Liek Yescarta je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s difúznym veľkobunkovým lymfómom B-pôvodu (DLBCL) a lymfómom B-pôvodu vysokého stupňa (HGBL), ktorý recidivuje do 12 mesiacov od ukončenia chemoimunoterapie prvej línie alebo je na ňu refraktérny.

Liek Yescarta je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym (r/r) DLBCL a primárnym mediastinálnym veľkobunkovým lymfómom B-pôvodu (PMBCL) po dvoch alebo viacerých líniách systémovej liečby.

Liek Yescarta je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s r/r folikulárnym lymfómom (FL) po troch alebo viacerých líniách systémovej liečby.

Yescarta musí byť podávaná v špecializovanom centre lekárom, ktorý má skúsenosti s liečbou hematologických malignít a je vyškolený na podávanie a liečbu pacientov týmto liekom.

V prípade výskytu syndrómu uvoľnenia cytokínov (cytokine release syndrome, CRS) musí byť pred podaním infúzie k dispozícii najmenej 1 dávka tocilizumabu a vybavenie pre núdzové situácie.

Špecializované centrum pre liečbu musí mať prístup k ďalším dávkam tocilizumabu do 8 hodín od každej predchádzajúcej dávky. Vo výnimočnom prípade, keď je tocilizumab nedostupný z dôvodu nedostatku, ktorý je uvedený v katalógu nedostatkových liekov Európskej agentúry pre lieky, musia byť pred podaním infúzie k dispozícii vhodné alternatívne opatrenia na liečbu CRS namiesto tocilizumabu.

Dávkovanie

Liek Yescarta je určený na autológne použitie (pozri časť 4.4).

Liečba pozostáva z jednej dávky na infúziu s obsahom infúznej disperzie CAR-pozitívnych životaschopných T buniek v jednom infúznom vaku. Cieľová dávka je 2 × 10⁶ CAR-pozitívnych životaschopných T buniek na kg telesnej hmotnosti (v rozsahu 1 × 10⁶ – 2 × 10⁶ buniek/kg)

s maximálne 2 × 10⁸ CAR-pozitívnych životaschopných T buniek v prípade pacientov s hmotnosťou

100 kg a vyššou).

Pred začatím režimu lymfodeplécie sa musí potvrdiť dostupnosť lieku Yescarta (t. j. dátum dostupnosti lieku na expedíciu).

Pred liečbou (lymfodeplečná chemoterapia)

• režim lymfodeplečnej chemoterapie zložený z cyklofosfamidu 500 mg/m² intravenózne a fludarabínu 30 mg/m² intravenózne musí byť podaný pred infúziou lieku Yescarta. Odporúčané dni sú 5., 4. a 3. deň pred infúziou lieku Yescarta.

  Premedikácia

• odporúča sa premedikácia podaním paracetamolu 500 – 1 000 mg perorálne a difenhydramín 12,5 až 25 mg intravenózne alebo perorálne, alebo ekvivalentnými liekmi podanými približne 1 hodinu pred infúziou lieku Yescarta, aby sa znížila možnosť reakcie na infúziu,

• profylaktické používanie systémových kortikosteroidov sa rutinne neodporúča (pozri časť 4.5). Profylaktické používanie systémových kortikosteroidov sa môže zvážiť u pacientov so zvýšeným rizikom závažných imunitne sprostredkovaných nežiaducich reakcií, ak potenciálny prínos preváži riziko a je to v súlade s postupmi zdravotníckeho zariadenia a/alebo národnými alebo európskymi/medzinárodnými klinickými odporúčaniami.

  Monitorovanie

• počas prvých 7 dní po infúzii musia byť pacienti denne monitorovaní z hľadiska prejavov

  a príznakov potenciálneho CRS, neurologických udalostí a iných toxicít. Lekári môžu zvážiť hospitalizáciu počas prvých 7 dní alebo pri prvých prejavoch alebo príznakoch CRS a/alebo neurologických udalostiach,

• po prvých 7 dňoch po podaní infúzie má byť pacient monitorovaný podľa uváženia lekára najmenej ďalších 7 dní,

• pacienti musia zostať v blízkosti špecializovaného centra pre liečbu alebo primerane vyškoleného zdravotníckeho zariadenia najmenej 2 týždne po infúzii.

  Osobitné skupiny

  Pacienti s infekciou spôsobenou vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV),vírusom hepatitídy B (HBV)

  a vírusom hepatitídy C (HCV)

  K dispozícii sú obmedzené klinické skúsenosti u pacientov s aktívnou infekciou spôsobenou vírusmi HIV, HBV alebo HCV.

  Starší pacienti

  U pacientov ≥ 65 rokov nie je potrebná úprava dávky.

  Pediatrická populácia

  Bezpečnosť a účinnosť lieku Yescarta u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

  Spôsob podávania

  Liek Yescarta sa podáva formou intravenóznej infúzie.

  Liek Yescarta nesmie byť ožiarený. Nesmie sa používať leukodeplečný filter.

  Pred podaním sa musí potvrdiť, že totožnosť pacienta sa zhoduje so špecifickými informáciami

  o pacientovi na infúznom vaku a kazete s liekom Yescarta..

  Podávanie

• nesmie sa používať leukodeplečný filter,

• pred infúziou a počas monitorovacieho obdobia musí byť k dispozícii tocilizumab a núdzové vybavenie. Vo výnimočnom prípade, keď je tocilizumab nedostupný z dôvodu nedostatku, ktorý je uvedený v katalógu nedostatkových liekov Európskej agentúry pre lieky, musia byť pred podaním infúzie k dispozícii vhodné alternatívne opatrenia na liečbu CRS namiesto tocilizumabu,

• liek Yescarta je určený iba na autológne použitie. Musí sa potvrdiť, že totožnosť pacienta sa zhoduje s identifikačnými údajmi pacienta uvedenými na infúznom vaku s liekom Yescarta,

• po naplnení hadičky sa musí podať infúziou celý obsah infúzneho vaku s liekom Yescarta do 30 minút použitím gravitačnej infúzie alebo peristaltickej pumpy.

