Rebif je indikovaný na liečbu

• pacientov s jedinou demyelinizačnou príhodou s aktívnym zápalovým procesom, ak boli vylúčené alternatívne diagnózy a ak sa zistilo, že majú vysoké riziko rozvoja klinicky dokázanej sklerózy multiplex (pozri časť 5.1),

• pacientov s relapsujúcou sklerózou multiplex. V klinických štúdiách to bolo charakterizované dvoma alebo viacerými akútnymi exacerbáciami počas predchádzajúcich dvoch rokov (pozri časť 5.1).

  Účinnosť sa doteraz nedokázala u pacientov so sekundárne progresívnou sklerózou multiplex bez pokračujúcej aktivity relapsov (pozri časť 5.1).

Terapia sa má začať pod odborným dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou tohto ochorenia. Pre pacientov začínajúcich liečbu Rebifom sú k dispozícii balenia Rebif 22 mikrogramov a Rebif 44 mikrogramov injekčného roztoku v náplni na použitie s elektronickou injekčnou pomôckou RebiSmart umožňujúcou automatickú titráciu dávky podľa potrieb pacienta na prvý mesiac liečby.

Dávkovanie

Ak sa liečba Rebifom začína po prvýkrát, z dôvodu umožnenia rozvoja tachyfylaxie na zníženie nežiaducich účinkov sa odporúča začať liečbu pacientov subkutánnou dávkou 8,8 mikrogramu a zvyšovať dávku po dobu 4 týždňov až na cieľovú dávku podľa tohto rozvrhu:

Prvá demyelinizačná príhoda

Dávkovanie u pacientov, u ktorých sa vyskytla prvá demyelinizačná príhoda je 44 mikrogramov Rebifu podávaných trikrát týždenne prostredníctvom subkutánnej injekcie.

Relapsujúca skleróza multiplex

Odporúčané dávkovanie Rebifu je 44 mikrogramov podávané subkutánne trikrát týždenne. Nižšia dávka 22 mikrogramov, ktorá sa tiež podáva subkutánne trikrát týždenne, sa odporúča pacientom, ktorí podľa zváženia ošetrujúceho špecialistu neznášajú vyššiu dávku.

Pediatrická populácia

U detí ani dospievajúcich sa nevykonali žiadne formálne klinické skúšania ani farmakokinetické štúdie. V pediatrickej retrospektívnej kohortovej štúdii sa však zhromažďovali údaje o bezpečnosti Rebifu zo zdravotných záznamov u detí (n=52) a dospievajúcich (n=255). Výsledky tejto štúdie naznačujú, že bezpečnostný profil u detí (vo veku od 2 do 11 rokov) a u dospievajúcich (vo veku od 12 do 17 rokov) dostávajúcich Rebif 22 mikrogramov alebo 44 mikrogramov subkutánne trikrát týždenne je podobný tomu, ktorý sa pozoruje u dospelých.

Bezpečnosť a účinnosť Rebifu u detí vo veku do 2 rokov neboli doteraz stanovené. Rebif sa nemá používať v tejto vekovej skupine.

Spôsob podávania

Subkutánny injekčný roztok Rebif v náplni je určený na viacnásobné použitie s elektronickou injekčnou pomôckou RebiSmart po adekvátnom vyškolení pacienta a/alebo ošetrovateľa.

Pri podávaní sa majú dodržiavať pokyny uvedené v písomnej informácii pre používateľa a príslušných návodoch na použitie dodaných s pomôckou RebiSmart.

Pred podaním injekcie a počas nasledujúcich 24 hodín po každej injekcii sa odporúča užiťantipyretické analgetikum na zmenšenie príznakov podobných chrípke súvisiacich s podaním Rebifu.

V súčasnosti nie je známe, ako dlho sa pacienti majú liečiť. Bezpečnosť a účinnosť Rebifu sa nedokázali pri liečbe dlhšej ako 4 roky. Odporúča sa vyhodnotiť stav pacienta prinajmenšom každý druhý rok počas 4-ročného obdobia po začatí liečby Rebifom a rozhodnutie o dlhšie trvajúcej liečbe má urobiť ošetrujúci lekár individuálne.

• Precitlivenosť na prirodzený alebo rekombinantný interferón beta alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Súčasné závažné depresie a/alebo samovražedné myšlienky (pozri časť 4.4 a časť 4.8).

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Všeobecné odporúčania

Pacienti sa majú informovať o najčastejších nežiaducich účinkoch spojených s podávaním interferónu beta, vrátane príznakov syndrómu podobnému chrípke (pozri časť 4.8). Tieto symptómy bývajú najvýraznejšie na začiatku terapie a ich frekvencia a závažnosť ustupuje v priebehu liečby.

