitante ako udospelých alebo pediatrických pacientov liečených štandardnou liečbou alebo pri používaní lieku po jeho uvedení na trh. Kategórie frekvencie uvedené vtabuľke sú založené na štúdiách udospelých; pozorované frekvencie vpediatrických štúdiách boli podobné alebo nižšie, pokiaľ nie sú uvedené vtabuľke. Niektoré menej časté nežiaduce reakcie vpopulácii dospelých sa nepozorovali vpediatrických štúdiách.
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (zdostupných údajov).
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Infekcie a nákazy | kandidóza, stafylokoková infekcia | zriedkavé |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | febrilná neutropénia, anémia | menej časté |
| Poruchy imunitného systému | reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií | neznáme |
| Poruchy metabolizmu a výživy | znížená chuť do jedla | časté |
| polydipsia | zriedkavé | |
| Psychické poruchy | úzkosť | menej časté |
| dezorientácia, euforická nálada | zriedkavé | |
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavy | časté |
| závrat, somnolencia | menej časté | |
| kognitívna porucha, letargia, dysgeúzia | zriedkavé | |
| Poruchy oka | konjunktivitída | zriedkavé |
| Poruchy ucha a labyrintu | tinitus | zriedkavé |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | palpitácie | menej časté |
| bradykardia, kardiovaskulárna porucha | zriedkavé | |
| Poruchy ciev | nával tepla/sčervenenie | menej časté |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | štikútanie | časté |
| orofaryngeálna bolesť, kýchanie, kašeľ, výtok hlienu znosa do hltanu, podráždenie hrdla | zriedkavé | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | zápcha, dyspepsia | časté |
| eruktácia, nauzea†, vracanie†, gastroezofágová refluxová choroba, bolesť brucha, sucho vústach, flatulencia | menej časté | |
| perforácia vredu dvanástnika, stomatitída, abdominálna distenzia, tvrdá stolica, neutropenická kolitída | zriedkavé | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | vyrážka, akné | menej časté |
| fotosenzitívna reakcia, hyperhidróza, seborea, kožná lézia, pruritická vyrážka, Stevensov-Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza | zriedkavé | |
| pruritus, urtikária | neznáme | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | svalová slabosť, svalové kŕče | zriedkavé |
| Poruchy obličiek amočových ciest | dyzúria | menej časté |
| polakizúria | zriedkavé | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | únava | časté |
| asténia, malátnosť | menej časté | |
| edém, diskomfort hrudníka, porucha chôdze | zriedkavé | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | zvýšenie hladiny ALT | časté |
| zvýšenie hladiny AST, zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy vkrvi | menej časté | |
| potvrdená prítomnosť erytrocytov vmoči, znížená hladina sodíka vkrvi, pokles hmotnosti, zníženie počtu neutrofilov, prítomnosť glukózy vmoči, zvýšené vylučovanie moču | zriedkavé |
† Nauzea a vracanie boli vprvých 5 dňoch liečby po chemoterapii parametrami účinnosti a až potom sa hlásili ako nežiaduce reakcie.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Profily nežiaducich reakcií udospelých boli vpredĺžení štúdií HEC a MEC sviacnásobnými cyklami až na 6 ďalších cyklov chemoterapie vo všeobecnosti podobné tým, ktoré sa pozorovali v 1. cykle.
Vďalšej aktívne kontrolovanej klinickej štúdii u 1 169 dospelých pacientov dostávajúcich aprepitant a HEC bol profil nežiaducich reakcií vo všeobecnosti podobný profilu, ktorý sa pozoroval viných štúdiách HEC saprepitantom.
Udospelých pacientov liečených aprepitantom na pooperačnú nevoľnosť a vracanie (PONV) boli pozorované ďalšie nežiaduce reakcie a svyššou incidenciou ako pri ondansetróne: bolesť vhornej časti brucha, abnormálne zvuky čriev, zápcha*, dyzartria, dyspnoe, znížená citlivosť, insomnia, mióza, nauzea, senzorická porucha, žalúdočné ťažkosti, subileus*, zníženie zrakovej ostrosti, sipot.
* Hlásené upacientov užívajúcich vyššiu dávku aprepitantu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené vPrílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Aprepitant 80 mg
Farmakoterapeutická skupina: antiemetiká a lieky proti nevoľnosti, iné antiemetiká
ATC kód: A04AD12
Aprepitant je selektívny vysoko afinitný antagonista na neurokinínových 1 (NK1) receptoroch pre ľudskú substanciu P.
