InductOs 1,5 mg/ml prášok, rozpúšťadlo a nosič pre implantačnú matricu Prášok, rozpúšťadlo a matrica na implantačnú matricu

InductOs sa používa na jednoúrovňovú lumbálnu medzitelovú spinálnu fúziu ako náhrada za autológny kostný štep u dospelých pacientov s degeneratívnymi zmenami medzistavcových platničiek, ktorí mali aspoň 6 mesačnú neoperačnú liečbu tohto stavu.

InductOs je indikovaný na liečbu akútnych zlomenín tíbie u dospelých ako doplnok k štandardnej starostlivosti využívajúcej redukciu otvorenej zlomeniny a intramedulárnu fixáciu nerozšíreným klincom.

Pozri tiež časť 5.1.

InductOs má používať len príslušne kvalifikovaný chirurg.

Dávkovanie

InductOs musí byť pripravený presne v súlade s pokynmi pre prípravu (pozri časť 6.6).

Vhodná dávka je určená objemom namočeného matrixu požadovaného pre určenú indikáciu.

Ak chirurgický zákrok vyžaduje len časť lieku, namočený matrix by mal byť zredukovaný na požadovanú veľkosť a nepoužitá časť musí byť zlikvidovaná.

Dávkovacia tabuľka pre 4 mg balenie InductOsu

Dávkovacia tabuľka pre 12 mg balenie InductOsu

Chirurgia lumbálnej medzitelovej fúzie

Požadovaný objem InductOsu je determinovaný priestorom medzistavcovej platničky a veľkosťou, tvarom a vnútorným objemom použitého prístroja (prístrojov) lumbálnej medzitelovej fúzie. Je potrebné dbať na to, aby nedošlo k stlačeniu prípravku alebo preplneniu objemu určeného pre novotvorbu kosti (pozri časť 4.4).

Typicky sú v priestore medzistavcovej platničky použité 4 mg (2,7 cm³ namočeného matrixu)

InductOsu. Maximálna dávka InductOsu v priestore medzistavcovej platničky je limitovaná 8 mg

(5,3 cm³ namočeného matrixu). InductOs musí byť umiestnený v prístroji (prístrojoch) lumbálnej fúzie tiel stavcov alebo v prednej časti priestoru medzistavcovej platničky.

Chirurgia akútnej fraktúry tíbie

Objem InductOsu pre implantáciu určuje anatómia zlomeniny a možnosť uzavrieť ranu bez nadmerného stlačenia prípravku. Všeobecne je možné každú zlomeninu liečiť obsahom jedného 12 mg balenia. Maximálna dávka je limitovaná na 24 mg (dve celé 12 mg balenia matrixu).

Deti a dospievajúci

Bezpečnosťa účinnosť InductOs u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podania

Liek je podávaný implantáciou.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6. Nedodržanie spôsobu podania InductOsu môže ohroziť jeho bezpečnosť a účinnosť.

Na manipuláciu s InductOsom by sa mali používať kliešte. Pri manipulácii a implantácii lieku minimalizujte straty tekutín z matrixu. Nestláčajte.

Chirurgia lumbálnej medzitelovej fúzie

Pri tejto indikácii sa InductOs nesmie použiť samostatne, ale má sa použiť spolu so schváleným (označenie CE) prístrojom (prístrojmi) lumbálnej medzitelovej fúzie. Kompatibilita bola preukázaná u titánu, polyetereterketónu (PEEK) a alogénneho štepu kosti. Je potrebná opatrnosť a pozornosť, aby

sa predišlo preplneniu zariadenia lumbálnej medzitelovej fúzie a/alebo prednej časti priestoru medzistavcovej platničky (pozri časť 4.4).

Pred implantáciou

4 mg balenie

Matrix je predrezaný na 2 diely – každý po 2,5 cm x 5 cm.

12 mg balenie:

Jeden diel matrixu veľkosti 7,5 cm x 10 cm.Namočený matrix by mal byť rozdelený na 6 rovnakých dielov (približne 2,5 cm x 5 cm) ako pomôcka pre výber dávky. Vybrané diely môžu byť ďalej rozdelené ako je požadované.

Dutá geometria zariadenia lumbálnej medzitelovej fúzie musí byť starostlivo a voľne naplnená

objemom InductOsu zodpovedajúcim vnútornému objemu prístroja.

