Gardasil, Injekčná suspenzia
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Gardasil, 0,5 ml
Gardasil je očkovacia látka na použitie od veku 9 rokov na prevenciu:
-
premalígnych genitálnych lézií (cervikálnych, vulválnych a vaginálnych), premalígnych análnych lézií, cervikálnych karcinómov a análnych karcinómov príčinne súvisiacich s určitými onkogénnymi typmi ľudského papilomavírusu (HPV),
-
genitálnych bradavíc (condylomata acuminata) príčinne súvisiacich so špecifickými typmi
HPV.
Dôležité informácie o údajoch podporujúcich túto indikáciu pozri v častiach 4.4 a 5.1.
Použitie očkovacej látky Gardasil má byť v súlade s oficiálnymi odporúčaniami.
Dávkovanie
Osoby vo veku od 9 do 13 rokov vrátane
Očkovacia látka Gardasil sa môže podať podľa 2-dávkovej očkovacej schémy (0,5 ml v 0., 6. mesiaci)
(pozri časť 5.1).
Ak je druhá dávka očkovacej látky podaná skôr ako 6 mesiacov po prvej dávke, má sa vždy podať
tretia dávka.
Alternatívne sa môže očkovacia látka Gardasil podať podľa 3-dávkovej (0,5 ml v 0., 2., 6. mesiaci) očkovacej schémy. Druhá dávka sa má podať najmenej jeden mesiac po prvej dávke a tretia dávka sa má podať najmenej 3 mesiace po druhej dávke. Všetky tri dávky sa majú podať v priebehu 1 roka.
Osoby vo veku 14 rokov a staršie
Očkovacia látka Gardasil sa má podať podľa 3-dávkovej (0,5 ml v 0., 2., 6. mesiaci) očkovacej
schémy.
Druhá dávka sa má podať najmenej jeden mesiac po prvej dávke a tretia dávka sa má podať najmenej 3 mesiace po druhej dávke. Všetky tri dávky sa majú podať v priebehu 1 roka.
Použitie očkovacej látky Gardasil má byť v súlade s oficiálnymi odporúčaniami.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť očkovacej látky Gardasil u detí mladších ako 9 rokov neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje (pozri časť 5.1).
Odporúča sa, aby osoby, ktoré dostanú prvú dávku očkovacej látky Gardasil, dokončili očkovaciu
schému s očkovacou látkou Gardasil (pozri časť 4.4). Potreba posilňovacej dávky nebola stanovená.
Spôsob podávania
Očkovacia látka sa má podať intramuskulárnou injekciou. Uprednostňovaným miestom podania je deltoidná oblasť ramena alebo horná anterolaterálna oblasť stehna.
Gardasil sa nesmie aplikovať intravaskulárne. Subkutánne ani intradermálne podanie sa neskúmalo. Tieto spôsoby podania sa neodporúčajú (pozri časť 6.6).
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Osoby, u ktorých po podaní dávky očkovacej látky Gardasil vznikli príznaky svedčiace
o precitlivenosti, nesmú dostať ďalšie dávky očkovacej látky Gardasil.
Podanie očkovacej látky Gardasil sa má odložiť u osôb s akútnym ťažkým febrilným ochorením. Prítomnosť miernej infekcie, ako ľahká infekcia horných dýchacích ciest alebo nižšia horúčka, však
nie je kontraindikáciou pre imunizáciu.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Pri rozhodovaní o očkovaní osoby sa má brať do úvahy riziko predchádzajúcej expozície HPV
a možný prínos z očkovania.
Tak ako u všetkých injekčných očkovacích látok, vždy musí byť pohotovo k dispozícii príslušná liečba pre prípad zriedkavých anafylaktických reakcií po podaní očkovacej látky.
Ako psychogénna odpoveď na vpichnutie injekčnej ihly môže najmä u dospievajúcich po akomkoľvek očkovaní alebo dokonca pred očkovaním dôjsť k synkope (mdlobe), niekedy spojenej s pádom. Toto môže byť sprevádzané niekoľkými neurologickými znakmi, ako napr. prechodné poruchy zraku, parestézia a tonicko-klonické kŕče končatiny počas zotavovania sa. Očkované osoby majú byť preto po podaní očkovacej látky sledované počas približne 15 minút. Je dôležité zabezpečiť opatrenia, aby sa predišlo poraneniu pri pádoch.
Tak ako pri iných očkovacích látkach, očkovanie očkovacou látkou Gardasil nemusí viesť k ochrane u všetkých očkovaných osôb.
Gardasil bude chrániť iba proti ochoreniam, ktoré sú spôsobené typmi 6, 11, 16 a 18 HPV
a v obmedzenom rozsahu proti ochoreniam spôsobeným určitými príbuznými typmi HPV(pozri časť 5.1). Preto sa má pokračovať v používaní príslušných opatrení proti sexuálne prenosným chorobám.
Gardasil je len na profylaktické použitie a nemá žiaden účinok na aktívne HPVinfekcie alebo preukázané klinické ochorenie. Nepreukázalo sa, že Gardasil má liečebný účinok. Očkovacia látka preto nie je indikovaná na liečbu cervikálneho karcinómu, cervikálnych, vulválnych a vaginálnych dysplastických lézií vysokého stupňa alebo genitálnych bradavíc. Takisto nie je určená na prevenciu
progresie iných zistených lézií súvisiacich s HPV.
Gardasil nezabráni vzniku lézií spôsobených vakcínovým typom HPV u osôb, ktoré sú v čase očkovania infikované daným typom HPV(pozri časť 5.1).
Pri použití očkovacej látky Gardasil u dospelých žien sa má vziať do úvahy variabilita prevalencie
typov HPV v rôznych geografických oblastiach.
Očkovanie nie je náhradou rutinného cervikálneho skríningu. Keďže žiadna očkovacia látka nie je 100 % účinná a Gardasil nezabezpečuje ochranu proti každému typu HPValebo proti existujúcim HPVinfekciám, rutinný cervikálny skríning zostáva zásadne dôležitý a má sa riadiť lokálnymi odporúčaniami.
Bezpečnosť a imunogenita očkovacej látky sa hodnotili u osôb vo veku od 7 do 12 rokov, o ktorých
bolo známe, že sú infikované vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV) (pozri časť 5.1). Osoby
s poškodenou schopnosťou imunitnej odpovede, buď v dôsledku používania silnej imunosupresívnej
liečby, genetickej chyby alebo z iných príčin, nemusia odpovedať na očkovaciu látku.
Táto očkovacia látka sa má podávať s opatrnosťou osobám s trombocytopéniou alebo akoukoľvek koagulačnou poruchou, pretože u týchto osôb môže dôjsť po intramuskulárnom podaní ku krvácaniu.
Na určenie dĺžky trvania ochrany sa uskutočnili štúdie dlhodobého sledovania (pozri časť 5.1).
Neexistujú údaje o bezpečnosti, imunogenite alebo účinnosti na podporu zámeny za iné HPV
očkovacie látky, ktoré neobsahujú rovnaké typy HPVpočas očkovania očkovacou látkou Gardasil. Je preto dôležité predpísať rovnakú očkovaciu látku počas celej očkovacej schémy.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.
Osoby, ktoré dostali počas 6 mesiacov pred prvou dávkou očkovacej látky imunoglobulín alebo krvné deriváty, boli zo všetkých klinických skúšok vylúčené.
Použitie s inými očkovacími látkami
Podanie očkovacej látky Gardasil v rovnakom čase (ale, pre injekčné očkovacie látky, do rôznych miest podania) ako podanie očkovacej látky proti hepatitíde B (rekombinantná) nenarušilo imunitnú odpoveď na typy HPV. Miera séroprotekcie (pomer osôb, ktoré dosiahli séroprotektívnu hladinu
anti-HBs > 10 mIU/ml) nebola ovplyvnená (96,5 % pre súbežné očkovanie a 97,5 % pre samotnú očkovaciu látku proti hepatitíde B). Geometrické priemery titrov (GMT) protilátok anti-HBs boli nižšie pri súbežnom podaní, ale klinická významnosť tohto pozorovania nie je známa.
Gardasil sa môže podať súbežne s posilňovacou dávkou kombinovanej očkovacej látky proti záškrtu
(d) a tetanu (T) a buď čiernemu kašľu [nebunková komponentná] (ap) a/alebo detskej obrne [inaktivovaná] (IPV) (očkovacie látky dTap, dT-IPV, dTap-IPV) bez signifikantného ovplyvnenia protilátkovej odpovede na ktorúkoľvek zložku oboch očkovacích látok. Vskupine so súbežným podaním sa však pozorovala tendencia nižších anti-HPV GMT. Klinický význam tohto pozorovania nie je známy. Toto pozorovanie je založené na výsledkoch z klinického skúšania, v ktorom sa kombinovaná očkovacia látka dTap-IPVpodávala súbežne s prvou dávkou očkovacej látky Gardasil (pozri časť 4.8).
Súbežné podanie očkovacej látky Gardasil s inými očkovacími látkami ako sú uvedené vyššie, sa
neštudovalo.
