Ampril HL 2,5 mg/12,5 mg Tableta

Liečba hypertenzie.

Fixná kombinácia dávok je indikovaná pacientom, ktorých krvný tlak nie je možné dostatočne kontrolovať samotným ramiprilom alebo hydrochlórtiazidom.

Dávkovanie

Dospelí

Dávku je potrebné individuálne prispôsobiť profilu pacienta (pozri časť 4.4) a na základe kontroly krvného tlaku. Podávanie fixnej kombinácie ramiprilu a hydrochlórtiazidu sa zvyčajne odporúča po titrácii dávok jednotlivých zložiek.

Liečba Amprilom HL a Amprilom HD sa má začínať najnižšou dostupnou dávkou. V prípade potreby je možné dávku postupne zvyšovať, až kým sa nedosiahne cieľová úroveň krvného tlaku; maximálna

povolená dávka je 10 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlórtiazidu denne.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti liečení diuretikami

U pacientov súbežne liečených diuretikami je potrebná zvýšená opatrnosť, pretože sa na začiatku liečby môže vyskytnúť hypotenzia. Pred začatím liečby Amprilom HL a Amprilom HD sa musí zvážiť zníženie dávky diuretika alebo prerušenie liečby diuretikom.

Ak prerušenie liečby nie je možné, odporúča sa začať liečbu najnižšou možnou dávku ramiprilu (1,25 mg denne) vo voľnej kombinácii. Odporúča sa, aby následne upravená začiatočná denná dávka neprevyšovala 2,5 mg ramiprilu/12,5 mg hydrochlórtiazidu.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Ampril HL a Ampril HD je kontraindikovaný pri závažnej poruche funkcie obličiek pre zložku hydrochlórtiazidu (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek môžu vyžadovať zníženie dávok Amprilu HL a Amprilu HD. Pacienti s klírensom kreatinínu medzi 30 – 60 ml/min majú dostávať najnižšiu fixnú kombináciu dávok ramiprilu

a hydrochlórtiazidu po podávaní samotného ramiprilu. Maximálna povolená dávka je 5 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlórtiazidu denne.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa musí liečba Amprilom HL

a Amprilom HD začať iba pod dôsledným lekárskym dohľadom a maximálna denná dávka je 2,5 mg ramiprilu a 12,5 mg hydrochlórtiazidu.

Pri závažnej poruche funkcie pečene je Ampril HL a Ampril HD kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Starší pacienti

Začiatočná dávka má byť nižšia a následná titrácia dávky má byť pozvoľnejšia z dôvodu vyššej pravdepodobnosti výskytu nežiaducich účinkov, a to najmä u veľmi starých a telesne slabých pacientov.

Pediatrická populácia

Z dôvodu nedostatočných údajov o bezpečnosti a účinnosti sa používanie Amprilu HL a Amprilu HD

neodporúča u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Odporúča sa užívať Ampril HL a Ampril HD jedenkrát denne v rovnakom čase, najlepšie ráno. Ampril HL a Ampril HD možno užívať pred jedlom, pri jedle alebo po jedle, pretože príjem jedla neovplyvňuje jeho biologickú dostupnosť (pozri časť 5.2).

Ampril HL a Ampril HD sa musí prehltnúť s tekutinou. Nesmie sa žuť ani drviť.

• Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorýkoľvek iný ACE (enzým konvertujúci angiotenzín) inhibítor, hydrochlórtiazid, iné tiazidové diuretiká, sulfónamidy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok

  uvedených v časti 6.1.

• Angioedém v anamnéze (hereditárny, idiopatický alebo angioedém pri predošlom užití ACE inhibítora alebo antagonistov receptorov angiotenzínu II (AIIRA).

• Extrakorporálna liečba vedúca ku kontaktu krvi s negatívne nabitými povrchmi (pozri časť 4.5).

• Významná bilaterálna stenóza renálnej artérie alebo stenóza renálnej artérie jedinej funkčnej obličky.

• 2. a 3. trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

• Laktácia (pozri časť 4.6).

• Závažná porucha funkcie obličiek s klírensom kreatinínu < 30 ml/min u nedialyzovaných pacientov.

