MabThera 1 600 mg roztok na subkutánnu injekciu

MabThera v kombinácii s chemoterapiou je indikovaná dospelým pacientom na liečbu doteraz neliečenej a relabujúcej/refraktérnej chronickej lymfocytovej leukémie (CLL). K dispozícii je len obmedzené množstvo údajov o účinnosti a bezpečnosti u pacientov, ktorí boli predtým liečení monoklonálnymi protilátkami vrátane MabThery, alebo u pacientov nereagujúcich na predchádzajúcu liečbu MabTherou a chemoterapiou.

Ďalšie informácie, pozri časť 5.1.

MabThera sa má podávať pod starostlivým dohľadom skúseného zdravotníckeho pracovníka

a v prostredí, kde sú okamžite dostupné prostriedky na úplnú resuscitáciu pacienta (pozri časť 4.4).

Premedikácia, ktorá pozostáva z antipyretika a antihistaminika, napr. z paracetamolu a difenhydramínu, sa má podať pred každým podaním MabThery.

Ak sa MabThera nepodáva v kombinácii s chemoterapiou, ktorá obsahuje glukokortikoid, má sa

zvážiť premedikácia glukokortikoidmi.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka subkutánnej formy MabThery pre dospelých pacientov je subkutánna injekcia s fixnou dávkou 1 600 mg bez ohľadu na plochu povrchu tela pacienta.

Pred začiatkom podávania subkutánnych injekcií MabThery musia všetci pacienti vždy najprv dostať plnú dávku MabThery podanú intravenóznou infúziou, s použitím intravenóznej formy MabThery. (pozri časť 4.4).

Pokiaľ nebolo možné podať pacientovi jednu plnú dávku MabThery intravenóznou infúziou

pred prechodom na subkutánnu liečbu, v ďalších cykloch sa má pokračovať v podávaní intravenóznej formy MabThery, pokým nebude úspešne podaná plná intravenózna dávka. K prechodu na liečbu subkutánnou formou MabThery preto môže dôjsť až v druhom alebo v ďalších cykloch liečby.

Je dôležité skontrolovať štítky na liekoch, aby sa zaistilo, že sa pacientovi podá správna lieková forma

(intravenózna alebo subkutánna forma) a sila tak, ako je predpísané.

Subkutánna forma MabThery nie je určená na intravenózne podanie a má sa podávať len subkutánnou

injekciou. Sila 1 600 mg je určená na subkutánne použitie len pri CLL.

U pacientov s CLL sa odporúča 48 hodín pred začiatkom liečby začať preventívne s dostatočnou

hydratáciou a podávaním urikostatík, aby sa znížilo riziko vzniku syndrómu rozpadu tumoru. Pacientom s CLL, ktorí majú počet lymfocytov > 25 x 10⁹/l, sa odporúča krátko pred podaním MabThery podať intravenózne 100 mg prednizónu/prednizolónu, aby sa znížil výskyt a závažnosť akútnych reakcií na infúziu a/alebo syndrómu uvoľnenia cytokínov.

Odporúčaná dávka MabThery v kombinácii s chemoterapiou pre pacientov s doteraz neliečenou CLL a pre pacientov s relabujúcou/refraktérnou CLL je: intravenózna forma MabThery v dávke 375 mg/m² plochy povrchu tela, ktorá sa podá v 0. deň prvého liečebného cyklu, po ktorej nasleduje subkutánna forma MabThery podaná injekčne vo fixnej dávke 1 600 mg na cyklus v 1. deň každého ďalšieho cyklu (celkovo: v 6 cykloch). Chemoterapia sa má podať až po podaní MabThery.

Úpravy dávky počas liečby

Neodporúča sa úprava dávky MabThery. Ak sa MabThera podáva v kombinácii s chemoterapiou, má sa redukovať dávka chemoterapeutík štandardným spôsobom (pozri časť 4.8).

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť liečby MabTherou u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Staršie osoby

U starších pacientov vo veku 65 a viac rokov nie je potrebná úprava dávky. Spôsob podávania

Subkutánne injekcie

Subkutánna forma MabThery 1 600 mg sa má podávať len ako subkutánna injekcia počas približne 7 minút. Hypodermická injekčná ihla musí byť nasadená na injekčnú striekačku bezprostredne pred podaním, aby sa predišlo možnému upchatiu ihly.

Subkutánna forma MabThery sa má vpichnúť subkutánne do brušnej steny a nikdy do miest, kde je

koža červená, pomliaždená, citlivá, stvrdnutá alebo kde sú materské znamienka alebo jazvy.

K dispozícii nie sú údaje o aplikácii injekcie do iných miest tela, preto sa má aplikácia injekcií

obmedziť na brušnú stenu.

Počas liečby subkutánnou formou MabThery sa majú iné lieky na subkutánne podanie prednostne

podať do odlišných miest.

Ak sa podávanie injekcie preruší, môže sa znovu začať podávať do rovnakého miesta alebo sa môže použiť iné miesto, ak je to vhodné.

Precitlivenosť na liečivo alebo na myšie bielkoviny, hyaluronidázu alebo na ktorúkoľvek

z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Aktívne, závažné infekcie (pozri časť 4.4). Ťažko imunokompromitovaní pacienti.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo

šarže podaného lieku.

Informácie poskytnuté v časti 4.4 sa týkajú použitia subkutánnej formy MabThery v schválených indikáciách Liečba non-Hodgkinovho lymfómu (1 400 mg sila) a Liečba CLL (1 600 mg sila).