Použitie s hormonálnymi kontraceptívami
V klinických štúdiách 57,5 % žien vo veku 16 až 26 rokov a 31,2 % žien vo veku 24 až 45 rokov, ktoré dostali Gardasil, používalo počas očkovacej fázy hormonálne kontraceptíva. Ukázalo sa, že použitie hormonálnych kontraceptív nemalo vplyv na imunitnú odpoveď na Gardasil.
Gravidita
Špecifické štúdie očkovacej látky u gravidných žien sa nevykonali. Počas klinického vývojového
programu hlásilo 3 819 žien (očkovacia látka = 1 894 oproti placebu = 1 925) najmenej jednu graviditu. U osôb očkovaných očkovacou látkou Gardasil alebo placebom neboli žiadne signifikantné rozdiely v typoch anomálií alebo v podiele gravidít s nežiaducim výsledkom. Tieto údaje o gravidných
ženách (viac ako 1 000 exponovaných výsledkov) nenaznačujú malformačnú ani fetálnu/neonatálnu
toxicitu.
Údaje o očkovacej látke Gardasil podanej počas gravidity nepreukázali žiadny bezpečnostný signál. Tieto údaje sú však nedostatočné na odporúčanie použitia očkovacej látky Gardasil počas gravidity. Očkovanie má byť odložené až do ukončenia gravidity.
Dojčenie
U dojčiacich matiek, ktorým sa počas očkovacej fázy klinických skúšaní podal Gardasil alebo placebo,
bol výskyt nežiaducich reakcií u matky a dojčeného dieťaťa medzi očkovanou skupinou a skupinou
s placebom porovnateľný. Imunogenita očkovacej látky bola navyše porovnateľná u dojčiacich matiek
a žien, ktoré počas podávania očkovacej látky nedojčili.
Gardasil sa preto môže používať počas dojčenia.
Fertilita
Štúdie na zvieratách nenaznačujú priame alebo nepriame škodlivé účinky s ohľadom na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). U potkanov sa nepozorovali účinky na fertilitu samcov (pozri časť 5.3).
V 7 klinických skúšaniach (6 placebom kontrolovaných) sa osobám podal Gardasil alebo placebo
v deň zaradenia do štúdie a následne približne po 2 a 6 mesiacoch. Niekoľko osôb (0,2 %) prerušilo skúšanie v dôsledku nežiaducich reakcií. Bezpečnosť sa hodnotila buď v celej populácii štúdie (6 štúdií) alebo vo vopred zadefinovanej podskupine (jedna štúdia) populácie štúdie počas 14 dní po každej injekcii očkovacej látky Gardasil alebo placeba prostredníctvom dohľadu pomocou karty hlásenia o očkovaní (vaccination report card, VRC). Monitorovanie osôb prostredníctvom dohľadu pomocou VRC zahŕňalo 10 088 osôb (6 995 dievčat a žien vo veku 9 až 45 rokov a 3 093 chlapcov a mužov vo veku 9 až 26 rokov pri zaradení do štúdie), ktoré dostali Gardasil, a 7 995 osôb (5 692
dievčat a žien a 2 303 chlapcov a mužov), ktoré dostali placebo.
Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami boli nežiaduce reakcie v mieste podania (77,1 % očkovaných osôb počas 5 dní po ktorejkoľvek návšteve z dôvodu očkovania) a bolesť hlavy (16,6 % očkovaných osôb). Tieto nežiaduce reakcie boli zvyčajne miernej až stredne závažnej intenzity.
Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií Klinické skúšaniaTabuľka 1 uvádza nežiaduce reakcie súvisiace s očkovacou látkou, ktoré sa pozorovali u príjemcov
očkovacej látky Gardasil s frekvenciou aspoň 1,0 % a zároveň s vyššou frekvenciou, ako sa pozorovali
u príjemcov placeba. Sú zoradené podľa stupňa frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie:
[Veľmi časté (≥ 1/10); Časté (≥ 1/100 až < 1/10); Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); Zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000); Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)]
Skúsenosti po uvedení očkovacej látky na trhTabuľka 1 tiež zahŕňa ďalšie nežiaduce udalosti, ktoré sa spontánne hlásili počas celosvetového používania očkovacej látky Gardasil po jej uvedení na trh. Pretože sa tieto udalosti hlásia dobrovoľne z populácie neistej veľkosti, nie vždy je možné spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu alebo stanoviť kauzálny vzťah k expozícii očkovacej látke. Vdôsledku toho je frekvencia týchto nežiaducich udalostí definovaná ako „neznáma“.
Tabuľka 1: Nežiaduce udalosti po podaní očkovacej látky Gardasil z klinických skúšaní a dohľadu po
jej uvedení na trh
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduce udalosti |
| Infekcie a nákazy | Neznáme | celulitída v mieste podania injekcie* |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Neznáme | idiopatická trombocytopenická purpura*, lymfadenopatia* |
| Poruchy imunitného systému | Neznáme | hypersenzitívne reakcie vrátane anafylaktických/anafylaktoidných reakcií* |
| Poruchy nervového systému | Veľmi časté | bolesť hlavy |
| Neznáme | akútna diseminovaná encefalomyelitída*, závrat1 *, Guillainov-Barrého syndróm*, synkopa niekedy sprevádzaná tonicko-klonickými pohybmi* | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Časté | nauzea |
| Neznáme | vracanie* | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Časté | bolesť v končatine |
| Neznáme | artralgia*, myalgia* |
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduce udalosti |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Veľmi časté | v mieste podania injekcie: erytém, bolesť,opuch |
| Časté | pyrexiav mieste podania injekcie: hematóm, pruritus | |
| Menej časté | hrčka v mieste podania injekcie | |
| Neznáme | asténia*, triaška*, únava*, nevoľnosť* |
* Nežiaduce udalosti po uvedení očkovacej látky na trh (frekvenciu nie je možné stanoviť
z dostupných údajov).
1 Počas klinických skúšaní sa ako častá nežiaduca reakcia u dievčat a žien pozoroval závrat. U chlapcov
a mužov sa nepozorovala vyššia frekvencia výskytu závratu u príjemcov očkovacej látky ako u príjemcov placeba.
V klinických skúšaniach boli navyše nežiaduce reakcie, ktoré investigátor štúdie zhodnotil ako
súvisiace s očkovacou látkou alebo placebom, pozorované pri frekvenciách nižších ako 1 %:
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Veľmi zriedkavé: bronchospazmus.
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Zriedkavé: urtikária.
Deväť prípadov (0,06 %) urtikárie sa hlásilo v skupine s očkovacou látkou Gardasil a 20 prípadov (0,15 %) sa pozorovalo v skupine s placebom obsahujúcim adjuvans.
V klinických štúdiách hlásili osoby v populácii, v ktorej sa počas sledovania sledovala bezpečnosť, akékoľvek nové zdravotné ťažkosti. Medzi 15 706 osobami, ktoré dostali Gardasil a 13 617 osobami, ktoré dostali placebo, sa hlásilo 39 prípadov nešpecifickej artritídy/artropatie, 24 prípadov v skupine s očkovacou látkou Gardasil a 15 prípadov v skupine s placebom.
V klinickom skúšaní u 843 zdravých dospievajúcich chlapcov a dievčat vo veku 11 - 17 rokov podanie
prvej dávky očkovacej látky Gardasil súbežne s posilňovacou dávkou kombinovanej očkovacej látky proti záškrtu, tetanu, čiernemu kašľu (nebunková komponentná) a detskej obrne (inaktivovaná) preukázalo, že po súbežnom podaní sa hlásilo viac prípadov opuchu v mieste podania injekcie
a bolesti hlavy. Pozorované rozdiely boli < 10 % a u väčšiny osôb bola intenzita nežiaducich udalostí hlásená ako mierna až stredne silná.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Gardasil, 0,5 ml
Farmakoterapeutická skupina: Očkovacie látky, vírusové očkovacie látky, ATC kód: J07BM01
Mechanizmus účinku
Gardasil je neinfekčná rekombinantná štvorvalentná očkovacia látka s adjuvantom pripravená
z vysoko čistených častíc podobných vírusu (virus-like particles, VLP) hlavného kapsidového L1 proteínu HPV typov 6, 11, 16 a 18. VLP neobsahujú žiadnu vírusovú DNA, nemôžu infikovať bunky, rozmnožovať sa, ani spôsobiť ochorenie. HPVinfikuje iba ľudí, ale štúdie na zvieratách
s analogickými papilomavírusmi naznačujú, že účinnosť očkovacích látok s L1 VLP je sprostredkovaná rozvojom humorálnej imunitnej odpovede.
Odhaduje sa, že HPV16 a HPV18 sú zodpovedné za približne 70 % cervikálnych karcinómov a 75 –
80 % análnych karcinómov; 80 % adenokarcinómov in situ (AIS); 45 - 70 % cervikálnych intraepiteliálnych neoplázií vysokého stupňa (CIN 2/3); 25 % cervikálnych intraepiteliálnych neoplázií nízkeho stupňa (CIN 1); približne 70 % s HPV súvisiacich vulválnych (VIN 2/3) a vaginálnych (VaIN 2/3) intraepiteliálnych neoplázií vysokého stupňa a 80 % s HPV súvisiacich análnych intraepiteliálnych neoplázií vysokého stupňa (AIN 2/3). HPV6 a 11 sú zodpovedné za približne 90 % genitálnych bradavíc a 10 % cervikálnych intraepiteliálnych neoplázií nízkeho stupňa (CIN 1). CIN 3
a AIS sa uznali ako bezprostredné prekurzory invazívneho cervikálneho karcinómu.