• Klinicky relevantné poruchy elektrolytov, ktoré môže liečba Amprilom HL a Amprilom HD zhoršiť (pozri časť 4.4).

• Závažná porucha funkcie pečene, hepatálna encefalopatia.

• Súbežné používanie Amprilu HL a Amprilu HD s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo s poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73m²) (pozri časti 4.5 a 5.1).

• Súbežná liečba sakubitrilom/valsartanom. Liečba Amprilom HL a Amprilom HD sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky sakubitrilu/valsartanu (pozri tiež časti 4.4 a 4.5).

Osobitné skupiny pacientov

Gravidita: počas gravidity sa nesmie začať liečba inhibítormi ACE ako napr. ramiprilom alebo antagonistami receptorov angiotenzínu II (AIIRA). Ak sa pokračovanie liečby inhibítormi ACE/AIIRA nepovažuje za nevyhnutné, majú pacientky plánujúce graviditu prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre použitie počas gravidity. Ak je gravidita potvrdená, liečba inhibítormi ACE/AIIRA sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

• Pacienti s mimoriadnym rizikom hypotenzie

  Pacienti s výrazne aktivovaným systémom renín-angiotenzín-aldosterón

  U pacientov s výrazne aktivovaným systémom renín-angiotenzín-aldosterón existuje riziko akútneho výrazného poklesu krvného tlaku a zhoršenia renálnej funkcie v dôsledku ACE inhibície, najmä ak sa inhibítor ACE alebo diuretikum, ako sprievodná liečba, podáva prvýkrát alebo ak sa podáva prvýkrát zvýšená dávka.

  Je potrebné predvídať výraznú aktiváciu systému renín-angiotenzín-aldosterón s potrebou lekárskeho dohľadu vrátane sledovania krvného tlaku, napr. u týchto pacientov:

  • pacienti so závažnou hypertenziou,

  • pacienti s dekompenzovaným kongestívnym zlyhávaním srdca,

  • pacienti s hemodynamicky relevantnou prekážkou v prítoku alebo odtoku krvi v ľavej komore (napr. stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne),

  • pacienti s unilaterálnou stenózou renálnej artérie s funkčnou druhou obličkou,

  • pacienti, ktorí majú alebo u ktorých môže vzniknúť nedostatok tekutín a solí (vrátane pacientov užívajúcich diuretiká),

  • pacienti s cirhózou pečene a/alebo s ascitom,

  • pacienti podstupujúci veľký chirurgický zákrok alebo počas anestézie látkami spôsobujúcimi

    hypotenziu.

    Vo všeobecnosti sa pred začatím liečby odporúča upraviť dehydratáciu, hypovolémiu alebo depléciu solí (u pacientov so zlyhávaním srdca sa však úprava musí dôkladne zvážiť s ohľadom na riziko objemového preťaženia).

    Chirurgický zákrok

    Odporúča sa v prípadoch, kde je to možné, aby sa liečba inhibítormi ACE ako napr. ramiprilom, ukončila jeden deň pred operáciou.

    Pacienti s rizikom srdcovej alebo mozgovej ischémie v prípade akútnej hypotenzie Úvodná fáza liečby si vyžaduje špeciálny lekársky dohľad.

• Primárny hyperaldosteronizmus

  Kombinácia ramiprilu a hydrochlórtiazidu nie je vhodná na liečbu primárneho hyperaldosteronizmu.

  Ak ramipril + hydrochlórtiazid užívajú pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom, je nutné monitorovať plazmatickú hladinu draslíka.

• Starší ľudia

  Pozri časť 4.2.

• Pacienti s ochorením pečene

  Poruchy elektrolytov spôsobené diuretickou liečbou, vrátane liečby hydrochlórtiazidom, môžu u pacientov s ochorením pečene spôsobiť hepatálnu encefalopatiu.

  Sledovanie renálnej funkcie

  Pred začatím liečby a počas liečby sa má vyšetriť renálna funkcia a prípadne upraviť dávkovanie, najmä

  v prvých týždňoch liečby. Dôkladné sledovanie je potrebné najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2). Riziko zhoršenia renálnej funkcie je najmä u pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca alebo po transplantácii obličky alebo s renovaskulárnym ochorením, vrátane pacientov s hemodynamicky relevantnou unilaterálnou stenózou renálnej artérie.