  Podrobné pokyny týkajúce sa prípravy, podania, opatrení v prípade náhodného vystavenia sa lieku a likvidácie lieku Yescarta, pozri časť 6.6.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo na gentamicín (možné stopové rezíduum).

Zohľadniť sa musia kontraindikácie lymfodeplečnej chemoterapie.

Sledovateľnosť

Musia sa dodržiavať požiadavky na (do)sledovateľnosť bunkových liekov na inovatívnu liečbu. Na zaistenie (do)sledovateľnosti sa názov lieku, číslo šarže a meno liečeného pacienta musia uchovávať po dobu 30 rokov od dátumu exspirácie lieku.

Autológne použitie

Liek Yescarta je určený iba na autológne použitie a za žiadnych okolností sa nesmie podávať iným pacientom. Pred podaním infúzie sa musí totožnosť pacienta zhodovať s identifikačnými údajmi pacienta uvedenými na infúznom vaku a kazete pre liek Yescarta. Liek Yescarta sa nesmie podať, ak informácie na infúznom vaku a štítku kazety špecifické pre pacienta nezodpovedajú totožnosti pacienta.

Všeobecné

Musia sa vziať na vedomie upozornenia a opatrenia týkajúce sa lymfodeplečnej chemoterapie. Dôvody na odklad liečby

Vzhľadom na riziká súvisiace s liečbou liekom Yescarta sa musí infúzia oddialiť, ak sa u pacienta vyskytne niektorý z nasledujúcich stavov:

• pretrvávajúce závažné nežiaduce reakcie (najmä pľúcne reakcie, kardiovaskulárne reakcie alebo hypotenzia) vrátane závažných nežiaducich reakcií z predchádzajúcich chemoterapií,

• aktívna nekontrolovaná infekcia,

• aktívna reakcia štep proti hostiteľovi (GvHD).

V niektorých prípadoch sa môže liečba po podaní režimu lymfodeplečnej chemoterapie oddialiť. Ak sa podanie infúzie oddiali o viac ako 2 týždne po absolvovaní lymfodeplečnej chemoterapie pacientom, režim lymfodeplečnej chemoterapie sa musí podať znova (pozri časť 4.2).

Monitorovanie po infúzii

Počas prvých 7 dní po infúzii musia byť pacienti denne monitorovaní z hľadiska prejavov a príznakov potenciálneho CRS, neurologických udalostí a iných toxicít. Lekári môžu zvážiť hospitalizáciu počas prvých 7 dní alebo pri prvých prejavoch alebo príznakoch CRS a/alebo pri neurologických udalostiach. Po prvých 7 dňoch po podaní infúzie je pacient monitorovaný podľa uváženia lekára najmenej ďalších 7 dní. Pacienti a opatrovatelia musia byť informovaní o možnom neskorom nástupe CRS alebo neurologických udalostí a poučení, aby v prípade akýchkoľvek prejavov alebo príznakov CRS alebo neurologických udalostí okamžite vyhľadali lekársku pomoc.

Pacienti musia ostať v blízkosti špecializovaného centra pre liečbu alebo primerane vyškoleného zdravotníckeho zariadenia najmenej 2 týždne po podaní infúzie a okamžite vyhľadať lekársku pomoc, ak sa u nich vyskytnú prejavy alebo príznaky CRS alebo neurologické nežiaduce reakcie. Ak sa monitorovanie pacientov po podaní infúzie uskutočňuje v inom ako špecializovanom centre pre liečbu, musí toto zariadenie spĺňať rovnaké požiadavky ako špecializované centrum pre liečbu, pokiaľ ide

o dostupnosť núdzového vybavenia a tocilizumabu. Vitálne funkcie a funkcie orgánov sa musia monitorovať v závislosti od závažnosti reakcie.

Prenos infekčných agensov

Hoci sa liek Yescarta testuje na sterilitu a mykoplazmy, existuje riziko prenosu infekčných agensov.

Zdravotnícki pracovníci, ktorí podávajú liek Yescarta, musia preto po liečbe sledovať, či sa

u pacientov nevyskytnú prejavy a príznaky infekcií, a v prípade potreby začať vhodnú liečbu.

Sérologické testovanie

Pred odberom buniek na výrobu lieku Yescarta sa musí vykonať skríning na HBV, HCV a HIV (pozri časť 4.2).

Darovanie krvi, orgánov, tkanív a buniek

Pacienti liečení liekom Yescarta nesmú darovať krv, orgány, tkanivá ani bunky na transplantáciu. Súbežné ochorenie

Pacienti s aktívnou poruchou centrálneho nervového systému (CNS) alebo s nedostatočnou renálnou, hepatálnou, pulmonálnou alebo srdcovou funkciou budú pravdepodobne náchylnejší na následky nežiaducich reakcií opísaných nižšie a vyžadujú mimoriadnu pozornosť.

Primárny lymfóm CNS

Nie sú žiadne skúsenosti s používaním lieku Yescarta u pacientov s primárnym lymfómom CNS. Pomer prínosu a rizika lieku Yescarta v tejto populácii preto nebol stanovený.

Syndróm uvoľnenia cytokínov

Takmer u všetkých pacientov sa vyskytol určitý stupeň CRS. Závažný CRS vrátane život ohrozujúcich a fatálnych reakcií sa veľmi často pozoroval v prípade lieku Yescarta s časom do nástupu od 1 do 12 dní v štúdii ZUMA-1 a ZUMA-7 a od 1 do 11 dní v štúdii ZUMA-5 (pozri časť 4.8). Diagnostikovanie CRS vyžaduje vylúčenie alternatívnych príčin systémovej zápalovej odpovede vrátane infekcie.

