Miglustat Dipharma 100 mg tvrdé kapsuly
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia používania
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Miglustat 100 mg
Liek Miglustat Dipharma je indikovaný dospelým pacientom na perorálnu liečbu Gaucherovej choroby typu 1, mierneho až stredného stupňa.
Liek Miglustat Dipharma sa môže použiť iba v terapii pacientov, pre ktorých nie je vhodná substitučná enzýmová terapia (pozri časti 4.4 a 5.1).
Liek Miglustat Dipharma je indikovaný na liečbu progredujúcich neurologických symptómov u dospelých a detských pacientov s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C (pozri časť 4.4, a 5.1).
Terapiu má viesť lekár, ktorý je dobre informovaný o liečbe Gaucherovej choroby respektíve Niemannovej-Pickovej choroby typu C.
Dávkovanie
Dávkovanie u pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1
Dospelí
Odporúčaná úvodná dávka pre terapiu dospelých pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1 je 100 mg
trikrát denne.
V prípade výskytu hnačiek môže byť nevyhnutné u niektorých pacientov dočasne znížiť dávku na
100 mg jeden alebo dvakrát denne.
Pediatrická populácia
Účinnosť miglustatu u detí a dospievajúcich vo veku od 0 – 17 rokov s Gaucherovou chorobou typu 1 nebola stanovená. Nie sú dostupné žiadne údaje.
Dávkovanie u pacientov s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C
Dospelí
Odporúčaná dávka pre terapiu dospelých pacientov s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C je 200 mg trikrát denne.
Pediatrická populácia
Odporúčaná dávka u adolescentov (vek 12 a viac rokov) s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C je 200 mg trikrát denne.
Dávkovanie u pacientov mladších ako 12 rokov je potrebné upraviť vzhľadom k povrchu tela podľa nasledujúcej tabuľky:
| Plocha tela (m2) | Odporúčaná dávka |
| > 1,25 | 200 mg trikrát denne |
| > 0,88 – 1,25 | 200 mg dvakrát denne |
| > 0,73 – 0,88 | 100 mg trikrát denne |
| > 0,47 – 0,73 | 100 mg dvakrát denne |
| ≤ 0,47 | 100 mg jedenkrát denne |
V prípade výskytu hnačiek môže byť nevyhnutné u niektorých pacientov dávku dočasne znížiť. Prínos terapie miglustatu je potrebné pravidelne prehodnocovať (pozri časť 4.4).
Skúsenosti s podávaním miglustatu pacientom s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C, mladších ako 4 roky, sú obmedzené.
Špeciálne populácie
Starší pacienti
Neexistujú žiadne skúsenosti s použitím miglustatu u pacientov starších ako 70 rokov.
Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetické údaje u pacientov s poškodením obličiek naznačujú zvýšenú systémovú expozíciu k
miglustatu. Pacientom s Gaucherovou chorobou typu 1 a s upraveným klírensom kreatinínu 50-70 ml/min/1,73 m2 sa má podávanie začať dávkou 100 mg dvakrát denne. Pacientom s
Niemannovou-Pickovou chorobou typu C a s upraveným klírensom kreatinínu 50-70 ml/min/1,73 m2
(u pacientov mladších ako 12 rokov upravenej na povrch tela) sa na začiatku musí podať dávka 200 mg dvakrát denne.
Pacientom s Gaucherovou chorobou typu 1 a s upraveným klírensom kreatinínu 30-50 ml/min/1,73 m2 sa má podávanie začať dávkou 100 mg jedenkrát denne. Pacientom s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C a s upraveným klírensom kreatinínu 30-50 ml/min/1,73 m2 (u pacientov mladších ako 12 rokov upravenej na povrch tela) sa na začiatku musí podať dávka 100 mg dvakrát denne. Použitie u pacientov s vážnym poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min/1,73 m2) sa neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
Miglustat nebol hodnotený u pacientov s poškodením pečene. Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Liek Miglustat Dipharma možno užívať s jedlom alebo bez jedla.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Tras
V klinických skúšaniach udávalo počas liečby približne 37 % pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1 a približne 58 % pacientov s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C tras. U pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1 boltento tras popisovaný ako zosilnený fyziologický tras rúk.Tras obvykle začal v priebehu prvého mesiaca liečby a v mnohých prípadoch sa vyriešil poprvom až treťom mesiaci liečby. Zníženie dávky môže viesť k zlepšeniu trasu, zvyčajne v priebehu niekoľkých dní, avšak v niektorých prípadoch môže byť potrebné liečbu ukončiť.