  Porucha funkcie obličiek

  U pacientov s ochorením obličiek môžu tiazidy urýchliť urémiu. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa môžu rozvinúť kumulatívne účinky liečiva. Ak sa preukáže progredujúca porucha funkcie obličiek, indikovaná zvýšením hladiny nebielkovinového dusíka, je nutné dôkladne prehodnotiť liečbu a zvážiť prerušenie diuretickej liečby (pozri časť 4.3).

  Nerovnováha elektrolytov

  Podobne ako u iných pacientov liečených diuretikami, je potrebné vykonávať pravidelné vyšetrenie elektrolytov v sére v príslušných intervaloch. Tiazidy, vrátane hydrochlórtiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu tekutín a elektrolytov (hypokaliémia, hyponatriémia a hypochloremická alkalóza).

  Hoci pri užívaní tiazidových diuretík môže vzniknúť hypokaliémia, súbežná liečba ramiprilom môže

  hypokaliémiu navodenú diuretikom znížiť. Riziko hypokaliémie je väčšie u pacientov s cirhózou pečene, pacientov s rýchlou diurézou, pacientov s nedostatočným príjmom elektrolytov a u pacientov so súbežnou liečbou kortikosteroidmi alebo ACTH (pozri časť 4.5). Prvé meranie plazmatickej hladiny draslíka sa má urobiť počas prvého týždňa po začatí liečby. Ak sa zistí nízka hladina draslíka, musí sa upraviť.

  Je možnosť vzniku dilučnej hyponatriémie. Zníženie hladiny sodíka môže byť zo začiatku asymptomatické, preto je nevyhnutné pravidelné kontrolovanie hladiny sodíka. U starších pacientov a pacientov s cirhózou musí byť stanovenie častejšie.

  Bolo dokázané, že tiazidy zvyšujú vylučovanie magnézia močom, čo môže viesť k hypomagneziémii.

  Monitorovanie elektrolytov: Hyperkaliémia

  Inhibítory ACE môžu spôsobiť hyperkaliémiu, pretože inhibujú uvoľňovanie aldosterónu. Účinok zvyčajne nie je významný u pacientov s normálnou funkciou obličiek. U niektorých pacientov liečených ACE

  inhibítormi vrátane Amprilu HL a Amprilu HD bola pozorovaná hyperkaliémia. Pacienti s rizikom vzniku hyperkaliémie sú najmä pacienti s renálnou insuficienciou, vekom > 70 rokov, nekontrolovaným diabetom mellitus alebo pacienti užívajúci draselné soli, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme alebo pacienti užívajúci iné liečivá spojené so zvýšením draslíka v sére (napr. heparín, trimetoprim alebo kotrimoxazol známy aj ako trimetoprim/sulfametoxazol) a predovšetkým antagonisty

  aldosterónu alebo antagonisty receptorov angiotenzínu alebo stavy ako sú dehydratácia, akútna dekompenzácia srdca, metabolická acidóza.

  Draslík šetriace diuretiká a antagonisty receptorov angiotenzínu sa majú používať s opatrnosťou u pacientov užívajúcich inhibítory ACE a u týchto pacientov sa má pravidelne sledovať hladina draslíka v sére a funkcia obličiek (pozri časť 4.5).

  Monitorovanie elektrolytov: Hyponatriémia

  U niektorých pacientov liečených ramiprilom sa pozoroval syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH) a následná hyponatriémia. U starších ľudí a u iných pacientov s rizikom hyponatriémie sa odporúča pravidelné monitorovanie hladiny sodíka v sére.

  Hepatálna encefalopatia

  Poruchy elektrolytov spôsobené diuretickou liečbou, vrátane liečby hydrochlórtiazidom, môžu u pacientov

  s ochorením pečene spôsobiť hepatálnu encefalopatiu. V prípade hepatálnej encefalopatie sa musí liečba okamžite ukončiť.

  Hyperkalciémia

  Hydrochlórtiazid stimuluje renálnu reabsorbciu vápnika a môže spôsobiť hyperkalciémiu. Môže tiež ovplyvniť výsledky testu funkcie prištítnych teliesok.

