NIONTIX 100% Skvapalnený medicinálny plyn

Oxid dusný je indikovaný

• ako anestetikum, pre použitie v kombinácii s inými anestetikami podanými intravenózne alebo inhalačne.

• na liečbu stavov krátkodobej bolesti s miernou až stredne silnou intenzitou, keď sa požaduje rýchly nástup analgetického a kompenzačného účinku.

Môže byť použitý u pacientov všetkých vekových kategórií.

Oxid dusný je podávaný zdravotníckym personálom, ktorý musí mať vzdelanie a primerané školenie o

používaní tohto medicinálneho plynu.

NIONTIX sa má podávať iba v prípade, ak je k dispozícii dostatočné vybavenie na zabezpečenie voľných dýchacích ciest a začatie s resuscitáciou je okamžite možné.

Dávkovanie

Oxid dusný vykazuje v závislosti na dávke rôzne analgetické a sedatívne vlastnosti a vytvára na dávke závislý účinok na kognitívne funkcie.

Analgézia / sedácia

Pri vdychovaní koncentrácií do 50% vyvoláva oxid dusný analgéziu / sedáciu / anxiolýzu, ale zvyčajne bez narušenia vedomia a reakcií na verbálne príkazy.

Je zdokumentované, že pre analgéziu je v niektorých prípadoch efektívna koncentrácia 30%, vo všeobecnosti dostatočná koncentrácia je 50% (vyššie koncentrácie sú používané pri niektorých špecifických analgéziách / sedáciách, napr. pri dentálnych zákrokoch až 70%).

Dýchanie, krvný obeh, obranné reflexy sú pri týchto koncentráciách zvyčajne bezpečne zachované.

Oxid dusný nesmie byť podaný v koncentráciách vyšších ako 70% -75%, aby bol zaručený bezpečný podiel kyslíka. U pacientov so zníženou oxygenáciou je potrebné podávať bezpečný podiel kyslíka.

Medicinálny oxid dusný sa môže podávať až 6 hodín bez hematologického sledovania u pacientov bez rizikových faktorov (pozri špeciálne upozornenia a opatrenia pri používaní, časť 4.4).

Anestézia

Na anestéziu sa používajú koncentrácie oxidu dusného v rozmedzí 35 až 75% objemu v zmesi s kyslíkom.

Oxid dusný zvyčajne nestačí na vytvorenie adekvátneho anestetického účinku sám osebe, a preto sa má používať v kombinácii s vhodnou dávkou iného anestetika, ak sa používa na celkovú anestéziu. Oxid dusný má aditívnu interakciu s väčšinou ostatných anestetík (pozri tiež interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie, časť 4.5).

Zvyčajne sa používa v kombinácii s kyslíkom v pomere 1 diel kyslíka a 2 diely oxidu dusného za vzniku zmesi 66% oxidu dusného / 33% kyslíka, ktorá je anestetickým dýchacím zariadením dodávaná po celú dobu operácie. 66% oxidu dusného v zmesi sa rovná približne 63% minimálnej alveorálnej koncentrácie (MAC).

Účinky oxidu dusného nie sú závislé od veku, ale interakcie s inými anestetikami sa v závislosti s vekom líšia . Výraznejší účinok je možné pozorovať u starších vekových skupín, pričom relatívny redukčný účinok MAC sa zvyšuje po dosiahnutí veku približne 40 - 45 rokov.

Pediatrická populácia

Nie je žiadny rozdiel v odporúčanom dávkovaní pre pediatrickú populáciu. Avšak, je potrebné vziať do úvahy potenciálne riziko zvýšenej sedácie a ohrozenie ochranných reflexov pri použití oxidu dusného u pediatrickej populácie.

Spôsob podávania

Bezpečnostné opatrenia, s ktorými sa je potrebné oboznámiť pred manipuláciou s liekom alebo pred jeho

podávaním(časť 6.6)

Oxid dusný musí byť podávaný inhalačne prostredníctvom špeciálneho zariadenia, buď spontánne alebo riadenou ventiláciou. Musí byť podávaný v kombinácii s kyslíkom, pomocou špeciálneho zariadenia vykonávajúceho miešanie oxidu dusného s medicinálnym kyslíkom. Zariadenie musí byť vybavené monitorom pre meranie obsahu kyslíka a alarmom, pre prípad poklesu koncentrácie kyslíka pod 21%.