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Gastrointestinálne príhody, najmä hnačka, boli pozorované u viac ako 80 % pacientov, buď na začiatku alebo občas v priebehu liečby (pozri časť 4.8). Mechanizmom je s najvyššou pravdepodobnosťou inhibícia disacharidáz tenkého čreva ako napríklad sacharáza-izomaltáza, ktorá v gastrointestinálnom trakte vedie k zníženiu vstrebávania disacharidov z potravy. V klinickej praxi bolo pozorované, že miglustatom indukované gastrointestinálne príhody reagujú na individuálne zmeny stravovania (ako napríklad zníženie príjmu sacharózy, laktózy a iných sacharidov), užívanie miglustatu medzi jedlami a/alebo na lieky proti hnačke, ako loperamid. U niektorých pacientov môže byť nutné dočasné zníženie dávky. Pacienti s chronickou hnačkou alebo inými pretrvávajúcimi gastrointestinálnymi príhodami, ktoré nereagujú na tieto zásahy, majú byť vyšetrovaní v súlade s klinickou praxou. Miglustat nebol hodnotený u pacientov s anamnézou závažného gastrointestinálneho ochorenia vrátane zápalového ochorenia čriev.
U pacientov s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C liečených miglustatom boli po uvedení lieku na trh pozorované prípady Crohnovej choroby. Poruchy gastrointestinálneho raktu sú častým nežiaducim účinkom miglustatom. Preto je potrebné u pacientov s chronickou hnačkou a/alebo bolesťou brucha, ktorí nereagujú na opatrenia alebo u ktorých došlo ku klinickému zhoršeniu, zvážiť možnosť Crohnovej choroby.
Ovplyvnenie spermatogenézy
Pacienti mužského pohlavia majú počas užívania lieku Miglustat Dipharma a 3 mesiace po jej ukončení používať spoľahlivú antikoncepciu. Pred snahou o splodenie dieťaťa je nutné prerušiť liečbu liekom Miglustat Dipharma a používať spoľahlivú antikoncepciu ešte ďalšie 3 mesiace (pozri časti 4.6 a 5.3). Štúdie na potkanoch ukázali, že miglustat nepriaznivo ovplyvňuje spermatogenézu, parametre spermií a znižuje plodnosť (pozri časti 4.6 a 5.3).
Špeciálne populácie
Kvôli nedostatočným skúsenostiam má byť miglustat užívaný s opatrnosťou u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene. Existuje úzky vzťah medzi renálnou funkciou a klírensom miglustatu.
Systémová expozícia miglustatu je u pacientov so závážnym poškodením funkcie obličiek výrazne zvýšená (pozri časť 5.2). Vzhľadom na nedostatok klinických skúseností nie sú v súčasnosti známe odporúčané dávkovania pre týchto pacientov. Užívanie lieku Miglustat Dipharma pacientmi so závážnym poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min/1,73 m2) sa neodporúča.
Gaucherova choroba typu 1
Aj keď sa u dovtedy neliečených pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1 neuskutočnilo žiadne bezprostredné porovnanie so substitučnou enzýmovou terapiou (SET), neexistuje žiadny dôkaz o výhode miglustatu z hľadiska účinnosti alebo bezpečnosti oproti SET. SET je štandardnou terapiou pre pacientov vyžadujúcich liečbu Gaucherovej choroby typu 1 (pozri časť 5.1). Účinnosť a bezpečnosť miglustatu nebola špeciálne hodnotená u pacientov so závážnou Gaucherovou chorobou.
Z dôvodu častého výskytu nedostatku vitamínu B12 u pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1 sa
odporúča pravidelné sledovanie hladiny vitamínu B12.
Prípady periférnej neuropatie boli hlásené u pacientov liečených miglustatom so sprievodnými stavmi ako deficit vitamínu B12 a monoklonálna gamapatia alebo bez nich. Periférna neuropatia sa v porovnaní s celkovou populáciou zdá byť častejšia u pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1.
Všetci pacienti sa majú podrobiť neurologickému vyšetreniu na začiatku a opätovne počas liečby.
U pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1 sa odporúča monitorovanie počtu trombocytov. V pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1, u ktorých došlo k zmene liečby zo SET na liečbu miglustatom, bolo pozorované mierne zníženie počtu trombocytov bez spojitosti s krvácaním.