Liečba syndrómu uvoľnenia cytokínov súvisiaceho s liekom Yescarta

Pred podaním infúzie lieku Yescarta musí byť na pracovisku k dispozícii na podanie aspoň 1 dávka tocilizumabu, inhibítora receptora interleukínu-6 (IL-6), na pacienta. Špecializované centrum pre liečbu musí mať prístup k ďalšej dávke tocilizumabu do 8 hodín od každej predchádzajúcej dávky. Ak sa monitorovanie pacientov po podaní infúzie uskutočňuje v primerane vyškolenom zdravotníckom zariadení, musí tiež spĺňať rovnaké požiadavky týkajúce sa dostupnosti tocilizumabu. Vo výnimočnom prípade, keď je tocilizumab nedostupný z dôvodu nedostatku, ktorý je uvedený v katalógu nedostatkových liekov Európskej agentúry pre lieky, musí mať centrum pre liečbu/zdravotnícke zariadenie prístup k vhodným alternatívnym opatreniam na liečbu CRS namiesto tocilizumabu.

Liečba pacientov sa má zahájiť na základe klinického stavu pacienta a v súlade s platnými postupmi zdravotníckeho zariadenia a/alebo národnými alebo európskymi/medzinárodnými klinickými odporúčaniami. Lekárom sa odporúča, aby pri rozhodovaní o liečbe postupovali v súlade s týmito štandardmi.

Liek Yescarta sa nesmie podávať pacientom s aktívnymi infekciami alebo so zápalovým ochorením, kým tieto stavy neodznejú.

Je známe, že CRS súvisí s dysfunkciou cieľových orgánov (napr. pečeňovou, obličkovou, srdcovou a pľúcnou). Okrem toho môže pri CRS dôjsť k zhoršeniu existujúcich patologických stavov orgánov. Pacienti s medicínsky významnou dysfunkciou srdca sa musia liečiť podľa noriem intenzívnej starostlivosti a je potrebné zvážiť určité opatrenia, napríklad echokardiografia.

U pacientov so závažným alebo nereagujúcim CRS je potrebné zvážiť vyšetrenie na hemofagocytujúcu lymfohistiocytózu/syndróm aktivovaných makrofágov (haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS). HLH/MAS sa má liečiť podľa postupov zdravotníckeho zariadenia a/alebo národných alebo európskych/medzinárodných klinických odporúčaní.

Liek Yescarta po podaní tocilizumabu a kortikosteroidov naďalej expanduje a pretrváva. Na liečbu CRS súvisiaceho s liekom Yescarta sa neodporúča použiť antagonistov tumor nekrotizujúceho faktora (TNF).

Neurologické nežiaduce reakcie

U pacientov liečených liekom Yescarta boli veľmi často pozorované závažné neurologické nežiaduce reakcie, známe tiež ako syndróm neurotoxicity spojený s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo fatálne. Medián času do nástupu bol 6 dní (rozmedzie: 1 až 133 dní) v štúdiách ZUMA-1 a ZUMA-7 a 7 dní (rozmedzie: 1 až 177 dní) v štúdii ZUMA-5 po infúzii lieku Yescarta (pozri časť 4.8). U pacientov s anamnézou porúch CNS, ako sú záchvaty alebo cerebrovaskulárna ischémia, môže existovať zvýšené riziko. U pacientov liečených liekom Yescarta boli hlásené smrteľné a závažné prípady edému mozgu, pričom väčšina prípadov sa vyskytla

u pacientov s ICANS. Riziko edému mozgu môže byť vyššie u pacientov s PMBCL (pozri časť 4.8).

Liečba pacientov sa má zahájiť na základe klinického stavu pacienta a v súlade s platnými postupmi zdravotníckeho zariadenia a/alebo národnými alebo európskymi/medzinárodnými klinickými odporúčaniami. Lekárom sa odporúča, aby pri rozhodovaní o liečbe postupovali v súlade s týmito štandardmi.

Infekcie a febrilná neutropénia

V súvislosti s liekom Yescarta boli veľmi často pozorované závažné infekcie (pozri časť 4.8). U imunosuprimovaných pacientov boli hlásené život ohrozujúce a smrteľné oportúnne infekcie vrátane rozptýlených mykotických infekcií.

Pacienti musia byť sledovaní z hľadiska prejavov a príznakov infekcie pred, počas a po infúzii lieku Yescarta a liečení podľa potreby. Profylaktické antimikrobiálne lieky sa majú podávať podľa štandardných inštitucionálnych usmernení.

U pacientov sa po infúzii lieku Yescarta pozorovala febrilná neutropénia (pozri časť 4.8), ktorá sa môže vyskytovať súbežne s CRS. V prípade febrilnej neutropénie je potrebné zvážiť možnosť infekcie a liečiť ju širokospektrálnymi antibiotikami, tekutinami a inou podpornou starostlivosťou, ako je lekársky indikované.

Reaktivácia vírusu

U pacientov liečených liekmi cielenými proti B-bunkám sa môže vyskytnúť reaktivácia HBV, čo v niektorých prípadoch vedie k fulminantnej hepatitíde, zlyhaniu pečene a smrti.

U pacientov liečených liekom Yescarta, ktorí boli predtým liečení aj inými imunosupresívnymi liekmi, bola hlásená reaktivácia vírusu Johna Cunninghama (JC), ktorá viedla k progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML). Boli hlásené prípady s fatálnymi následkami. U imunosuprimovaných pacientov s novým nástupom alebo zhoršením neurologických príznakov je potrebné zvážiť možnosť PML a vykonať príslušné diagnostické vyšetrenia.

Boli hlásené ďalšie život ohrozujúce a smrteľné prípady vírusovej reaktivácie HHV-6. Dlhotrvajúce cytopénie

Pacienti môžu po lymfodeplečnej chemoterapii a infúzii lieku Yescarta niekoľko týždňov vykazovať cytopénie, ktoré sa musia liečiť podľa štandardných usmernení. Dlhotrvajúce cytopénie 3. alebo vyššieho stupňa sa po infúzii lieku Yescarta vyskytovali veľmi často a zahŕňali trombocytopéniu, neutropéniu a anémiu. Po infúzii lieku Yescarta sa musí monitorovať krvný obraz pacienta.

