Tecartus 68 ml Infúzna disperzia

Lymfóm z plášťových buniek

Tecartus je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym lymfómom z plášťových buniek (MCL) po dvoch alebo viacerých líniách systémovej liečby vrátane inhibítora Brutonovej tyrozínkinázy (BTK).

Akútna lymfoblastická leukémia

Tecartus je indikovaný na liečbu dospelých pacientov vo veku 26 rokov a starších s recidivujúcou alebo refraktérnou akútnou lymfoblastickou leukémiou (ALL, acute lymphoblastic leukaemia)

B-bunkových prekurzorov.

Tecartus musí byť podávaný v špecializovanom centre lekárom, ktorý má skúsenosti s liečbou hematologických malignít a je vyškolený na podávanie a liečbu pacientov týmto liekom. Pred podaním infúzie musí byť k dispozícii aspoň 1 dávka tocilizumabu na použitie v prípade syndrómu uvoľnenia cytokínov (cytokine release syndrome, CRS), ako aj núdzové vybavenie. Špecializované centrum pre liečbu musí mať k dispozícii ďalšiu dávku tocilizumabu do 8 hodín po podaní každej predchádzajúcej dávky. Vo výnimočnom prípade, keď je tocilizumab nedostupný z dôvodu nedostatku, ktorý je uvedený v katalógu nedostatkových liekov Európskej agentúry pre lieky, musia byť pred podaním infúzie k dispozícii vhodné alternatívne opatrenia na liečbu CRS namiesto tocilizumabu.

Dávkovanie

Tecartus je určený iba na autológne použitie (pozri časť 4.4).

Lymfóm z plášťových buniek

Liečba pozostáva z jednej dávky na infúziu obsahujúcej infúznu disperziu CAR-pozitívnych životaschopných T-buniek v jednom infúznom vaku. Cieľová dávka je 2 × 10⁶ CAR-pozitívnych životaschopných T-buniek na kg telesnej hmotnosti (rozsah: 1 × 10⁶ – 2 × 10⁶ buniek/kg) s maximálne 2 × 10⁸ CAR-pozitívnymi životaschopnými T-bunkami v prípade pacientov s hmotnosťou 100 kg a vyššou.

Pacientom s MCL sa odporúča podať infúziu Tecartusu 3 až 14 dní po ukončení lymfodeplečnej chemoterapie. Pred začatím režimu lymfodeplécie sa musí potvrdiť dostupnosť liečby (t. j. dátum dostupnosti lieku na expedíciu).

Pred liečbou (lymfodeplečná chemoterapia) u pacientov s MCL

• Pred infúziou Tecartusu sa musí podať režim lymfodeplečnej chemoterapie zložený z cyklofosfamidu 500 mg/m² intravenózne a fludarabínu 30 mg/m² intravenózne. Odporúčané dni sú 5., 4. a 3. deň pred infúziou Tecartusu.

  Akútna lymfoblastická leukémia

  Liečba pozostáva z jednej dávky na infúziu obsahujúcej infúznu disperziu CAR-pozitívnych životaschopných T-buniek v jednom infúznom vaku. Cieľová dávka je 1 × 10⁶ CAR-pozitívnych životaschopných T-buniek na kg telesnej hmotnosti s maximálne 1 × 10⁸ CAR-pozitívnymi životaschopnými T-bunkami v prípade pacientov s hmotnosťou 100 kg a vyššou.

  Pacientom s ALL sa odporúča podať infúziu Tecartusu 2 až 14 dní po ukončení lymfodeplečnej chemoterapie. Pred začatím režimu lymfodeplécie sa musí potvrdiť dostupnosť liečby (t. j. dátum dostupnosti lieku na expedíciu).

  Pred liečbou (lymfodeplečná chemoterapia) u pacientov s ALL

  Pred infúziou Tecartusu sa musí podať režim lymfodeplečnej chemoterapie pozostávajúci

  z cyklofosfamidu 900 mg/m² intravenózne počas 60 minút. Odporúča sa to urobiť 2. deň pred infúziou Tecartusu. Pred infúziou Tecartusu sa musí podať fludarabín 25 mg/m² intravenózne počas 30 minút. Odporúčané dni sú 4., 3. a 2. deň pred infúziou Tecartusu.