Niemannova-Pickova choroba typu C
Prínos liečby miglustatu na progredujúce neurologické symptómy pacientov s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C treba pravidelne prehodnotiť, napríklad každých 6 mesiacov; pokračovanie liečby sa má prehodnotiť najmenej po jednom roku liečby miglustatu.
U niektorých pacientov s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C liečených miglustatu bola zaznamenaná mierna redukcia počtu trombocytov, ktorá neasociovala s krvácaním. V klinických štúdiách 40 %-50 % pacientov malo počet trombocytov pod dolnou hranicou normálu východiskových hodnôt. U týchto pacientov sa odporúča monitorovať počet trombocytov.
Znížený rast v pediatrickej populácie
U niektorých detských pacientov s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C, ktorí boli v počiatočnej fáze choroby liečení miglustatom, bolo hlásené spomalenie rastu, pričom úvodná redukcia prírastku hmotnosti môže byť sprevádzaná alebo nasledovaná redukciou rastu. U detských pacientov a adolescentov liečených miglustatu je potrebné monitorovať rast; individuálne zvážiť pomer prínos/riziko a rozhodnúť o pokračovaní terapie.
Obmedzené údaje naznačujú, že súbežné podávanie miglustatu a enzýmovej substitučnej terapie s imiglucerázou pacientom s Gaucherovou chorobou typu 1 môže mať za následok zníženie expozície miglustatu (približné zníženie o 22 % Cmax a o 14 % AUC bolo pozorované v malej štúdii paralelných skupín). Táto štúdia tiež ukazuje, že miglustat nemá žiadny alebo má obmedzený vplyv na farmakokinetiku imiglucerázy.
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití miglustatu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali toxicitu matky a embryofetálnu toxicitu, vrátane zníženého embryofetálneho prežívania (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Miglustat prechádza placentou a nemá sa užívať počas gravidity.
Dojčenie
Nie je známe, či miglustat prechádza do materského mlieka. Liek Miglustat Dipharma sa nemá užívať počas dojčenia.
Fertilita
Štúdie na potkanoch ukázali, že miglustat nežiaduco ovplyvňuje parametre spermií (motilitu a
morfológiu) a tak znižuje fertilitu (pozri časti 4.4 a 5.3). Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy v plodnom veku majú používať antikoncepciu. Pacienti mužského pohlavia majú používať spoľahlivé antikoncepčné metódy počas liečby miglustatom a 3 mesiace po jej ukončení (pozri časti 4.4 a 5.3).
Liek Miglustat Dipharma má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ako časté nežiaduce reakcie boli hlásené závraty a pacienti trpiaci závratmi nemajú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami v klinických skúšaniach s miglustatom boli hnačka, flatulencia, bolesť brucha, strata telesnej hmotnosti a tras (pozri časť 4.4). Najčastejšie hlásenou závážnou nežiaducou reakciou v klinických skúšaniach s miglustatom bola periférna neuropatia (pozri časť 4.4).
V 11 klinických skúšaniach s rôznymi indikáciami bolo miglustatom v dávke 50–200 mg trikrát denne liečených 247 pacientov. Liečba trvala priemerne 2,1 roka. Z týchto pacientov malo 132 pacientov Gaucherovu chorobu typu 1 a 40 pacientov malo Niemannovu-Pickovu chorobu typu C. Nežiaduce reakcie boli spravidla miernej až strednej závažnosti a vyskytovali sa s podobnou frekvenciou pri všetkých indikáciách a testovaných dávkach.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a spontánnych hlásení, vyskytujúce sa u > 1 % pacientov, sú zoradené v nasledujúcej tabuľke podľa triedy orgánových systémov a frekvencie výskytu (veľmi časté
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté Trombocytopénia
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté úbytok telesnej hmotnosti, znížená chuť do jedla
Psychické poruchy Časté
depresia, insomnia, zníženie libida
Poruchy nervového systému Veľmi časté
Časté
tras,
periférna neuropatia, ataxia, amnézia, parestézia, zníženie citlivosti, bolesti hlavy, závraty
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté Časté
hnačka, flatulencia, bolesti brucha
nevoľnosť, vracanie, abdominálna distenzia/diskomfort, zápcha, dyspepsia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Časté svalové kŕče, svalová slabosť
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
≥ 1/10, časté ≥ 1/100 až < 1/10, menej časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100, zriedkavé: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000, veľmi zriedkavé <1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Časté
únava, slabosť, zimnica a celková nevoľnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté abnormálne výsledky štúdií vedenia nervového impulzu
Opis vybraných nežiaducich účinkov
Úbytok telesnej hmotnosti bol hlásený u 55 % pacientov. Najväčšia prevalencia bola pozorovaná medzi 6 a 12 mesiacom.