3-dňový režim saprepitantom udospelých
V2 randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách, ktoré celkovo zahŕňali 1 094 dospelých pacientov dostávajúcich chemoterapiu obsahujúcu cisplatinu ≥ 70mg/m2, sa porovnával režim saprepitantom vkombinácii sondansetrónom/dexametazónom (pozri časť 4.2) a štandardný režim (placebo plus ondansetrón 32mg podaný intravenózne vdeň 1 plus dexametazón 20mg perorálne vdeň 1 a8mg perorálne dvakrát denne počas dní 2 až 4). Aj keď sa vklinických skúšaniach použila intravenózna dávka 32mg ondansetrónu, táto dávka už nie je odporúčanou dávkou. Príslušné informácie odávkovaní pozri vinformáciách vybraného lieku obsahujúceho antagonistu 5-HT3.
Účinnosť vychádzala zhodnotenia nasledujúceho kompozitného ukazovateľa: úplná odpoveď (definovaná ako stav bez epizód vracania a bez použitia záchrannej liečby) hlavne počas 1. cyklu. Výsledky sa hodnotili pre každú individuálnu štúdiu a pre 2 štúdie vkombinácii.
VTabuľke 1 je súhrn kľúčových výsledkov štúdií zkombinovanej analýzy.
Tabuľka 1
Percento odpovedajúcich dospelých pacientov, ktorí dostávali vysoko emetogénnu chemoterapiu, podľa liečebnej skupiny a fázy – 1. cyklus
| Režim saprepitantom | Štandardná liečba | Rozdiely* | ||
| KOMPOZITNÉ UKAZOVATELE | (N = 521)† % | (N = 524)† % | % | (95% IS) |
| Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná liečba) | ||||
| Celkovo (0-120 hodín) | 67,7 | 47,8 | 19,9 | (14,0, 25,8) |
| 0-24 hodín | 86,0 | 73,2 | 12,7 | (7,9, 17,6) |
| 25-120 hodín | 71,5 | 51,2 | 20,3 | (14,5, 26,1) |
| JEDNOTLIVÉ UKAZOVATELE | ||||
| Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej liečby) | ||||
| Celkovo (0-120 hodín) | 71,9 | 49,7 | 22,2 | (16,4, 28,0) |
| 0-24 hodín | 86,8 | 74,0 | 12,7 | (8,0, 17,5) |
| 25-120 hodín | 76,2 | 53,5 | 22,6 | (17,0, 28,2) |
| Bez signifikantnej nauzey (maximálna hodnota VAS < 25mm na stupnici 0-100mm) | ||||
| Celkovo (0-120 hodín) | 72,1 | 64,9 | 7,2 | (1,6, 12,8) |
| 25-120 hodín | 74,0 | 66,9 | 7,1 | (1,5, 12,6) |
* Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úpravy podľa pohlavia a súbežnej chemoterapie, ktoré boli zahrnuté vprimárnej analýze mier pravdepodobnosti a logistických modeloch.
† Ujedného pacienta vrežime saprepitantom boli dostupné iba údaje zakútnej fázy a bol vylúčený zcelkovej analýzy a analýzy oneskorenej fázy; ujedného pacienta so štandardnou liečbou boli dostupné iba údaje zoneskorenej fázy a bol vylúčený zcelkovej analýzy a analýzy akútnej fázy.
Odhadovaný čas do prvého vracania vkombinovanej analýze je zobrazený na Kaplanovom-Meierovom grafe na obrázku 1.
Obrázok 1
Percento dospelých pacientov dostávajúcich vysoko emetogénnu chemoterapiu, ktorí boli bez vracania, v čase – 1. cyklus
Štatisticky významné rozdiely vúčinnosti sa pozorovali aj vkaždej z2 individuálnych štúdií.
Vtých istých 2 klinických štúdiách pokračovalo 851 dospelých pacientov vpredĺžení sopakovanými cyklami až do 5 ďalších cyklov chemoterapie. Režim saprepitantom si zjavne zachoval účinnosť počas všetkých cyklov.
Vrandomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii ucelkovo 866 dospelých pacientov (864 žien, 2 muži) dostávajúcich chemoterapiu, ktorá zahŕňala cyklofosfamid 750-1500mg/m2 alebo cyklofosfamid 500-1500mg/m2 a doxorubicín (< 60mg/m2) alebo epirubicín (< 100mg/m2), sa porovnával režim saprepitantom vkombinácii sondansetrónom/dexametazónom (pozri časť 4.2) so štandardnou liečbou (placebo plus ondansetrón 8mg perorálne (dvakrát vdeň 1 a každých 12 hodín vdňoch 2 a 3) plus dexametazón 20mg perorálne vdeň 1).
Účinnosť vychádzala zhodnotenia kompozitného ukazovateľa: úplná odpoveď (definovaná ako stav bez epizód vracania a bez použitia záchrannej liečby) hlavne počas 1. cyklu.
Súhrn kľúčových výsledkov štúdie je uvedený vTabuľke 2.
Tabuľka 2
Percento dospelých pacientov odpovedajúcich na liečbu podľa liečebnej skupiny a fázy - 1. Cyklus stredne emetogénna chemoterapia
| Režim saprepitantom | Štandardná liečba | Rozdiely* | ||
| KOMPOZITNÉ UKAZOVATELE | (N = 433)† % | (N = 424)† % | % | (95% IS) |
| Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná liečba) | ||||
| Celkovo (0-120 hodín) | 50,8 | 42,5 | 8,3 | (1,6, 15,0) |
| 0-24 hodín | 75,7 | 69,0 | 6,7 | (0,7, 12,7) |
| 25-120 hodín | 55,4 | 49,1 | 6,3 | (-0,4, 13,0) |
| JEDNOTLIVÉ UKAZOVATELE | ||||
| Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej liečby) | ||||
| Celkovo (0-120 hodín) | 75,7 | 58,7 | 17,0 | (10,8, 23,2) |
| 0-24 hodín | 87,5 | 77,3 | 10,2 | (5,1, 15,3) |
| 25-120 hodín | 80,8 | 69,1 | 11,7 | (5,9, 17,5) |
| Bez signifikantnej nauzey (maximálna hodnota VAS < 25mm na stupnici 0-100mm) | ||||
| Celkovo (0-120 hodín) | 60,9 | 55,7 | 5,3 | (-1,3, 11,9) |
| 0-24 hodín | 79,5 | 78,3 | 1,3 | (-4,2, 6,8) |
| 25-120 hodín | 65,3 | 61,5 | 3,9 | (-2,6, 10,3) |
* Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úpravy podľa vekovej kategórie (< 55 rokov, ≥ 55 rokov) a vyšetrovanej skupiny, ktoré boli zahrnuté vprimárnej analýze mier pravdepodobnosti alogistických modeloch.
† Ujedného pacienta vrežime saprepitantom boli dostupné iba údaje zakútnej fázy a bol vylúčený zcelkovej analýzy a analýzy oneskorenej fázy.
Vtej istej klinickej štúdii pokračovalo 744 dospelých pacientov vpredĺžení sopakovanými cyklami až do 3 ďalších cyklov chemoterapie. Režim saprepitantom si zjavne zachoval účinnosť počas všetkých cyklov.
Vdruhej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii sparalelnými skupinami sa režim saprepitantom porovnával so štandardnou liečbou u848 dospelých pacientov (652 žien, 196 mužov) dostávajúcich chemoterapiu, ktorá zahŕňala akúkoľvek intravenóznu dávku oxaliplatiny, karboplatiny, epirubicínu, idarubicínu, ifosfamidu, irinotekánu, daunorubicínu, doxorubicínu, intravenózneho cyklofosfamidu (< 1500mg/m2) alebo intravenózneho cytarabínu (> 1g/m2). Pacienti dostávajúci režim saprepitantom dostávali chemoterapiu na viaceré typy tumorov, ktoré zahŕňali 52% karcinómov prsníka, 21% gastrointestinálnych karcinómov vrátane kolorektálneho karcinómu, 13% pľúcnych karcinómov a6% gynekologických karcinómov. Režim saprepitantom vkombinácii srežimom sondansetrónom/dexametazónom (pozri časť 4.2) sa porovnával so štandardnou liečbou (placebo vkombinácii sondansetrónom 8mg perorálne (dvakrát vdeň 1 a každých 12 hodín vdňoch 2 a 3) plus dexametazón 20mg perorálne vdeň 1).