  Lymfóm z plášťových buniek a akútna lymfoblastická leukémia Predchádzajúca medikácia

• Odporúča sa pacientov premedikovať paracetamolom 500 až 1 000 mg perorálne a difenhydramínom 12,5 až 25 mg intravenózne alebo perorálne (alebo ekvivalentnými liekmi) približne 1 hodinu pred infúziou Tecartusu na minimalizovanie potenciálnych akútnych infúznych reakcií.

• Profylaktické používanie systémových kortikosteroidov sa rutinne neodporúča (pozri časť 4.5). Profylaktické používanie systémových kortikosteroidov sa môže zvážiť u pacientov so zvýšeným rizikom závažných imunitne sprostredkovaných nežiaducich reakcií, ak potenciálny prínos preváži riziko a je to v súlade s postupmi zdravotníckeho zariadenia a/alebo národnými alebo európskymi/medzinárodnými klinickými odporúčaniami.

  Monitorovanie pred podaním infúzie

• U niektorých rizikových skupín pacientov môže byť indikované oddialenie infúzie Tecartusu (pozri časť 4.4 Dôvody na oddialenie liečby).

  Monitorovanie po podaní infúzie

• Počas prvých 7 dní po infúzii musia byť pacienti denne monitorovaní z hľadiska prejavov a príznakov potenciálneho CRS, neurologických udalostí a iných toxicít. Lekári môžu zvážiť hospitalizáciu počas prvých 7 dní alebo pri prvých prejavoch alebo príznakoch CRS a/alebo neurologických udalostiach.

• Po prvých 7 dňoch po podaní infúzie má byť pacient monitorovaný podľa uváženia lekára najmenej ďalších 7 dní.

• Pacienti musia zostať v blízkosti špecializovaného centra pre liečbu alebo primerane vyškoleného zdravotníckeho zariadenia najmenej 2 týždne po infúzii.

  Osobitné skupiny

  Starší pacienti

  U pacientov vo veku ≥ 65 rokov nie je potrebná úprava dávky.

  Pacienti séropozitívni na vírus hepatitídy B (HBV), vírus hepatitídy C (HCV) alebo vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV)

  Nie sú skúsenosti s výrobou Tecartusu pre pacientov s pozitívnym testom na HIV, aktívnou infekciu HBV alebo aktívnou infekciou HCV. Pomer prínosu a rizika v tejto populácii preto ešte nebol stanovený.

  Pediatrická populácia

  Bezpečnosť a účinnosť Tecartusu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

  Spôsob podávania

  Tecartus je určený len na intravenózne použitie.

  Tecartus nesmie byť ožiarený. NEPOUŽÍVAJTE leukodeplečný filter.

  Pred podaním sa musí overiť, že totožnosť pacienta sa zhoduje s jedinečnými údajmi pacienta uvedenými na infúznom vaku a kazete pre Tecartus.

  Podanie

• Nesmie sa používať leukodeplečný filter.

• Pred infúziou a počas monitorovacieho obdobia musí byť k dispozícii tocilizumab a núdzové vybavenie. Vo výnimočnom prípade, keď je tocilizumab nedostupný z dôvodu nedostatku, ktorý je uvedený v katalógu nedostatkových liekov Európskej agentúry pre lieky, musia byť pred podaním infúzie k dispozícii vhodné alternatívne opatrenia na liečbu CRS namiesto tocilizumabu.

• Iba na autológne použitie. Overte totožnosť (ID) pacienta, aby sa zhodovala s identifikačnými údajmi pacienta uvedenými na infúznom vaku s Tecartusom.

• Po naplnení hadičky infúzne podajte celý obsah infúzneho vaku s Tecartusom do 30 minút buď gravitačnou infúziou, alebo pomocou peristaltickej pumpy.

Podrobné pokyny na prípravu, podanie, pri náhodnej expozícii a likvidáciu Tecartusu, pozri časť 6.6.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Zohľadniť sa musia kontraindikácie lymfodeplečnej chemoterapie.

Sledovateľnosť

Musia sa dodržiavať požiadavky na (do)sledovateľnosť liekov na inovatívnu liečbu na báze buniek. Aby sa zabezpečila (do)sledovateľnosť, musí sa počas obdobia 30 rokov uchovávať názov lieku, číslo šarže a meno liečeného pacienta.