Miglustat bol skúmaný v indikáciách, kedy určité udalosti hlásené ako nežiaduce reakcie ako napríklad neurologické a neuropsychologické príznaky/prejavy, kognitívna dysfunkcia a trombocytopénia mohli byť spôsobené aj základným stavom.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Symptómy
Akútne príznaky z predávkovania neboli zistené. Počas klinických skúšaní bol miglustat podávaný u HIV pozitívnych pacientov v dávkach do 3 000 mg/deň po dobu až šiestich mesiacov. Pozorované nežiaduce účinky zahŕňali granulocytopéniu, závraty a parestéziu. V podobnej skupine pacientov, ktorí dostávali 800 mg/deň alebo vyššiu dávku, boli tiež pozorované leukopénia a neutropénia.
Manažment
V prípade predávkovania sa odporúča štandardná lekárska starostlivosť.
Farmakologické vlastnosti - Miglustat 100 mg
Farmakoterapeutická skupina: Rôzne liečivá tráviaceho traktu a metabolizmu, ATC kód: A16AX06 Gaucherova choroba typu 1
Gaucherova choroba je vrodená metabolická porucha, spôsobená zlyhaním odbúravania glukozylceramidu, ktoré má za následok ukladanie tejto látky v lyzozómoch a rozsiahle patologické príznaky. Miglustat je inhibítor enzýmu glukozylceramidsyntázy, ktorý je zodpovedný za prvý krok v syntéze väčšiny glykolipidov
Štúdie in vitro ukázali, že miglustat s koncentráciou IC50 20-37 µM inhibuje glukozylceramid syntázu. Taktiež sa experimentálne in vitro ukázalo inhibičné pôsobenie na nelyzozomálnu glykozylceramidázu. Základným princípom liečby je inhibičný účinok na glukozylceramid syntázu, ktorý vedie k redukcii množstva substrátu pri Gaucherovej chorobe.
Pivotná štúdia s miglustatom bola uskutočnená s pacientmi neschopnými alebo neochotnými podrobiť sa liečbe SET. Dôvody pre neprijatie SET zahŕňali: zaťaženie intravenóznymi infúziami a ťažkosti
s prístupom k cievam. Do 12-mesačnej neporovnávacej štúdie bolo zaradených 28 pacientov
s miernym až stredným stupňom Gaucherovej choroby typu 1 a 22 pacientov štúdiu dokončilo. V 12. mesiaci bolo priemerné zmenšenie objemu pečene 12,1 % a priemerné zmenšenie objemu sleziny
19,0 %. Bolo pozorované priemerné zvýšenie koncentrácie hemoglobínu o 0,26 g/dl a priemerné zvýšenie počtu trombocytov o 8,29 × 109/l. V liečbe miglustatom ďalej pokračovalo 18 pacientov, podľa dobrovoľného rozšíreného liečebného protokolu. Klinický účinok bol posudzovaný v 24. a 36. mesiaci u 13 pacientov. Po 3 rokoch nepretržitej liečby miglustatom bolo priemerné zmenšenie pečene 17,5 % a sleziny 29,6 %. Počet trombocytov bol priemerne zvýšený o 22,2 × 109/l a koncentrácia hemoglobínu priemerne o 0,95 g/dl.
Druhá otvorená kontrolovaná štúdia randomizovala 36 pacientov, ktorí boli liečení minimálne dva roky SET v troch skupinách: pokračovanie s imiglucerázou, imigluceráza v kombinácii s miglustatom alebo prechod na liečbu miglustatom. Táto štúdia bola vykonaná ako 6 mesačná randomizovaná porovnávacia fáza, za ktorou nasledovalo 18 mesačné predĺženie počas ktorého užívali všetci pacienti miglustat v monoterapii. Počas prvých 6 mesiacov, u pacientov, ktorí prešli na miglustat, neboli zaznamenané žiadne zmeny objemu pečene a sleziny a hladiny hemoglobínu ostali nezmenené. U niektorých pacientov sa znížil počet trombocytov a zvýšila sa aktivita chitotriozidázy, čo naznačuje, že monoterapia miglustatom nemusí udržať rovnakú kontrolu nad aktivitou ochorenia u všetkých pacientov. V predĺženej terapii pokračovalo 29 pacientov. Oproti meraniam po 6 mesiacoch bola kontrola ochorenia po 18 a 24 mesiacoch liečby miglustatom v monoterapii nezmenená (u 20 a 6 pacientov, v tomto poradí). Po prechode na monoterapiu miglustatom sa u žiadneho z pacientov nezaznamenalo rapídne zhoršenie Gaucherovej choroby typu 1.