  Hypersenzitivita/angioedém

  U pacientov liečených inhibítormi ACE, vrátane ramiprilu, bol hlásený angioedém (pozri časť 4.8).

  Súbežné užívanie inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikované z dôvodu zvýšeného rizika angioedému. Liečba sakubitrilom/valsartanom sa nesmie

  začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky ramiprilu/hydrochlórtiazidu. Liečba ramiprilom/hydrochlórtiazidom sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky sakubitrilu/valsartanu (pozri časti 4.3 a 4.5).

  Súbežné užívanie inhibítorov ACE s racekadotrilom, inhibítormi mTOR (mammalian target of rapamycin, cicavčia cieľová kináza rapamycínu) (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptínom môže

  viesť k zvýšenému riziku angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou respiračnej funkcie alebo bez nej) (pozri časť 4.5). Opatrnosť je potrebná pri začatí liečby racekadotrilom, inhibítormi

  mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptínom u pacientov užívajúcich inhibítor ACE.

  V prípade výskytu angioedému je nutné liečbu Amprilom HL a Amprilom HD ukončiť.

  Bezodkladne sa musí začať pohotovostná liečba. Pacient musí zostať na pozorovaní najmenej 12 až 24 hodín a prepustený môže byť až po úplnom vymiznutí príznakov.

  U pacientov liečených inhibítormi ACE, vrátane Amprilu HL a Amprilu HD (pozri časť 4.8), bol hlásený intestinálny angioedém. Prejavil sa abdominálnou bolesťou (s nauzeou alebo vracaním alebo bez týchto príznakov). Príznaky intestinálneho angioedému ustúpili po vysadení inhibítora ACE.

  Anafylaktické reakcie počas desenzibilizácie

  Pravdepodobnosť a závažnosť anafylaktických a anafylaktoidných reakcií na jed hmyzu a ďalšie alergény sa následkom ACE inhibície zvyšuje. Pred desenzibilizáciou je potrebné zvážiť dočasné prerušenie liečby Amprilom HL a Amprilom HD.

  Neutropénia/agranulocytóza

  Zriedkavo sa vyskytla neutropénia/agranulocytóza a tiež bol hlásený útlm kostnej drene. Odporúča sa sledovať počet bielych krviniek, aby bolo možné odhaliť možnú leukopéniu. Častejšie sledovanie sa

  odporúča na začiatku liečby a u pacientov so zhoršenou renálnou funkciou, ktorí majú zároveň kolagénové ochorenie (napr. lupus erythematosus alebo sklerodermiu) a u pacientov liečených inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať zmeny krvného obrazu (pozri časti 4.5 a 4.8).

  Choroidálna efúzia, akútna myopia a glaukóm s uzavretým uhlom

  Sulfónamid alebo deriváty sulfónamidu môžu spôsobiť idiosynkratickú reakciu vedúcu k choroidálnej efúzii s poruchou zorného poľa, tranzientnej myopii a akútnemu glaukómu s uzavretým uhlom. Príznaky zahŕňajú akútny nástup zníženej zrakovej ostrosti alebo bolesť oka a bežne sa vyskytujú v priebehu

  niekoľkých hodín až týždňov od začatia liečby. Neliečený akútny glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť až k trvalej strate zraku. Primárnou liečbou je prerušenie používania lieku tak rýchlo, ako je to možné.

  V prípade, že vnútroočný tlak je aj naďalej nekontrolovaný, bude možno potrebné zvážiť okamžitý

  lekársky alebo chirurgický zásah. Rizikové faktory pre vývin akútneho glaukómu s uzavretým uhlom môžu zahŕňať predchádzajúcu alergiu na sulfónamid alebo penicilín.

  Etnické rozdiely

  Inhibítory ACE spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej pleti v porovnaní s pacientmi inej rasy.

  Podobne ako iné inhibítory ACE, môže byť ramipril menej účinný pri znižovaní krvného tlaku u pacientov

  čiernej pleti ako u pacientov inej rasy, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie hypertenzie s nízkou hladinou renínu v černošskej populácii s hypertenziou.