Autológne použitie

Tecartus je určený výlučne na autológne použitie a za žiadnych okolností sa nesmie podávať iným pacientom. Pred infúziou sa musí overiť, že totožnosť pacienta sa zhoduje s identifikačnými údajmi pacienta na infúznom vaku a kazete pre Tecartus. Nepodávajte Tecartus, ak sa údaje na štítku kazety špecifickom pre pacienta nezhodujú s totožnosťou daného pacienta.

Všeobecné

Musia sa vziať na vedomie upozornenia a opatrenia týkajúce sa lymfodeplečnej chemoterapie. Dôvody na odklad liečby

Vzhľadom na riziká súvisiace s liečbou Tecartusom sa musí infúzia oddialiť, ak sa u pacienta vyskytne niektorý z nasledujúcich stavov:

• pretrvávajúce závažné nežiaduce reakcie (najmä pľúcne reakcie, kardiovaskulárne reakcie alebo hypotenzia) vrátane závažných nežiaducich reakcií z predchádzajúcich chemoterapií,

• aktívne nekontrolované infekčné alebo zápalové ochorenie,

• aktívna reakcia štepu proti hostiteľovi (GvHD).

V niektorých prípadoch sa môže liečba po podaní režimu lymfodeplečnej chemoterapie oddialiť. Ak sa podanie infúzie oddiali o viac ako 2 týždne po absolvovaní lymfodeplečnej chemoterapie pacientom, režim lymfodeplečnej chemoterapie sa musí podať znova (pozri časť 4.2).

Monitorovanie po podaní infúzie

Počas prvých 7 dní po infúzii musia byť pacienti denne monitorovaní z hľadiska prejavov a príznakov potenciálneho CRS, neurologických udalostí a iných toxicít. Lekári môžu zvážiť hospitalizáciu počas prvých 7 dní alebo pri prvých prejavoch alebo príznakoch CRS a/alebo neurologických udalostiach. Po prvých 7 dňoch po podaní infúzie má byť pacient monitorovaný podľa uváženia lekára najmenej ďalších 7 dní. Pacienti a opatrovatelia musia byť informovaní o možnom neskorom nástupe CRS alebo neurologických udalostí a poučení, aby v prípade akýchkoľvek prejavov alebo príznakov CRS alebo neurologických udalostí okamžite vyhľadali lekársku pomoc.

Pacienti musia ostať v blízkosti špecializovaného centra pre liečbu alebo primerane vyškoleného zdravotníckeho zariadenia najmenej 2 týždne po podaní infúzie a okamžite vyhľadať lekársku pomoc, ak by sa u nich vyskytli prejavy alebo príznaky CRS alebo neurologické nežiaduce reakcie. Ak sa monitorovanie pacientov po podaní infúzie uskutočňuje v inom ako špecializovanom centre pre liečbu, musí toto zariadenie spĺňať rovnaké požiadavky ako špecializované centrum pre liečbu, pokiaľ ide

o dostupnosť núdzového vybavenia a tocilizumabu. Musí sa zvážiť monitorovanie vitálnych funkcií a funkcií orgánov v závislosti od závažnosti reakcie.

Sérologické testovanie

Pred odberom buniek na výrobu Tecartusu sa musí vykonať skríning na HBV, HCV a HIV (pozri časť 4.2).

Darovanie krvi, orgánov, tkanív a buniek

Pacienti liečení Tecartusom nesmú darovať krv, orgány, tkanivá ani bunky na transplantáciu. Aktívny lymfóm centrálneho nervového systému (CNS)

Nie sú žiadne skúsenosti s používaním tohto lieku u pacientov s aktívnym lymfómom CNS, definovaným ako metastázy v mozgu, potvrdené zobrazovaním. V prípade ALL boli liečení Tecartusom asymptomatickí pacienti s maximálnym stupňom ochorenia CNS-2 (definovaným ako

< 5 lymfocytov/µl mozgovomiechového moku s prítomnosťou lymfoblastov) bez klinicky zjavných neurologických zmien. U tejto populácie sú však k dispozícii iba obmedzené údaje. Pomer prínosu a rizika Tecartusu preto nebol u týchto populácií stanovený.

Súbežné ochorenie

Pacienti s aktívnou poruchou CNS alebo s takouto poruchou v anamnéze alebo s nedostatočnou renálnou, hepatálnou, pulmonálnou alebo srdcovou funkciou boli zo štúdií vylúčení. Títo pacienti budú pravdepodobne náchylnejší na následky nežiaducich reakcií opísaných nižšie a vyžadujú mimoriadnu pozornosť.

