Orfadin 4 mg/ml Perorálna suspenzia

Hereditárna tyrozinémia typu 1 (HT-1)
Orfadin je indikovaný na liečbu dospelých a pediatrických (v každom veku) pacientov s potvrdenou diagnózou hereditárnej tyrozinémie typu 1 (HT-1) v kombinácii s obmedzením tyrozínu a fenylalanínu v diéte.

Alkaptonúria (AKU)
Orfadin je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s alkaptonúriou (AKU).

Dávkovanie

HT-1:

Liečbu nitizinónom má začať a sledovať lekár skúsený v liečbe pacientov s HT-1.

Liečba všetkých genotypových foriem ochorenia má začať čo najskôr, aby sa zvýšilo celkové prežívanie a predišlo komplikáciám ako napr. zlyhaniu pečene, nádoru pečene a ochoreniu obličiek.

V kombinácii s liečbou nitizinónom je potrebná diéta, ktorá neobsahuje fenylalanín a tyrozín a následne monitorovanie hladín aminokyselín v plazme (pozri časti 4.4 a 4.8).

Začiatočná dávka HT-1

Odporúčaná iniciálna denná dávka v detskej a dospelej populácii je 1 mg/kg telesnej hmotnosti podaných perorálne. Dávkovanie nitizinónu má byť prispôsobené individuálnym potrebám každého pacienta. Odporúča sa podávať dávku jedenkrát denne. Z dôvodu obmedzených údajov pre pacientov s telesnou hmotnosťou < 20 kg sa však v tejto populácii pacientov odporúča rozdeliť celkovú dennú dávku do dvoch denných dávok.

Úprava dávkovania HT-1

Počas pravidelného monitorovania je potrebné sledovať hladinu sukcinylacetónu v moči, hodnoty hepatálnych testov a hladinu alfa-fetoproteínu (pozri časť 4.4). Ak je mesiac po začatí liečby nitizinónom v moči stále detegovateľný sukcinylacetón, dávka sa má zvýšiť na 1,5 mg/kg telesnej hmotnosti/deň. Na základe zhodnotenia všetkých biochemických parametrov bude možno potrebná dávka 2 mg/kg telesnej hmotnosti/deň. Táto dávka má byť maximálnou dávkou pre všetkých pacientov.

Ak je biochemická odpoveď uspokojivá, dávkovanie sa má upraviť len podľa zvýšenia telesnej hmotnosti.

Okrem testov uvedených vyššie môže byť však potrebné počas začatia liečby, po prechode z podávania dvakrát denne na podávanie jedenkrát denne alebo pri zhoršení stavu podrobnejšie sledovať všetky dostupné biochemické parametre (napr. plazmatické hladiny sukcinylacetónu, hladinu 5-aminolevulinátu (ALA) v moči a aktivitu erytrocytárnej porfobilinogén (PBG)-syntázy).

AKU:

Liečbu nitizinónom má začať a sledovať lekár skúsený v liečbe pacientov s AKU. Odporúčaná dávka u dospých s AKU je 10 mg jedenkrát denne.

Osobitné populácie

Pre starších ľudí alebo pacientov s narušenou funkciou obličiek alebo pečene sa neudávajú žiadne špecifické odporúčania pre dávkovanie.

Pediatrická populácia

HT-1: Odporúčané dávky v mg/kg telesnej hmotnosti sú rovnaké u detí a u dospelých.

Z dôvodu obmedzených údajov pre pacientov s telesnou hmotnosťou < 20 kg sa však v tejto populácii pacientov odporúča rozdeliť celkovú dennú dávku do dvoch denných dávok.

AKU: Bezpečnosť a účinnosť Orfadinu u detí vo veku 0 až 18 rokov s AKU neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Suspenzia sa podáva cez ústa pacienta pomocou perorálnej striekačky bez zriedenia. Striekačky s objemom 1,5 ml, 3 ml a 6 ml, ktoré sú súčasťou balenia, sú určené na odmeranie dávky v ml v súlade s predpísaným dávkovaním. Perorálne striekačky sú odstupňované po 0,05 ml, 0,1 ml a 0,25 ml.

V tabuľke nižšie je uvedená konverzia dávok (mg/ml) pre tri veľkosti perorálnych striekačiek.

Tabuľky konverzie dávok pre príslušné tri veľkosti perorálnych striekačiek:

Dôležité informácie o návode na použitie:

Pred každým podaním je potrebné opätovné premiešanie intenzívnym pretrepávaním. Pred opätovným premiešaním môže liek perorálnej suspenzie s nitizinónom vyzerať ako pevná hmota s mierne opalizujúcim supernatantom. Dávka sa má natiahnuť a podať okamžite po opätovnom premiešaní.

Je dôležité dôkladne dodržiavať pokyny na prípravu a podanie dávky uvedené v časti 6.6, aby sa zaručila presnosť dávkovania.

Odporúča sa, aby zdravotnícky pracovník poučil pacienta alebo opatrovateľa o tom, ako používať perorálne striekačky na zaistenie podania správnej dávky, a tiež o tom, že predpis je uvedený v ml.