Pri anestézii sa oxid dusný podáva prostredníctvom špeciálneho zariadenia, v ktorom sa vydychovaný plyn recirkuluje a môže sa vdychovať (t. j. recirkulačný systém so spätným vdychovaním).

Oxid dusný má byť podávaný len v miestnostiach s vhodnou ventiláciou a / alebo so zariadením zabraňujúcim vzniku nadmernej koncentrácie oxidu dusného v okolitom vzduchu v súlade s miestnymi predpismi. (pozri osobitné upozornenia, časť 4.4.).

Pediatrická populácia

Ak sa N2O používa pri krátkodobých bolestivých stavoch u detí, ktoré nie sú schopné pochopiť a dodržiavať pokyny, môže sa podávať pod dohľadom kompetentného zdravotníckeho personálu, ktorý im môže pomôcť udržať masku na mieste a aktívne sledovať podávanie.

Počas inhalácie oxidu dusného môže dôjsť k expanzii plynových bublín (plynová embólia) a priestorov naplnených plynom vzhľadom k vyššiemu difúznemu koeficientu oxidu dusného.

Oxid dusný je kontraindikovaný:

• U pacientov s ochorením alebo príznakmi pneumotoraxu, pneumoperikardu, závažným bulóznym emfyzémom, plynovou embóliou, alebo v ďalších prípadoch, kedy sú telesné tekutiny naplnené plynom napríklad:

  • bezprostredne po potápaní (riziko dekompresnej choroby)

  • po kardiopulmonárnom by-passe pri použití mimotelového obehu

  • pri vážnom poranení hlavy

  • u pacientov po nedávnej vnútroočnej aplikácii plynu (napr. SF6, C3F8), kým sa zmienený plyn kompletne neabsorbuje, vzhľadom na riziko ďalšej expanzie plynovej bubliny, ktorá môže spôsobiť oslepnutie

  • u pacientov s ťažkou brušnou distenziou plynmi

  • počas alebo ihneď po operácii stredného ucha

• U pacientov so srdcovou nedostatočnosťou alebo ťažkou srdcovou poruchou (napr. po operácii srdca), keď malý kardiodepresívny účinok oxidu dusného môže zapríčiniť zhoršenie srdcového výkonu.

• U pacientov s prejavmi zmätenosti, zmenami kognitívnych funkcií alebo inými prejavmi zvýšeného intrakraniálneho tlaku, pretože oxid dusný môže spôsobiť ďalšie zvýšenie intrakraniálneho tlaku.

• Pri analgézii u pacientov so zníženým vedomím a / alebo schopnosťou spolupracovať z dôvodu rizika straty obranných reflexov.

• U pacientov s diagnostikovaným, ale neliečeným nedostatkom vitamínu B12 alebo kyseliny listovej alebo diagnostikovanou genetickou poruchou enzýmového systému, ktorý sa podieľa na metabolizme týchto vitamínov.

Osobitné bezpečnostné opatrenia pri používaní

Účinky oxidu dusného na kardiovaskulárny systém sú zanedbateľné u zdravých pacientov s dobrou kardiovaskulárnou funkciou. Ukázalo sa, že oxid dusný má mierny tlmiaci účinok na kontraktilitu srdcového svalu, čo je kompenzované miernym zvýšením sympatickej stimulácie srdca, takže zvyčajne nemá žiadny významný účinok na krvný obeh. Kvôli možnosti depresie myokardu sa však oxid dusný má používať s opatrnosťou u pacientov s miernou až stredne ťažkou srdcovou dysfunkciou a je

kontraindikovaný u pacientov so závažnou srdcovou dysfunkciou alebo výrazným zlyhaním srdca.

Medicinálny oxid dusný môže vo vysokých koncentráciách (> 50%) viesť k strate laryngeálnych reflexov a k zníženiu úrovne vedomia. V koncentráciách vyšších ako 60 - 70% často spôsobuje bezvedomie a riziko poškodenia laryngeálnych reflexov sa zvyšuje.