Termín „premalígne genitálne lézie“ v časti 4.1 zodpovedá cervikálnej intraepiteliálnej neoplázii vysokého stupňa (CIN 2/3), vulválnej intraepiteliálnej neoplázii vysokého stupňa (VIN 2/3), vaginálnej intraepiteliálnej neoplázii vysokého stupňa (VaIN 2/3).
Termín „premalígne análne lézie“ v časti 4.1 zodpovedá análnej intraepiteliálnej neoplázii vysokého stupňa (AIN 2/3).
Indikácia je založená na dôkaze účinnosti očkovacej látky Gardasil u žien vo veku 16 až 45 rokov
a u mužov vo veku 16 až 26 rokov a na dôkaze imunogenity očkovacej látky Gardasil u detí a dospievajúcich vo veku 9 až 15 rokov.
Klinické štúdie
Účinnosť u žien vo veku 16 až 26 rokov
Účinnosť očkovacej látky Gardasil u 16- až 26-ročných žien sa hodnotila v 4 placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených, randomizovaných klinických štúdiách II. a III. fázy zahŕňajúcich celkovo 20 541 žien, ktoré boli zaradené a očkované bez predchádzajúceho skríningu na prítomnosť
HPV infekcie.
Primárne cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali vulválne a vaginálne lézie (genitálne bradavice, VIN, VaIN) a CIN akéhokoľvek stupňa a cervikálne karcinómy súvisiace s HPV 6, 11, 16 alebo 18 (Protokol 013, FUTURE I), CIN 2/3 a AIS a cervikálne karcinómy súvisiace s HPV 16 alebo 18
(Protokol 015, FUTURE II), perzistentnú infekciu a ochorenie súvisiace s HPV 6, 11, 16 alebo 18 (Protokol 007) a perzistentnú infekciu súvisiacu s HPV 16 (Protokol 005). Primárne analýzy účinnosti s ohľadom na vakcínové typy HPV(HPV6, 11, 16 a 18) sa uskutočnili v populácii per-protokolovej
účinnosti (PPE) (t.j. všetky 3 očkovania v priebehu 1 roka od zaradenia do štúdie, žiadne závažné odchýlky od protokolu a bez skúsenosti s relevantnými typmi HPV pred 1. dávkou a až do 1 mesiaca po 3. dávke (7. mesiac)).
Výsledky účinnosti sú popísané pre kombinovanú analýzu protokolov štúdií. Účinnosť proti CIN 2/3 alebo AIS súvisiacim s HPV16/18 je založená na údajoch z Protokolov 005 (len cieľové ukazovatele súvisiace s HPV 16), 007, 013 a 015. Účinnosť na všetky ostatné cieľové ukazovatele je založená na Protokoloch 007, 013 a 015. Medián dĺžky sledovania v týchto štúdiách bol 4,0 rokov pre Protokol
005, 3,0 rokov pre Protokol 007, 3,0 rokov pre Protokol 013 a 3,0 rokov pre Protokol 015. Medián
dĺžky sledovania pre kombinované protokoly (005, 007, 013 a 015) bol 3,6 rokov. Výsledky
jednotlivých štúdií podporujú výsledky z kombinovanej analýzy. Gardasil bol účinný proti ochoreniu
HPVspôsobenému každým zo štyroch vakcínových typov HPV. Na konci štúdie sa osoby zaradené do
dvoch štúdií III. fázy (Protokol 013 a Protokol 015) sledovali až počas 4 rokov (medián 3,7 rokov).
V klinických skúšaniach sa ako náhradný marker pre cervikálny karcinóm použili cervikálna intraepiteliálna neoplázia (CIN) stupňa 2/3 (dysplázia stredného až vysokého stupňa) a adenokarcinóm in situ (AIS).
V dlhodobej rozšírenej štúdii Protokolu 015 sa sledovalo 2 536 žien, ktoré boli v čase očkovania očkovacou látkou Gardasil v základnej štúdii vo veku 16-23 rokov. V PPE populácii sa nepozorovali žiadne prípady ochorenia HPV(CIN vysokého stupňa súvisiaca s HPV typmi 6/11/16/18) po dobu až do približne 14 rokov (medián sledovania 11,9 rokov). Dlhodobá ochrana sa v tejto štúdii štatisticky preukázala počas približne 12 rokov.
Účinnosť u žien, ktoré nemali skúsenosť s relevantnými typmi HPVočkovacej látky
Účinnosť sa začala merať po kontrole v 7. mesiaci. Celkovo 73 % žien nemalo pri zaradení do štúdie skúsenosť so žiadnym zo 4 typov HPV (PCR negatívne a séronegatívne).
Výsledky účinnosti pre relevantné cieľové ukazovatele analyzované 2 roky po zaradení do štúdie a na
konci štúdie (medián dĺžky sledovania = 3,6 rokov) v per-protokolovej populácii sú uvedené v tabuľke
2.
V doplňujúcej analýze sa hodnotila účinnosť očkovacej látky Gardasil proti CIN 3 a AIS súvisiacim s HPV 16/18.
Tabuľka 2: Analýza účinnosti očkovacej látky Gardasil proti cervikálnym léziám vysokého stupňa
v PPE populácii
| Gardasil | placebo | %účinnosti po 2 rokoch(95 % IS) | Gardasil | placebo | %účinnosti*** na konci štúdie(95 % IS) | |
| početprípadovpočet osôb* | početprípadovpočet osôb* | početprípadovpočet osôb* | početprípadovpočet osôb* | |||
| CIN 2/3 | 0 | 53 | 100,0 | 2** | 112 | 98,2 |
| aleboAIS | 8 487 | 8 460 | (92,9;100,0) | 8 493 | 8 464 | (93,5; 99,8) |
| súvisiace | ||||||
| s HPV | ||||||
| 16/18 | ||||||
| CIN 3 | 0 | 29 | 100 | 2** | 64 | 96,9 |
| súvisiacas HPV 16/18 | 8 487 | 8 460 | (86,5;100,0) | 8 493 | 8 464 | (88,4; 99,6) |
| AIS | 0 | 6 | 100 | 0 | 7 | 100 |
| súvisiacis HPV | 8 487 | 8 460 | (14,8;100,0) | 8 493 | 8 464 | (30,6; 100,0) |
| 16/18 |
* Počet osôb s minimálne jednou kontrolnou návštevou po 7. mesiaci.
** Na základe virologického dôkazu je pravdepodobné, že prvý prípad CIN 3 u pacientky chronicky infikovanej HPV 52 kauzálne súvisí s HPV52. HPV16 sa našiel len v 1 z 11 vzoriek (v 32,5. mesiaci)
a nezistil sa v tkanive odobratom počas LEEP (slučková elektroexcízia, loop electro-excision procedure). V druhom prípade CIN 3 pozorovanom u pacientky infikovanej v deň 1 HPV51 (v 2 z 9 vzoriek) bol HPV 16 zistený pri biopsii v 51. mesiaci (v 1 z 9 vzoriek) a v 52. mesiaci bol v tkanive odobratom počas LEEP v 3 z 9 vzoriek zistený HPV 56.
*** Pacienti boli sledovaní až počas 4 rokov (medián 3,6 rokov).
Poznámka: bodové odhady a intervaly spoľahlivosti sú upravené na osobočas sledovania.
Na konci štúdie a v kombinovaných protokoloch
-
bola účinnosť očkovacej látky Gardasil proti CIN 1 súvisiacej s HPV 6, 11, 16, 18 95,9 % (95 %
IS: 91,4; 98,4),
-
bola účinnosť očkovacej látky Gardasil proti CIN (1, 2, 3) alebo AIS súvisiacich s HPV 6, 11, 16, 18 96,0 % (95 % IS: 92,3; 98,2),
-
bola účinnosť očkovacej látky Gardasil proti VIN 2/3 a VaIN 2/3 súvisiacich s HPV 6, 11, 16, 18 100,0 % (95 % IS: 67,2; 100) a 100 % (95 % IS: 55,4; 100) v uvedenom poradí,
-
bola účinnosť očkovacej látky Gardasil proti genitálnym bradaviciam súvisiacich s HPV 6, 11, 16, 18 99,0 % (95 % IS: 96,2; 99,9).
Po sledovaní trvajúcom do 4 rokov (priemer 3,6 rokov) bola v Protokole 012 účinnosť očkovacej látky
Gardasil proti 6-mesačnej definícii perzistentnej infekcie [pozitívne vzorky počas dvoch alebo
viacerých za sebou nasledujúcich návštev s odstupom 6 mesiacov (±1 mesiac) alebo dlhším] súvisiacej
s HPV 16 98,7 % (95 % IS: 95,1; 99,8) a s HPV 18 100,0 % (95 % IS: 93,2; 100,0). Pre 12-mesačnú
definíciu perzistentnej infekcie bola účinnosť proti HPV16 100,0 % (95 % IS: 93,9; 100,0) a proti HPV 18 100,0 % (95 % IS: 79,9; 100,0).