Syndróm uvoľnenia cytokínov

Takmer u všetkých pacientov sa vyskytol určitý stupeň CRS. Pri použití Tecartusu sa pozoroval závažný CRS, ktorý môže byť smrteľný, so strednou hodnotou času do nástupu 3 dni (rozsah: od 1 do 13 dní). Pacienti musia byť pozorne monitorovaní z hľadiska prejavov alebo príznakov týchto udalostí, ako je vysoká horúčka, hypotenzia, hypoxia, zimnica, tachykardia a bolesť hlavy (pozri časť 4.8).

Diagnostikovanie CRS vyžaduje vylúčenie alternatívnych príčin systémovej zápalovej odpovede, vrátane infekcie.

Liečba syndrómu uvoľnenia cytokínov súvisiaceho s Tecartusom

Pred podaním infúzie Tecartusu musí byť na pracovisku k dispozícii na podanie aspoň 1 dávka tocilizumabu, inhibítora receptorov interleukínu-6 (IL-6), na pacienta. Špecializované centrum pre liečbu musí mať k dispozícii ďalšiu dávku tocilizumabu do 8 hodín po podaní každej predchádzajúcej dávky. Ak sa monitorovanie pacientov po podaní infúzie uskutočňuje v primerane vyškolenom

zdravotníckom zariadení, musí tiež spĺňať rovnaké požiadavky týkajúce sa dostupnosti tocilizumabu.

Vo výnimočnom prípade, keď je tocilizumab nedostupný z dôvodu nedostatku, ktorý je uvedený v katalógu nedostatkových liekov Európskej agentúry pre lieky, musí mať centrum pre

liečbu/zdravotnícke zariadenie prístup k vhodným alternatívnym opatreniam na liečbu CRS namiesto tocilizumabu.

Liečba pacientov sa má zahájiť na základe klinického stavu pacienta a v súlade s platnými postupmi zdravotníckeho zariadenia a/alebo národnými alebo európskymi/medzinárodnými klinickými odporúčaniami. Lekárom sa odporúča, aby pri rozhodovaní o liečbe postupovali v súlade s týmito štandardmi.

Je známe, že CRS súvisí s dysfunkciou cieľových orgánov (napr. pečeňovou, obličkovou, srdcovou a pľúcnou). Okrem toho môže pri CRS dôjsť k zhoršeniu existujúcich patologických stavov orgánov. Pacienti s medicínsky významnou dysfunkciou srdca sa musia liečiť podľa noriem intenzívnej starostlivosti a majú sa zvážiť určité opatrenia, napríklad echokardiografia. V niektorých prípadoch sa v podmienkach CRS môže vyskytnúť syndróm aktivácie makrofágov (MAS) a hemofagocytárna lymfohistiocytóza (HLH).

U pacientov so závažným alebo nereagujúcim CRS sa má zvážiť vyšetrenie na hemofagocytujúcu lymfohistiocytózu/syndróm aktivovaných makrofágov (haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS). HLH/MAS sa má liečiť podľa postupov zdravotníckeho zariadenia a/alebo národných alebo európskych/medzinárodných klinických odporúčaní.

Tecartus po podaní tocilizumabu a kortikosteroidov naďalej expanduje a pretrváva. Na liečbu CRS súvisiaceho s Tecartusom sa neodporúča použiť antagonistov tumor nekrotizujúceho faktora (TNF).

Neurologické nežiaduce reakcie

U pacientov liečených Tecartusom sa pozorovali závažné neurologické nežiaduce reakcie známe aj ako syndróm neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo smrteľné. Stredná hodnota času do nástupu bola 7 dní (rozsah: 1 až 262 dní) po infúzii Tecartusu (pozri časť 4.8).

Liečba pacientov sa má zahájiť na základe klinického stavu pacienta a v súlade s platnými postupmi zdravotníckeho zariadenia a/alebo národnými alebo európskymi/medzinárodnými klinickými odporúčaniami. Lekárom sa odporúča, aby pri rozhodovaní o liečbe postupovali v súlade s týmito štandardmi.

Infekcie a febrilná neutropénia

Pri použití Tecartusu boli veľmi často pozorované závažné infekcie, ktoré môžu byť život ohrozujúce (pozri časť 4.8).

Pacienti musia byť sledovaní z hľadiska prejavov a príznakov infekcie pred, počas a po infúzii a liečení podľa potreby. Profylaktické antibiotiká sa musia podávať podľa štandardných inštitucionálnych usmernení.