  Športovci

  Hydrochlórtiazid môže spôsobiť pozitívny výsledok dopingového testu.

  Metabolické a endokrinné účinky

  Liečba tiazidom môže zhoršiť glukózovú toleranciu. U diabetických pacientov môže byť nutné upraviť dávky inzulínu alebo perorálnych hypoglykemík. Počas liečby tiazidmi sa môže prejaviť latentný diabetes mellitus.

  Pri liečbe tiazidovými diuretikami dochádza k zvýšeniu hladiny cholesterolu a triglyceridov. U niektorých pacientov môže liečba tiazidmi vyvolať hyperurikémiu alebo zjavnú dnu.

  Kašeľ

  Pri užívaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Kašeľ je typicky neproduktívny, pretrvávajúci a po ukončení liečby vymizne. Pri diferenciálnej diagnostike kašľa sa má vziať do úvahy kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom.

  Iné

  U pacientov s anamnézou alergie alebo bronchiálnej astmy, ale bez nej, sa môžu vyskytnúť reakcie

  z precitlivenosti. Pri užívaní tiazidov bola hlásená možnosť exacerbácie alebo aktivácie systémového

  lupusu erythematosus.

  Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

  Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, antagonistov receptorov angiotenzínu II alebo

  aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, antagonistov receptorov

  angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

  Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

  Inhibítory ACE a antagonisty receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov

  s diabetickou nefropatiou.

  Nemelanómová rakovina kože

  V dvoch epidemiologických štúdiách vychádzajúcich z dánskeho národného onkologického registra (Danish National Cancer Registry) sa pozorovalo zvýšené riziko nemelanómovej rakoviny kože (non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelulárneho karcinómu (basal cell carcinoma, BCC)

  a skvamocelulárneho karcinómu (squamous cell carcinoma, SCC)] pri zvyšujúcej sa expozícii

  kumulatívnej dávke hydrochlórtiazidu (HCTZ). Možným mechanizmom pre vznik NMSC môžu byť fotosenzibilizačné účinky HCTZ.

  Pacientov užívajúcich HCTZ je potrebné informovať o riziku NMSC a odporučiť im, aby si pravidelne kontrolovali kožu kvôli možnému vzniku akýchkoľvek nových lézií a aby urýchlene nahlásili akékoľvek

  podozrivé kožné lézie. Pacientom je potrebné odporučiť možné preventívne opatrenia, ako je obmedzené vystavovanie sa slnečnému svetlu a UV lúčom a aby v prípade vystavenia sa slnečnému žiareniu používali primeranú ochranu s cieľom minimalizovať riziko kožnej rakoviny. Podozrivé kožné lézie je potrebné urýchlene vyšetriť, potenciálne aj histologickým vyšetrením biopsií. Použitie HCTZ bude možno potrebné prehodnotiť aj v prípade pacientov, u ktorých sa v minulosti vyskytla NMSC (pozri tiež časť 4.8).

  Akútna respiračná toxicita

  Po užití hydrochlórtiazidu boli hlásené veľmi zriedkavé závažné prípady akútnej respiračnej toxicity

  vrátane syndrómu akútnej respiračnej tiesne (acute respiratory distress syndrome, ARDS). Pľúcny edém sa zvyčajne rozvinie do niekoľkých minút až hodín po užití hydrochlórtiazidu. K počiatočným príznakom

  patria dýchavičnosť, horúčka, zhoršenie funkcie pľúc a hypotenzia. Ak existuje podozrenie na diagnózu ARDS, Ampril HL a Ampril HD sa má vysadiť a má sa poskytnúť vhodná liečba. Hydrochlórtiazid sa nemá podávať pacientom, u ktorých sa v minulosti vyskytol ARDS po užití hydrochlórtiazidu.

  Ampril HL a Ampril HD obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej

  intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.

  Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, antagonistov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia

obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek) v porovnaní s použitím liečiva ovplyvňujúceho RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Kontraindikované kombinácie

Súbežné užívanie inhibítorov ACE so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikované, pretože sa zvyšuje riziko angioedému (pozri časti 4.3 a 4.4).