Účinnosť vychádzala zhodnotenia nasledujúcich primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov: bez vracania počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii), hodnotenie bezpečnosti a tolerancie režimu saprepitantom na chemoterapiou vyvolanú nevoľnosť avracanie (CINV) a úplná odpoveď (definovaná ako stav bez vracania a bez použitia záchrannej liečby) počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii). Ďalej sa hodnotilo percento bez signifikantnej nauzey počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii) ako exploratívny cieľový ukazovateľ, a vakútnej a oneskorenej fáze ako post-hoc analýza.
Súhrn kľúčových výsledkov štúdie je uvedený vTabuľke 3.
Tabuľka 3
Percento dospelých pacientov odpovedajúcich na liečbu podľa liečebnej skupiny a fázy vštúdii 2 - 1. Cyklus stredne emetogénna chemoterapia
| Režim saprepitantom | Štandardná liečba | Rozdiely* | ||
| (N = 425) % | (N = 406) % | % | (95% IS) | |
| Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná liečba) | ||||
| Celkovo (0-120 hodín) | 68,7 | 56,3 | 12,4 | (5,9, 18,9) |
| 0-24 hodín | 89,2 | 80,3 | 8,9 | (4,0, 13,8) |
| 25-120 hodín | 70,8 | 60,9 | 9,9 | (3,5, 16,3) |
| Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej liečby) | ||||
| Celkovo (0-120 hodín) | 76,2 | 62,1 | 14,1 | (7,9, 20,3) |
| 0-24 hodín | 92,0 | 83,7 | 8,3 | (3,9, 12,7) |
| 25-120 hodín | 77,9 | 66,8 | 11,1 | (5,1, 17,1) |
| Bez signifikantnej nauzey (maximálna hodnota VAS < 25mm na stupnici 0-100mm) | ||||
| Celkovo (0-120 hodín) | 73,6 | 66,4 | 7,2 | (1,0, 13,4) |
| 0-24 hodín | 90,9 | 86,3 | 4,6 | (0,2, 9,0) |
| 25-120 hodín | 74,9 | 69,5 | 5,4 | (-0,7, 11,5) |
* Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úpravy podľa pohlavia a regiónu, ktoré boli zahrnuté vprimárnej analýze používajúcej logistické modely.
Prínos kombinovanej liečby saprepitantom vcelej populácii štúdie bol daný najmä výsledkami pozorovanými upacientov so slabou kontrolou pri štandardnom režime, ako napr. užien, ikeď výsledky boli číselne lepšie bez ohľadu na vek, typ tumoru alebo pohlavie. Úplná odpoveď na režim saprepitantom, resp. štandardnú liečbu sa dosiahla u 209/324 (65%), resp. 161/320 (50%) žien a 83/101 (82%), resp. 68/87 (78%) mužov.
Pediatrická populácia
Vrandomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívnym komparátorom kontrolovanej klinickej štúdii, ktorá zahŕňala 302 detí a dospievajúcich (vo veku 6 mesiacov až 17 rokov) dostávajúcich stredne až vysoko emetogénnu chemoterapiu, bol režim s aprepitantom porovnávaný skontrolným režimom na prevenciu CINV. Účinnosť režimu saprepitantom bola vyhodnocovaná vjednorazovom cykle (1. cyklus). Vnasledujúcich cykloch mali pacienti možnosť dostávať aprepitant v otvorenom usporiadaní štúdie (voliteľný 2. - 6. cyklus). Vtýchto voliteľných cykloch sa však účinnosť nehodnotila. Režim saprepitantom pre dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov (n = 47) pozostával zkapsúl aprepitantu 125mg perorálne vdeň 1 a80mg/deň vdeň 2 a 3 vkombinácii sondansetrónom vdeň 1. Režim saprepitantom pre deti vo veku 6 mesiacov až menej ako 12 rokov (n = 105) pozostával zaprepitantu vo forme prášku na perorálnu suspenziu 3,0mg/kg (až do 125mg) perorálne vdeň 1 a 2,0mg/kg (až do 80mg) perorálne vdeň 2 a 3 vkombinácii sondansetrónom vdeň 1. Kontrolný režim udospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov (n = 48) a detí vo veku 6 mesiacov až menej ako 12 rokov (n = 102) pozostával zplaceba pre aprepitant vdeň 1, 2 a 3 vkombinácii sondansetrónom vdeň 1. Aprepitant alebo placebo sa podával 1 hodinu pred začiatkom chemoterapie a ondansetrón sa podával 30 minút pred začiatkom chemoterapie. Ako súčasť antiemetického režimu upediatrických pacientov vobidvoch vekových skupinách bol povolený intravenózny dexametazón na základe rozhodnutia lekára. Upediatrických pacientov dostávajúcich aprepitant sa vyžadovalo zníženie dávky (50%) dexametazónu. Upediatrických pacientov dostávajúcich kontrolný režim sa nevyžadovalo žiadne zníženie dávky. Ztýchto pediatrických pacientov sa u29% vrežime saprepitantom a u28% vkontrolnom režime používal dexametazón ako súčasť režimu v 1. cykle.