U pacientov sa po infúzii Tecartusu pozorovala febrilná neutropénia (pozri časť 4.8), ktorá sa môže vyskytovať súbežne s CRS. V prípade febrilnej neutropénie vyhodnoťte infekciu a liečte širokospektrálnymi antibiotikami, tekutinami a inou podpornou starostlivosťou, ako je lekársky indikované.

U imunosuprimovaných pacientov boli hlásené život ohrozujúce a smrteľné oportúnne infekcie vrátane rozptýlených mykotických infekcií a vírusovej reaktivácie (napr. HHV-6 a progresívna multifokálna leukoencefalopatia). Možnosť týchto infekcií sa má zvážiť u pacientov s neurologickými udalosťami a musia sa vykonať príslušné diagnostické vyhodnotenia.

Vírusová reaktivácia

U pacientov liečených liekmi namierenými proti B-bunkám sa môže vyskytnúť vírusová reaktivácia, napr. reaktivácia vírusu hepatitídy B (HBV), ktorá môže viesť k fulminantnej hepatitíde, zlyhaniu pečene a smrti.

Dlhotrvajúce cytopénie

Pacienti môžu po lymfodeplečnej chemoterapii a infúzii Tecartusu niekoľko týždňov vykazovať cytopénie, ktoré sa musia liečiť podľa štandardných usmernení. Dlhotrvajúce cytopénie 3. alebo vyššieho stupňa sa po infúzii Tecartusu vyskytovali veľmi často a zahŕňali trombocytopéniu, neutropéniu a anémiu (pozri časť 4.8). Po infúzii Tecartusu sa musí monitorovať krvný obraz pacienta.

Hypogamaglobulinémia

U pacientov, ktorí sú liečení Tecartusom, sa môže vyskytnúť aplázia B-buniek vedúca k hypogamaglobulinémii. Hypogamaglobulinémia bola veľmi často pozorovaná u pacientov liečených Tecartusom (pozri časť 4.8). Hypogamaglobulinémia predisponuje pacientov na infekcie. Po liečbe Tecartusom sa majú monitorovať hladiny imunoglobulínu a kontrolovať pomocou preventívnych opatrení proti infekcii, antibiotickej profylaxie a substitúciou imunoglobulínu v prípade rekurentných infekcií, pričom sa musí postupovať podľa štandardných usmernení.

Reakcie z precitlivenosti

Môžu sa vyskytnúť závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie, spôsobené DMSO alebo reziduálnym gentamicínom v Tecartuse.

Sekundárne malignity, vrátane malignít T-bunkového a myeloidného pôvodu

U pacientov liečených Tecartusom môžu vzniknúť sekundárne malignity. Po liečbe hematologických malignít CAR T-bunkovou liečbou zacielenou proti BCMA alebo CD19 boli hlásené T-bunkové malignity. T-bunkové malignity, vrátane CAR-pozitívnych malignít boli hlásené v priebehu niekoľkých týždňov až niekoľkých rokov po podaní priamej CAR T-bunkovej liečby zacielenej proti CD19 alebo BCMA. Vyskytli sa smrteľné prípady. V prípade, že sa vyskytne sekundárna malignita, kontaktujte spoločnosť, aby ste získali pokyny týkajúce sa odberu vzoriek od pacienta na testovanie.

Po liečbe Tecartusom sa u pacientov vyskytol myelodysplastický syndróm a akútna myeloidná leukémia, vrátane prípadov so smrteľnými následkami.

Pacienti musia byť počas celého života monitorovaní z hľadiska sekundárnych malignít. Syndróm nádorového rozpadu (TLS)

Občas sa pozoroval TLS, ktorý môže byť závažný. Na minimalizovanie rizika TLS je potrebné, aby pacienti so zvýšenou hladinou kyseliny močovej alebo s vysokou nádorovou záťažou dostali pred infúziou Tecartusu alopurinol alebo alternatívnu profylaxiu. Musia sa monitorovať prejavy a príznaky TLS a udalosti liečiť podľa usmernení pre štandardnú starostlivosť.

Predchádzajúca transplantácia kmeňových buniek (GvHD)

Neodporúča sa, aby pacienti, ktorí podstúpili alogénnu transplantáciu kmeňových buniek a majú aktívnu akútnu alebo chronickú GvHD, dostali liečbu Tecartusom z dôvodu potenciálneho rizika zhoršenia GvHD.