Podávanie NIONTIXU môže zvýšiť tlak v katétrizačných balónikoch, napr. pri tracheálnej intubácii.

Oxid dusný sa nemá používať počas laserovej operácie dýchacích ciest, z dôvodov rizika explozívneho požiaru.

Pri celkovej anestézii vysoko koncentrovaným oxidom dusným je riziko hypoxémie (difúznej hypoxémie) častým klinickým problémom, ktorý nie je závislý iba na zložení alveolárneho vzduchu, ale aj na reakcii

pacienta na hypoxiu, hyperkapniu a hypoventiláciu.

Po celkovej anestézii sa odporúča dodávať kyslík a monitorovať saturáciu kyslíkom pulzným oxymetrom, kým pacient nejaví adekvátne známky zotavenia.

Oxid dusný spôsobuje zvýšenie tlaku v strednom uchu.

V pracovnom prostredí by mala byť udržiavaná čo možno najnižšia koncentrácia oxidu dusného, ktorá zodpovedá národným predpisom.

V súčasnej dobe nie je možné jednoznačne určiť príčinnú súvislosť medzi expozíciou stopovým množstvám oxidu dusného a akýmikoľvek negatívnymi účinkami na zdravotný stav. Riziko poškodenia plodnosti, ktoré bolo hlásené po chronickej expozícii nízkymi koncentráciami oxidu dusného v zle vetraných priestoroch u lekárskeho a zdravotníckeho personálu nemožno úplne vylúčiť.

Operačné miestnosti, kde sa často používa oxid dusný, musia mať vhodnú ventiláciu alebo systém pre odvod prebytočného plynu, ktorý umožní udržanie koncentrácií oxidu dusného v okolitom prostredí pod limitmi národných smerníc, expozičnom limite na pracovisku (occupational exposure limit, OEL), ktorý sa bežne posudzuje pomocou časovo váženého priemeru (time weighted average, TWA).

NIONTIX môže byť podávaný iba tam, kde je možné ho kombinovať s kyslíkom a v prítomnosti personálu so znalosťou poskytnutia prvej pomoci.

Zneužívanie a riziko závislosti

Je potrebné vziať v úvahu možnosť zneužitia lieku. Opakované podávanie alebo vystavenie oxidu dusnému môže viesť k závislosti. V prípade pacientov so známym zneužívaním látky v anamnéze alebo u zdravotníckych pracovníkov, ktorí sú vystavení oxidu dusnému v práci, je potrebné postupovať opatrne.

Oxid dusný spôsobuje inaktiváciu vitamínu B12, ktorý je kofaktorom metionín syntázy. Metabolizmus folátov je preto po dlhodobom podávaní oxidu dusného narušený, ako aj syntéza DNA. Medicinálny oxid dusný sa môže podávať až 6 hodín bez hematologického sledovania u pacientov bez rizikových faktorov. Dlhodobé alebo časté používanie oxidu dusného môže viesť k megaloblastovým zmenám v kostnej dreni, myeloneuropatii a subakútnej kombinovanej degenerácii miechy. Oxid dusný sa nemá podávať bez dôkladného klinického dohľadu a hematologického monitorovania. V takýchto prípadoch je potrebné odporúčanie špecialistu-hematológa.

Hematologické hodnotenie má zahŕňať posúdenie z hľadiska megaloblastovej zmeny v červených krvinkách a hypersegmentácie neutrofilov. Môže sa vyskytnúť neurologická toxicita bez anémie alebo makrocytózy, pričom hladina vitamínu B12 je na normálnej úrovni. U pacientov s nediagnostikovaným subklinickým nedostatkom vitamínu B12 sa vyskytla neurologická toxicita po jednorazovom vystavení oxidu dusnému počas anestézie.

Oxid dusný interferuje s metabolizmom vitamínu B12 / kyseliny listovej. NIONTIX sa má následne používať s opatrnosťou u pacientov s rizikom nedostatku vitamínu B12 alebo nedostatku kyseliny listovej,

t.j. pacientov s nedostatočným príjmom alebo absorpciou vitamínu B12/kyseliny listovej alebo genetickými poruchami v tomto systéme a u pacientov s oslabeným imunitným systémom. Má sa zvážiť možnosť doplnenia vitamínu B12/kyseliny listovej alebo substitučnej liečby.