Hypogamaglobulinémia

U pacientov, ktorí sú liečení liekom Yescarta, sa môže vyskytnúť aplázia B-buniek vedúca

k hypogamaglobulinémii (pozri časť 4.8). Hypogamaglobulinémia predisponuje pacientov na infekcie. Po liečbe liekom Yescarta sa majú monitorovať hladiny imunoglobulínu a kontrolovať pomocou preventívnych opatrení proti infekcii, antibiotickej profylaxie a substitúciou imunoglobulínov

v prípade rekurentných infekcií, pričom sa musí postupovať podľa štandardných usmernení. Reakcie z precitlivenosti

Pri infúzii lieku Yescarta sa môžu vyskytnúť alergické reakcie. Závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie môžu byť spôsobené DMSO alebo reziduálnym gentamycínom v lieku Yescarta.

Sekundárne malignity, vrátane malignít T-bunkového a myeloidného pôvodu

U pacientov liečených liekom Yescarta môžu vzniknúť sekundárne malignity. Po liečbe hematologických malignít CAR T-bunkovou liečbou zacielenou proti BCMA alebo CD19, vrátane lieku Yescarta, boli hlásené T-bunkové malignity. T-bunkové malignity, vrátane CAR-pozitívnych malignít boli hlásené v priebehu niekoľkých týždňov až niekoľkých rokov po podaní priamej CAR T-bunkovej liečby zacielenej proti CD19 alebo BCMA. Vyskytli sa smrteľné prípady. V prípade, že sa vyskytne sekundárna malignita T-bunkového pôvodu, je potrebné obrátiť sa na spoločnosť, aby ste získali pokyny týkajúce sa odberu vzoriek od pacienta na testovanie.

U pacientov sa po liečbe liekom Yescarta vyskytli myelodysplastický syndróm a akútna myeloidná leukémia vrátane prípadov s fatálnymi následkami.

Pacientov je potrebné monitorovať počas celého života z hľadiska sekundárnych malignít. Syndróm nádorového rozpadu (TLS)

Občas sa pozoroval TLS, ktorý môže byť závažný. Na minimalizovanie rizika TLS je potrebné, aby pacienti so zvýšenou hladinou kyseliny močovej alebo s vysokou nádorovou záťažou dostali pred infúziou lieku Yescarta alopurinol alebo alternatívnu profylaxiu. Musia byť monitorované prejavy a príznaky TLS a udalosti sa musia liečiť podľa usmernení pre štandardnú starostlivosť.

CD19-negatívne ochorenie

Skúsenosti s liekom Yescarta u pacientov vystavených predchádzajúcej liečbe cielenej proti CD19 sú obmedzené. Yescarta sa neodporúča, ak pacient relaboval pri CD19-negatívnom ochorení po predchádzajúcej liečbe s použitím anti-CD19.

Údaje o CD19-negatívnych pacientoch liečených liekom Yescarta sú obmedzené a je možné, že CD19-negatívni pacienti môžu mať v porovnaní s CD19-pozitívnymi pacientmi menší prínos z liečby. Pacienti s imunohistochemicky zisteným negatívnym stavom CD19 však môžu stále exprimovať CD19 a preukázalo sa, že liečba liekom Yescarta je pre nich prínosom. Je potrebné zvážiť potenciálne riziká a prínosy spojené s liečbou CD19-negatívnych pacientov liekom Yescarta.

Dlhodobé sledovanie

Očakáva sa, že pacienti budú zaradení do registra na lepšie porozumenie dlhodobej bezpečnosti a účinnosti lieku Yescarta.

Pomocné látky (sodík)

Tento liek obsahuje 300 mg sodíka na infúzny vak, čo zodpovedá 15 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

S liekom Yescarta sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie.

Profylaktické použitie systémových kortikosteroidov môže narúšať účinok lieku Yescarta, a preto sa pred podaním infúzie rutinne neodporúča (pozri časť 4.2).

Živé očkovacie látky

Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými očkovacími látkami počas liečby liekom Yescarta alebo po nej sa neskúmala. Ako preventívne opatrenie sa neodporúča očkovať živými očkovacími látkami najmenej 6 týždňov pred začiatkom lymfodeplečnej chemoterapie, počas liečby liekom Yescarta a do zotavenia imunitného systému po liečbe.

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Pred začiatkom liečby liekom Yescarta sa musí overiť stav gravidity u žien vo fertilnom veku.

Informácie o potrebe účinnej antikoncepcie u pacientov, ktorí dostávajú lymfodeplečnú chemoterapiu, nájdete v informáciách o predpisovaní lymfodeplečnej chemoterapie.

K dispozícii nie sú dostatočné údaje o expozícii, aby mohlo byť vydané odporúčanie týkajúce sa trvania antikoncepcie po liečbe liekom Yescarta.

Gravidita

K dispozícii nie sú údaje o použití lieku Yescarta u gravidných žien. S liekom Yescarta sa neuskutočnili žiadne štúdie reprodukčnej a vývinovej toxicity na zvieratách na posúdenie toho, či liek môže spôsobiť poškodenie plodu pri podávaní gravidnej žene (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či má liek Yescarta potenciál prechádzať do plodu. Ak transdukované bunky prejdú cez placentu, na základe mechanizmu účinku môžu spôsobiť fetálnu toxicitu vrátane lymfocytopénie B-lymfocytov. Liek Yescarta sa preto neodporúča u žien, ktoré sú gravidné ani u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. Gravidné ženy musia byť informované o potenciálnych rizikách pre plod. Gravidita po liečbe liekom Yescarta sa musí konzultovať s ošetrujúcim lekárom.

Musí sa zvážiť vyhodnotenie hladiny imunoglobulínov a B-buniek u novorodencov matiek liečených liekom Yescarta.