Predchádzajúca liečba pomocou anti-CD19

Tecartus sa neodporúča, ak pacient relaboval pri CD19-negatívnom ochorení po predchádzajúcej liečbe s použitím anti-CD19.

CD19-negatívna akútna lymfoblastická leukémia

Tecartus sa neodporúča u pacientov, ktorí majú CD19-negatívne ochorenie alebo nepotvrdený stav CD19.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje 300 mg sodíka na infúziu, čo zodpovedá 15 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Dlhodobé sledovanie

Od pacientov sa očakáva, že budú zaregistrovaní v registri na lepšie porozumenie dlhodobej bezpečnosti a účinnosti Tecartusu.

S Tecartusom sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie.

Profylaktické použitie systémových kortikosteroidov môže narúšať účinok Tecartusu, a preto sa rutinne neodporúča pred podaním infúzie (pozri časť 4.2).

Živé vakcíny

Bezpečnosť imunizácie so živými vírusovými vakcínami počas liečby alebo po liečbe Tecartusom sa neskúmala. Ako bezpečnostné opatrenie sa očkovanie živými vírusovými vakcínami neodporúča najmenej 6 týždňov pred začiatkom lymfodeplečnej chemoterapie, počas liečby Tecartusom a až do zotavenia imunitného systému po liečbe.

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Pred začiatkom liečby Tecartusom sa musí overiť stav gravidity u žien vo fertilnom veku.

Informácie o potrebe účinnej antikoncepcie u pacientov, ktorí dostávajú lymfodeplečnú chemoterapiu, nájdete v informáciách o predpisovaní lymfodeplečnej chemoterapie.

K dispozícii nie sú dostatočné údaje o expozícii, aby mohlo byť vydané odporúčanie týkajúce sa trvania antikoncepcie po liečbe Tecartusom.

Gravidita

K dispozícii nie sú údaje o použití Tecartusu u gravidných žien. S Tecartusom sa neuskutočnili žiadne štúdie reprodukčnej a vývinovej toxicity na zvieratách na posúdenie toho, či liek môže spôsobiť poškodenie plodu pri podávaní gravidnej žene (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či má Tecartus potenciál prechádzať do plodu. Ak transdukované bunky prejdú cez placentu, na základe mechanizmu účinku môžu spôsobiť fetálnu toxicitu vrátane lymfocytopénie

B-lymfocytov. Tecartus sa preto neodporúča u žien, ktoré sú gravidné, ani u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu. Gravidné ženy musia byť informované o potenciálnych rizikách pre plod. Gravidita po liečbe Tecartusom sa musí konzultovať s ošetrujúcim lekárom.

Musí sa zvážiť vyhodnotenie hladiny imunoglobulínov a B-buniek u novorodencov matiek liečených Tecartusom.

Dojčenie

Nie je známe, či sa Tecartus vylučuje do ľudského mlieka alebo sa prenáša na dojčené dieťa. Dojčiace ženy musia byť poučené o potenciálnom riziku pre dojčené dieťa.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o účinku Tecartusu na fertilitu. Účinky na fertilitu mužov a žien sa v štúdiách na zvieratách nehodnotili.

Tecartus má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Vzhľadom na potenciál neurologických udalostí vrátane zmeneného duševného stavu alebo záchvatov sa musia pacienti vyhnúť vedeniu vozidiel alebo obsluhe ťažkých alebo potenciálne nebezpečných strojov minimálne 4 týždne po infúzii alebo kým úplne neodznejú neurologické nežiaduce reakcie.

Súhrn bezpečnostného profilu

Lymfóm z plášťových buniek

Údaje o bezpečnosti opísané v tejto časti odzrkadľujú expozíciu Tecartusu v štúdii 2. fázy ZUMA-2, v ktorej dostalo celkovo 82 pacientov s recidivujúcim/refraktérnym MCL jednu dávku CAR-pozitívnych životaschopných T-buniek (2 × 10⁶ alebo 0,5 × 10⁶ anti-CD19 CAR T-buniek/kg) na základe odporúčanej dávky, ktorá bola založená na telesnej hmotnosti.

Najvýznamnejšie a najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie boli CRS (91 %), infekcie (55 %) a encefalopatia (51 %).

Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 56 % pacientov. Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie zahŕňali encefalopatiu (26 %), infekcie (28 %) a syndróm uvoľnenia cytokínov (15 %).

Nežiaduce reakcie 3. alebo vyššieho stupňa boli hlásené u 67 % pacientov. Najčastejšie nehematologické nežiaduce reakcie 3. alebo vyššieho stupňa zahŕňali infekcie (34 %) a encefalopatiu (24 %). Najčastejšie hematologické nežiaduce reakcie 3. alebo vyššieho stupňa zahŕňali neutropéniu (99 %), leukopéniu (98 %), lymfopéniu (96 %), trombocytopéniu (65 %) a anémiu (56 %).

Akútna lymfoblastická leukémia

Údaje o bezpečnosti opísané v tejto časti odzrkadľujú expozíciu Tecartusu v štúdii 1./2. fázy ZUMA-3, v ktorej dostalo celkovo 100 pacientov s recidivujúcou/refraktérnou ALL B-bunkových prekurzorov jednu dávku CAR-pozitívnych životaschopných T-buniek (0,5 × 10⁶, 1 × 10⁶ alebo

2 × 10⁶ anti-CD19 CAR T-buniek/kg) na základe odporúčanej dávky, ktorá bola založená na telesnej hmotnosti.

Najvýznamnejšie a najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie boli CRS (91 %), encefalopatia (57 %) a infekcie (41 %).

Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 70 % pacientov. Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie zahŕňali CRS (25 %), infekcie (22 %) a encefalopatiu (21 %).

Nežiaduce reakcie 3. alebo vyššieho stupňa boli hlásené u 76 % pacientov. Najčastejšie nehematologické nežiaduce reakcie 3. alebo vyššieho stupňa zahŕňali infekcie (27 %), CRS (25 %) a encefalopatiu (22 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie opísané v tejto časti boli identifikované u celkovo 182 pacientov vystavených Tecartusu v dvoch multicentrických pivotných klinických štúdiách ZUMA-2 (n = 82) a ZUMA-3 (n = 100). Tieto reakcie sú uvedené podľa triedy orgánového systému a frekvencie. Frekvencie sú

definované ako: veľmi časté (≥1/10) a časté (≥1/100 až <1/10). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1 Nežiaduce liekové reakcie zistené pri použití Tecartusu

Popis vybraných nežiaducich reakcií zo štúdií ZUMA-2 a ZUMA-3 (n = 182) a z hlásení po uvedení lieku na trh

Syndróm uvoľnenia cytokínov

CRS sa vyskytol u 91 % pacientov. Dvadsať percent (20 %) pacientov malo CRS 3. alebo vyššieho stupňa (závažný alebo život ohrozujúci). Stredná hodnota času do nástupu bola 3 dni (rozsah: od 1 do 13 dní) a stredná hodnota trvania bola 9 dní (rozsah: od 1 do 63 dní). Deväťdesiatsedem percent

(97 %) pacientov sa vyliečilo z CRS.

Najčastejšie prejavy alebo príznaky spojené s CRS u pacientov, v prípade ktorých sa CRS vyskytol, zahŕňali pyrexiu (94 %), hypotenziu (64 %), hypoxiu (32 %), zimnicu (31 %), tachykardiu (27 %), sínusovú tachykardiu (23 %), bolesť hlavy (22 %), únavu (16 %) a nauzeu (13 %). Závažné nežiaduce reakcie, ktoré môžu byť spojené s CRS, zahŕňali hypotenziu (22 %), pyrexiu (15 %), hypoxiu (9 %), tachykardiu (3 %), dyspnoe (2 %) a sínusovú tachykardiu (2 %). Pokyny na monitorovanie a liečbu nájdete v časti 4.4.

Neurologické udalosti a nežiaduce reakcie

Neurologické nežiaduce reakcie sa vyskytli u 69 % pacientov. Tridsaťdva percent (32 %) pacientov malo 3. alebo vyšší stupeň (závažné alebo život ohrozujúce) nežiaducich reakcií. Stredná hodnota času do nástupu bola 7 dní (rozsah: od 1 do 262 dní). Z neurologických udalostí sa vyliečilo 113 zo 125 (90,4 %) pacientov so strednou hodnotou trvania 12 dní (rozsah: od 1 do 708 dní). U troch pacientov sa vyskytli pretrvávajúce neurologické udalosti v čase smrti vrátane jedného pacienta s uvádzanou udalosťou závažnej encefalopatie a ďalšieho pacienta s uvádzanou udalosťou závažného stavu zmätenosti. Ostatné nevyriešené neurologické udalosti boli 2. stupňa. U deväťdesiatichtroch percent všetkých liečených pacientov sa vyskytol prvý CRS alebo neurologická udalosť do prvých 7 dní po podaní infúzie Tecartusu.