Implantácia

Podľa štandardných postupov hmota disku a chrupavkovitých častí vertebrálnych zakončení sa má odstrániť tak, aby sa zachovali kortikálne časti zakončení a má byť dosiahnutá hemostáza (pozri časť 4.5).

Pokyny na implantáciu zariadenia lumbálnej medzitelovej fúzie, nájdete v návode na použitie od výrobcu.

InductOs nesmie byť implantovaný posteriórne k zariadeniu lumbálnej fúzie tiel stavcov, kde je možný priamy prístup k spinálnemu kanálu a/alebo nervovému koreňu (koreňom). Ak je možné presakovanie do spinálneho kanála a nervového koreňa, musí byť fyzikálna bariéra medzi matrix a akýmkoľvek nervovým tkanivom znovu vytvorená použitím napríklad lokálnej kosti alebo alogénneho kostného štepu (pozri časť 4.5).

Po implantácii

Ak boli už InductOs a prístroj (prístroje) lumbálnej medzitelovej fúzie implantované, vnútro priestoru medzistavcovej platničky nesmie byť vymývané. Mimo priestoru medzistavcovej platničky by malo byť chirurgické pole vymývané podľa potreby a akékoľvek straty tekutín z namočeného matrixu by mali byť odplavené.

Ak sa vyžaduje chirurgická drenáž, drenáž by mala byť umiestnená ďalej od miesta implantácie alebo prednostne jednu vrstvu superficiálne nad implantačným miestom.

Chirurgia akútnej fraktúry tíbie

Pred implantáciou

Pred implantáciou InductOsu by mala byť vykonaná konečná redukcia zlomeniny, fixácia a malo by

byť zastavené krvácanie.

Pred implantáciou by sa mal InductOs zahnúť alebo orezať podľa potreby.

Implantácia

InductOs je implantovaný po štandardnom ošetrení rany a fraktúry ( t.j. pri uzavretí mäkkých tkanív).

Pokiaľ je to možné, InductOs by mal pokryť dosiahnuteľný povrch zlomeniny (lomné línie a defekty). InductOs by mal byť umiestnený tak, aby premostil oblasť zlomeniny a zabezpečil dobrý kontakt hlavných proximálnych a distálnych fragmentov.

InductOs môže byť vložený do dutiny (voľne), zahnutý, zrolovaný alebo zbalený, tak ako to dovoľuje geometria zlomeniny. InductOs neposkytuje mechanickú stabilitu a nemá sa používať na vyplnenie prázdneho miesta v prítomnosti kompresných síl.

Po implantácii

Ak bol už InductOs implantovaný, ranu nevymývajte.

Ak sa vyžaduje chirurgická drenáž, drenáž by mala byť umiestnená ďalej od miesta implantácie alebo prednostne jednu vrstvu superficiálne nad implantačným miestom.

Na dosiahnutie maximálnej potenciálnej účinnosti je potrebné po implantácii dosiahnuť úplné prekrytie InductOsu mäkkými tkanivami.

InductOs je kontraindikovaný u pacientov so:

• Známou precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti

  6.1.

• Skeletálnou nezrelosťou.

• S akýmkoľvek aktívnym zhubným nádorom alebo u pacientov podstupujúcich liečbu zhubného

  nádoru.

• Aktívnou infekciou v blízkosti operačnej rany.

• Perzistentým kompartmentovým syndrómom alebo neurovaskulárnymi zvyškami kompartmentového syndrómu.

• Patologickými zlomeninami ako tie, ktoré sú pozorované pri (ale nielen pri) Pagetovej chorobe alebo pri metastatickej kosti.

Nedodržanie pokynov na prípravu prípravku v časti 6.6 a spôsobu podania v časti 4.2 može negatívne

ovplyvniť bezpečnosť a účinnosť InductOsu.

Chirurgia krčnej chrbtice

Bezpečnosť a účinnosť InductOsu v chirurgii krčnej chrbtice neboli stanovené a InductOs sa nemá pri tomto stave používať. Lokalizovaný edém sprevádzajúci užívanie InductOsu bol hlásený u pacientov, ktorí sa podrobili chirurgickému zákroku na krčnej chrbtici. Vznik edému bol oneskorený a zvyčajne sa objavil počas prvého týždňa po zákroku. V niektorých prípadoch bol edém natoľko závažný, že obmedzoval dýchacie cesty.