Dojčenie

Nie je známe, či sa liek Yescarta vylučuje do ľudského mlieka alebo sa prenáša na dojčené dieťa. Riziko pre dojčené dieťa nemožno vylúčiť. Dojčiace ženy musia byť poučené o potenciálnom riziku pre dojčené dieťa. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu liekom Yescarta sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o účinku lieku Yescarta na fertilitu. Účinky na fertilitu mužov a žien sa v štúdiách na zvieratách nehodnotili.

Liek Yescarta má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Vzhľadom na potenciál neurologických udalostí, vrátane zmeneného duševného stavu alebo záchvatov sa musia pacienti vyhnúť vedeniu vozidiel alebo obsluhe ťažkých alebo potenciálne nebezpečných strojov minimálne 4 týždne po infúzii, alebo kým úplne neodznejú neurologické nežiaduce reakcie.

Súhrn bezpečnostného profilu

Údaje o bezpečnosti opísané v tejto časti pochádzajú od celkovo 397 dospelých pacientov liečených liekom Yescarta v troch multicentrických hlavných klinických štúdiách (ZUMA-1, ZUMA-5

a ZUMA-7) a zo skúseností po uvedení lieku na trh. Nežiaduce reakcie sú nežiaduce udalosti

z pivotných klinických štúdií a zo skúseností po uvedení lieku na trh, ktoré boli z lekárskeho hľadiska vyhodnotené ako odôvodnene pripísané axikabtagén-ciloleucelu.

Recidivujúci alebo refraktérny DLBCL, PMBCL a DLBCL pôvodom z folikulárneho lymfómu po dvoch alebo viacerých líniách systémovej liečby

Údaje o bezpečnosti zo štúdie ZUMA-1 odzrkadľujú expozíciu lieku Yescarta v štúdii fázy 1/2,

v ktorej dostávalo 108 pacientov CAR-pozitívne T-bunky v odporúčanej dávke vypočítanej na základe telesnej hmotnosti. Opísané údaje pochádzajú z analýzy 54-mesačného sledovania, pričom skutočná stredná doba sledovania bola 23,5 mesiaca (rozsah: 0,3 až 68,2 mesiaca).

Najvýznamnejšie a najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie boli CRS (93 %), encefalopatia (60 %) a infekcie (40 %).

Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 51 % pacientov. Najčastejšie (≥ 5 %) závažné nežiaduce reakcie zahŕňali encefalopatiu (22 %), nešpecifikované patogénne infekcie (15 %), bakteriálne infekcie (6 %), vírusové infekcie (6 %), febrilnú neutropéniu (5 %) a horúčku (5 %).

Najčastejšie (≥ 5 %) nehematologické nežiaduce reakcie 3. a vyššieho stupňa zahŕňali encefalopatiu (31 %), nešpecifikované patogénne infekcie (19 %), CRS (11 %), bakteriálnu infekciu (9 %), delírium (6 %), hypertenziu (6 %), hypotenziu (6 %), zvýšenú hladinu transamináz (6 %) a vírusovú infekciu (6 %). Najčastejšie hematologické nežiaduce reakcie 3. alebo vyššieho stupňa zahŕňali lymfopéniu (99 %), leukopéniu (96 %), neutropéniu (94 %), anémiu (65 %) a trombocytopéniu (56 %).

DLBCL a HGBL, ktoré recidivujú do 12 mesiacov od ukončenia chemoimunoterapie prvej línie alebo sú na ňu refraktérne

Údaje o bezpečnosti zo štúdie ZUMA-7 odzrkadľujú expozíciu lieku Yescarta v štúdii fázy 3, v ktorej 170 pacientov dostalo CAR-pozitívne T-bunky na základe odporúčanej dávky závislej od telesnej hmotnosti. Opísané údaje pochádzajú z analýzy, pričom skutočná stredná doba trvania sledovania bola 23,2 mesiaca (rozsah: 1,5 až 41,3 mesiaca).

Najvýznamnejšími a najčastejšie sa vyskytujúcimi nežiaducimi reakciami boli CRS (92 %), encefalopatia (49 %) a infekcie (45 %).

Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 54 % pacientov. Medzi najčastejšie (≥ 5 %) závažné nežiaduce reakcie patrili CRS (17 %), encefalopatia (16 %), nešpecifikované patogénne infekcie (8 %), horúčka (6 %) a vírusová infekcia (5 %).

Najčastejšie (≥ 5 %) nehematologické nežiaduce reakcie 3. alebo vyššieho stupňa zahŕňali encefalopatiu (19 %), nešpecifikované patogénne infekcie (8 %), CRS (6 %) a bakteriálnu infekciu (5 %). Najčastejšie hematologické nežiaduce reakcie 3. alebo vyššieho stupňa zahŕňali lymfopéniu (99 %), leukopéniu (95 %), neutropéniu (94 %), anémiu (41 %) a trombocytopéniu (26 %).

Folikulárny lymfóm po troch alebo viacerých líniách systémovej liečby

Údaje o bezpečnosti zo štúdie ZUMA-5 odzrkadľujú expozíciu lieku Yescarta v štúdii fázy 2, v ktorej dostávalo 119 pacientov s recidivujúcim/refraktérnym FL CAR-pozitívne T-bunky v odporúčanej dávke vypočítanej na základe telesnej hmotnosti. Opísané údaje pochádzajú z analýzy 24-mesačného

sledovania, pričom skutočná stredná doba trvania sledovania bola 25,9 mesiaca (rozsah: 0,3 až 44,3 mesiaca).

Najvýznamnejšie a najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie boli CRS (77 %), infekcie (59 %) a encefalopatia (47 %).

Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 45 % pacientov. Najčastejšie (≥ 5 %) závažné nežiaduce reakcie zahŕňali encefalopatiu (16 %), nešpecifikované patogénne infekcie (12 %), CRS (12 %) a bakteriálnu infekciu (5 %).