Najčastejšie neurologické nežiaduce reakcie vrátane ICANS predstavovali tras (32 %), stav zmätenosti (27 %), encefalopatiu (27 %), afáziu (21 %) a agitáciu (11 %). U pacientov liečených Tecartusom sa vyskytli závažné nežiaduce reakcie vrátane encefalopatie (15 %), afázie (6 %), stavu zmätenosti (5 %) a závažných prípadov cerebrálneho edému, ktorý môže byť smrteľný. Pokyny na monitorovanie a liečbu nájdete v časti 4.4.

Febrilná neutropénia a infekcie

U 12 % pacientov sa po infúzii Tecartusu pozorovala febrilná neutropénia. Infekcie sa vyskytli u 87 zo 182 pacientov liečených Tecartusom v štúdiách ZUMA-2 a ZUMA-3. Tretí alebo vyšší stupeň (závažné, život ohrozujúce alebo fatálne) infekcií sa vyskytol u 30 % pacientov vrátane infekcií spôsobených nešpecifikovaným patogénom u 23 %, bakteriálnych infekcií u 8 %, plesňových infekcií u 2 % a vírusových infekcií u 4 % pacientov. Pokyny na monitorovanie a liečbu nájdete v časti 4.4.

Dlhotrvajúce cytopénie

Cytopénie sú veľmi časté po predchádzajúcej lymfodeplečnej chemoterapii a liečbe Tecartusom.

Dlhotrvajúce (stále prítomné na 30. deň alebo s nástupom na 30. deň alebo po ňom) cytopénie 3. alebo vyššieho stupňa sa vyskytli u 48 % pacientov a zahŕňali neutropéniu (34 %), trombocytopéniu (27 %) a anémiu (15 %). Pokyny na liečbu nájdete v časti 4.4.

Hypogamaglobulinémia

Hypogamaglobulinémia sa vyskytla u 12 % pacientov. Hypogamaglobulinémia 3. alebo vyššieho stupňa sa vyskytovala u 1 % pacientov. Pokyny na liečbu nájdete v časti 4.4.

Imunogenicita

Imunogenicita Tecartusu bola hodnotená s použitím enzýmovo viazanej imunosorbentnej analýzy (ELISA) na detekciu väzbových protilátok proti FMC63, pôvodnej protilátke anti-CD19 CAR. Dosiaľ sa u pacientov s MCL nepozorovala protilátková imunogenicita anti-CD19 CAR T-buniek. Na základe úvodného skríningového testu malo 17 pacientov v štúdii ZUMA-2 pozitívny test na protilátky

v akomkoľvek časovom bode, potvrdzujúci test na základe ortogonálnych buniek však preukázal, že všetkých 17 pacientov v štúdii ZUMA-2 bolo negatívnych na protilátky vo všetkých skúmaných časových bodoch. Na základe úvodného skríningového testu malo 16 pacientov v štúdii ZUMA-3 pozitívny test na protilátky v akomkoľvek časovom bode. Spomedzi pacientov s hodnotiteľnými vzorkami na potvrdzujúce testovanie sa u dvoch pacientov potvrdila pozitivita na protilátky po liečbe. Jeden z týchto dvoch pacientov mal potvrdený pozitívny výsledok na protilátky v 6. mesiaci. Druhý pacient mal potvrdený pozitívny výsledok na protilátky po opakovanej liečbe v 28. deň a v 3. mesiaci. K dispozícii nie sú žiadne dôkazy o tom, že sa u týchto pacientov zmenili kinetika pôvodnej expanzie, funkcia CAR T-buniek a pretrvávanie Tecartusu alebo bezpečnosť či účinnosť Tecartusu.

Sekundárne malignity

Boli hlásené prípady nasledujúcich nežiaducich účinkov po liečbe inými liekmi s T-bunkami pozitívnymi na CAR, ktoré sa môžu vyskytnúť aj po liečbe liekom Tecartus: sekundárna malignita T-bunkového pôvodu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa prejavov predávkovania Tecartusom.