Trombotická mikroangiopatia (TMA)

Počas liečby liekmi obsahujúcimi interferón beta boli hlásené prípady trombotickej mikroangiopatie, prejavujúcej sa ako trombotická trombocytopenická purpura (TTP) alebo hemolyticko-uremický syndróm (HUS), vrátane smrteľných prípadov. Udalosti boli hlásené v rôznych obdobiach liečby a môžu sa vyskytnúť po niekoľkých týždňoch až niekoľkých rokoch od začiatku liečby interferónom beta. K prvým klinickým príznakom patrí trombocytopénia, novovzniknutá hypertenzia, horúčka, príznaky súvisiace s centrálnym nervovým systémom (napr. zmätenosť a paréza) a porucha funkcie obličiek. Laboratórne nálezy naznačujúce TMA zahŕňajú znížený počet trombocytov, zvýšenú koncentráciu laktátdehydrogenázy v sére (LDH) v dôsledku hemolýzy a schistocyty (fragmentáciu erytrocytov) v krvnom nátere. V prípade objavenia sa klinických príznakov TMA sa preto odporúča ďalšie testovanie počtu trombocytov, sérovej LDH, krvných náterov a funkcie obličiek. Po stanovení diagnózy TMA je potrebná bezodkladná liečba (so zvážením výmeny plazmy) a odporúča sa okamžité ukončenie liečby Rebifom.

Depresia a samovražedné myšlienky

Rebif sa má podávať s opatrnosťou pacientom s predchádzajúcimi alebo súčasnými depresívnymi poruchami, predovšetkým tým, ktorí mali v minulosti samovražedné úmysly (pozri časť 4.3). Je známe, že depresia a samovražedné úmysly sa vyskytujú so zvýšenou frekvenciou v populácii so sklerózou multiplex a v súvislosti s používaním interferónu. Pacientov, ktorí sa liečia Rebifom, je potrebné poučiť o tom, aby svojmu lekárovi okamžite hlásili akékoľvek symptómy depresie a/alebo samovražedné úmysly. Pacienti s jasnými príznakmi depresie sa majú počas liečby Rebifom pozorne monitorovať a adekvátne liečiť. Má sa zvážiť aj ukončenie liečby Rebifom (pozri časť 4.3 a 4.8).

Záchvatové ochorenia

Pri podávaní Rebifu pacientom s predchádzajúcimi záchvatmi, pacientom liečeným antiepileptikami, najmä ak ich epilepsia nie je náležite kontrolovaná antiepileptikami, je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5 a 4.8).

Kardiovaskulárne ochorenie

Pacienti s kardiovaskulárnym ochorením, ako je angína pektoris, kongestívne zlyhanie srdca alebo arytmia, sa majú pozorne monitorovať vzhľadom na možnosť zhoršenia klinického stavu po začatí liečby interferónom beta-1a. Príznaky syndrómu podobnému chrípke v súvislosti s liečbou interferónom beta-1a môžu predstavovať záťaž pre pacientov s kardiovaskulárnym ochorením.

Nekróza v mieste vpichu injekcie

U pacientov, ktorí používajú Rebif sa zaznamenala nekróza v mieste vpichu injekcie (pozri časť 4.8). Aby sa zminimalizovalo riziko nekrózy v mieste vpichu injekcie, pacientom sa má odporučiť, aby:

• používali injekciu za aseptických podmienok

• pri každej dávke striedali miesta vpichu injekcie.

Technika autoaplikácie pacientom sa má pravidelne kontrolovať, najmä ak sa objavili reakcie v mieste podania injekcie.

Ak pacient zistí akékoľvek porušenie kože, ktoré sa môže spájať s edémom alebo drenážou tekutiny z miesta vpichu injekcie, pacient sa má poučiť o tom, aby sa poradil so svojím lekárom pred pokračovaním liečby Rebifom. Ak má pacient mnohopočetné lézie, Rebif sa má vysadiť až kým nedôjde k zahojeniu. Pacienti s jednotlivými léziami môžu v liečbe pokračovať, ak nekróza nie je priveľmi rozsiahla.