Antiemetický účinok aprepitantu bol vyhodnocovaný počas 5-dňového (120 hodín) obdobia po začatí chemoterapie vdeň 1. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola úplná odpoveď voneskorenej fáze (25 až 120 hodín po začatí chemoterapie) v 1. cykle. Súhrn kľúčových výsledkov štúdie je uvedený vTabuľke 4.
Tabuľka 4
Počet (%) pediatrických pacientov súplnou odpoveďou a bez vracania podľa liečebnej skupiny afázy – 1. cyklus (populácia so zámerom liečiť)
| režim saprepitantom n/m (%) | kontrolný režim n/m (%) | |
| PRIMÁRNY CIEĽOVÝ UKAZOVATEĽ | ||
| Úplná odpoveď* – oneskorená fáza | 77/152 (50,7)† | 39/150 (26,0) |
| ĎALŠIE VOPRED DEFINOVANÉ CIEĽOVÉ UKAZOVATELE | ||
| Úplná odpoveď* – akútna fáza | 101/152 (66,4)‡ | 78/150 (52,0) |
| Úplná odpoveď* – celková fáza | 61/152 (40,1)† | 30/150 (20,0) |
| Bez vracania§ – celková fáza | 71/152 (46,7)† | 32/150 (21,3) |
| *Úplná odpoveď = bez vracania alebo pocitu na vracanie alebo napínania na vracanie bez použitia záchrannej liečby. †p < 0,01 pri porovnaní skontrolným režimom ‡p < 0,05 pri porovnaní skontrolným režimom §Bez vracania = bez vracania alebo pocitu na vracanie alebo napínania na vracanie n/m = počet pacientov spožadovanou odpoveďou/počet pacientov zahrnutých včasovom bode. Akútna fáza: 0 až 24 hodín po začatí chemoterapie. Oneskorená fáza: 25 až 120 hodín po začatí chemoterapie. Celková fáza: 0 až 120 hodín po začatí chemoterapie. | ||
Odhadovaný čas do prvého vracania po začatí liečby chemoterapiou bol dlhší pri režime saprepitantom (odhadovaný medián času do prvého vracania bol 94,5 hodín) vporovnaní so skupinou skontrolným režimom (odhadovaný medián času do prvého vracania bol 26,0 hodín) ako je znázornené na Kaplanových-Meierových grafoch na obrázku 2.
Obrázok 2
Čas do prvej epizódy vracania od začiatku podávania chemoterapie – pediatrickí pacienti vcelkovej fáze – 1. cyklus (populácia so zámerom liečiť)
Analýza účinnosti vpodskupinách v 1. cykle preukázala, že bez ohľadu na vekovú kategóriu, pohlavie, používanie dexametazónu pri antiemetickej profylaxii a emetogénnej chemoterapii, režim saprepitantom poskytoval lepšiu kontrolu ako kontrolný režim sohľadom na cieľové ukazovatele úplnej odpovede.
Aprepitant vykazuje nelineárnu farmakokinetiku. Klírens aj absolútna biologická dostupnosť klesajú so stúpajúcou dávkou.
Absorpcia
Priemerná absolútna biologická dostupnosť perorálne podaného aprepitantu je 67% pre 80 mg kapsulu a59% pre 125 mg kapsulu. Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) aprepitantu sa dosiahla približne po 4 hodinách (tmax). Perorálne podanie kapsuly aprepitantu spolu so štandardnými raňajkami, približne 800kcal, malo za následok až 40% zvýšenie AUC aprepitantu. Toto zvýšenie sa nepovažuje za klinicky významné.