Pediatrická populácia

Osobitné upozornenia a bezpečnostné opatrenia pri používaní v pediatrickej populácii sú rovnaké ako v populácii dospelých.

Kombinácia s anestetikami, sedatívami a analgetikami

Pri použití oxidu dusného v kombinácii s inými inhalačnými anestetikami alebo liekmi s centrálnym tlmiacim účinkom (napr. opiáty, benzodiazepíny a iné psychotropné látky) existujú aditívne účinky.

Tieto interakcie majú v klinickej praxi jasný efekt, pokles potrebnej dávky pre ďalšie agens kombinované s oxidom dusným, čo spôsobuje menší útlm kardiovaskulárnej a dýchacej sústavy, depresie a zvýšenie rýchlosti precitnutia.

Kombinácia s methotrexátom

Použitie oxidu dusného zosilňuje účinok metotrexátu na metabolizmus folátov a vedie k zvýšenej toxicite, ako je závažná, nepredvídateľná myelosupresia a stomatitída. Zatiaľ čo tento účinok možno znížiť podávaním kalciumfolinátu, súbežnému používaniu oxidu dusného a metotrexátu je potrebnésa vyhnúť.

Iné interakcie

Medicinálny oxid dusný interaguje s vitamínom B12 (pozri osobitné upozornenia a opatrenia pri

používaní, časť 4.4)

Pediatrická populácia

Nie sú známe žiadne iné interakcie ako tie v populácii dospelých.

Gravidita

Oxid dusný môže narušiť metabolizmus kyseliny listovej (pozri časť 4.4).

Štúdie na zvieratách preukázali teratogénny efekt, pokiaľ bol oxid dusný podávaný v priebehu počiatočného štádia gravidity vo vysokých koncentráciách a/alebo dlhodobo (pozri časť 5.3).

U ľudí neboli pozorované žiadne teratogénne účinky. Epidemiologické údaje nie sú dostatočné na posúdenie potenciálnych škodlivých účinkov na embryonálny/fetálny vývoj. Preto sa NIONTIX neodporúča počas prvých dvoch trimestrov gravidity. Je možné ho bezpečne používať počas pôrodu.

Ak sa oxid dusný používa v čase blížiaceho sa pôrodu, novorodenci majú byť pozorovaní kvôli možným nežiaducim účinkom (pozri časti 4.4 a 4.8).

U žien, ktoré boli počas gravidity vystavené chronickej inhalácii oxidu dusného, nebolo pozorované žiadne riziko nepriaznivých účinkov na plod, ak je zavedený vhodný systém pre odvod prebytočného plynu alebo ventilácie. V prípade absencie vhodného systému odvodu prebytočného plynu alebo ventilácie, bol zaznamenaný zvýšený výskyt spontánnych potratov a malformácií. Tieto zistenia sú otázne z dôvodu metodologických skreslení a podmienok expozície a v následných štúdiách sa nepozorovalo žiadne riziko, v prípade zavedenia vhodného systému odvodu prebytočného plynu alebo ventilácie (pozri časť 4.4 týkajúcu sa potreby vyhovujúceho systému odvodu prebytočného plynu alebo ventilácie).

Dojčenie

Nepredpokladajú sa žiadne účinky na dojčeného novorodenca/dojča, NIONTIX môže byť použitý u dojčiacich žien.

Fertilita

Štúdie na zvieratách naznačujú, že vystavenie nízkym (≤ 1 %) koncentráciám oxidu dusného môže ovplyvniť plodnosť samcov a samíc (pozri časť 5.3).

Potenciálne riziko spojené s chronickým vystavením na pracovisku nemožno vylúčiť. (pozri časť 4.4).

Oxid dusný ovplyvňuje kognitívne a psychomotorické funkcie.

Oxid dusný je po inhalácii rýchlo vylúčený z tela a nežiaduce psychomotorické účinky sú len zriedkavo preukázané 20 minút po ukončení podávania, pričom jeho vplyv na kognitívne schopnosti môže pretrvávať niekoľko hodín.