V obidvoch vyššie uvedených štúdiách bola použitá celková denná dávka 300 mg miglustatu, podávaná v 3 jednotlivých dávkach. Dodatočná štúdia monoterapie prebehla u 18 pacientv s celkovou dennou dávkou 150 mg a výsledky ukázali, v porovnaní s celkovou dennou dávkou 300 mg, zníženú účinnosť.
Otvorená nekomparatívna dvojročná štúdia zahrnula 42 pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1, ktorí užívali minimálne počas troch rokov SET a ktorí počas minimálne 2 rokov spĺňali kritéria stabilného ochorenia. Terapia pacientov bola zmenená na monoterapiu miglustatom 100 mg trikrát denne. Veľkosť pečene (primárna premenná účinnosti) sa nezmenila od začiatku liečby až po jej koniec. Šesť pacientov prerušilo liečbu miglustatom predčasne v súvislosti s potenciálnym zhoršením ochorenia, tak ako to bolo zadefinované v štúdii. Trinásti pacienti prerušili terapiu kvôli nežiaducej udalosti. Od začiatku do konca štúdie bolo zaznamenané mierne priemerné zníženie hemoglobínu [– 0,95 g/dl (95 % CI: –1,38–0,53)] a počtu trombocytov [-44,1 × 109/l (95 % CI: –57,6–30,7)].
Dvadsaťjeden pacientov ukončilo 24-mesačnú liečbu miglustatom. Z týchto, 18 pacientov malo na začiatku veľkosť pečene a sleziny, hladinu hemoglobínu a počet trombocytov v rámci stanovených terapeutických cieľov a 16 pacientov ostalo v rozmedzí týchto terapeutických cieľov v dvadsiatom štvrtom mesiaci.
Kostné prejavy Gaucherovej choroby typu 1 boli hodnotené v 3 otvorených klinických skúšaniach u pacientov liečených miglustatom v dávke 100 mg trikrát denne počas až 2 rokov (n = 72). V súhrnnej analýze nekontrolovaných údajov sa zvýšilo Z skóre kostnej minerálnej denzity v driekovej chrbtici a krčku stehennej kosti o viac ako 0,1 jednotiek oproti pôvodnej hodnote u 27 (57 %) a 28 (65 %) pacientov s longitudinálnym sledovaním kostnej denzity. Počas terapie neboli zaznamenané žiadne záchvaty bolesti kostí (bone crisis), nevaskulárne nekrózy ani zlomeniny.
Niemannova-Pickova choroba typu C
Niemannova-Pickova choroba typu C je veľmi vzácna, invariabilne progredujúca choroba s eventuálne smrteľnou neurodegeneratívnou poruchou, charakterizovaná poruchou intracelulárneho pohybu lipidov. Neurologické symptómy sú sekundárne k abnormálnej akumulácii glykosfingolipidov v neuronálnych bunkách a gliach.
Údaje o bezpečnosti a účinnosti miglustatu v liečbe Niemannovej-Pickovej choroby typu C pochádzajú z prospektívnej otvorenej klinickej štúdie a retrospektívnej analýzy. Klinická štúdia zahŕňala 29 dospelých a mladých pacientov, ktorí boli sledovaní počas 12 mesiacov kontrolovanej liečby a následného predĺženia o priemernej dĺžke 3,9 až 5,6 rokov. Navyše počas 3,1 až 4,4 rokov bolo v rámci nekontrolovanej podskupiny sledovaných 12 detských pacientov. Z 41 pacientov
zaradených do štúdie, 14 pacientov bolo liečených miglustatom viac ako 3 roky. Analýza zahŕňala zhodnotenie terapie 66 pacientov, ktorí boli liečení miglustatom priemerne 1,5 roka mimo klinickej štúdie. Údaje z obidvoch sledovaní zahŕňajú detských, adolescentných a dospelých pacientov vo veku od 1 – 43 rokov. Obvyklá dávka miglustatu u dospelých pacientov bola 200 mg trikrát denne a u detských pacientov bola upravená vzhľadom k povrchu tela.