Informácie týkajúce sa iných indikácií si prečítajte v SmPC intravenóznej formy MabThery. Progresívna multifokálna leukoencefalopatia

Použitie MabThery môže súvisieť so zvýšeným rizikom progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML). Pacienti musia byť sledovaní v pravidelných intervaloch kvôli akýmkoľvek novým

alebo zhoršujúcim sa neurologickým príznakom alebo prejavom, ktoré by mohli naznačovať PML. V prípade podozrenia na PML sa musí ďalšie podávanie lieku prerušiť, pokiaľ sa diagnóza PML nevylúči. Lekár má zhodnotiť stav pacienta, či príznaky poukazujú na neurologickú dysfunkciu

a v kladnom prípade posúdiť ich súvislosť s PML. Podľa klinickej indikácie sa má zvážiť konzultácia

s neurológom.

Pri akýchkoľvek pochybnostiach sa majú zvážiť ďalšie vyšetrenia, vrátane magnetickej rezonancie,

prednostne s kontrastom, vyšetrenia mozgovomiešneho moku (CSF) na JC vírusovú DNA a opakované neurologické vyšetrenia.

Lekár si musí obzvlášť všímať príznaky svedčiace o PML, ktoré si pacient nemusí uvedomovať

(napr. kognitívne, neurologické alebo psychiatrické príznaky). Pacientovi sa má odporučiť, aby

o liečbe informoval svojho partnera alebo osoby, ktoré sa o neho starajú, pretože tí si môžu všimnúť

príznaky, ktoré pacient sám nezaznamená.

Ak dôjde k vzniku PML, podávanie MabThery sa musí trvalo ukončiť. Po rekonštitúcii imunitného systému u imunosuprimovaných pacientov s PML sa pozorovala stabilizácia alebo zlepšenie. Nie je známe, či včasná detekcia PML a ukončenie liečby MabTherou môže viesť k podobnej stabilizácii alebo zlepšeniu.

Reakcie súvisiace s infúziou/podávaním

MabThera je spojená s reakciami súvisiacimi s infúziou/podávaním, čo môže byť

spôsobené uvoľnením cytokínov a/alebo iných chemických mediátorov. Syndróm uvoľnenia cytokínov môže byť klinicky nerozoznateľný od akútnych reakcií z precitlivenosti.

Tento súbor reakcií, ktorý zahŕňa syndróm uvoľnenia cytokínov, syndróm rozpadu nádoru

a anafylaktické reakcie a reakcie z precitlivenosti, je popísaný ďalej. Tieto reakcie špecificky nesúvisia

so spôsobom podávania MabThery a možno ich pozorovať pri oboch liekových formách.

Počas používania intravenóznej formy MabThery po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné reakcie súvisiace s podávaním infúzie s následkom smrti, ktoré sa objavili v priebehu 30 minút až 2 hodín

po začatí prvej intravenóznej infúzie MabThery. Charakterizované boli pľúcnymi príhodami

a v niektorých prípadoch zahŕňali rýchly rozpad nádoru a znaky syndrómu rozpadu nádoru spolu s horúčkou, triaškou, zimnicou, hypotenziou, urtikáriou, angioedémom a inými príznakmi (pozri časť 4.8).

Ťažký syndróm uvoľnenia cytokínov je charakterizovaný závažnou dýchavičnosťou, ktorú často sprevádza bronchospazmus a hypoxia, spolu s horúčkou, triaškou, zimnicou, urtikáriou a angioedémom. Tento syndróm môže mať niektoré spoločné črty so syndrómom rozpadu nádoru ako napr. hyperurikémiu, hyperkaliémiu, hypokalciémiu, hyperfosfatémiu, akútne zlyhanie obličiek, zvýšenie laktátdehydrogenázy (LDH) a môže byť sprevádzaný akútnym zlyhaním dýchania a úmrtím. Akútne zlyhanie dýchania môže byť sprevádzané udalosťami ako napr. pľúcny intersticiálny infiltrát alebo edém, ktoré sú viditeľné na rtg. snímke hrudníka. Syndróm sa často prejaví do jednej

alebo dvoch hodín od začiatku prvej infúzie. Pacienti s anamnézou pľúcnej insuficiencie alebo s nádorovými pľúcnymi infiltrátmi môžu mať horšiu prognózu a majú sa liečiť so zvýšenou opatrnosťou.

U pacientov, u ktorých sa rozvinul závažný syndrómom uvoľnenia cytokínov, sa má podávanie infúzie okamžite prerušiť (pozri časť 4.2) a majú dostať agresívnu symptomatickú liečbu. Keďže po úvodnom zlepšení klinických príznakov môže nasledovať zhoršenie, títo pacienti sa majú pozorne sledovať

až do ústupu syndrómu rozpadu nádoru a vymiznutia alebo vylúčenia pľúcneho infiltrátu. Ďalšia liečba u pacientov po úplnom odznení prejavov a príznakov zriedkavo viedla k opätovnému rozvoju ťažkého syndrómu uvoľnenia cytokínov.

Pacienti s veľkou nádorovou záťažou alebo s vysokým počtom (≥ 25 x 10⁹/l) cirkulujúcich malígnych buniek, ako napríklad pacienti s CLL, ktorí môžu byť vystavení vyššiemu riziku najmä ťažkého syndrómu uvoľnenia cytokínov, sa majú liečiť s mimoriadnou opatrnosťou. Títo pacienti sa majú veľmi pozorne sledovať počas prvej infúzie. U týchto pacientov sa má zvážiť zníženie rýchlosti podávania prvej infúzie alebo rozdelenie dávky do dvoch dní počas prvého cyklu a každého ďalšieho cyklu, ak je počet lymfocytov stále > 25 x 10⁹/l.