Účinnosť u žien s dôkazom infekcie alebo ochorenia HPV 6, 11, 16 alebo 18 v deň 1
Nebol dôkaz ochrany pred chorobou spôsobenou vakcínovými typmi HPV, na ktoré boli ženy v deň 1 PCR pozitívne. Ženy, ktoré už boli infikované jedným alebo viacerými vakcínovými typmi HPVpred očkovaním, boli chránené pred klinickým ochorením spôsobeným zvyšnými vakcínovými typmi HPV.
Účinnosť u žien s predchádzajúcou infekciou alebo ochorením a bez predchádzajúcej infekcie alebo ochorenia v dôsledku HPV 6, 11, 16 alebo 18
Modifikovaná populácia podľa liečebného zámeru (intention to treat, ITT) zahŕňala ženy bez ohľadu na východiskový stav HPV v deň 1, ktoré dostali aspoň jedno očkovanie a u ktorých sa sledovanie prípadov začalo 1 mesiac po 1. dávke. Táto populácia sa z hľadiska prevalencie HPVinfekcie alebo ochorenia pri zaradení do štúdie približuje bežnej populácii žien. Výsledky sú sumarizované v tabuľke
3.
Tabuľka 3: Účinnosť očkovacej látky Gardasil proti cervikálnym léziám vysokého stupňa
v modifikovanej ITT populácii zahŕňajúcej ženy bez ohľadu na východiskový stav HPV
| Gardasil | placebo | %účinnosti**po 2 rokoch(95 % IS) | Gardasil | placebo | %účinnosti** na konci štúdie(95 % IS) | |
| počet prípadovpočetosôb* | počet prípadovpočetosôb* | počet prípadovpočetosôb* | počet prípadovpočetosôb* | |||
| CIN 2/3 alebo AIS súvisiaces HPV 16 aleboHPV 18 | 1229 831 | 2019 896 | 39,0(23,3; 51,7) | 1469 836 | 3039 904 | 51,8(41,1; 60,7) |
| CIN 3 súvisiaca s HPV 16/18 | 839 831 | 1279 896 | 34,3(12,7; 50,8) | 1039 836 | 1919 904 | 46,0(31,0; 57,9) |
| AIS súvisiaci s HPV 16/18 | 59 831 | 119 896 | 54,3(< 0; 87,6) | 69 836 | 159 904 | 60,0(< 0; 87,3) |
* Počet osôb s minimálne jednou kontrolnou návštevou po 30 dňoch po 1. dni.
** Percentuálna účinnosť je počítaná z kombinovaných protokolov. Účinnosť proti CIN 2/3 alebo AIS súvisiacich s HPV16/18 je založená na údajoch z Protokolov 005 (len cieľové ukazovatele súvisiace s HPV 16), 007, 013 a 015. Pacienti boli sledovaní až počas 4 rokov (medián 3,6 rokov).
Poznámka: bodové odhady a intervaly spoľahlivosti sú upravené na osobočas sledovania.
Účinnosť proti VIN 2/3 súvisiacej s HPV 6, 11, 16, 18 bola 73,3 % (95 % IS: 40,3; 89,4), proti VaIN
2/3 súvisiacej s HPV 6, 11, 16, 18 bola 85,7 % (95 % IS: 37,6; 98,4) a proti genitálnym bradaviciam
súvisiacim s HPV 6, 11, 16, 18 bola 80,3 % (95 % IS: 73,9; 85,3) v kombinovaných protokoloch na
konci štúdie.
Celkovo malo 12 % kombinovanej študovanej populácie abnormálny Pap test svedčiaci o CIN v deň 1. U žien s abnormálnym Pap testom v deň 1, ktoré nemali skúsenosť s relevantnými vakcínovými typmi HPV v deň 1, pretrvávala vysoká účinnosť očkovacej látky. U žien s abnormálnym Pap testom v deň 1, ktoré už boli infikované relevantnými vakcínovými typmi HPV v deň 1, sa nepozorovala žiadna účinnosť očkovacej látky.
Ochrana proti celkovej záťaži cervikálnym HPVochorením u 16- až 26-ročných žien
Vplyv očkovacej látky Gardasil na celkové riziko cervikálneho HPV ochorenia (t.j. ochorenie spôsobené ktorýmkoľvek typom HPV) sa začal hodnotiť 30 dní po prvej dávke u 17 599 osôb zaradených do dvoch skúšaní účinnosti III. fázy (Protokoly 013 a 015). Medzi ženami, ktoré nemali skúsenosť so 14 bežnými typmi HPVa mali negatívny Pap test v deň 1, podanie očkovacej látky Gardasil znížilo na konci štúdie incidenciu CIN 2/3 alebo AIS spôsobených vakcínovými alebo
nevakcínovými typmi HPV o 42,7 % (95 % IS: 23,7; 57,3) a genitálnych bradavíc o 82,8 % (95 % IS: 74,3; 88,8).
V modifikovanej ITT populácii bol prínos očkovacej látky s ohľadom na celkovú incidenciu CIN 2/3 alebo AIS (spôsobených ktorýmkoľvek typom HPV) a genitálnych bradavíc oveľa menší, so znížením
o 18,4 % (95 % IS: 7,0; 28,4) a 62,5 % (95 % IS: 54,0; 69,5) v uvedenom poradí, keďže Gardasil neovplyvňuje priebeh infekcií alebo ochorenia, ktoré sú prítomné na začiatku očkovania.
Vplyv na procedúry definitívnej cervikálnej liečby
Vplyv očkovacej látky Gardasil na podiel procedúr definitívnej cervikálnej liečby bez ohľadu na
kauzálne typy HPV sa hodnotil u 18 150 osôb zaradených v Protokole 007, Protokoloch 013 a 015. V populácii, ktorá nemala skúsenosť s HPV(bez skúsenosti so 14 bežnými typmi HPVa negatívny Pap test v deň 1), Gardasil znížil na konci štúdie podiel žien, ktoré podstúpili procedúru definitívnej cervikálnej liečby (slučkovú elektroexcíziu alebo konizáciu skalpelom), o 41,9 % (95 % IS: 27,7; 53,5). V ITT populácii bolo zodpovedajúce zníženie 23,9 % (95 % IS: 15,2; 31,7).
Účinnosť skríženej ochrany
Účinnosť očkovacej látky Gardasil proti CIN (akéhokoľvek stupňa) a CIN 2/3 alebo AIS zapríčinených 10 typmi HPVneobsiahnutými v očkovacej látke (HPV31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) štrukturálne príbuznými s HPV 16 alebo HPV 18 sa hodnotila v databáze kombinovanej účinnosti III. fázy (N = 17 599) po mediáne sledovania 3,7 rokov (na konci štúdie). Merala sa účinnosť proti cieľovým ukazovateľom ochorení zapríčinených vopred špecifikovanými kombináciami typov HPV neobsiahnutých v očkovacej látke. Štúdie neboli určené na hodnotenie účinnosti proti ochoreniu spôsobenému samostatnými typmi HPV.
Primárna analýza sa vykonala na typovo špecifických populáciách, pre ktoré sa vyžadovalo, aby boli ženy negatívne na analyzovaný typ, ale mohli byť pozitívne na iné typy HPV(96 % celkovej populácie). Analýza v primárnom časovom bode po 3 rokoch nedosiahla štatistickú významnosť pre žiadny z vopred špecifikovaných cieľových ukazovateľov. Záverečné výsledky na konci štúdie pre
kombinovanú incidenciu CIN 2/3 alebo AIS v tejto populácii po mediáne sledovania 3,7 rokov sú zobrazené v tabuľke 4. Pri kompozitných cieľových ukazovateľoch bola štatisticky signifikantná účinnosť proti ochoreniu preukázaná proti typom HPVfylogeneticky príbuzným s HPV 16 (primárne HPV31), zatiaľ čo pre typy HPVfylogeneticky príbuzné s HPV 18 (vrátane HPV 45) sa nepozorovala štatisticky signifikantná účinnosť. Pri 10 samostatných typoch HPVsa štatistická významnosť
dosiahla len pre HPV 31.