Najčastejšie (≥ 5 %) nehematologické nežiaduce reakcie 3. alebo vyššieho stupňa zahŕňali encefalopatiu (14 %), nešpecifikované patogénne infekcie (11 %), CRS (6 %) a bakteriálnu infekciu (5 %). Najčastejšie hematologické nežiaduce reakcie 3. alebo vyššieho stupňa zahŕňali lymfopéniu (99 %), leukopéniu (94 %), neutropéniu (92 %), trombocytopéniu (34 %) a anémiu (33 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie opísané v tejto časti boli identifikované u pacientov vystavených lieku Yescarta v štúdiách ZUMA-1 (n = 108), ZUMA-5 (n = 119) a ZUMA-7 (n = 170) a v hláseniach po uvedení lieku na trh. Tieto reakcie sú uvedené podľa triedy orgánového systému a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce liekové reakcie zistené pri použití lieku Yescarta

* Pri CRS bola hlásená hemofagocytujúca lymfohistiocytóza

** Hyperurikémia bola identifikovaná zo zlúčenej analýzy 227 dospelých pacientov liečených liekom Yescarta v štúdiách ZUMA-1 a ZUMA-5

*** Dysfágia bola hlásená v podmienkach neurologickej toxicity a encefalopatie

# Frekvencia na základe laboratórneho parametra 3. alebo vyššieho stupňa

## Väčšina prípadov edému mozgu sa vyskytla u pacientov s ICANS

1. Koagulopatia zahŕňa koagulopatiu, zníženú hladinu fibrinogénu v krvi, zvýšenú hladinu fibrinogénu v krvi, diseminovanú intravaskulárnu koaguláciu, hypofibrinogenémiu, zvýšenie medzinárodného normalizovaného pomeru, zníženie hladiny protrombínu, predĺženie protrombínového času

2. Znížená hladina imunoglobulínu zahŕňa zníženú hladinu imunoglobulínu G v krvi, hypogamaglobulinémiu

3. Znížená chuť do jedla zahŕňa zníženú chuť do jedla, hypofágiu

4. Dehydratácia zahŕňa dehydratáciu, hypovolémiu

5. Delírium zahŕňa delírium, agitáciu, delúziu, dezorientáciu, halucinácie, nepokoj

6. Afektívna porucha zahŕňa impulzívne správanie, zmenu nálady, depresiu, panický atak

7. Encefalopatia zahŕňa encefalopatiu, agrafiu, zmenený stav vedomia, amnéziu, afáziu, afóniu, apraxiu, kognitívnu poruchu, stav zmätenosti, zníženú úroveň vedomia, poruchu pozornosti, dyzartriu, dysgrafiu, dyskinézu, dyspraxiu, hypersomniu, syndróm neurotoxicity spojenej s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS), letargiu, leukoencefalopatiu, stratu vedomia, poruchu pamäti, poruchu psychiky, zmeny psychického stavu, metabolickú encefalopatiu, neurotoxicitu, pomalú reč, somnolenciu, poruchu reči, stupor, toxickú encefalopatiu

8. Tremor zahŕňa tremor, titubáciu hlavy

9. Bolesť hlavy zahŕňa bolesť hlavy, diskomfort v hlave, tenznú bolesť hlavy

10. Závraty zahŕňajú závraty, posturálne závraty, presynkopu, synkopu, vertigo

11. Ataxia zahŕňa ataxiu, poruchu rovnováhy, poruchu chôdze

12. Paralýza tváre zahŕňa paralýzu tváre, parézu tváre

13. Periférna neuropatia zahŕňa periférnu neuropatiu, alodýniu, cervikálnu radikulopatiu, hyperestéziu, hypoestéziu, lumbálnu radikulopatiu, parestéziu, periférnu senzorickú neuropatiu, obrnu peroneálneho nervu

14. Porucha videnia zahŕňa poruchu videnia, hemianopiu, rozmazané videnie, zníženú zrakovú ostrosť

15. Tachykardia zahŕňa tachykardiu, syndróm posturálnej ortostatickej tachykardie, sínusovú tachykardiu

16. Arytmia zahŕňa arytmiu, fibriláciu predsiení, flutter predsiení, atrioventrikulárny blok, bradykardiu, blok vetvy pravého zväzku, predĺžený QT interval na elektrokardiograme, extrasystoly, zvýšenú srdcovú frekvenciu, nepravidelnú srdcovú frekvenciu, sínusovú bradykardiu, supraventrikulárne extrasystoly, supraventrikulárnu tachykardiu, ventrikulárnu arytmiu, ventrikulárne extrasystoly, ventrikulárnu tachykardiu

17. Zlyhanie srdca zahŕňa zlyhanie srdca, akútne zlyhanie ľavej komory, zníženú ejekčnú frakciu, stresovú kardiomyopatiu

18. Hypotenzia zahŕňa hypotenziu, syndróm presakovania kapilár, diastolickú hypotenziu, hypoperfúziu, ortostatickú hypotenziu

19. Trombóza zahŕňa trombózu, trombózu axilárnych žíl, trombózu brachiocefalických žíl, hlbokú žilovú trombózu, oklúziu zariadenia, embóliu, trombózu jugulárnej žily, periférnu embóliu, periférnu ischémiu, pľúcnu embóliu, trombózu splenickej žily, trombózu v zariadení

20. Hemorágia zahŕňa závažné a potenciálne smrteľné krvácavé stavy, ako je gastrointestinálne krvácanie, pulmonálne krvácanie a intrakraniálne krvácanie

21. Kašeľ zahŕňa kašeľ, produktívny kašeľ, syndróm kašľa horných dýchacích ciest

22. Respiračné zlyhanie zahŕňa respiračné zlyhanie, akútne respiračné zlyhanie

23. Hypoxia zahŕňa hypoxiu, zníženú saturáciu kyslíkom

24. Dyspnoe zahŕňa dyspnoe, námahové dyspnoe

25. Zápal nosa zahŕňa alergickú rinitídu, rinoreu

26. Hnačka zahŕňa hnačku, kolitídu, enteritídu

27. Abdominálna bolesť zahŕňa abdominálnu bolesť, abdominálny diskomfort, bolesť v dolnej časti brucha, bolesť v hornej časti brucha, abdominálnu citlivosť, dyspepsiu, epigastrický diskomfort