Po intravenóznom podaní bielkovín pacientom boli hlásené prípady anafylaktických reakcií a iných

reakcií z precitlivenosti. Na rozdiel od syndrómu uvoľnenia cytokínov sa pravé reakcie

z precitlivenosti typicky objavujú v priebehu niekoľkých minút od začiatku infúzie. V prípade výskytu alergickej reakcie počas podávania MabThery majú byť okamžite dostupné lieky na liečbu reakcií

z precitlivenosti, napr. epinefrín (adrenalín), antihistaminiká a glukokortikoidy. Klinické prejavy anafylaxie sa môžu podobať klinickým prejavom syndrómu uvoľnenia cytokínov (opísané vyššie). Reakcie z precitlivenosti boli hlásené zriedkavejšie ako príznaky uvoľnenia cytokínov.

Ďalšie reakcie hlásené v niekoľkých prípadoch boli infarkt myokardu, fibrilácia predsiení, pľúcny

edém a akútna reverzibilná trombocytopénia.

Vzhľadom na možnosť vzniku hypotenzie počas podávania MabThery sa má zvážiť vysadenie

antihypertenzív 12 hodín pred podaním MabThery.

Nežiaduce reakcie všetkých typov, ktoré súviseli s podávaním infúzie, sa pozorovali u 77 % pacientov liečených intravenóznou formou MabThery (vrátane syndrómu uvoľnenia cytokínov sprevádzaného hypotenziou a bronchospazmom u 10 % pacientov) (pozri časť 4.8). Tieto príznaky sú spravidla reverzibilné po prerušení infúzie MabThery a po podaní antipyretika, antihistaminika, a niekedy kyslíka, intravenózneho fyziologického roztoku alebo bronchodilatancií, a ak je to potrebné glukokortikoidov. Prosím, pozri vyššie syndróm uvoľnenia cytokínov kvôli závažným reakciám.

Reakcie súvisiace s podávaním sa pozorovali až u 50 % pacientov liečených subkutánnou formou MabThery v klinických skúšaniach. Reakcie, ktoré sa vyskytli v priebehu 24 hodín od podania subkutánnej injekcie, zahŕňali hlavne erytém, pruritus, vyrážku a reakcie v mieste vpichu akými sú bolesť, opuch a začervenanie a zvyčajne boli mierne alebo stredne závažné (stupeň 1alebo 2)

a prechodnej povahy (pozri časť 4.8).

Lokálne kožné reakcie boli veľmi časté u pacientov liečených subkutánnou formou MabThery

v klinických skúšaniach. Medzi príznaky patrili bolesť, opuch, zdurenie, krvácanie, erytém, pruritus a vyrážka (pozri časť 4.8). Niektoré lokálne kožné reakcie sa vyskytli viac ako 24 hodín po subkutánnom podaní MabThery. Väčšina lokálnych kožných reakcií pozorovaných po podaní subkutánnej formy MabThery bola mierna alebo stredne závažná a vymizla bez akejkoľvek špecifickej liečby.

Pred začiatkom podávania subkutánnych injekcií MabThery musia všetci pacienti vždy vopred dostať

plnú dávku MabThery podanú intravenóznou infúziou, s použitím intravenóznej formy MabThery. Najvyššie riziko výskytu reakcií súvisiacich s podávaním je zvyčajne pozorované v prvom cykle.

Začatie liečby intravenóznou infúziou MabThery umožní lepšie zvládnutie reakcií súvisiacich s podávaním spomalením alebo zastavením intravenóznej infúzie.

Ak nebolo možné podať pacientovi jednu plnú dávku MabThery intravenóznou infúziou

pred prechodom na subkutánnu liečbu, v ďalších cykloch sa má pokračovať v podávaní intravenóznej formy MabThery, pokým nebude úspešne podaná plná intravenózna dávka. K prechodu na liečbu subkutánnou formou MabThery preto môže dôjsť až v druhom alebo v ďalších cykloch liečby.

Tak ako intravenózna forma, aj subkutánna forma MabThery sa má podávať v prostredí, kde sú okamžite dostupné prostriedky na úplnú resuscitáciu pacienta a má sa podávať pod starostlivým dohľadom skúseného zdravotníckeho pracovníka. Premedikácia, ktorá pozostáva

z analgetika/antipyretika a antihistaminika sa má podať pred každou dávkou subkutánnej formy

MabThery. Tiež sa má zvážiť premedikácia glukokortikoidmi.

Pacientov treba sledovať aspoň 15 minút po subkutánnom podaní MabThery. Dlhšie sledovanie môže

byť vhodné u pacientov so zvýšeným rizikom reakcií z precitlivenosti.

Pacientov treba poučiť, aby sa bezodkladne skontaktovali so svojím ošetrujúcim lekárom, ak sa u nich kedykoľvek po podaní lieku vyskytnú príznaky, ktoré poukazujú na závažnú precitlivenosť alebo

na syndróm uvoľnenia cytokínov. Poruchy srdca a srdcovej činnosti

U pacientov, ktorí sa liečili MabTherou, sa vyskytli angina pectoris, srdcové arytmie ako napr. predsieňový flutter a fibrilácie, zlyhanie srdca a/alebo infarkt myokardu. Preto sa pacienti

s anamnézou ochorenia srdca a/alebo kardiotoxickej chemoterapie majú pozorne sledovať.

Hematologická toxicita

Napriek tomu, že MabThera v monoterapii nemá myelosupresívne účinky, je potrebná opatrnosť

pri zvažovaní liečby pacientov s počtom neutrofilov < 1,5 x 10⁹/l a/alebo počtom trombocytov

< 75 x 10⁹/l, pretože klinické skúsenosti v tejto populácii sú obmedzené. MabThera sa použila u 21 pacientov, ktorí sa podrobili autológnej transplantácii kostnej drene a v ďalších rizikových skupinách s predpokladanou zníženou funkciou kostnej drene bez známok myelotoxicity.