Tabuľka 4: Výsledky pre CIN 2/3 alebo AIS u typovo špecifických osôb bez skúsenosti s HPV†
(výsledky na konci štúdie)
| Bez skúsenosti s ≥ 1 typom HPV | ||||
| kompozitný cieľový ukazovateľ | Gardasil | placebo | % účinnosti | 95 % IS |
| prípady | prípady | |||
| (HPV 31/45)‡ | 34 | 60 | 43,2 % | 12,1; 63,9 |
| Bez skúsenosti s ≥ 1 typom HPV | ||||
| kompozitný cieľový ukazovateľ | Gardasil | placebo | % účinnosti | 95 % IS |
| prípady | prípady | |||
| (HPV 31/33/45/52/58)§ | 111 | 150 | 25,8 % | 4,6; 42,5 |
| 10 typov HPV neobsiahnutýchv očkovacej látke║ | 162 | 211 | 23,0 % | 5,1; 37,7 |
| typy príbuzné s HPV 16 (druhy A9) | 111 | 157 | 29,1 % | 9,1; 44,9 |
| HPV 31 | 23 | 52 | 55,6 % | 26,2; 74,1† |
| HPV 33 | 29 | 36 | 19,1 % | < 0; 52,1† |
| HPV 35 | 13 | 15 | 13,0 % | < 0; 61,9† |
| HPV 52 | 44 | 52 | 14,7 % | < 0; 44,2† |
| HPV 58 | 24 | 35 | 31,5 % | < 0; 61,0† |
| typy príbuzné s HPV 18 (druhy A7) | 34 | 46 | 25,9 % | < 0; 53,9 |
| HPV 39 | 15 | 24 | 37,5 % | < 0; 69,5† |
| HPV 45 | 11 | 11 | 0,0 % | < 0; 60,7† |
| HPV 59 | 9 | 15 | 39,9 % | < 0; 76,8† |
| druhy A5 (HPV 51) | 34 | 41 | 16,3 % | < 0; 48,5† |
| druhy A6 (HPV 56) | 34 | 30 | -13,7 % | < 0; 32,5† |
† Štúdie neboli určené na hodnotenie účinnosti proti ochoreniu spôsobenému samostatnými typmi HPV.
‡ Účinnosť bola založená na redukcii CIN 2/3 alebo AIS súvisiacich s HPV 31.
§ Účinnosť bola založená na redukcii CIN 2/3 alebo AIS súvisiacich s HPV 31, 33, 52 a 58.
║ Zahŕňa laboratórne zistené, v očkovacej látke neobsiahnuté typy 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 a 59 HPV.
Účinnosť u žien vo veku 24 až 45 rokov
HPV infekcie.
Účinnosť očkovacej látky Gardasil u 24- až 45-ročných žien sa hodnotila v 1 placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej, randomizovanej klinickej štúdii III. fázy (Protokol 019, FUTURE III) zahŕňajúcej celkovo 3 817 žien, ktoré boli zaradené a očkované bez predchádzajúceho skríningu na prítomnosť
(6-mesačná definícia), genitálnych bradavíc, vulválnych a vaginálnych lézií, CIN akéhokoľvek stupňa,
Primárne cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali kombinovanú incidenciu perzistentnej infekcie
AIS a cervikálnych karcinómov súvisiacich s HPV 6, 11, 16 alebo 18 a kombinovanú incidenciu týchto ochorení súvisiacich s HPV16 alebo 18. Medián dĺžky sledovania bol v tejto štúdii 4,0 rokov.
V dlhodobej rozšírenej štúdii Protokolu 019 sa sledovalo 685 žien, ktoré boli v čase očkovania očkovacou látkou Gardasil v základnej štúdii vo veku 24-45 rokov. V PPE populácii sa nepozorovali žiadne prípady ochorenia HPV(CIN akéhokoľvek stupňa súvisiaca s HPV typmi 6/11/16/18
a genitálne bradavice) počas 10,1 rokov (medián sledovania 8,7 rokov).
Účinnosť u žien, ktoré nemali skúsenosť s relevantnými typmi HPV očkovacej látky
Primárne analýzy účinnosti sa uskutočnili v populácii per-protokolovej účinnosti (PPE) (t.j. všetky 3 očkovania v priebehu 1 roka od zaradenia do štúdie, žiadne závažné odchýlky od protokolu a bez skúsenosti s relevantnými typmi HPV pred 1. dávkou a až do 1 mesiaca po 3. dávke (7. mesiac)).
Účinnosť sa začala merať po kontrole v 7. mesiaci. Celkovo 67 % osôb nemalo pri zaradení do štúdie skúsenosť so žiadnym zo 4 typov HPV(PCR negatívne a séronegatívne).
Účinnosť očkovacej látky Gardasil proti kombinovanej incidencii perzistentnej infekcie, genitálnych bradavíc, vulválnych a vaginálnych lézií, CIN akéhokoľvek stupňa, AIS a cervikálnych karcinómov súvisiacich s HPV 6, 11, 16 alebo 18 bola 88,7 % (95 % IS: 78,1; 94,8).
Účinnosť očkovacej látky Gardasil proti kombinovanej incidencii perzistentnej infekcie, genitálnych bradavíc, vulválnych a vaginálnych lézií, CIN akéhokoľvek stupňa, AIS a cervikálnych karcinómov súvisiacich s HPV 16 alebo 18 bola 84,7 % (95 % IS: 67,5; 93,7).
Účinnosť u žien s predchádzajúcou infekciou alebo ochorením a bez predchádzajúcej infekcie alebo ochorenia v dôsledku HPV 6,11, 16 alebo 18
Populácia celého analyzovaného súboru (tiež známa ako populácia podľa liečebného zámeru, ITT populácia) zahŕňala ženy bez ohľadu na východiskový stav HPV v deň 1, ktoré dostali aspoň jedno očkovanie a u ktorých sa sledovanie prípadov začalo v deň 1. Táto populácia sa z hľadiska prevalencie HPVinfekcie alebo ochorenia pri zaradení do štúdie približuje bežnej populácii žien.
Účinnosť očkovacej látky Gardasil proti kombinovanej incidencii perzistentnej infekcie, genitálnych bradavíc, vulválnych a vaginálnych lézií, CIN akéhokoľvek stupňa, AIS a cervikálnych karcinómov súvisiacich s HPV 6, 11, 16 alebo 18 bola 47,2 % (95 % IS: 33,5; 58,2).
Účinnosť očkovacej látky Gardasil proti kombinovanej incidencii perzistentnej infekcie, genitálnych bradavíc, vulválnych a vaginálnych lézií, CIN akéhokoľvek stupňa, AIS a cervikálnych karcinómov súvisiacich s HPV 16 alebo 18 bola 41,6 % (95 % IS: 24,3; 55,2).
Účinnosť u žien (16 až 45 rokov) s dôkazom predchádzajúcej infekcie vakcínovým typom HPV
(séropozitívne), ktorá už nebola zistiteľná na začiatku očkovania (PCR negatívne)
V post hoc analýzach osôb (ktoré dostali aspoň jedno očkovanie) s dôkazom predchádzajúcej infekcie
vakcínovým typom HPV(séropozitívni), už nezistiteľnej (PCR negatívni) na začiatku očkovania, bola účinnosť očkovacej látky Gardasil na prevenciu ochorení spôsobených opätovným výskytom toho istého typu HPV u žien vo veku 16 až 26 rokov 100 % (95 % IS: 62,8; 100,0; 0 prípadov oproti 12 prípadom [n = 2 572 zo združených štúdií u mladých žien]) proti CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3
a genitálnym bradaviciam súvisiacimi s HPV 6, 11, 16 a 18. Účinnosť proti perzistentnej infekcii súvisiacej s HPV 16 a 18 u žien vo veku 16 až 45 rokov bola 68,2 % (95 % IS: 17,9; 89,5; 6 prípadov oproti 20 prípadom [n = 832 z kombinácie štúdií u mladých a dospelých žien]).
Účinnosť u mužov vo veku 16 až 26 rokov
Účinnosť sa hodnotila proti bradaviciam vonkajšieho genitálu, intraepiteliálnej neoplázii penisu/perinea/okolia análneho otvoru (PIN) 1/2/3 stupňa a perzistentnej infekcii súvisiacich s HPV 6, 11, 16, 18.
Účinnosť očkovacej látky Gardasil u mužov vo veku 16 až 26 rokov sa hodnotila v 1 placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej, randomizovanej klinickej štúdii III. fázy (Protokol 020) zahŕňajúcej celkovo 4 055 mužov, ktorí boli zapojení a očkovaní bez predchádzajúceho skríningu na prítomnosť infekcie HPV. Priemerná dĺžka trvania sledovania bola 2,9 rokov.
V podskupine Protokolu 020, u 598 mužov (Gardasil= 299; placebo = 299), ktorí uviedli, že mali pohlavný styk s mužom (MSM), sa hodnotila účinnosť proti análnej intraepiteliálnej neoplázii (AIN 1/2/3 stupňa) a análnemu karcinómu a intraanálnej perzistujúcej infekcii.
V populácii MSM je vyššie riziko análnej infekcie HPVv porovnaní s bežnou populáciou; očakáva sa, že absolútny prínos očkovania v zmysle prevencie análneho karcinómu v bežnej populácii bude veľmi
nízky.
Infekcia HIV bola kritériom pre vyradenie (pozri časť 4.4).
Účinnosť u mužov, ktorí nemali skúsenosť s relevantnými typmi HPVočkovacej látky
Primárne analýzy účinnosti s ohľadom na vakcínové typy HPV(HPV6, 11, 16, 18) sa uskutočnili
v populácii per-protokolovej účinnosti (PPE) (t.j. všetky 3 očkovania v priebehu 1 roka od zaradenia
do štúdie, žiadne závažné odchýlky od protokolu a bez skúsenosti s relevantnými typmi HPV pred 1. dávkou a až do 1 mesiaca po 3. dávke (7. mesiac)). Účinnosť sa začala merať po kontrole v 7. mesiaci. Celkovo 83 % mužov (87 % heterosexuálnych osôb a 61 % osôb MSM) nemalo pri zaradení do štúdie skúsenosť so žiadnym zo 4 typov HPV(PCR negatívne a séronegatívne).