Farmakokinetika aprepitantu je vrozsahu klinického dávkovania nelineárna. Uzdravých mladých dospelých bolo zvýšenie AUC0-∞ o26% väčšie, ako by zodpovedalo dávke po podaní jednorazových dávok vrozmedzí 80 mg a125 mg po jedle.
Po jednorazovom perorálnom podaní 125 mg dávky aprepitantu vdeň 1 a80mg raz denne vdňoch 2 a 3 bola AUC0-24h (priemer ± SD) 19,6 ± 2,5μg•h/ml vdeň 1 a 21,2 ± 6,3μg•h/ml vdeň 3. Cmax bola 1,6 ± 0,36μg/ml vdeň 1 a 1,4 ± 0,22μg/ml vdeň 3.
Distribúcia
Aprepitant sa silne viaže na proteíny, vpriemere 97%. Geometrický priemer zdanlivého distribučného objemu vrovnovážnom stave (Vdss) je uľudí približne 66l.
Biotransformácia
Aprepitant je značne metabolizovaný. Uzdravých mladých dospelých po podaní jednorazovej intravenóznej 100 mg dávky [14C]-fosaprepitantu, proliečiva aprepitantu, tvorí aprepitant počas 72 hodín približne 19% rádioaktivity vplazme, čo ukazuje na významnú prítomnosť metabolitov vplazme. Vľudskej plazme sa identifikovalo dvanásť metabolitov aprepitantu. Aprepitant sa do značnej miery metabolizuje oxidáciou na morfolínovom kruhu a jeho vedľajších reťazcoch avýsledné metabolity boli iba slabo aktívne. In vitro štúdie spoužitím ľudských hepatálnych mikrozómov naznačujú, že aprepitant je primárne metabolizovaný CYP3A4 a potenciálne smalým prispením CYP1A2 a CYP2C19.
Eliminácia
Aprepitant sa nevylučuje močom nezmenený. Metabolity sú vylučované vmoči aprostredníctvom biliárnej exkrécie vstolici. Po podaní jednorazovej intravenóznej 100 mg dávky [14C]-fosaprepitantu, proliečiva aprepitantu, zdravým jedincom sa 57% rádioaktivity vylúčilo vmoči a45% vstolici.
Plazmatický klírens aprepitantu je závislý od dávky, znižuje sa so zvyšujúcou dávkou a vrozsahu terapeutickej dávky sa pohybuje medzi približne 60 až 72ml/min. Terminálny polčas sa pohybuje približne od 9 po 13 hodín.
Farmakokinetika vosobitných skupinách pacientov
Starší pacienti: Po podaní jednorazovej perorálnej 125 mg dávky aprepitantu vdeň 1 a80mg raz denne vdňoch 2 až 5 bola AUC0-24h aprepitantu ustarších pacientov (≥ 65 rokov) vdeň 1 vyššia o21% a vdeň 5 vyššia o36% vporovnaní smladšími dospelými. Cmax bola ustarších vporovnaní smladšími dospelými vyššia o10% vdeň 1 a o24% vdeň 5. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky relevantné.
Ustarších pacientov nie je nutná žiadna úprava dávky aprepitantu.
Pohlavie: Po perorálnom podaní jednorazovej 125 mg dávky aprepitantu je Cmax aprepitantu o16% vyššia užien ako umužov. Polčas aprepitantu je užien o25% nižší ako umužov a jeho tmax sa dosahuje približne vrovnakom čase. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky relevantné. Podľa pohlavia nie je nutné upravovať dávku aprepitantu.
Porucha funkcie pečene: Mierna porucha funkcie pečene (trieda Apodľa Childa-Pugha) neovplyvňuje klinicky relevantne farmakokinetiku aprepitantu. Pri miernej poruche funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky. Zdostupných údajov nie je možné urobiť závery ovplyve stredne ťažkej poruchy funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) na farmakokinetiku aprepitantu. Upacientov sťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) nie sú dostupné žiadne klinické alebo farmakokinetické údaje.
Porucha funkcie obličiek: Jednorazová 240 mg dávka aprepitantu sa podala pacientom sťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30ml/min) a pacientom vterminálnom štádiu renálneho ochorenia (ESRD) vyžadujúcom hemodialýzu.