Počas liečby MabTherou sa má pravidelne kontrolovať kompletný krvný obraz, vrátane počtu

neutrofilov a trombocytov.

Infekcie

Počas liečby MabTherou sa môžu vyskytnúť závažné infekčné ochorenia, vrátane ochorení, ktoré vedú úmrtiu (pozri časť 4.8). MabThera sa nemá podávať pacientom s aktívnym závažným infekčným ochorením (napr. tuberkulóza, sepsa a oportúnne infekcie, pozri časť 4.3).

Lekári majú byť zvlášť opatrní, keď zvažujú podanie MabThery pacientom s anamnézou opakujúcich sa alebo chronických infekcií alebo pacientom so základnými ochoreniami, ktoré ich môžu ešte viac predisponovať na závažné infekcie (pozri časť 4.8).

U pacientov liečených MabTherou boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B vrátane fulminantnej hepatitídy s následkom smrti. Väčšina týchto pacientov bola tiež vystavená cytotoxickej chemoterapii. Obmedzené množstvo informácií z jednej štúdie u pacientov s relabujúcou/refraktérnou CLL poukazuje na to, že liečba MabTherou môže tiež zhoršiť prognózu primárnych infekcií vírusom hepatitídy B. Pred začiatkom liečby MabTherou sa má u všetkých pacientov urobiť skríning na vírus hepatitídy B (HBV). Skríning má minimálne pozostávať z vyšetrenia HbsAg-statusu a HbcAb-statusu. Tieto vyšetrenia môžu byť doplnené ďalšími vhodnými markermi v súlade s lokálnymi odporúčaniami. Pacienti s aktívnou hepatitídou B sa nemajú liečiť MabTherou. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou hepatitídy B (buď HBsAg alebo HBcAb) má byť pred začiatkom konzultovaná s hepatológom a pacienti majú byť prísne sledovaní a liečení v súlade s lokálnymi postupmi, aby sa predišlo reaktivácii hepatitídy B.

Počas používania MabThery po uvedení lieku na trh na liečbu pacientov s CLL boli hlásené veľmi zriedkavé prípady PML (pozri časť 4.8). Väčšina pacientov dostávala rituximab v kombinácii s chemoterapiou alebo ako súčasť transplantácie hematopoetických kmeňových buniek.

Po použití rituximabu boli hlásené prípady enterovírusovej meningoencefalitídy vrátane úmrtí.

Falošne negatívne výsledky sérologických vyšetrení na prítomnosť infekcií

Vzhľadom na riziko falošne negatívnych výsledkov sérologických vyšetrení na prítomnosť infekcií je potrebné zvážiť alternatívne diagnostické nástroje v prípade pacientov, u ktorých sú prítomné príznaky svedčiadce o zriedkavom infekčnom ochorení, napr. západonílsky vírus a neuroborelióza.

Imunizácia

Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými vakcínami po liečbe MabTherou nie je preskúmaná

u pacientov s NHL a u pacientov s CLL a vakcinácia živými vírusovými vakcínami sa neodporúča. Pacienti liečení MabTherou môžu byť očkovaní neživými vakcínami. Avšak miera odpovede na neživú vakcináciu sa môže znížiť. V nerandomizovanej štúdii mali pacienti s relabujúcim NHL nízkeho stupňa, ktorí podstúpili monoterapiu intravenóznou formou MabThery, v porovnaní

s kontrolnou skupinou zdravých neliečených osôb, slabšiu odpoveď na vakcináciu tetanovým antigénom (16 % vs. 81 %) a KLH neoantigénom (4 % vs. 69 % pri vyhodnocovaní > 2-násobného nárastu v titri protilátok). U pacientov s CLL sa predpokladajú podobné výsledky vzhľadom

na podobnosti medzi oboma ochoreniami, ale v klinických skúšaniach sa to neskúmalo.

Priemerné titre protilátok pred liečbou proti skupine antigénov (Streptococcus pneumoniae, chrípka typu A, mumps, rubeola a ovčie kiahne) ostali nezmenené prinajmenšom počas 6 mesiacov po liečbe MabTherou.

Kožné reakcie

Boli hlásené závažné kožné reakcie, niektoré s následkom smrti, ako je toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm (pozri časť 4.8). V prípade takýchto udalostí, ktoré môžu súvisieť s MabTherou, sa má liečba natrvalo ukončiť.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 8,04 mg polysorbátu 80 v každej 20 ml injekčnej liekovke, čo zodpovedá

0,6 mg/ml. Polysorbáty môžu spôsobiť alergické reakcie.

V súčasnosti sú k dispozícii obmedzené údaje o možných liekových interakciách MabThery.

Ukázalo sa, že u pacientov s CLL nemalo súbežné podávanie MabThery vplyv na farmakokinetiku fludarabínu alebo cyklofosfamidu. Okrem toho, fludarabín a cyklofosfamid nemajú žiaden zrejmý účinok na farmakokinetiku MabThery.

Pacienti s ľudskými protilátkami proti myším proteínom (HAMA) alebo s protilátkami proti liečivu (ADA) môžu mať alergické reakcie alebo reakcie z precitlivenosti, ak sa liečia inými diagnostickými alebo terapeutickými monoklonálnymi protilátkami.

Antikoncepcia u mužov a žien

Vzhľadom na dlhý retenčný čas rituximabu u pacientov s depléciou B-buniek musia ženy vo fertilnom veku používať účinnú metódu antikoncepcie počas liečby MabTherou a počas 12 mesiacov po jej ukončení.

Gravidita

O IgG imunoglobulínoch je známe, že prechádzajú placentárnou bariérou.