V klinických skúšaniach sa ako náhradný ukazovateľ análneho karcinómu použila análna
intraepiteliálna neoplázia (AIN) 2/3 stupňa (dysplázia stredne vysokého až vysokého stupňa).
Výsledky účinnosti pre relevantné cieľové ukazovatele analyzované na konci štúdie (priemerná dĺžka trvania sledovania 2,4 rokov) v per-protokolovej populácii sú uvedené v tabuľke 5. Účinnosť proti PIN 1/2/3 stupňa sa nepreukázala.
Tabuľka 5. Účinnosť očkovacej látky Gardasil proti léziám vonkajšieho genitálu v PPE* populácii
mužov vo veku 16-26 rokov
| Cieľový ukazovateľ | Gardasil | Placebo | % účinnosti (95 % IS) | ||
| N | Početprípadov | N | Početprípadov | ||
| Lézie vonkajšieho genitálu súvisiace s HPV 6/11/16/18 | |||||
| Lézie vonkajšiehogenitálu | 1 394 | 3 | 1 404 | 32 | 90,6 (70,1; 98,2) |
| Genitálne bradavice | 1 394 | 3 | 1 404 | 28 | 89,3 (65,3; 97,9) |
| PIN1/2/3 | 1 394 | 0 | 1 404 | 4 | 100,0 (-52,1; 100,0) |
* Osoby v PPE populácii dostali všetky 3 očkovania počas 1 roka po zaradení, nevyskytli sa u nich veľké odchýlky od protokolu a nemali skúsenosť s relevantným typom (relevantnými typmi) HPV pred 1. dávkou a počas 1 mesiaca po 3. dávke (7. mesiac).
V analýze análnych lézií v populácii MSM na konci štúdie (priemerná dĺžka trvania sledovania bola 2,15 rokov) bol preventívny účinok proti AIN 2/3 súvisiacej s HPV 6, 11, 16, 18 74,9 % (95 % IS: 8,8,
95,4; 3/194 oproti 13/208) a proti AIN 2/3 súvisiacej s HPV 16 alebo 18 86,6 % (95 % IS: 0,0, 99,7; 1/194 oproti 8/208).
Dĺžka trvania ochrany proti análnemu karcinómu nie je v súčasnosti známa. Vdlhodobej rozšírenej štúdii Protokolu 020 sa sledovalo 917 mužov, ktorí boli v čase očkovania očkovacou látkou Gardasil v základnej štúdii vo veku 16-26 rokov. V PPE populácii sa nepozorovali žiadne prípady genitálnych bradavíc súvisiacich s HPV typmi 6/11, lézie vonkajšieho genitálu súvisiace s HPV 6/11/16/18 alebo
AIN vysokého stupňa súvisiace s HPV typmi 6/11/16/18 u MSM počas 11,5 rokov (medián sledovania 9,5 rokov).
Účinnosť u mužov s predchádzajúcou infekciou alebo ochorením alebo bez predchádzajúcej infekcie alebo ochorenia v dôsledku HPV 6,11, 16 alebo 18
Populácia celého analyzovaného súboru zahŕňala mužov bez ohľadu na východiskový stav HPV v deň 1, ktorí dostali aspoň jedno očkovanie a u ktorých sa sledovanie prípadov začalo v deň 1. Táto populácia sa z hľadiska prevalencie HPVinfekcie alebo ochorenia pri zaradení do štúdie približuje bežnej populácii mužov.
Účinnosť očkovacej látky Gardasil proti bradaviciam vonkajšieho genitálu súvisiacich s HPV 6, 11, 16, 18 bola 68,1 % (95 % IS: 48,8; 79,3).
V podštúdii MSM bola účinnosť očkovacej látky Gardasil proti AIN 2/3 súvisiacej s HPV 6, 11, 16, 18 54,2 % (95 % IS: -18,0; 75,3; 18/275 oproti 39/276) a proti AIN 2/3 súvisiacej s HPV 16 alebo 18
57,5 % (95 % IS: -1,8; 83,9; 8/275 oproti 19/276 prípadov).
Ochrana proti celkovej záťaži HPVochorením u mužov vo veku 16 až 26 rokov
Vplyv očkovacej látky Gardasil na celkové riziko lézií vonkajšieho genitálu (EGL) sa hodnotil po
prvej dávke u 2 545 osôb zaradených do skúšania účinnosti III. fázy (Protokol 020). Medzi mužmi,
ktorí nemali skúsenosť so 14 bežnými typmi HPV, znížilo podanie očkovacej látky Gardasil výskyt
lézií vonkajšieho genitálu spôsobených vakcínovými alebo nevakcínovými typmi HPV o 81,5 %
(95 % IS: 58,0; 93,0). V populácii celkového analyzovaného súboru (FAS) bol prínos očkovacej látky s ohľadom na celkový výskyt EGL nižší, s 59,3 % znížením (95 % IS: 40,0; 72,9), keďže očkovacia látka Gardasil nemá vplyv na priebeh infekcií alebo ochorenie, ktoré sa vyskytujú na začiatku očkovania.
Vplyv na biopsiu a procedúry definitívnej liečby
Vplyv očkovacej látky Gardasil na miery biopsie a liečbu EGL bez ohľadu na kauzálne typy HPV sa hodnotil u 2 545 osôb zaradených v Protokole 020. V populácii, ktorá nemala skúsenosť s HPV (bez
skúsenosti so 14 bežnými typmi HPV), Gardasil znížil na konci štúdie podiel mužov, ktorí podstúpili
biopsiu, o 54,2 % (95 % IS: 28,3; 71,4) a ktorí boli liečení, o 47,7 % (95 % IS: 18,4; 67,1).
Zodpovedajúce zníženie vo FAS populácii bolo 45,7 % (95 % IS: 29,0; 58,7) a 38,1 % (95 % IS: 19,4;
52,6).
Imunogenita
Testy na meranie imunitnej odpovede
Pre očkovacie látky proti HPVsa nestanovila žiadna minimálna hladina protilátok súvisiaca s ochranou.
Imunogenita očkovacej látky Gardasil sa hodnotila u 20 132 (Gardasil n = 10 723, placebo n = 9 409)
dievčat a žien vo veku 9 až 26 rokov, 5 417 (Gardasil n = 3 109, placebo n = 2 308) chlapcov a mužov
vo veku 9 až 26 rokov a 3 819 žien vo veku 24 až 45 rokov (Gardasil n = 1 911, placebo n = 1 908).
Na hodnotenie imunogenity každého vakcínového typu sa použili typovo špecifické imunometódy, kompetitívna imunometóda založená na Luminex-e (cLIA), s typovo špecifickými štandardami. Táto metóda stanovuje protilátky proti jednotlivému neutralizačnému epitopu pre každý samostatný typ
HPV.
Imunitné odpovede na Gardasil 1 mesiac po 3. dávke
V klinických štúdiách u žien vo veku 16 až 26 rokov sa do 1 mesiaca po 3. dávke stalo 99,8 % osôb, ktoré dostali Gardasil, séropozitívnymi proti HPV 6, 99,8 % proti HPV 11, 99,8 % proti HPV 16
a 99,5 % proti HPV 18. V klinickej štúdii u žien vo veku 24 až 45 rokov sa do 1 mesiaca po 3. dávke
stalo 98,4 % osôb, ktoré dostali Gardasil, séropozitívnymi proti HPV 6, 98,1 % proti HPV 11, 98,8 % proti HPV 16 a 97,4 % proti HPV 18. V klinickej štúdii u mužov vo veku 16 až 26 rokov sa do 1 mesiaca po 3. dávke stalo 98,9 % osôb, ktoré dostali Gardasil, séropozitívnymi proti HPV 6, 99,2 %
proti HPV 11, 98,8 % proti HPV 16 a 97,4 % proti HPV 18. Gardasil indukoval vysoký geometrický
priemer titrov (GMT) proti HPV1 mesiac po 3. dávke vo všetkých skúmaných vekových skupinách.
Podľa očakávania sa u žien vo veku 24 až 45 rokov (Protokol 019) pozorovali nižšie titre protilátok,
ako sa pozorovali u žien vo veku 16 až 26 rokov.
Hladiny protilátok proti HPV boli u osôb s placebom, ktoré sa zbavili HPV infekcie (séropozitívni a PCR negatívni), podstatne nižšie ako tie, ktoré indukovala očkovacia látka. Navyše, hladiny
protilátok proti HPV (GMT) zostali u očkovaných osôb počas dlhodobého sledovania štúdií III. fázy
na úrovni alebo nad úrovňou sérologického limitu (pozri nižšie pod Perzistencia imunitnej odpovede
očkovacej látky Gardasil).
Prepojenie účinnosti očkovacej látky Gardasil zo žien na dievčatá
Klinická štúdia (Protokol 016) porovnávala imunogenitu očkovacej látky Gardasil u dievčat vo veku 10 až 15 rokov s imunogenitou u 16- až 23-ročných žien. Vskupine s očkovacou látkou sa 99,1 až 100 % stalo séropozitívnych na všetky vakcínové sérotypy do 1 mesiaca po 3. dávke.