28. Sucho v ústach zahŕňa sucho v ústach, suché pery

29. Zvýšená hladina transamináz zahŕňa zvýšenú hladinu transamináz, zvýšenú hladinu alanínaminotransferázy, zvýšenú hladinu aspartátaminotransferázy, zvýšenú hladinu pečeňových enzýmov, hypertransaminasémiu

30. Zvýšená hyperbilirubinémia zahŕňa hyperbilirubinémiu, zvýšenú hladinu bilirubínu v krvi

31. Vyrážka zahŕňa vyrážku, vyrážku v mieste aplikácie, dermatitídu, alergickú dermatitídu, bulóznu dermatitídu, erytém, pruritus, erytematóznu vyrážku, makulárnu vyrážku, makulárno-papulárnu vyrážku, pruritickú vyrážku, pustulóznu vyrážku, urtikáriu

32. Motorická dysfunkcia zahŕňa motorickú dysfunkciu, mimovoľné svalové kontrakcie, stuhnutosť svalov, svalové spazmy, svalovú spasticitu, napätie v svaloch, stuhnutosť svalov, svalové zášklby, svalovú slabosť

33. Muskuloskeletálna bolesť zahŕňa muskuloskeletálnu bolesť, artralgiu, artritídu, bolesť chrbta, bolesť kostí, bolesť v boku, bolesť v slabinách, muskuloskeletálnu bolesť v hrudníku, myalgiu, bolesť krku, osteoartritídu, bolesť v končatine

34. Porucha funkcie obličiek zahŕňa akútne poškodenie obličiek, zvýšenú hladinu kreatinínu v krvi, zlyhanie obličiek

ii. Horúčka zahŕňa hypertermiu, pyrexiu

1. Edém zahŕňa edém, tvárový edém, generalizovaný edém, lokalizovaný edém, genitálny edém, periférny edém, periférny opuch, opuch

2. Únava zahŕňa únavu, asténiu, zníženú aktivitu, malátnosť

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Syndróm uvoľnenia cytokínov (CRS)

V štúdiách ZUMA-1 a ZUMA-7 sa CRS vyskytol u 92 % pacientov. U ôsmich percent (8 %) pacientov sa vyskytol CRS 3. alebo vyššieho stupňa (závažný, život ohrozujúci a fatálny). Stredná hodnota času do nástupu bola 3 dni (rozsah: 1 až 12 dní) a stredná hodnota trvania bola 7 dní (rozsah: 2 až 58 dní). Deväťdesiatdeväť percent (99 %) pacientov sa z CRS zotavilo. Pacienti liečení liečbou podľa štandardnej starostlivosti (SOCT) v štúdii ZUMA-7 nehlásili žiadny prípad CRS.

V štúdii ZUMA-5 sa CRS vyskytol u 77 % pacientov. U šiestich percent (6 %) pacientov sa vyskytol CRS 3. alebo vyššieho stupňa (závažný, život ohrozujúci a fatálny). Stredná hodnota času do nástupu bola 4 dni (rozsah: 1 až 11 dní) a stredná hodnota trvania bola 6 dní (rozsah: 1 až 27 dní).

Deväťdesiatdeväť percent (99 %) pacientov sa z CRS zotavilo.

Medzi najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 20 %), ktoré môžu súvisieť s CRS, patrili pyrexia (89 %), hypotenzia (50 %), tachykardia (47 %), zimnica (30 %) a hypoxia (24 %). Závažné nežiaduce reakcie, ktoré môžu súvisieť s CRS, zahŕňali pyrexiu (12 %), hypotenziu (5 %), hypoxiu (3 %), arytmiu (3 %), zlyhanie srdca (2 %), únavu (2 %), bolesť hlavy (2 %), tachykardiu (2 %), zástavu srdca (1 %), dyspnoe (1 %) a tachypnoe (1 %). Pokyny pre monitorovanie a liečbu nájdete v časti 4.4.

Neurologické nežiaduce reakcie

V štúdiách ZUMA-1 a ZUMA-7 sa neurologické nežiaduce reakcie vyskytli u 63 % pacientov. Dvadsaťpäť percent (25 %) pacientov malo 3. alebo vyšší stupeň (závažné alebo život ohrozujúce) nežiaducich reakcií. Neurologické toxicity sa vyskytli v prvých 7 dňoch infúzie u 75 % pacientov. Stredná hodnota času do nástupu bola 6 dní (rozsah: od 1 do 133 dní). Stredná hodnota trvania bola 10 dní s odznením do 3 týždňov po infúzii u 66 % pacientov.

V štúdii ZUMA-5 sa neurologické nežiaduce reakcie vyskytli u 57 % pacientov. U šestnástich percent (16 %) pacientov sa vyskytli nežiaduce reakcie 3. alebo vyššieho stupňa (závažné alebo život ohrozujúce). Neurologické toxicity sa u 65 % pacientov vyskytli počas prvých 7 dní podávania infúzie. Stredná hodnota času do nástupu bola 7 dní (rozsah: 1 až 177 dní). Stredná hodnota trvania bola 14 dní s odznením do 3 týždňov od podania infúzie u 60 % pacientov.

Najčastejšie (≥ 5 %) neurologické nežiaduce reakcie zahŕňali encefalopatiu (51 %), tremor (28 %) a delírium (14 %). Závažné neurologické nežiaduce reakcie hlásené u pacientov zahŕňali encefalopatiu (18 %), tremor (2 %), delírium (2 %), hemiparézu (1 %) a záchvat (1 %). V štúdii ZUMA-7 bola hlásená encefalopatia u 49 % pacientov a tremor u 25 % pacientov liečených liekom Yescarta

v porovnaní s hlásenou encefalopatiou u 8 % a tremorom u 1 % pacientov liečených so SOCT.