Hladiny B-buniek u ľudských novorodencov po podaní MabThery matke sa v klinických skúšaniach neskúmali. K dispozícii nie sú dostatočné a dobre kontrolovateľné údaje zo štúdií u gravidných žien, avšak u niektorých dojčiat narodených matkám, ktorým sa podávala MabThera počas gravidity, boli hlásené prechodná deplécia B-buniek a lymfocytopénia. Podobné účinky sa pozorovali v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3). Z týchto dôvodov sa MabThera nemá podávať gravidným ženám, pokiaľ možný úžitok neprevýši potenciálne riziko.

Dojčenie

Obmedzené údaje o vylučovaní rituximabu do materského mlieka naznačujú veľmi nízke koncentrácie rituximabu v mlieku (relatívna dávka pre dojča menej ako 0,4 %). Niekoľko prípadov následného sledovania dojčených detí popisuje normálny rast a vývin až do 2 rokov. Avšak, kedže sú tieto údaje obmedzené a dlhodobé následky dojčených detí ostávajú neznáme, dojčenie sa neodporúča počas liečby rituximabom a optimálne počas 6 mesiacov po ukončení liečby rituximabom.

Fertilita

Štúdie na zvieratách neodhalili škodlivé účinky rituximabu alebo rekombinantnej ľudskej

hyaluronidázy (rHuPH20) na reprodukčné orgány.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch MabThery na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, hoci farmakologická aktivita a doteraz hlásené nežiaduce reakcie poukazujú na to, že MabThera nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Informácie poskytnuté v tejto časti sa týkajú použitia MabThery v onkológii.

Informácie týkajúce sa autoimunitných indikácií si prečítajte v SmPC intravenóznej formy MabThery.

Súhrn bezpečnostného profilu

V rámci programu klinického vývoja bol bezpečnostný profil subkutánnej formy MabThery porovnateľný s bezpečnostným profilom intravenóznej formy okrem lokálnych kožných reakcií. Lokálne kožné reakcie zahrňujúce reakcie v mieste vpichu boli veľmi časté u pacientov liečených subkutánnou formou MabThery. Vo fáze 3 klinického skúšania SABRINA zameraného na NHL (BO22334) boli hlásené lokálne kožné reakcie až u 20 % pacientov liečených subkutánnou formou MabThery. Najčastejšie lokálne kožné reakcie v skupine so subkutánnou formou MabThery boli erytém v mieste vpichu (13 %), bolesť v mieste vpichu (7 %) a opuch v mieste vpichu (4 %). Udalosti pozorované po subkutánnom podaní boli mierne alebo stredne závažné, okrem jedného pacienta,

u ktorého bola hlásená lokálna kožná reakcia stupňa 3 (vyrážka v mieste vpichu) po prvej dávke subkutánnej formy MabThery (Cyklus 2). Lokálne kožné reakcie rôzneho stupňa v skupine

so subkutánnou formou MabThery boli najčastejšie počas prvého subkutánneho cyklu (Cyklus 2), v druhom cykle a pri nasledujúcich podaniach incidencia klesala. Podobné udalosti sa pozorovali

v klinickom skúšaní SAWYER zameranom na CLL (BO25341) a boli hlásené až u 42 % pacientov

v skupine so subkutánnou formou MabThery. Najčastejšie lokálne kožné reakcie boli erytém v mieste vpichu (26 %), bolesť v mieste vpichu (16 %) a opuch v mieste vpichu (5 %). V klinickom skúšaní SAWYER sa u dvoch pacientov vyskytli lokálne kožné reakcie stupňa 3 (erytém v mieste vpichu, bolesť v mieste vpichu a opuch v mieste vpichu).

Nežiaduce reakcie hlásené pri používaní subkutánnej formy MabThery

Riziko akútnych reakcií súvisiacich s podávaním subkutánnej formy MabThery sa hodnotilo v troch klinických skúšaniach: SparkThera a SABRINA (dve klinické skúšania zamerané na NHL)

a v klinickom skúšaní SAWYER zameranom na CLL.

V klinickom skúšaní SABRINA boli závažné reakcie súvisiace s podávaním (stupeň ≥ 3) hlásené

u dvoch pacientov (2 %) po podaní subkutánnej formy MabThery. Tieto reakcie boli vyrážka v mieste vpichu 3. stupňa a sucho v ústach.

V klinickom skúšaní SparkThera neboli hlásené žiadne závažné reakcie súvisiace s podávaním.

V klinickom skúšaní SAWYER (BO25341) boli závažné reakcie súvisiace s podávaním (stupeň ≥ 3) hlásené u štyroch pacientov (5 %) po podaní subkutánnej formy MabThery. Tieto reakcie boli trombocytopénia 4. stupňa a úzkosť 3. stupňa, erytém v mieste vpichu 3. stupňa a urtikária 3. stupňa.

Nežiaduce reakcie hlásené pri používaní intravenóznej formy MabThery

Skúsenosti s non-Hodgkinovým lymfómom a chronickou lymfocytovou leukémiou

Celkový bezpečnostný profil MabThery pri non-Hodgkinovom lymfóme a pri chronickej lymfocytovej leukémii je založený na údajoch od pacientov z klinických skúšaní a zo sledovania po uvedení lieku na trh. Títo pacienti boli liečení buď MabTherou v monoterapii (ako indukčná liečba alebo udržiavacia liečba po indukčnej liečbe) alebo v kombinácii s chemoterapiou.

Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami u pacientov, ktorí dostávali MabTheru, boli reakcie súvisiace s podávaním infúzie, ktoré sa vyskytli u väčšiny pacientov počas prvej infúzie. Výskyt symptómov súvisiacich s podávaním infúzie sa výrazne znižuje pri ďalších infúziách a po ôsmich dávkach MabThery je menší ako 1 %.