Tabuľka 6 porovnáva GMT proti HPV6, 11, 16 a 18 1 mesiac po 3. dávke u dievčat vo veku 9 až 15
rokov s hodnotami u žien vo veku 16 až 26 rokov.
Tabuľka 6: Prepojenie imunogenity medzi dievčatami vo veku 9 až 15 rokov a ženami vo veku 16 až 26
rokov (per-protokolová populácia) na základe titrov stanovených cLIA
| dievčatá vo veku 9 až 15 rokov(Protokoly 016 a 018) | ženy vo veku 16 až 26 rokov(Protokoly 013 a 015) | |||
| n | GMT (95 % IS) | n | GMT (95 % IS) | |
| HPV 6 | 915 | 929 (874, 987) | 2 631 | 543 (526, 560) |
| HPV 11 | 915 | 1 303 (1 223, 1 388) | 2 655 | 762 (735, 789) |
| HPV 16 | 913 | 4 909 (4 548, 5 300) | 2 570 | 2 294 (2 185, 2 408) |
| HPV 18 | 920 | 1 040 (965, 1 120) | 2 796 | 462 (444, 480) |
GMT – geometrický priemer titrov v mMU/ml (mMU = mili-Merck jednotky)
Odpovede proti HPV v mesiaci 7 neboli u dievčat vo veku 9 až 15 rokov nižšie ako odpovede proti HPV u žien vo veku 16 až 26 rokov, pre ktoré sa preukázala účinnosť v štúdiách III. fázy. Imunogenita súvisela s vekom a hladiny protilátok proti HPV v mesiaci 7 boli signifikantne vyššie u mladších osôb
pod 12 rokov veku ako u osôb nad týmto vekom.
Na základe tohto prepojenia imunogenity sa odvodzuje účinnosť očkovacej látky Gardasil u dievčat vo veku 9 až 15 rokov.
V dlhodobej rozšírenej štúdii Protokolu 018 sa sledovalo 369 dievčat, ktoré boli v čase očkovania očkovacou látkou Gardasil v základnej štúdii vo veku 9-15 rokov. V PPE populácii sa nepozorovali žiadne prípady ochorenia HPV(CIN akéhokoľvek stupňa súvisiaca s HPV typmi 6/11/16/18
a genitálne bradavice) počas 10,7 rokov (medián sledovania 10,0 rokov). Prepojenie účinnosti očkovacej látky Gardasil z mužov na chlapcov
Tri klinické štúdie (Protokoly 016, 018 a 020) sa použili na porovnanie imunogenity očkovacej látky
Gardasil u chlapcov vo veku 9 až 15 rokov s imunogenitou u 16- až 26-ročných mužov. Vskupine s očkovacou látkou sa 97,4 až 99,9 % stalo séropozitívnych na všetky vakcínové sérotypy do 1 mesiaca po 3. dávke.
Tabuľka 7 porovnáva GMT proti HPV6, 11, 16 a 18 1 mesiac po 3. dávke u chlapcov vo veku 9 až 15
rokov s hodnotami u mužov vo veku 16 až 26 rokov.
Tabuľka 7: Prepojenie imunogenity medzi chlapcami vo veku 9 až 15 rokov a mužmi vo veku 16 až 26
rokov (per-protokolová populácia) na základe titrov stanovených cLIA
| chlapci vo veku 9 až 15 rokov | muži vo veku 16 až 26 rokov | |||
| n | GMT (95 % IS) | n | GMT (95 % IS) | |
| HPV 6 | 884 | 1 038 (964, 1117) | 1 093 | 448 (419, 479) |
| HPV 11 | 885 | 1 387 (1 299, 1 481) | 1 093 | 624 (588, 662) |
| HPV 16 | 882 | 6 057 (5 601, 6 549) | 1 136 | 2 403 (2 243, 2 575) |
| HPV 18 | 887 | 1357 (1249, 1475) | 1 093 | 403 (375, 433) |
GMT – geometrický priemer titrov v mMU/ml (mMU = mili-Merck jednotky)
Odpovede proti HPV v mesiaci 7 neboli u chlapcov vo veku 9 až 15 rokov nižšie ako odpovede proti
HPV u mužov vo veku 16 až 26 rokov, pre ktoré sa preukázala účinnosť v štúdiách III. fázy. Imunogenita súvisela s vekom a hladiny protilátok proti HPV v mesiaci 7 boli signifikantne vyššie u mladších osôb.
Na základe tohto prepojenia imunogenity sa odvodzuje účinnosť očkovacej látky Gardasil u chlapcov vo veku 9 až 15 rokov.
V dlhodobej rozšírenej štúdii Protokolu 018 sa sledovalo 326 chlapcov, ktorí boli v čase očkovania očkovacou látkou Gardasil v základnej štúdii vo veku 9-15 rokov. V PPE populácii sa nepozorovali žiadne prípady ochorenia HPV(lézie vonkajšieho genitálu súvisiace s HPV 6/11/16/18) počas 10,6
rokov (medián sledovania 9,9 rokov).
Perzistencia imunitnej odpovede očkovacej látky Gardasil
V podskupine osôb zaradených do štúdií III. fázy sa dlhodobo sledovala bezpečnosť, imunogenita a účinnosť. Na stanovenie perzistencie imunitnej odpovede sa okrem metódy cLIA použila aj imunometóda IgG LIA (Total IgG Luminex Immunoassay).
Vo všetkých populáciách (ženy vo veku 9-45 rokov, muži vo veku 9-26 rokov) boli maximálne hodnoty GMT cLIA anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 a anti-HPV 18 pozorované v 7. mesiaci. Potom už GMT počas mesiacov 24 až 48 klesal a následne sa celkovo stabilizoval. Pretrvávanie
imunity po 3-dávkovej schéme sa pozorovalo až do 14 rokov po očkovaní.
Dievčatá a chlapci očkovaní očkovacou látkou Gardasil vo veku 9-15 rokov v Protokole 018 základnej štúdie sa sledovali v rozšírenej štúdii. Vzávislosti od typu HPVbolo 10 rokov po očkovaní 60-96 % osôb séropozitívnych metódou cLIA a 78-98 % osôb séropozitívnych metódou IgG LIA (pozri
tabuľku 8).
Tabuľka 8: Dlhodobé údaje imunogenity (per-protokolová populácia) založené na percente
séropozitívnych osôb merané cLIA a IgG LIA (Protokol 018) v 10.roku, u dievčat a chlapcov vo veku 9-15 rokov
| cLIA | IgG LIA | |||
| n | % séropozitívnych osôb | n | % séropozitívnych osôb | |
| HPV 6 | 409 | 89 % | 430 | 93 % |
| HPV 11 | 409 | 89 % | 430 | 90 % |
| HPV 16 | 403 | 96 % | 426 | 98 % |
| HPV 18 | 408 | 60 % | 429 | 78 % |
Ženy očkované očkovacou látkou Gardasil vo veku 16-23 rokov v Protokole 015 základnej štúdie sa sledovali v rozšírenej štúdii. Štrnásť rokov po očkovaní bolo metódou cLIA anti-HPV 6 séropozitívnych 91 % osôb, anti-HPV 11 91 % osôb, anti-HPV 16 98 % osôb a anti-HPV 18 52 %
osôb a metódou IgG LIA bolo anti-HPV 6 séropozitívnych 98 % osôb, anti-HPV 11 98 % osôb, anti- HPV 16 100 % osôb a anti-HPV 18 94 % osôb.
Ženy očkované očkovacou látkou Gardasil vo veku 24-45 rokov v Protokole 019 základnej štúdie sa sledovali v rozšírenej štúdii. Desať rokov po očkovaní bolo metódou cLIA anti-HPV 6
séropozitívnych 79 % osôb, anti-HPV 11 85 % osôb, anti-HPV 16 94 % osôb a anti-HPV 18 36 % osôb a metódou IgG LIA bolo anti-HPV 6 séropozitívnych 86 % osôb, anti-HPV 11 79 % osôb, anti- HPV 16 100 % osôb a anti-HPV 18 83 % osôb.
Muži očkovaní očkovacou látkou Gardasil vo veku 16-26 rokov v Protokole 020 základnej štúdie sa sledovali v rozšírenej štúdii. Desať rokov po očkovaní bolo metódou cLIA anti-HPV 6 séropozitívnych 79 % osôb, anti-HPV 11 80 % osôb, anti-HPV 16 95 % osôb a anti-HPV 18 40 %
osôb a metódou IgG LIA bolo anti-HPV 6 séropozitívnych 92 % osôb, anti-HPV 11 92 % osôb, anti- HPV 16 100 % osôb a anti-HPV 18 92 % osôb.
V týchto štúdiách boli osoby, ktoré boli metódou cLIA séronegatívne na anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 a anti-HPV 18, stále chránené pred klinickým ochorením po sledovaní 14 rokov u žien vo veku 16-23 rokov, 10 rokov u žien vo veku 24-45 rokov a 10 rokov u mužov vo veku 16-26 rokov.