Upacientov sťažkou poruchou funkcie obličiek poklesla AUC0-∞ celkového aprepitantu (neviazaného a viazaného na proteíny) vporovnaní so zdravými jedincami o21% a Cmax poklesla o32%. Upacientov sESRD na hemodialýze poklesla AUC0-∞ celkového aprepitantu o42% a Cmax poklesla o32%. Vzhľadom na mierne zníženie väzby aprepitantu na proteíny upacientov srenálnym ochorením nebola AUC farmakologicky aktívneho neviazaného aprepitantu upacientov sporuchou funkcie obličiek vporovnaní so zdravými jedincami signifikantne ovplyvnená. Hemodialýza, ktorá prebehla 4 až 48 hodín po podaní dávky, nemala na farmakokinetiku aprepitantu žiaden signifikantný vplyv, vdialyzáte sa vylúčilo menej ako 0,2% dávky.
Upacientov sporuchou funkcie obličiek alebo upacientov sESRD na hemodialýze nie je potrebná úprava dávky Aprepitantu Stada.
Pediatrická populácia: Ako súčasť 3-dňového režimu sa pri podávaní kapsúl aprepitantu (125/80/80mg) udospievajúcich pacientov (vo veku 12 až 17 rokov) dosiahla hodnota AUC0-24 hod nad 17μg•h/ml vdeň 1 skoncentráciami (Cmin) na konci dňa 2 a 3 nad 0,4μg/ml pri väčšine pacientov. Medián maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) bol približne 1,3μg/ml vdeň 1 svýskytom približne za 4 hodiny. Ako súčasť 3-dňového režimu sa pri podávaní aprepitantu vo forme prášku na perorálnu suspenziu (3/2/2mg/kg) upacientov vo veku 6 mesiacov až menej ako 12 rokov dosiahla hodnota AUC0-24 hod nad 17μg•h/ml vdeň 1 skoncentráciami (Cmin) na konci dňa 2 a 3 nad 0,1μg/ml pri väčšine pacientov. Medián maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) bol približne 1,2μg/ml vdeň 1 svýskytom vrozmedzí 5 až 7 hodín.
Analýza populačnej farmakokinetiky aprepitantu upediatrických pacientov (vo veku 6 mesiacov až 17 rokov) naznačuje, že pohlavie a rasa nemajú žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetiku aprepitantu.
Vzťah medzi koncentráciou a účinkom
Zobrazovacie štúdie spozitrónovou emisnou tomografiou (PET) spoužitím vysoko špecifického značenia NK1 receptora uzdravých mladých mužov preukázali, že aprepitant preniká do mozgu a obsadzuje NK1 receptory vzávislosti od dávky a plazmatickej koncentrácie. Predpokladá sa, že plazmatické koncentrácie aprepitantu, ktoré sa dosahujú po 3-dňovom režime podávania Aprepitantu Stada zabezpečujú obsadenie viac ako 95% mozgových NK1 receptorov.
Farmaceutické informácie - Aprepitant 80 mg
Obsah kapsuly
hypromelóza
poloxamér
sacharóza
mikrokryštalická celulóza
Obal kapsuly (125mg)
želatína
laurylsíran sodný (E487)
oxid titaničitý (E 171)
červený oxid železitý (E 172)
Obal kapsuly (80mg)
želatína
laurylsíran sodný (E487)
oxid titaničitý (E 171)
Čierny atrament na potlač
šelak
čierny oxid železitý (E 172)
propylénglykol (E1520)
Aprepitant Stada je balený vpapierovej škatuľke obsahujúcej zodpovedajúci počet blistrov s fóliou OPA/ALU/PVC-hliník spísomnou informáciou pre používateľa.
Aprepitant Stada 125 mg tvrdé kapsuly sa dodávajú vtýchto veľkostiach balenia:
-
Hliníkový blister obsahujúci jednu 125 mg kapsulu.
-
5 hliníkových blistrov, každý obsahuje jednu 125 mg kapsulu.
Aprepitant Stada 80 mg tvrdé kapsuly sa dodávajú vtýchto veľkostiach balenia:
-
Hliníkový blister obsahujúci jednu 80 mg kapsulu.
-
Balenie na 2-dňovú liečbu obsahujúce dve 80 mg kapsuly.
-
5 hliníkových blistrov, každý obsahuje jednu 80 mg kapsulu.
Aprepitant Stada 80 mg a Aprepitant Stada 125 mg tvrdé kapsuly sa dodávajú vtýchto veľkostiach balenia:
-
Balenie na 3-dňovú liečbu obsahujúce jednu 125 mg kapsulu a dve 80 mg kapsuly.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.