Hepatálna dysfunkcia

V klinických štúdiách s Rebifom bolo časté asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (najmä alanínaminotransferáza (ALT)) a u 1–3% pacientov sa vyvinuli viac ako päťnásobné nárasty pečeňových transamináz nad limitom normálu (ULN). Pri absencii klinických príznakov sa má zvážiť sledovanie ALT hladín pred začiatkom liečby, v 1., 3. a 6. mesiaci liečby a následne pravidelne kontrolovať. Má sa zvážiť zníženie dávky Rebifu, ak ALT prekročí päťnásobok ULN, a postupne ju znovu zvyšovať po normalizácii hladín enzýmu. Rebif sa má začať podávať s opatrnosťou u pacientov so závažným ochorením pečene v anamnéze, s klinicky potvrdeným aktívnym ochorením pečene, s nadmerným požívaním alkoholu alebo so zvýšeným ALT v sére (>2,5 krát ULN). Terapia Rebifom sa má ukončiť, pokiaľ sa objaví žltačka alebo iné klinické symptómy dysfunkcie pečene.

Rebif, ako aj iné interferóny beta, môže vyvolávať závažné poškodenie pečene vrátane akútneho zlyhania pečene (pozri časť 4.8). Väčšina prípadov závažného poškodenia pečene sa vyskytla počas prvých šiestich mesiacov liečby. Mechanizmus zriedkavej symptomatickej dysfunkcie pečene nie je známy. Žiadne špecifické rizikové faktory sa doposiaľ neidentifikovali.

Poruchy obličiek a močových ciest

Nefrotický syndróm

Počas liečby liekmi obsahujúcimi interferón beta boli hlásené prípady nefrotického syndrómu

s rôznymi základnými nefropatiami vrátane kolabujúcej fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy (FSGS), nefropatie s minimálnymi zmenami (MCD), membránovo-proliferatívnej glomerulonefritídy (MPGN) a membránovej glomerulopatie (MGN). Udalosti boli hlásené v rôznych obdobiach liečby liekmi obsahujúcimi interferón beta a môžu sa vyskytnúť po niekoľkých rokoch liečby interferónom beta. Odporúča sa pravidelné sledovanie prvých prejavov alebo príznakov, napr. edému, proteinúrie a poruchy funkcie obličiek, predovšetkým u pacientov so zvýšeným rizikom ochorenia obličiek.

Vyžaduje sa okamžitá liečba nefrotického syndrómu a zváženie ukončenia liečby Rebifom.

Laboratórne abnormality

S používaním interferónov sa spájajú laboratórne abnormality. Ich celková incidencia je mierne vyššia u Rebifu 44 než u Rebifu 22 mikrogramov. Preto okrem laboratórnych testov, ktoré sa zvyčajne vyžadujú pri monitoringu pacientov so sklerózou multiplex, monitoringu pečeňových enzýmov sa odporúča aj vyšetrenie celkového a diferenciálneho krvného obrazu a počtu trombocytov v pravidelných intervaloch (v 1., 3. a 6. mesiaci) po začatí liečby Rebifom a potom pravidelne pri absencii klinických príznakov. Mali by byť častejšie, ak sa liečba začne Rebifom 44 mikrogramov.

Ochorenia štítnej žľazy

U pacientov, ktorí sa liečia Rebifom sa niekedy môžu vyvinúť nové alebo zhoršiť existujúce abnormality štítnej žľazy. Na úvod liečby sa odporúčajú funkčné testy štítnej žľazy a v prípade výskytu abnormalít opakovať každých 6-12 mesiacov po začiatku liečby. Ak sú na úvod liečby testy normálne, rutinné testovanie sa nevyžaduje, ale má sa vykonať, ak sa objavia klinické nálezy dysfunkcie štítnej žľazy (pozri časť 4.8).

Závažné zlyhanie obličiek alebo pečene a závažná myelosupresia

Opatrný postup a starostlivý monitoring je potrebný ak sa interferón beta-1a podáva pacientom so závažným zlyhaním obličiek a pečene a pacientom so závažnou myelosupresiou.

Neutralizujúce protilátky

Môže dôjsť k tvorbe sérových neutralizujúcich protilátok proti interferónu beta-1a. Presný výskyt protilátok nie je doposiaľ jasný. Klinické údaje svedčia o tom, že približne 13 až 14% pacientov začne po 24. až do 48. mesiaca liečby Rebifom 44 mikrogramov vytvárať trvalé sérové protilátky proti interferónu beta-1a. Prítomnosť protilátok ukázala, že zoslabujú farmakodynamickú odpoveď interferónu beta-1a (beta-2 mikroglobulínu a neopterínu). Hoci klinický význam indukcie protilátok nie je úplne objasnený, vznik neutralizujúcich protilátok sa spája so znížením účinnosti klinických

a NMR parametrov. Ak je pacientova odpoveď na liečbu Rebifom slabá a má prítomné neutralizujúce protilátky, ošetrujúci lekár musí prehodnotiť pomer rizika k benefitu pri pokračovaní terapie Rebifom.