Celkovo u pacientov s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C údaje ukazujú, že liečba miglustatom môže redukovať progresiu klinicky relevantných neurologických príznakov.
Prínos liečby miglustatom na neurologické príznaky Niemannovej-Pickovej choroby typu C treba pravidelne prehodnotiť, napríklad každých 6 mesiacov, pokračovanie liečby sa má prehodnotiť najmenej po jednom roku liečby miglustatom (pozri časť 4.4).
Farmakokinetické parametre miglustatu boli stanovené u zdravých jedincov, na malom počte pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1, Fabryho chorobou, HIV-pozitívnych pacientov a u dospelých, adolescentov a detí s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C alebo Gaucherovou chorobou typu 3.
Zdá sa, že kinetika miglustatu je dávkovo lineárna a od času nezávislá. U zdravých jedincov sa miglustat rýchlo absorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie dosahuje približne 2 hodiny po podaní. Absolútna biologická dostupnosť nebola stanovená. Súčasné podanie potravy znižuje stupeň absorpcie (Cmax bola znížená o 36 % a tmax oneskorený o 2 hodiny), ale nemá štatisticky významný vplyv na rozsah absorpcie miglustatu (AUC znížené o 14 %).
Zdanlivý distribučný objem miglustatu je 83 l. Miglustat sa neviaže na plazmatické bielkoviny. Miglustat sa vylučuje najmä renálnou exkréciou a množstvo spätne vstrebaného nezmeneného liečiva z moču je 70 – 80 % dávky. Zdanlivý perorálny klírens (CL/F) je 230 ± 39 ml/min a priemerný biologický polčas 6–7 h.
Po podaní jednotlivej dávky 100 mg miglustatu označeného rádionuklidom 14C zdravým dobrovoľníkom bolo 83% rádioaktivity identifikovanej v moči a 12 % v stolici. V moči a stolici boli nájdené viaceré metabolity. Najčastejším metabolitom v moči bol miglustatglukuronid, ktorý predstavoval 5 % dávky. Eliminačný polčas rádioaktivity v plazme bol 150 hodín, naznačujúc prítomnosť jedného alebo viacerých metabolitov s veľmi dlhým polčasom. Metabolit, ktorý je za toto zodpovedný, nebol doposiaľ identifikovaný, môže sa však kumulovať a dosiahnuť koncentrácie prevyšujúce koncentráciu miglustatu v ustálenom stave.
Farmakokinetika miglustatu u dospelých pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1 a Niemannovou- Pickovou chorobou typu C je porovnateľná s farmakokinetikou zdravých jedincov.
Pediatrická populácia
Farmakokinetické údaje u detských pacientov boli získané od detí s Gaucherovou chorobou typu 3 vo veku od 3 do 15 rokov a detí s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C vo veku od 5 do 16 rokov.
U detí dávkovanie v dávke 200 mg trikrát denne upravené vzhľadom k povrchu tela vyústilo do Cmax a AUCτ, ktoré prestavujú približne dvojnásobok po dávke 100 mg trikrát denne u pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1, zodpovedajúc dávkovo lineárnej farmakokinetike miglustatu. V ustálenom stave bola koncentrácia miglustatu v cerebrospinálnom moku šiestich pacientov s Gaucherovou chorobou typu 3 31,4–67,2 % plazmatickej koncentrácie.
Obmedzené údaje u pacientov s Fabryho chorobou a poškodenou funkciou obličiek ukázali, že CL/F sa s klesajúcou funkciou obličiek znižuje. Aj keď počty jedincov s ľahkým a miernym stupňom poškodenia obličiek boli veľmi nízke, údaje naznačujú približné zníženie CL/F o 40 % pri ľahkom
a o 60 % pri miernom stupni renálneho poškodenia (pozri časť 4.2). Údaje pre závažné poškodenie obličiek sú obmedzené na dvoch pacientov s klírensom kreatinínu v rozsahu 18-29 ml/min a nemôžu
byť extrapolované pod tieto hodnoty. Tieto údaje naznačujú zníženie CL/F aspoň o 70 % u pacientov
so závažnym poškodením obličiek.
V rozsahu dostupných údajov neboli zaznamenané významné vzťahy alebo trendy medzi farmakokinetickými parametrami miglustatu a demografickými premennými (vek, index telesnej hmotnosti (BMI), pohlavie alebo rasa).
Farmakokinetické údaje u pacientov s poškodením pečene alebo u starších ľudí (> 70 rokov) nie sú dostupné.