Extrakorporálne liečby vedúce ku kontaktu krvi s negatívne nabitými povrchmi ako je dialýza alebo hemofiltrácia určitými vysokoprietokovými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány)

a nízkodenzitná lipoproteínová aferéza dextránsulfátom pre zvýšené riziko ťažkých anafylaktoidných

reakcií (pozri časť 4.3). Ak je táto liečba potrebná, má sa zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány

alebo liečivo z inej skupiny antihypertenzív. Opatrenia pri používaní

Draselné soli, heparín, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme (vrátane antagonistov angiotenzínu II, trimetoprimu a jeho fixných kombinácií so sulfametoxazolom, takrolimu, cyklosporínu): hoci hladiny draslíka v sére zvyčajne zostávajú v rámci normálnych hodnôt, u niektorých pacientov liečených ramiprilom/hydrochlórtiazidom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia.

Užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid), doplnkov draslíka

alebo náhrad solí obsahujúcich draslík môže viesť k významnému zvýšeniu draslíka v sére. Opatrnosť je tiež potrebná pri súbežnom podávaní ramiprilu/hydrochlórtiazidu s inými liekmi zvyšujúcimi draslík v sére, napr. trimetoprim a kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), keďže trimetoprim pôsobí ako draslík

šetriace diuretikum rovnako ako amilorid. Preto sa užívanie ramiprilu/hydrochlórtiazidu v kombinácii

s vyššie uvedenými liekmi neodporúča. Ak je indikované ich súbežné užívanie, majú sa užívať

s opatrnosťou a často sledovať hladiny draslíka v sére.

Kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol): pacienti užívajúci súbežne kotrimoxazol

(trimetoprim/sulfametoxazol) môžu mať zvýšené riziko hyperkaliémie (pozri časť 4.4).

Antihypertenzíva (napr. diuretiká) a ďalšie liečivá, ktoré môžu znižovať krvný tlak (napr. nitráty, tricyklické antidepresíva, anestetiká, akútny príjem alkoholu, baklofen, alfuzosín, doxazosín, prazosín, tamsulosín, terazosín): predpokladá sa potenciácia rizika hypotenzie (pozri časť 4.2 o diuretikách).

Vazopresorické sympatomimetiká a ďalšie liečivá (adrenalín), ktoré môžu oslabiť antihypertenzný účinok

ramiprilu: odporúča sa sledovať krvný tlak.

Okrem toho môže byť účinok vazopresorických sympatomimetík oslabený hydrochlórtiazidom.

Alopurinol, imunosupresíva, kortikosteroidy, prokaínamid, cytostatiká a ďalšie liečivá, ktoré môžu meniť počet krviniek: zvýšená pravdepodobnosť hematologických reakcií (pozri časť 4.4).

Soli lítia: vylučovanie lítia sa môže ACE inhibítormi znížiť, a preto sa môže zvýšiť toxicita lítia. Hladina lítia sa musí monitorovať. Súbežné používanie tiazidových diuretík môže ešte zväčšiť už zvýšené riziko lítiovej toxicity pri liečbe ACE inhibítormi. Preto sa neodporúča kombinácia ramiprilu a hydrochlórtiazidu s lítiom.

Antidiabetiká vrátane inzulínu: môžu sa vyskytnúť hypoglykemické reakcie. Hydrochlórtiazid môže

oslabiť účinok antidiabetík. Preto sa v začiatočnej fáze kombinovanej liečby odporúča pozorné sledovanie hladiny glukózy v krvi.

Nesteroidové protizápalové lieky a kyselina acetylsalicylová: predpokladá sa oslabenie antihypertenzného

účinku Amprilu HL a Amprilu HD. Navyše môže súbežná liečba ACE inhibítormi a NSAID viesť

k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie a zvýšeniu hladiny draslíka.

Perorálne antikoagulanciá: súbežné užívanie hydrochlórtiazidu môže znížiť účinok antikoagulancií.

Kortikosteroidy, ACTH, amfotericín B, karbenoxolón, veľké množstvá sladkého drievka, laxatíva

(v prípade dlhodobého užívania) a iné kaliuretiká alebo liečivá znižujúce draslík v plazme: zvýšené riziko hypokaliémie.