Infekčné udalosti (najmä bakteriálne a vírusové) sa vyskytli u približne 30 - 55 % pacientov počas klinických skúšaní u pacientov s NHL a u 30 - 50 % pacientov počas klinického skúšania u pacientov s CLL.

Najčastejšie hlásenými alebo pozorovanými závažnými nežiaducimi reakciami boli:

• Reakcie súvisiace s podávaním infúzie (vrátane syndrómu uvoľnenia cytokínov, syndrómu rozpadu nádoru), pozri časť 4.4.

• Infekcie, pozri časť 4.4.

• Kardiovaskulárne poruchy, pozri časť 4.4.

Ďalšie hlásené závažné nežiaduce reakcie zahŕňajú reaktiváciu hepatitídy B a PML (pozri časť 4.4).

Frekvencie nežiaducich reakcií hlásených na samotnú MabTheru alebo na kombináciu

s chemoterapiou sú uvedené v tabuľke 1. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

ADR zistené len počas sledovania po uvedení lieku na trh, a pre ktoré nemôže byť frekvencia určená,

sú uvedené pod „neznáme“, pozri poznámky na konci tabuľky. Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach alebo počas sledovania po uvedení lieku na trh u pacientov s ochorením NHL a CLL, ktorí sa liečili MabTherou v monoterapii/udržiavacou liečbou alebo v kombinácii

s chemoterapiou

Nasledujúce výrazy boli hlásené ako nežiaduce reakcie počas klinických skúšaní, avšak boli hlásené s podobným alebo nižším výskytom v skupinách s MabTherou v porovnaní s kontrolnými skupinami: hematotoxicita, neutropenická infekcia, infekcia močových ciest, senzorická porucha, pyrexia.

Prejavy a príznaky svedčiace o reakcii súvisiacej s infúziou boli hlásené u viac ako 50 % pacientov

v klinických skúšaniach s intravenóznou formou MabThery a prevažne sa vyskytli počas prvej infúzie, zvyčajne v priebehu jednej až dvoch hodín. Tieto symptómy zahŕňajú hlavne horúčku, triašku

a zimnicu. Ďalšie symptómy zahŕňajú nával horúčavy, angioedém, bronchospazmus, vracanie, nauzeu, urtikáriu/vyrážku, únavu, bolesť hlavy, dráždenie v hrdle, rinitídu, pruritus, bolesť, tachykardiu, hypertenziu, hypotenziu, dyspnoe, dyspepsiu, asténiu a znaky syndrómu rozpadu tumoru. Závažné reakcie súvisiace s infúziou (ako bronchospazmus, hypotenzia) sa vyskytli do 12 % prípadov. Ďalšie reakcie, ktoré boli hlásené v niekoľkých prípadoch, boli infarkt myokardu, fibrilácia predsiení, pľúcny edém a akútna reverzibilná trombocytopénia. Exacerbácia základného kardiálneho ochorenia ako anginy pectoris alebo kongestívneho zlyhania srdca alebo závažné kardiálne poruchy (zlyhanie srdca, infarkt myokardu, fibrilácia predsiení), pľúcny edém, multi-orgánové zlyhanie, syndróm z rozpadu tumoru, syndróm uvoľnenia cytokínov, zlyhanie obličiek a zlyhanie dýchania boli hlásené s nižšou alebo neznámou frekvenciou. Výskyt symptómov súvisiacich s podávaním infúzie sa výrazne znížil pri ďalších intravenóznych infúziách a pri ôsmom cykle liečby MabTherou (- vrátane) je

u < 1 % pacientov.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie

MabThera vedie k deplécii B-buniek u približne 70 - 80 % pacientov, ale spájala sa s poklesom imunoglobulínov v sére len u malej časti pacientov.

V randomizovaných štúdiách v skupine s MabTherou boli lokalizované infekcie kandidami ako aj herpes zoster hlásené s vyšším výskytom. Závažné infekcie boli hlásené u približne 4 % pacientov, ktorí boli liečení MabTherou v monoterapii. V porovnaní s pozorovaním sa počas udržiavacej liečby MabTherou do 2 rokov pozorovala celkove vyššia frekvencia infekcií, vrátane infekcií stupňa 3 alebo 4. Kumulatívna toxicita v zmysle infekcií počas 2-ročnej doby liečby nebola hlásená. Okrem toho boli počas liečby MabTherou hlásené ďalšie závažné vírusové infekcie buď nové, reaktivované alebo exacerbované, z ktorých niektoré boli smrteľné. Väčšina pacientov dostala MabTheru

v kombinácii s chemoterapiou alebo ako súčasť transplantácie hematopoetických kmeňových buniek. Príkladmi týchto závažných vírusových infekcií sú infekcie spôsobené herpesvírusmi (cytomegalovírus, varicella zoster vírus a herpes simplex vírus), JC vírusom (PML), enterovírusom (meningoencefalitída) a vírusom hepatitídy C (pozri časť 4.4). Z klinických skúšaní boli opakovane hlásené aj prípady smrteľnej PML, ktoré nastali po progresii ochorenia a opakovanej liečbe. Boli

hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B, pričom väčšina z nich bola u pacientov, ktorí dostávali MabTheru v kombinácii s cytotoxickou chemoterapiou. U pacientov s relabujúcou/refraktérnou CLL bol výskyt infekcie vírusom hepatitídy B stupňa 3/4 (reaktivácia a primárna infekcia) 2 % pri R-FC vs. 0 % pri FC. U pacientov s Kaposiho sarkómom, ktorí sa liečili MabTherou, sa pozorovala progresia Kaposiho sarkómu. Tieto prípady sa vyskytli v neschválených indikáciach a väčšina pacientov bola HIV pozitívna.