Používanie rôznych metodík na detekciu protilátok v sére a rozdielne definície, čo je pozitivita protilátok, obmedzujú možnosť porovnávať antigenicitu rôznych preparátov.

Iné formy sklerózy multiplex

Od hospitalizovaných pacientov so sklerózou multiplex sú dostupné iba nepatrné údaje bezpečnosti a účinnosti. Rebif sa doposiaľ neskúmal u pacientov s primárnou progresívnou sklerózou multiplex, a preto sa nemá používať u týchto pacientov.

Pomocné látky

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Benzylalkohol

Tento liek obsahuje benzylalkohol. Benzylalkohol môže spôsobiť alergické reakcie.

U pacientov vo veku menej ako 3 roky sledujte respiračné príznaky.

Tehotné alebo dojčiace pacientky poučte o možnom riziku pomocnej látky benzylalkoholu, ktorá sa časom môže akumulovať a spôsobiť metabolickú acidózu. U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek používajte opatrne kvôli možnému riziku pomocnej látky benzylalkoholu, ktorá sa časom môže akumulovať a spôsobiť metabolickú acidózu.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s interferónom beta-1a u ľudí.

O interferónoch sa uvádza, že znižujú aktivitu enzýmov závislých od hepatálneho cytochrómu P450 u ľudí a zvierat. Opatrnosť sa vyžaduje pri podávaní Rebifu v kombinácii s liekmi, ktoré majú úzky terapeutický index a ich klírens je vo veľkej miere závislý od hepatálneho systému cytochrómu P450, napr. antiepileptiká a niektoré triedy antidepresív.

Interakcie Rebifu s kortikosteroidmi alebo adrenokortikotropným hormónom (ACTH) sa systematicky neskúmali. Klinické štúdie poukazujú na to, že pacienti so sklerózou multiplex môžu počas relapsov dostávať Rebif a kortikosteroidy alebo ACTH.

Gravidita

Veľké množstvo údajov získaných (viac ako 1 000 ukončených gravidít) z registrov gravidít

a skúseností po uvedení lieku na trh nepoukazujú na zvýšené riziko závažných vrodených anomálií po expozícii interferónom beta pred počatím alebo po takejto expozícii počas prvého trimestra gravidity. Trvanie expozície počas prvého trimestra je však neisté, pretože údaje boli zhromaždené, keď bolo použitie interferónu beta počas gravidity kontraindikované a liečba bola pri zistení a/alebo potvrdení gravidity pravdepodobne prerušená. Skúsenosti s expozíciou počas druhého a tretieho trimestra sú veľmi obmedzené.

Na základe údajov získaných u zvierat (pozri časť 5.3) existuje potenciálne zvýšené riziko spontánneho potratu. Riziko spontánnych potratov u tehotných žien vystavených interferónu beta sa nedá na základe aktuálne dostupných údajov adekvátne vyhodnotiť, tieto údaje však zatiaľ nenaznačujú zvýšené riziko.

Rebif sa môže používať počas gravidity, ak je to klinicky indikované. Dojčenie

Dostupné obmedzené údaje o prechode interferónu beta-1a do ľudského mlieka spolu

s chemickými/fyziologickými vlastnosťami interferónu beta naznačujú, že množstvá interferónu beta-1a vylučované do ľudského mlieka sú zanedbateľné. Neočakávajú sa žiadne škodlivé účinky na dojčeného novorodenca/dojča.

Rebif sa môže používať počas laktácie. Fertilita

Účinky Rebifu na fertilitu sa neskúmali.

Nežiaduce účinky na centrálny nervový systém v súvislosti s používaním interferónu beta (napr. závraty) môžu ovplyvniť schopnosť pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

Súhrn bezpečnostného profilu

Najvyšší výskyt nežiaducich reakcií spájaných s liečbou Rebifom súvisí so syndrómom podobným chrípke. Príznaky podobné chrípke sú spravidla najvýraznejšie na začiatku liečby a ich frekvencia klesá s pokračovaním liečby. Približne 70% pacientov liečených Rebifom môže počas prvých šiestich mesiacov po začiatku liečby očakávať výskyt syndrómu podobnému chrípke typický pre interferón. Približne 30% pacientov bude mať tiež výskyt reakcií v mieste vpichu injekcie, hlavne mierny zápal alebo sčervenanie. Časté sú tiež asymptomaticky zvýšené laboratórne parametre funkcie pečene

a znížený počet bielych krviniek.

Väčšina nežiaducich účinkov pozorovaných po interferóne beta-1a sú zvyčajne mierne a reverzibilné a dobre reagujú na zníženia dávky. V prípade závažných alebo pretrvávajúcich nežiaducich účinkov možno podľa uváženia lekára prechodne znížiť alebo prerušiť dávkovanie Rebifu.