Dôkaz anamnestickej (imunitná pamäť) odpovede
Dôkaz anamnestickej odpovede sa pozoroval u očkovaných žien, ktoré boli séropozitívne na daný typ (typy) HPVpred očkovaním. Navyše, v podskupine očkovaných žien, ktoré dostali provokačnú dávku očkovacej látky Gardasil 5 rokov po začatí očkovania, sa prejavila rýchla a silná anamnestická odpoveď, ktorá prekročila GMT proti HPVpozorovaný 1 mesiac po 3. dávke.
Osoby infikované HIV
Výskumná štúdia dokumentujúca bezpečnosť a imunogenitu očkovacej látky Gardasil sa vykonala u 126 osôb infikovaných HIV vo veku od 7 do 12 rokov (z ktorých 96 dostalo Gardasil). U viac ako
deväťdesiatšesť percent osôb došlo k sérokonverzii na všetky štyri antigény. GMT boli o niečo nižšie
ako GMT hlásené v iných štúdiách u osôb v tom istom veku, ktoré neboli infikované HIV. Klinický význam nižšej odpovede nie je známy. Bezpečnostný profil bol podobný profilu u osôb v iných štúdiách, ktoré neboli infikované HIV. Očkovanie nemalo vplyv na % CD4 ani RNA HIVv plazme.
Imunitné odpovede na očkovaciu látku Gardasil pri použití 2-dávkovej očkovacej schémy u osôb vo veku od 9 do 13 rokov
Klinické skúšanie ukázalo, že u dievčat, ktoré dostali 2 dávky očkovacej látky proti HPVv rozmedzí 6 mesiacov, boli protilátkové odpovede na 4 typy HPV jeden mesiac po poslednej dávke non-inferiórne
voči tým u mladých žien, ktoré dostali počas 6 mesiacov 3 dávky očkovacej látky.
V 7. mesiaci v per-protokolovej populácii bola imunitná odpoveď u dievčat vo veku od 9 do 13 rokov (n = 241), ktoré dostali 2 dávky očkovacej látky Gardasil (v 0., 6. mesiaci), non-inferiórna a bola numericky vyššia ako imunitná odpoveď u žien vo veku od 16 do 26 rokov (n = 246), ktoré dostali 3 dávky očkovacej látky Gardasil (v 0., 2., 6. mesiaci).
V 36. mesiaci sledovania zostal GMT u dievčat (2 dávky, n = 86) v porovnaní s GMT u žien (3 dávky,
n = 86) non-inferiórny pre všetky 4 typy HPV.
V tej istej štúdii, u dievčat vo veku od 9 do 13 rokov bola imunitná odpoveď po 2-dávkovej očkovacej schéme numericky nižšia ako po 3-dávkovej očkovacej schéme (n = 248 v 7. mesiaci; n = 82 v 36. mesiaci). Klinický význam týchto zistení nie je známy.
V 120. mesiaci sledovania sa u dievčat (2 dávky, n = 35; 3 dávky, n = 38) a žien (3 dávky, n = 30) uskutočnili analýzy post hoc. Pomery GMT (dievčatá, ktoré dostali 2 dávky/ženy, ktoré dostali 3 dávky) boli v rozmedzí od 0,99 do 2,02 pre všetky 4 typy HPV. Pomery GMT (dievčatá, ktoré dostali 2 dávky/dievčatá, ktoré dostali 3 dávky) boli v rozmedzí od 0,72 do 1,21 pre všetky 4 typy HPV. Spodná hranica 95 % IS všetkých pomerov GMT zostala počas 120. mesiaca > 0,5 (s výnimkou pre typ HPV 18 u dievčat, ktoré dostali 2 dávky/dievčat, ktoré dostali 3 dávky).
Na základe metódy cLIA boli miery séropozitivity pre typy HPV 6, 11 a 16 u dievčat a žien > 95 %
a miery séropozitivity pre typ HPV 18 boli > 80 % u dievčat, ktoré dostali 2 dávky, > 90 % u dievčat,
ktoré dostali 3 dávky a > 60 % u žien, ktoré dostali 3 dávky.
Prevencia juvenilnej rekurentnej respiračnej papilomatózy (juvenile-onset recurrent respiratory
papillomatosis, JoRRP) očkovaním dievčat a žien vo fertilnom veku
JoRRP je spôsobená infekciou horných dýchacích ciest predovšetkým typmi HPV6 a 11 získanými vertikálnym prenosom (z matky na dieťa) počas pôrodu. Observačné štúdie v Spojených štátoch
a Austrálii preukázali, že zavedenie očkovacej látky Gardasil od roku 2006 viedlo k zníženiu výskytu
JoRRP v populácii.
Farmaceutické informácie - Gardasil, 0,5 ml
chlorid sodný histidín
polysorbát 80 (E433) bórax (E285)
voda na injekcie
Adjuvans, pozri časť 2.
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Gardasil injekčná suspenzia:
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Neuchovávajte v mrazničke. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred
svetlom.
Gardasil sa má podať čo najskôr po vybratí z chladničky.
Údaje zo štúdií stability ukazujú, že zložky očkovacej látky sú stabilné počas 96 hodín, keď sa očkovacia látka uchováva pri teplote od 8 °C do 40 °C. Po uplynutí tohto času sa má Gardasil použiť alebo zlikvidovať. Tieto údaje sú určené na usmernenie zdravotníckych pracovníkov len pre prípad dočasnej teplotnej odchýlky.
Gardasil injekčná suspenzia v naplnenej injekčnej striekačke: Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Neuchovávajte v mrazničke. Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na
ochranu pred svetlom.
Gardasil sa má podať čo najskôr po vybratí z chladničky.
Údaje zo štúdií stability ukazujú, že zložky očkovacej látky sú stabilné počas 96 hodín, keď sa očkovacia látka uchováva pri teplote od 8 °C do 40 °C. Po uplynutí tohto času sa má Gardasil použiť alebo zlikvidovať. Tieto údaje sú určené na usmernenie zdravotníckych pracovníkov len pre prípad dočasnej teplotnej odchýlky.
Gardasil injekčná suspenzia:
0,5 ml suspenzie v injekčnej liekovke (sklo) so zátkou (chlórbutylový elastomér obalený FluroTec-om alebo teflónom) a plastovým odklápacím (flip off) viečkom (lemovaným hliníkovým prúžkom) vo veľkosti balenia po 1, 10 alebo 20.
Gardasil injekčná suspenzia v naplnenej injekčnej striekačke:
0,5 ml suspenzie v naplnenej injekčnej striekačke (sklo) s piestovou zátkou (brómbutylový elastomér obalený silikónovaným FluroTec-om alebo neobalený chlórbutylový elastomér) a vrchným viečkom (brómbutyl) bez ihly alebo s jednou alebo dvoma ihlami – veľkosť balenia po 1, 10 alebo 20.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Gardasil injekčná suspenzia:
-
Pred pretrepaním môže Gardasil vyzerať ako číra kvapalina s bielou zrazeninou.
-
Pred použitím dobre pretrepte, aby sa vytvorila suspenzia. Po dôkladnom pretrepaní je to biela
zakalená kvapalina.
-
Pred podaním suspenziu vizuálne skontrolujte na prítomnosť pevných častíc a zmenu farby. Ak sa v očkovacej látke nachádzajú častice a/alebo je zmenená jej farba, vyraďte ju.
-
Natiahnite 0,5 ml dávku očkovacej látky z jednodávkovej injekčnej liekovky pomocou sterilnej
ihly a injekčnej striekačky.
-
Ihneď podajte intramuskulárnu (i.m.) injekciu, uprednostňovaným miestom podania je deltoidná oblasť ramena alebo horná anterolaterálna oblasť stehna.
-
Očkovacia látka sa má použiť tak, ako je dodávaná. Má sa použiť celá odporúčaná dávka očkovacej látky.
Nepoužitá očkovacia látka alebo odpad vzniknutý z očkovacej látky sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
Gardasil injekčná suspenzia v naplnenej injekčnej striekačke:
-
Pred pretrepaním môže Gardasil vyzerať ako číra kvapalina s bielou zrazeninou.
-
Pred použitím naplnenú injekčnú striekačku dobre pretrepte, aby sa vytvorila suspenzia. Po
dôkladnom pretrepaní je to biela zakalená kvapalina.
-
Pred podaním suspenziu vizuálne skontrolujte na prítomnosť pevných častíc a zmenu farby. Ak sa v očkovacej látke nachádzajú častice a/alebo je zmenená jej farba, vyraďte ju.
-
V balení sa nachádzajú dve ihly rôznej dĺžky, vyberte podľa veľkosti a hmotnosti pacienta
vhodnú ihlu tak, aby sa zabezpečilo intramuskulárne (i.m.) podanie.
-
Nasaďte ihlu otáčaním v smere hodinových ručičiek, kým nie je ihla pevne pripevnená na
injekčnej striekačke. Podajte celú dávku podľa štandardného protokolu.
-
Ihneď podajte intramuskulárnu (i.m.) injekciu, uprednostňovaným miestom podania je deltoidná oblasť ramena alebo horná anterolaterálna oblasť stehna.
-
Očkovacia látka sa má použiť tak, ako je dodávaná. Má sa použiť celá odporúčaná dávka očkovacej látky.
Nepoužitá očkovacia látka alebo odpad vzniknutý z očkovacej látky sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.