Orfadin je tiež dostupný v 2 mg, 5 mg, 10 mg a 20 mg kapsulách, ak sa to považuje za vhodnejšie pre pacienta.

Perorálnu suspenziu sa odporúča užívať s jedlom, pozri časť 4.5. 

Opatrenia pred manipuláciou alebo podaním lieku

K perorálnej striekačke sa nemá pripájať žiadna ihla, intravenózna hadička ani žiadne iné zariadenie na parenterálne podávanie.

Orfadin je určený iba na perorálne používanie.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Matky užívajúce nitizinón nesmú dojčiť (pozri časti 4.6 a 5.3).

Kontrolné návštevy sa majú vykonávať každých 6 mesiacov. V prípade výskytu nežiaducich účinkov sa odporúčajú kratšie intervaly medzi kontrolami.

Monitorovanie hladín tyrozínu v plazme

Pred začatím liečby a potom pravidelne aspoň raz za rok sa odporúča vyšetrenie očného pozadia. Ak sa u pacienta počas liečby vyskytnú zrakové poruchy, má byť bezodkladne vyšetrený oftalmológom.

HT-1: Pacient má dodržiavať diétny režim a majú sa merať plazmatické koncentrácie tyrozínu. Ak sa plazmatické hladiny tyrozínu zvýšia nad 500 mikromol/l, má sa znížiť prívod tyrozínu a fenylalanínu v diéte. Neodporúča sa znižovať plazmatickú koncentráciu tyrozínu redukciou dávok nitizinónu, alebo jeho vysadením, keďže metabolický defekt môže spôsobiť zhoršenie klinického stavu pacienta.

AKU: U pacientov, u ktorých sa vyvinú keratopatie, sa majú monitorovať plazmatické hladiny tyrozínu. Má sa zaviesť diéta s obmedzením príjmu tyrozínu a fenylalanínu, aby sa udržala plazmatická hladina tyrozínu pod 500 mikromol/l. Okrem toho sa má dočasne vysadiť nitizinón a podávanie má sa zaviesť znovu až po vymiznutí príznakov.

Monitorovanie pečene

HT-1: Funcia pečene má byť pravidelne monitorovaná pomocou pečeňových testov a zobrazovacích metód. Odporúča sa sledovať aj koncentrácie alfa-fetoproteínu v sére. Zvýšenie sérovej koncentrácie alfa-fetoproteínu môže byť signálom nedostatočnej liečby. U pacientov so zvyšujúcou sa hladinou

alfa-fetoproteínu alebo výskytom uzlín v pečeni je dôležité sledovať možný výskyt malignity v pečeni.

Monitorovanie trombocytov a leukocytov (Leu)

U pacientov s HT-1 a AKU sa odporúča pravidelne sledovať hladiny trombocytov a leukocytov, keďže sa vyskytli prípady reverzibilnej trombocytopénie a leukopénie počas klinického hodnotenia HT-1.

Súčasné použitie s inými liekmi

Nitizinón je mierny inhibítor CYP 2C9. Liečba nitizinónom preto môže mať za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií súčasne podávaných liekov metabolizovaných primárne prostredníctvom CYP 2C9. Pacienti liečení nitizinónom, ktorým sa súčasne podávajú lieky s úzkym terapeutickým indexom metabolizované prostredníctvom CYP 2C9, ako sú napríklad warfarín a fenytoín, sa majú starostlivo sledovať. Môže byť potrebná úprava dávky týchto súčasne podávaných liekov (pozri

časť 4.5).

Pomocné látky so známym účinkom:

Glycerol

Každý ml obsahuje 500 mg. Dávka 20 ml perorálnej suspenzie (10 g glycerolu) alebo viac môže spôsobiť bolesť hlavy, žalúdočné ťažkosti a hnačku.

Sodík

Každý ml obsahuje 0,7 mg (0,03 mmol).

Benzoát sodný

Každý ml obsahuje 1 mg. Zvýšená hladina bilirubínu po jeho dislokácii z albumínu, ktorú spôsobuje kyselina benzoová a jej soli, môže zhoršovať žltačku u nedonosených a riadne donosených novorodencov so žltačkou a spôsobiť jadrový ikterus (usadeniny nekonjugovaného bilirubínu

v mozgovom tkanive). Preto je veľmi dôležité dôkladné sledovanie plazmatických hladín bilirubínu u novorodeneckých pacientov. Pred začatím liečby sa má merať hladina bilirubínu: v prípade značne zvýšených plazmatických hladín bilirubínu, najmä u nedonosených pacientov s rizikovými faktormi ako acidóza a nízka hladina albumínu, sa má zvážiť liečba náležite odváženým kusom kapsuly Orfadinu namiesto perorálnej suspenzie, až kým sa neznormalizujú plazmatické hladiny nekonjugovaného bilirubínu.

Nitizinón sa in vitro metabolizuje prostredníctvom CYP 3A4 a preto bude možno potrebné prispôsobiť dávkovanie, ak pacient spolu s nitizinónom užíva inhibítory, alebo induktory tohto enzýmu.