Zoznam nežiaducich reakcií

Uvedené nežiaduce reakcie boli zistené z klinických štúdií, ako aj z hlásení po uvedení na trh (hviezdička [*] označuje nežiaduce reakcie zistené počas sledovania po uvedení na trh). Nasledujúce definície sa týkajú terminológie frekvencií výskytu používanej v texte nižšie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáma frekvencia (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: Neutropénia, lymfopénia, leukopénia, trombocytopénia, anémia.

Zriedkavé: Trombotická mikroangiopatia vrátane trombotickej trombocytopenickej purpury/hemolyticko-uremického syndrómu* (označenie skupiny pre lieky obsahujúce interferón beta; pozri časť 4.4), pancytopénia*.

Poruchy endokrinného systému

Menej časté: Dysfunkcia štítnej žľazy, často sa prejavujúca ako hypotyroidizmus alebo hypertyroidizmus.

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé: Anafylaktické reakcie*.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Veľmi časté: Asymptomatické zvýšenie transamináz. Časté: Závažné zvýšenie hodnôt transamináz.

Menej časté: Hepatitída so žltačkou alebo bez nej*.

Zriedkavé: Zlyhanie pečene* (pozri časť 4.4), autoimunitná hepatitída*.

Psychické poruchy

Časté: Depresia, nespavosť.

Zriedkavé: Pokus o samovraždu*.

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: Bolesť hlavy.

Menej časté: Záchvaty*.

Neznáma frekvencia: Prechodné neurologické symptómy (napr. hypoestézia, svalové spazmy, parestézia, ťažkosti s chôdzou, stuhnutosť svalov), ktoré sa môžu podobať na exacerbácie sklerózy multiplex*.

Poruchy oka

Menej časté: Cievne poruchy sietnice (napr. retinopatia, biele a sivé opacity v sietnici (cotton wool spots), obštrukcia retinálnej artérie alebo žily)* .

Poruchy ciev

Menej časté: Tromboembolické príhody*.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: Dyspnoe*.

Neznáma frekvencia: Pľúcna arteriálna hypertenzia* (označenie triedy pre lieky obsahujúce interferón je uvedené ďalej pod nadpisom Pľúcna arteriálna hypertenzia).

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: Hnačka, vracanie, nauzea.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: Svrbenie, vyrážka, erytematózna vyrážka, makulopapulárna vyrážka, alopécia*.

Menej časté: Urtikária*.

Zriedkavé: Quinckeho edém (angioedém)*, multiformný erytém*, kožné reakcie podobné multiformnému erytému*, Stevensov-Johnsonov syndróm*.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: Myalgia, artralgia.

Zriedkavé: Lupus erythematosus vyvolaný liekom*.

Poruchy obličiek a močových ciest

Zriedkavé: Nefrotický syndróm*, glomeruloskleróza* (pozri časť 4.4).

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: Zápal v mieste podania injekcie, reakcia v mieste podania injekcie, príznaky podobné chrípke.

Časté: Bolesť v mieste podania injekcie, únava, zimnica, horúčka.

Menej časté: Nekróza v mieste podania injekcie, zatvrdnutie v mieste podania injekcie, absces v mieste podania injekcie, infekcia v mieste podania injekcie*, zvýšené potenie*.

Zriedkavé: Celulitída v mieste podania injekcie*.

Neznáma frekvencia: Panikulitída (s výskytom v mieste vpichu injekcie). Pediatrická populácia

U detí ani dospievajúcich sa nevykonali žiadne formálne klinické skúšania ani farmakokinetické štúdie. Obmedzené údaje o bezpečnosti naznačujú, že bezpečnostný profil u detí a dospievajúcich (vo veku od 2 do 17 rokov) dostávajúcich Rebif 22 mikrogramov alebo 44 mikrogramov trikrát týždenne je podobný tomu, ktorý sa pozoruje u dospelých.

Účinky tejto triedy liekov

Podávanie interferónov sa spája s anorexiou, závratom, úzkosťou, arytmiami, vazodilatáciou

a palpitáciou, menorágiou a metrorágiou.

Počas liečby s interferónom beta sa môže objaviť zvýšená tvorba protilátok. Pľúcna arteriálna hypertenzia

Pri používaní liekov obsahujúcich interferón beta boli hlásené prípady pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH). Udalosti boli hlásené v rôznych časových bodoch až do niekoľkých rokov po začatí liečby interferónom beta.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

V prípade predávkovania sa majú pacienti hospitalizovať na pozorovanie a majú dostať vhodnú podpornú liečbu.