Ďalšie neurologické nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach boli hlásené menej často a zahŕňali dysfágiu (3 %), myelitídu (0,2 %) a kvadriplégiu (0,1 %).

V registroch bola miera výskytu edému mozgu v indikácii PMBCL celkovo 1,6 % (2 prípady zo

129 vystavených) v porovnaní s 0,7 % celkovo v indikáciách DLBCL a iných lymfómov (28 prípadov z 3 876 vystavených).

Pokyny pre monitorovanie a liečbu nájdete v časti 4.4.

Febrilná neutropénia a infekcie

U 10 % pacientov sa po infúzii lieku Yescarta pozorovala febrilná neutropénia. Infekcie sa vyskytli u 48 % pacientov. Tretí alebo vyšší stupeň (závažné, život ohrozujúce alebo fatálne) infekcií sa vyskytol u 19 % pacientov. Nešpecifikované patogénne, bakteriálne a vírusové infekcie 3. alebo vyššieho stupňa sa vyskytli u 12 %, 6 % a 5 % pacientov, v uvedenom poradí. Najčastejším miestom infekcie vyvolanej nešpecifickým patogénom boli dýchacie cesty. V štúdii ZUMA-7 bola hlásená

febrilná neutropénia u 2 % pacientov a vírusová infekcia u 16 % pacientov liečených liekom Yescarta v porovnaní s febrilnou neutropéniou u 27 % a vírusovou infekciou u 5 % pacientov liečených so SOCT. Pokyny pre monitorovanie a liečbu nájdete v časti 4.4.

Dlhotrvajúce cytopénie

Neutropénia (vrátane febrilnej neutropénie), anémia a trombocytopénia 3. alebo vyššieho stupňa sa vyskytli u 68 %, 31 % a 23 % pacientov, v uvedenom poradí. Dlhotrvajúca (stále prítomná na 30. deň alebo s nástupom na 30. deň alebo po ňom) neutropénia, trombocytopénia a anémia 3. alebo vyššieho stupňa sa vyskytli u 26 %, 12 % a 6 % pacientov, v uvedenom poradí. V štúdii ZUMA-1 v čase analýzy zahŕňajúcej 24-mesačné sledovanie sa neutropénia, trombocytopénia a anémia 3. alebo vyššieho stupňa prítomné po 93. dni vyskytli u 11 %, 7 % a 3 % pacientov, v uvedenom poradí.

V štúdii ZUMA-7 bola neutropénia 3. alebo vyššieho stupňa hlásená u 94 % pacientov

a trombocytopénia u 26 % pacientov liečených liekom Yescarta v porovnaní s neutropéniou 3. alebo vyššieho stupňa u 51 % a trombocytopéniou u 63 % pacientov liečených so SOCT. Pokyny pre liečbu nájdete v časti 4.4.

Hypogamaglobulinémia

Hypogamaglobulinémia bola hlásená u 15 % pacientov liečených liekom Yescarta. Kumulatívne dostalo v štúdii ZUMA-1 do času 54-mesačnej analýzy 36 (33 %) zo 108 pacientov intravenóznu imunoglobulínovú liečbu, v štúdii ZUMA-7 dostalo intravenóznu imunoglobulínovú liečbu do času 23,2-mesačnej analýzy 28 (16 %) zo 170 pacientov a v štúdii ZUMA-5 dostalo v čase analýzy

24-mesačného sledovania intravenóznu imunoglobulínovú liečbu 33 (28 %) zo 119 pacientov. V štúdii ZUMA-7 bola hlásená znížená hladina imunoglobulínov u 11 % pacientov liečených liekom Yescarta v porovnaní s 1 % pacientov liečených so SOCT. Pokyny pre liečbu nájdete v časti 4.4.

Imunogenicita

Imunogenicita lieku Yescarta bola hodnotená s použitím enzýmovo viazanej imunosorbentnej analýzy (ELISA) na detekciu väzbových protilátok proti FMC63, pôvodnej protilátke anti-CD19 CAR.

Jedenásti z 278 pacientov (4 %) mali pred liečbou liekom Yescarta pozitívny test na protilátky anti-FMC63 v štúdiách ZUMA-1 a ZUMA-7 a 1 pacient (1 %) v štúdii ZUMA-7, ktorý mal pred liečbou negatívny výsledok testu, mal po liečbe pozitívny výsledok skríningového testu ELISA.

Výsledky potvrdzujúceho testu na báze buniek s využitím správne zloženej a exprimovanej extracelulárnej časti CAR (ScFv, pánt a linker) preukázali, že všetci pacienti liečení liekom Yescarta, ktorí mali pozitívny výsledok v skríningovom teste ELISA, boli vo všetkých testovaných časových bodoch negatívni na protilátky. Neexistuje žiadny dôkaz, že by sa u týchto pacientov zmenila kinetika počiatočnej expanzie a perzistencie lieku Yescarta alebo bezpečnosť či účinnosť lieku Yescarta.

V štúdii ZUMA-5 malo 13 zo 116 pacientov (11 %) pozitívny test na protilátky v skríningovom teste ELISA pred liečbou liekom Yescarta a 2 účastníci, ktorí mali negatívne výsledky pred liečbou, mali pozitívne výsledky testu po liečbe. Výsledky potvrdzujúceho testu na báze buniek preukázali, že všetci pacienti liečení liekom Yescarta, ktorí mali pozitívny výsledok testu ELISA, boli negatívni na protilátky pred liečbou, počas liečby a po liečbe.

Špeciálna populácia

Skúsenosti s liekom Yescarta u pacientov ≥ 75 rokov sú obmedzené. Vo všeobecnosti boli bezpečnosť a účinnosť u pacientov ≥ 65 rokov liečených liekom Yescarta podobné ako u pacientov < 65 rokov.

Výsledky u pacientov so stavom podľa Východnej kooperačnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 a 1 a podľa pohlavia boli konzistentné.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

O predávkovaní liekom Yescarta nie sú k dispozícii žiadne údaje z klinických štúdií.