Ak sa oxid dusný používa ako jediné analgetické alebo sedatívne agens, neodporúča sa riadenie a obsluha strojov najmenej 30 minút po ukončení jeho podávania a pokiaľ nie je pacient uznaný lekárom za spôsobilého.

1. Súhrn bezpečnostného profilu

   Uvedené nežiadúce účinky sú odvodené z verejne dostupnej vedeckej lekárskej literatúry a z dohľadu nad bezpečnosťou po uvedení na trh.

   V dôsledku účinkov oxidu dusného na vitamín B12 bola v prípadoch dlhodobého alebo často opakovaného podávania NN hlásená megaloblastická anémia a leukopénia. Po použití oxidu dusného boli hlásené neurologické poruchy, ako je myeloneuropatia alebo neuropatia a subakútna degenerácia miechy. Pri podozrení na nedostatok vitamínu B12 alebo pri potvrdenom nedostatku vitamínu B12, alebo ak sa vyskytnú príznaky zlučiteľné s postihnutím metionínsyntázy, sa má podať substitučná liečba vitamínom B, aby sa minimalizovalo riziko nežiaducich príznakov/symptómov spojených s inhibíciou metionínsyntázy, ako sú leukopénia, megaloblastová anémia, myeloneuropatia a neuropatia a subakútna degenerácia miechy.

   U pacientov s príznakmi nedostatku vitamínu B12/folátov sa má zvážiť iná analgetická liečba.

   Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), nezvyčajné (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

2. Tabuľkový prehľad nežiaducich účinkov

   Trieda orgánových systémov

   Veľmi časté (≥1/10)

   Časté (≥1/100 až<1/10)

   Menej časté (≥1/1 000 až 1/100)

   Zriedkavé (≥1/10 000až 1/1 000)

   Veľmizriedkavé(<1/10 000)

   Neznáme (z dostupných údajov)

   Poruchy krvi a lymfatického systému	-	-	-	-	Megaloblastic ká anémia Leukopénia,
   Psychické poruchy	Eufória	-	-	-	Psychóza	Závislosť
   Poruchy nervového systému	-	ZávratySomnolencia		-		Subakútna degenerácia miechyGeneralizované záchvatyMyeloneuropatia Bolesti hlavy
   Poruchy ucha a labyrintu	-	-	Zvýšenie tlaku v strednomuchu	-	-
   Poruchy gastrointestinálneh o traktu	-	VracanieNevoľnosť	Nadúvanie, Zvýšený objem plynu v črevách	-	-
   Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	-	Pocitintoxikácie	-	-	-
   Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína						Respiračná depresia

   Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

   Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Oxid dusný musí byť vždy podávaný v kombinácii s dostatočným množstvom kyslíka z dôvodu zabezpečenia dostatočného zásobovania organizmu kyslíkom. Prístroje musia dodávať koncentrácie kyslíka aspoň 21%.

Nadmerná inhalácia oxidu dusného spôsobuje hypoxémiu a bezvedomie.

V prípade náhodného predávkovania (napr. koncentrácia ohrozujúca dostatočný prísun kyslíka), môže sa vyvinúť hypoxia a ischémia. V tomto prípade sa má koncentrácia oxidu dusného znížiť alebo úplne prerušiť jeho podávanie. Podiel kyslíka sa má zvýšiť a podávať tak dlho, kým pacient nespĺňa kritériá adekvátnej oxygenácie.

Ak sa používa na uvoľnenie bolesti, podávanie sa má okamžite ukončiť, ak pacient počas používania medicínálneho oxidu dusného v analgetických koncentráciách vykazuje známky zníženej bdelosti, nereaguje alebo nereaguje primerane na povely, alebo iným spôsobom vykazuje známky výraznej sedácie. Pacient nemá dostávať žiadny ďalší medicinálny oxid dusný, kým sa neobnoví plné vedomie.

Po výnimočne dlhej inhalácii bola pozorovaná aj reverzibilná neurologická toxicita a megaloblastické

zmeny kostnej drene.

Pediatrická populácie

Riziko predávkovania v pediatrickej populácií je rovnaké ako v populácií dospelých.