Z údajov získaných z klinickej štúdie interakcií s 80 mg nitizinónu v rovnovážnom stave vyplýva, že nitizinón je miernym inhibítorom CYP 2C9 (2,3-násobné zvýšenie hodnoty AUC tolbutamidu), preto môže mať liečba nitizónom za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií súčasne podávaných liekov metabolizovaných primárne prostredníctvom CYP 2C9 (pozri časť 4.4).

Nitizinón je slabým induktorom CYP 2EI (30 % zníženie hodnoty AUC chlorzoxazónu) a slabým inhibítorom OAT1 a OAT3 (1,7-násobné zvýšenie hodnoty AUC furosemidu), zatiaľ čo nitizinón neinhiboval CYP 2D6 (pozri časť 5.2).

Jedlo nemá vplyv na biologickú dostupnosť perorálnej suspenzie s nitizinónom, no užívanie spolu s jedlom znižuje mieru absorpcie a následne vedie k menšiemu kolísaniu sérových koncentrácií

v rámci intervalu dávkovania. Preto sa odporúča užívať perorálnu suspenziu s jedlom, pozri časť 4.2.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití nitizinónu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Orfadin sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu nitizinónom. Nitizinón prechádza ľudskou placentou.

Dojčenie

Nie je známe, či je nitizinón vylučovaný do materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali nepriaznivé postnatálne účinky nitizinónu po expozícii v materskom mlieku. Z tohto dôvodu matky, ktoré užívajú nitizinón nesmú dojčiť, keďže nemožno vylúčiť riziko pre dojčené dieťa (pozri časti 4.3 a 5.3).

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve nitizinónu na fertilitu.

Orfadin má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nežiaduce reakcie týkajúce sa očí (pozri časť 4.8) môžu ovplyvniť zrak. Ak dôjde k ovplyvneniu zraku, pacient nesmie viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, až kým tento účinok neustúpi.

Súhrn bezpečnostného profilu

Na základe jeho mechanizmu pôsobenia, nitizinón zvyšuje hladiny tyrozínu u všetkých pacientov liečených nitizinónom. Nežiaduce reakcie týkajúce sa očí, ako je konjuktivitída, zákal rohovky, keratitída, fotofóbia a bolesť očí, súvisiace so zvýšenými hladinami tyrozínu sú preto bežné

u pacientov s HT-1 a AKU. V populácii s HT-1 patria medzi ďalšie časté nežiaduce reakcie trombocytopénia, leukopénia a granulocytopénia. Menej často sa môže vyskytovať exfoliatívna dermatitída.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie rozdelené nižšie podľa triedy orgánových systémov MedDRA a celkovej frekvencie sú založené na údajoch z klinického skúšania u pacientov s HT-1 a AKU a používania po uvedení na trh u pacientov s HT-1. Frekvencie sa popisujú ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až

<1/10), menej časté (≥1/10 00 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

1Frekvencia vychádza z jednej klinickej štúdie u pacientov s AKU.

2Zvýšené hladiny tyrozínu sa spájajú s nežiaducimi reakciami súvisiacimi s okom. Pacienti v štúdii AKU nemali diétu s obmedzením príjmu tyrozínu a fenylalanínu.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Liečba nitizinónom vedie k zvýšeným hladinám tyrozínu. Pri zvýšených hladinách tyrozínu sa vyskytujú nežiaduce reakcie súvisiace s očami, ako sú napríklad zákaly rohovky a hyperkeratotické lézie u pacientov s HT-1 a AKU. Obmedzenie tyrozínu a fenylalanínu v potrave má limitovať toxicitu pri tomto type tyrozinémie znižovaním hladín tyrozínu (pozri časť 4.4).

V klinických štúdiách HT-1 bola granulocytopénia len menej často závažná (< 0,5x10⁹/l) a nebola spojená s infekciami. Nežiaduce reakcie ovplyvňujúce triedu orgánových systémov MedDRA

„Poruchy krvi a lymfatického systému“ ustúpili počas pokračujúcej liečby nitizinónom.

Pediatrická populácia

Bezpečnostný profil je pri HT-1 založený hlavne na pediatrickej populácii, pretože liečba nitizinónom sa má začať čo najskôr po stanovení diagnózy hereditárnej tyrozinémie typu 1 (HT-1). Na základe údajov z klinickej štúdie a údajov po uvedení na trh neexistujú žiadne indikácie, že bezpečnostný profil je iný v rôznych podskupinách pediatrickej populácie alebo iný od bezpečnostného profilu

u dospelých pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Náhodné požitie nitizinónu jedincami s normálnou stravou s neobmedzeným prívodom tyrozínu a fenylalanínu spôsobí zvýšenie hladín tyrozínu. Zvýšená hladina tyrozínu sa spája s toxicitou pre oči, pokožku a nervový systém. Obmedzenie príjmu tyrozínu a fenylalanínu v strave má obmedziť toxicitu spájanú s týmto typom tyrozinémie. Informácie o špecifickej liečbe predávkovania nie sú k dispozícii.