Nežiaduce hematologické reakcie

V klinických skúšaniach s MabTherou v monoterapii, ktorá sa podávala 4 týždne, sa vyskytli u malej časti pacientov hematologické poruchy a zvyčajne boli mierne a reverzibilné. Závažná (stupeň 3/4) neutropénia bola hlásená u 4,2 % pacientov, anémia u 1,1 % a trombocytopénia u 1,7 % pacientov. V porovnaní s pozorovaním bola počas udržiavacej liečby MabTherou do 2 rokov hlásená vyššia incidencia leukopénie (5 % vs. 2 %, stupeň 3/4) a neutropénie (10 % vs. 4 %, stupeň 3/4). Incidencia

trombocytopénie bola nízka (< 1 %, stupeň 3/4) a neodlišovala sa medzi liečebnými skupinami. Počas liečby boli v štúdiách s MabTherou v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní so samotnou chemoterapiou obvykle hlásené s vyššími frekvenciami leukopénia stupňa 3/4 (R-CHOP 88 % vs.

CHOP 79 %, R-FC 23 % vs. FC 12 %), neutropénia stupňa 3/4 (R-CVP 24 % vs. CVP 14 %; R-CHOP 97 % vs. CHOP 88 %, R-FC 30 % vs. FC 19 % pri dovtedy neliečenej CLL), pancytopénia stupňa 3/4 (R-FC 3 % vs. FC 1 % pri dovtedy neliečenej CLL). Avšak vyššia incidencia neutropénie u pacientov liečených MabTherou a chemoterapiou sa nespájala s vyššou incidenciou infekcií a nákaz v porovnaní s pacientmi liečenými samotnou chemoterapiou. V štúdiách s intravenóznou formou MabThery zameraných na dovtedy neliečenú CLL a relabujúcu/refraktérnu CLL sa zistilo, že až

u 25 % pacientov liečených R-FC bola neutropénia dlhotrvajúca (čo bolo definované ako počet neutrofilov zostávajúci pod hodnotou 1 x 10⁹/l medzi 24. a 42. dňom po poslednej dávke) alebo sa vyskytla s oneskoreným nástupom (čo bolo definované ako počet neutrofilov pod hodnotou 1 x 10⁹/l po viac ako 42 dňoch po poslednej dávke u pacientov bez predchádzajúcej dlhotrvajúcej neutropénie alebo u pacientov, u ktorých došlo k úprave neutropénie pred 42. dňom) po liečbe MabTherou plus FC. Pre incidenciu anémie neboli hlásené žiadne rozdiely. Bolo hlásených niekoľko prípadov neskorej neutropénie, ktorá sa vyskytovala viac ako štyri týždne po poslednej infúzii MabThery. V štúdii zameranej na prvú líniu liečby CLL sa u pacientov s ochorením v štádiu C podľa Bineta vyskytlo viac nežiaducich udalostí v skupine s R-FC v porovnaní so skupinou s FC (R-FC 83 % vs. FC 71 %).

V štúdii zameranej na relabujúcu/refraktérnu CLL bola trombocytopénia stupňa 3/4 hlásená u 11 % pacientov v skupine s R-FC v porovnaní s 9 % pacientov v skupine s FC.

V štúdiách s MabTherou u pacientov s Waldenstromovou makroglobulinémiou sa po začatí liečby

pozorovali prechodné vzostupy hladiny IgM v sére, ktoré môžu byť spojené s hyperviskozitou

a súvisiacimi príznakmi. Prechodne zvýšená hladina IgM zvyčajne klesla minimálne na východiskovú hladinu v priebehu 4 mesiacov.

Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie

Počas klinických skúšaní s MabTherou v monoterapii boli u 18,8 % pacientov hlásené

kardiovaskulárne reakcie, pričom najčastejšie hlásenými príhodami boli hypotenzia a hypertenzia.

Počas infúzie boli hlásené prípady arytmie stupňa 3 alebo 4 (vrátane ventrikulárnej

a supraventrikulárnej tachykardie) a angina pectoris. Počas udržiavacej liečby bola incidencia kardiálnych porúch stupňa 3/4 porovnateľná medzi pacientmi liečenými MabTherou a pozorovaním. Kardiálne príhody boli hlásené ako závažné nežiaduce reakcie (vrátane fibrilácie predsiení, infarktu myokardu, zlyhania ľavej srdcovej komory, ischémie myokardu) u 3 % pacientov liečených MabTherou v porovnaní s < 1 % na pozorovaní. V štúdiách hodnotiacich MabTheru v kombinácii

s chemoterapiou bola incidencia kardiálnych arytmií stupňa 3 a 4, hlavne supraventrikulárnych arytmií ako tachykardia a predsieňový flutter/fibrilácia, vyššia v skupine R-CHOP (14 pacientov, 6,9 %)

v porovnaní so skupinou CHOP (3 pacienti, 1,5 %). Všetky tieto arytmie sa vyskytli buď v súvislosti s infúziou MabThery, alebo boli spojené s predispozičnými faktormi ako horúčka, infekcia, akútny infarkt myokardu alebo predchádzajúcim ochorením dýchacích ciest alebo kardiovaskulárnym ochorením. Medzi skupinami R-CHOP a CHOP sa nepozoroval žiaden rozdiel v incidencii kardiálnych príhod stupňa 3 a 4 vrátane srdcového zlyhania, poškodenia myokardu a manifestácií ischemickej choroby srdca. U pacientov s CLL bol celkový výskyt kardiálnych porúch

stupňa 3 alebo 4 nízky v štúdii zameranej na prvú líniu liečby CLL (4 % pri R-FC, 3 % pri FC) aj v štúdii zameranej na relabujúcu/refraktérnu CLL (4 % pri R-FC, 4 % pri FC).