Náprstníkové prípravky, liečivá predlžujúce QT interval a antiarytmiká: v prítomnosti poruchy elektrolytov (napr. hypokaliémia, hypomagneziémia) môže byť zvýšená ich proarytmická toxicita alebo znížený antiarytmický účinok.

Metyldopa: možná hemolýza.

Cholestyramín a iné enterálne podávané iónové meniče: znížená absorpcia hydrochlórtiazidu.

Sulfónamidové diuretiká sa majú užívať minimálne jednu hodinu pred týmito liekmi alebo štyri až šesť hodín po nich.

Svalové relaxanciá typu kurare: možné zosilnenie a predĺženie myorelaxačného účinku.

Soli vápnika a lieky zvyšujúce plazmatickú hladinu vápnika: v prípade súbežného podávania

hydrochlórtiazidu je možné očakávať zvýšenie sérovej hladiny vápnika; preto sa vyžaduje pozorné sledovanie koncentrácie vápnika v sére.

Karbamazepín: riziko hyponatriémie následkom aditívneho účinku hydrochlórtiazidu.

Jód obsahujúce kontrastné látky: v prípade dehydratácie vyvolanej diuretikami, vrátane hydrochlórtiazidu, existuje zvýšené riziko akútnej poruchy obličiek, najmä pri použití vysokých dávok jódových kontrastných látok.

Penicilín: hydrochlórtiazid sa vylučuje v distálnom tubule a znižuje exkréciu penicilínu.

Chinín: hydrochlórtiazid znižuje exkréciu chinínu.

Cyklosporín: pri súbežnom užívaní inhibítorov ACE s cyklosporínom môže vzniknúť hyperkaliémia. Odporúča sa monitorovanie hladiny draslíka v sére.

Heparín: pri súbežnom užívaní inhibítorov ACE s heparínom môže vzniknúť hyperkaliémia. Odporúča sa monitorovanie hladiny draslíka v sére.

Inhibítory mTOR (sirolimus, everolimus, temsirolimus) alebo vildagliptín: pacienti súbežne užívajúci inhibítory mTOR alebo vildagliptín môžu mať zvýšené riziko vzniku angioedému (pozri časť 4.4).

Inhibítory NEP (neprilyzínu): zvýšené riziko angioedému bolo hlásené pri súbežnom užívaní inhibítorov

ACE a inhibítora NEP, ako je racekadotril (pozri časť 4.4).

Užívanie Amprilu HL a Amprilu HD sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4) a je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3).

Gravidita

Epidemiologický dôkaz ohľadom rizika teratogenity po expozícii inhibítorom ACE počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak malý nárast rizika nemožno vylúčiť. Ak sa pokračovanie liečby

inhibítorom ACE nepovažuje za nevyhnutné, musí sa liečba pacientok plánujúcich graviditu zmeniť na

alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba inhibítorom ACE sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, musí sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia liečbe inhibítorom ACE/antagonistom receptorov angiotenzínu II (AIIRA) počas druhého a tretieho trimestra spôsobuje u ľudí fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión,

retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3 „Predklinické údaje o bezpečnosti“). Ak došlo k expozícii inhibítorom ACE od druhého trimestra, odporúča sa kontrola funkcie obličiek a lebky ultrazvukom. Novorodenci, ktorých matky užívali inhibítory ACE, musia byť dôkladne sledovaní pre možnú hypotenziu, oligúriu a hyperkaliémiu (pozri časti 4.3 a 4.4).

S užívaním hydrochlórtiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra, sú len obmedzené skúsenosti. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné.

Hydrochlórtiazid prechádza placentou. Hydrochlórtiazid v prípade dlhodobého užívania v druhom a treťom trimestri môže spôsobiť fetoplacentárnu ischémiu a riziko spomalenia rastu. Navyše, v prípade expozície krátko pred pôrodom boli u novorodencov zriedkavo hlásené hypoglykémia a trombocytopénia.

Hydrochlórtiazid môže znížiť plazmatický objem ako aj prietok krvi placentou.