Respiračný systém

Boli hlásené prípady intersticiálnej pľúcnej choroby, niektoré boli smrteľné.

Neurologické poruchy

Počas obdobia liečby (fáza indukčnej liečby zahŕňala R-CHOP počas najviac ôsmich cyklov) sa

u štyroch pacientov (2 %) liečených R-CHOP, všetci s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, zaznamenali počas prvého liečebného cyklu tromboembolické cerebrovaskulárne príhody. Pri iných tromboembolických príhodách nebol medzi liečenými skupinami žiaden rozdiel. Naproti tomu

v skupine CHOP sa u troch pacientov (1,5 %) zaznamenali cerebrovaskulárne príhody, pričom sa všetky vyskytli počas obdobia sledovania. U pacientov s CLL bol celkový výskyt porúch nervového systému stupňa 3 alebo 4 nízky v štúdii zameranej na prvú líniu liečby (4 % pri R-FC, 4 % pri FC) aj v štúdii zameranej na relabujúcu/refraktérnu (3 % pri R-FC, 3 % pri FC).

Boli hlásené prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES) / syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS). Prejavy a príznaky zahŕňali zrakové poruchy, bolesti hlavy, kŕče a zmenený duševný stav, so sprievodnou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu. Z nahlásených prípadov boli rozpoznané rizikové faktory vzniku PRES/RPLS, vrátane pacientovho základného ochorenia, hypertenzie, imunosupresívnej liečby a/alebo chemoterapie.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

U pacientov, ktorí dostávali MabTheru na liečbu non-Hodgkinovho lymfómu (NHL), sa pozorovala gastrointestinálna perforácia, ktorá v niektorých prípadoch viedla k úmrtiu. Vo väčšine týchto prípadov sa MabThera podávala s chemoterapiou.

Hladiny IgG

V klinickom skúšaní hodnotiacom udržiavaciu liečbu MabTherou pri relabujúcom/refraktérnom folikulovom lymfóme boli priemerné hladiny IgG po indukčnej liečbe pod dolnou hranicou referenčného rozpätia (Lower Limit of Normal, LLN) (< 7 g/l) v oboch, observovanej skupine

a v skupine s MabTherou. V observovanej skupine sa priemerná hladina IgG následne zvýšila

nad LLN, ale v skupine s MabTherou zostala nemenná. Pomer pacientov s hladinami IgG pod LLN bol približne 60 % v skupine s MabTherou počas liečebného obdobia 2 rokov, zatiaľ čo v skupine s pozorovaním sa znížil (36 % po 2 rokoch).

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré so smrteľným koncom, boli hlásené veľmi zriedkavo.

Subpopulácie pacientov - MabThera v monoterapii

Staršie osoby (vo veku 65 a viac rokov):

Výskyt nežiaducich reakcií všetkých stupňov a nežiaducich reakcií stupňa 3/4 u starších osôb bol podobný v porovnaní s mladšími pacientmi (vo veku menej ako 65 rokov).

Pacienti s rozsiahlym ochorením:

U pacientov s rozsiahlym ochorením bol vyšší výskyt nežiaducich reakcií stupňa 3/4 ako u pacientov bez rozsiahleho ochorenia (25,6 % vs. 15,4 %). Výskyt nežiaducich reakcií akéhokoľvek stupňa bol podobný v týchto dvoch skupinách.

Opakovaná liečba:

Percento pacientov, u ktorých boli hlásené nežiaduce reakcie počas opakovanej liečby s ďalšími cyklami MabThery bolo podobné ako percento pacientov, u ktorých boli hlásené nežiaduce reakcie po iniciácii liečby (nežiaduce reakcie akéhokoľvek stupňa a stupňa 3/4).

Subpopulácie pacientov - MabThera v kombinovanej liečbe

Staršie osoby (vo veku 65 a viac rokov)

U pacientov s predtým neliečenou alebo s relabujúcou/refraktérnou CLL bol výskyt nežiaducich

udalostí stupňa 3/4 súvisiacich s krvou a lymfatickým systémom vyšší u starších pacientov v porovnaní s mladšími pacientmi (vo veku menej ako 65 rokov).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Z klinických skúšaní s ľuďmi sú k dispozícii obmedzené skúsenosti s podávaním dávok vyšších ako je schválená dávka intravenóznej formy MabThery. Najvyššia intravenózna dávka MabThery doteraz testovaná u ľudí je 5 000 mg (2 250 mg/m²), ktorá bola testovaná v štúdii s postupným zvyšovaním dávky u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou. Nezistili sa žiadne ďalšie zistenia ohľadom bezpečnosti.

U pacientov, u ktorých dôjde k predávkovaniu, sa má podávanie infúzie okamžite prerušiť a majú sa

starostlivo sledovať.

Trom pacientom v klinickom skúšaní SABRINA (BO22334) so subkutánnou formou MabThery podávanou pri NHL bola neúmyselne podaná subkutánna forma intravenózne v maximálnej dávke 2 780 mg rituximabu bez toho, že by to spôsobilo nežiaduci účinok.

Pacientov, u ktorých dôjde k predávkovaniu alebo k chybnému podaniu MabThery, treba starostlivo

sledovať.

Po uvedení lieku na trh bolo hlásených päť prípadov predávkovania MabTherou. V troch prípadoch neboli hlásené nežiaduce udalosti. Dve hlásené nežiaduce udalosti boli chrípke podobné symptómy pri dávke 1,8 mg rituximabu a smrteľné respiračné zlyhanie pri dávke 2 g rituximabu.