Hydrochlórtiazid sa nemá používať na liečbu esenciálnej hypertenzie u gravidných žien s výnimkou zriedkavých prípadov, kedy nie je možná iná liečba.

Dojčenie

Ampril HL a Ampril HD sú kontraindikované počas dojčenia.

Ramipril aj hydrochlórtiazid sa vylučujú do materského mlieka v takej miere, že ich účinky sa u dojčených detí pravdepodobne prejavia aj pri terapeutických dávkach ramiprilu a hydrochlórtiazidu podávaných

dojčiacim ženám. Pre nedostatok informácií o užívaní ramiprilu počas dojčenia sa ramipril neodporúča

a uprednostňuje sa alternatívna liečba s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, a to

najmä v prípade novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Hydrochlórtiazid sa vylučuje do materského mlieka. Užívanie tiazidov v priebehu dojčenia bolo spojené s potlačením alebo dokonca zastavením dojčenia. Môže sa objaviť precitlivenosť na sulfónamidové deriváty, hypokaliémia a jadrový ikterus.

Vzhľadom na potenciál výskytu závažných nežiaducich reakcií z obidvoch liečiv sa u dojčených detí musí rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo liečbu, pričom sa berie do úvahy dôležitosť liečby pre matku.

Tablety obsahujúce ramipril/hydrochlórtiazid majú minimálny alebo len mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Niektoré nežiaduce účinky (napr. príznaky poklesu krvného tlaku, ako je závrat) môžu zhoršiť schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať, preto predstavujú riziko v situáciách, kedy sú tieto schopnosti obzvlášť dôležité (napr. vedenie vozidiel alebo obsluha strojov).

Toto sa môže stať najmä na začiatku liečby alebo pri zmene terapie z iných liekov.

Niekoľko hodín po užití prvej dávky alebo po prvom užití zvýšenej dávky sa neodporúča viesť vozidlá ani

neobsluhovať stroje.

Bezpečnostný profil ramiprilu + hydrochlórtiazidu zahŕňa nežiaduce reakcie vyskytujúce sa v spojení

s hypotenziou a/alebo z dôvodu zvýšenej diurézy. Liečivo ramipril môže vyvolať pretrvávajúci suchý kašeľ, zatiaľ čo hydrochlórtiazid môže zhoršiť metabolizmus glukózy, lipidov a kyseliny močovej. Tieto dve liečivá majú inverzné účinky na draslík v plazme. Medzi závažné nežiaduce reakcie patria angioedém alebo anafylaktické reakcie, poruchy funkcie obličiek alebo pečene, pankreatitída, závažné kožné reakcie a neutropénia/agranulocytóza.

Frekvencia nežiaducich účinkov je definovaná na základe nasledujúcej konvencie:

- veľmi časté (≥ 1/10),

- časté (≥ 1/100 až < 1/10),

- menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),

- zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),

• veľmi zriedkavé (< 1/10 000),

• neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti:

1Nemelanómová rakovina kože: Na základe dostupných údajov z epidemiologických štúdií sa pozorovala súvislosť medzi HCTZ a NMSC v závislosti od kumulatívnej dávky (pozri časti 4.4 a 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Príznaky

Príznaky spojené s predávkovaním inhibítormi ACE môžu zahŕňať nadmernú periférnu vazodilatáciu

(s výraznou hypotenziou, šokom), bradykardiu, poruchy elektrolytov, zlyhanie obličiek, srdcovú arytmiu,

poruchy vedomia vrátane kómy, cerebrálne kŕče, parézu a paralytický ileus.

U pacientov s predispozíciou (napr. s prostatickou hyperpláziou) môže predávkovanie hydrochlórtiazidom vyvolať akútnu retenciu moču.

Liečba

Pacient má byť dôkladne monitorovaný a liečba má byť symptomatická a podporná.

Navrhnuté opatrenia zahŕňajú primárnu detoxikáciu (gastrickú laváž, podanie adsorbentov) a opatrenia na obnovenie hemodynamickej stability, vrátane podania alfa-1-adrenergných agonistov alebo podania angiotenzínu II (angiotenzínamid).

Ramiprilát, aktívny metabolit ramiprilu, sa hemodialýzou z celkového obehu odstraňuje slabo.