Malignita

InductOs sa nemá používať u pacientov, ktorí mali v anamnéze výskyt malignity alebo je u nich podozrenie na výskyt malignity v mieste podania (pozri časť 4.3).

Heterotopická osifikácia

Použitie IndukOsu môže spôsobiť heterotopickú osifikáciu v mieste implantácie a/alebo v okolitých

tkanivách, čo môže viesť ku komplikáciám.

Zvýšená resorpcia kostného tkaniva

InductOs môže spôsobiť počiatočnú resorpciu okolitého trabekulárneho kostného tkaniva čo dokazuje rádiolucencia. Preto pri absencii klinických údajov sa liek nemá používať k priamej aplikácii na trabekulárne kostné tkanivo, kde by mohla prechodná resorpcia kostného tkaniva spôsobiť riziko krehkosti kostí (pozri časť 4.8).

Hromadenie tekutiny

V súvislosti s použitím InductOsu bolo hlásené nahromadenie tekutiny (pseudocysty, lokalizovaný edém, tekutina v implantovanej súprave), niekedy enkapsulované, a v niektorých prípadoch vedúce ku kompresii nervu a bolesti. Ak symptómy pretrvávajú, môže byť potrebná klinická intervencia (aspirácia a/alebo chirurgické odstránenie) (pozri časť 4.8).

Imunitná odpoveď

U dibotermínu alfa ako i u hovädzieho kolagénu typu I sa zistilo, že u pacientov vyvolávajú imunitnú

odpoveď.

Protilátky anti-dibotermín alfa: V štúdiach so spinálnou fúziou pri použití InductOsu vznikli protilátky proti dibotermínu alfa u 1,3 % pacientov oproti 0,8 % pacientov pri použití autológneho kostného štepu. Pri zlomeninách dlhých kostí vznikli protilátky proti dibotermínu alfa u 6,3 % pacientov liečených dibotermínom alfa s hovädzím kolagénovým matrixom typu I voči 1,3 % v kontrolnej skupine. Všetci pacienti, ktorí boli testovaní na neutralizujúce protilátky proti kostnému morfogenetickému proteínu- 2 boli negatívni.

Protilátky proti hovädziemu kolagénu typu I: V štúdiách so spinálnou fúziou vznikli protilátky proti hovädziemu kolagénu typu I u 13,5 % pacientov po aplikácii InductOsu oproti 14,3 % pacientov po aplikácii autológneho kostného štepu. V štúdiách zlomenín dlhých kostí sa protilátky proti hovädziemu kolagénu typu I vyvinuli u 13,0% pacientov liečených dibotermínom alfa s hovädzím kolagénovým matrixom typu I oproti 5,3% kontrolných pacientov. Žiadny z pacientov s pozitívnymi titrami na hovädzí kolagén typu I nemal krížovú reakciu protilátok na humánny kolagén typu I.

Hoci v klinických štúdiách sa nepozorovalo spojenie s klinickým dôsledkom alebo nežiaducimi účinkami, nemožno vylúčiť možnosť tvorby neutralizačných protilátok alebo reakcií z precitlivenosti. Možnosť vzniku imunitnej odpovede na liek má byť zvážená v prípadoch, kde existuje podozrenie na nežiaduce účinky imunologického pôvodu. Zvlášť sa má zvážiť riziko a prínos u pacientov, ktorým bol pred tým podaný kolagén injekčne (pozri tiež časť 4.3). Pri absencii akýchkoľvek skúseností sa opakované použitie InductOsu neodporúča.

Osobitné populácie

Bezpečnosť a účinnosť použitia InductOsu u pacientov so známym autoimúnym ochorením neboli stanovené. Tieto autoimúnne ochorenia zahŕňajú reumatoidnú artritídu, systemový lupus erythematosus, sklerodermiu, Sjögrenov syndróm a dermatomyozitídu/polymyozitídu.

Bezpečnosť a účinnosť InductOsu nebola preukázaná u pacientov s metabolickými kostnými ochoreniami.

Žiadne štúdie sa nevykonali u pacientov s poškodením pečene, obličiek alebo srdca.

Pri liečbe týchto osobitných populácií sa odporúča, aby lekár pozorne zvážil prospech a riziká pre daného pacienta predtým, ako sa použije InductOs. Odporúča sa starostlivé monitorovanie pacienta kvôli nežiaducim reakciám a úspechu liečby.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v maximálnej dávke (dve 12 mg balenia), t.j. je v podstate „bez sodíka“.

Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní u prednej lumbálnej medzitelovej fúzie

Bezpečnosť a účinnosť InductOsu neboli stanovené v nasledujúcich podmienkach:

• s použitím prístrojov medzitelovej fúzie vyrobených z iného materiálu ako titán, PEEK alebo

  kosť

• implantovaného na mieste inom ako lumbálna chrbtica

• s použitím chirurgických techník iných ako lumbálna medzitelová fúzia

  Aby nedošlo k zvýšenému farmakologickým účinkom InductOsu, je potrebná opatrnosť a pozornosť, aby sa predišlo preplneniu prístroja lumbálnej medzitelovej fúzie a/alebo prednej časti priestoru medzistavcovej platničky.

  Heterotopická osifikácia

  Tvorba kosti mimo priestoru medzistavcovej platničky nie je žiaduca, keďže môže mať nepriaznivý

  vplyv na lokálne neurovaskulárne štruktúry.

  V klinických štúdiách, v ktorých bolo degeneratívne ochorenie disku liečené postupom zadnej lumbálnej medzitelovej fúzie s dibotermínom alfa, bola na CT skenoch pozorovaná zadná tvorba kostí. V niektorých prípadoch to môže viesť k nervovej kompresii potenciálne vyžadujúcej chirurgický zákrok (pozri časť 4.8). Ako preventívne opatrenie musí byť znova vytvorená fyzikálna bariéra medzi matrixom a akýmkoľvek neurologickým tkanivom (pozri časť 4.2).

  Dislokácia zariadenia

  K dislokácii zariadenia môže dôjsť po použití InductOsu v chirurgii spinálnej fúzie, čo si môže vynútiť operačnú revíziu (pozri časť 4.8).

  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní u tibiálnych fraktúr

  InductOs je určený pre použitie u pacientov s:

• adekvátnou repozíciou a stabilizáciou zlomeniny zaisťujúcou mechanickú stabilitu kostí

• adekvátnym neurovaskulárnym statusom (t.j. neprítomnosť kompartment syndrómu, nízke

  riziko amputácie)

• adekvátnou hemostázou (t.j. poskytujúcou relatívne suché prostredie pre implantáciu)

• absenciou hojenia veľkých segmentálnych defektov dlhých kostí, pri ktorých môže vzniknúť

významná kompresia mäkkých tkanív

Implantát sa môže použiť len v adekvátne prehľadnom teréne zlomeniny a s najväčšou opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Informácie o účinnosti liečby zlomenín tíbie sa získali len v kontrolovaných klinických štúdiách, v ktorých boli otvorené fraktúry tíbie liečené fixáciou intramedulárnym klincom (pozri časť 5.1). V klinickej štúdii, v ktorej bol intramedulárny kanál rozšírený ku kortikálnej hranici, sa pozoroval zvýšený podiel infekcií v skupine liečenej InductOsom, v porovnaní s kontrolnou skupinou so

štandardnou starostlivosťou (pozri časť 4.8). Použitie InductOsu s rozšírenými klincami sa pri náprave

otvorenej tibiálnej fraktúry neodporúča.

InductOs neposkytuje mechanickú stabilitu a nemá sa používať na vyplnenie prázdneho miesta v prítomnosti kompresných síl. Liečba zlomenín dlhých kostí a starostlivosť o mäkké tkanivá nemá byť založená na štandardných terapeutických postupoch vrátane kontroly infekcií.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo

šarže podaného lieku.

Nevykonali sa žiadne interakčné štúdie.

Pretože dibotermín alfa je proteín a nebol identifikovaný v krvnom obehu, nepredpokladajú sa interakcie s inými liekmi.

V klinických štúdiách zlomenín tíbie boli zaznamenané mierne alebo stredne závažné nežiaduce udalosti súvisiace s hojením rán (napr. drenáž rany) u viacerých pacientov liečených InductOsom, súčasne s užívaním nesteroidných protizápalových liekov (NSAIDs) nepretržite počas 14 dní

v porovnaní s pacientmi liečenými InductOsom, ktorí neužívali NSAIDs. Hoci dôsledok u pacienta

nebol ovplyvnený, nemožno vylúčiť interakcie medzi NSAIDs a InductOsom.

Informácie z klinických štúdií akútnych fraktúr tíbie poukazujú na to, že použitie InductOsu

u pacientov užívajúcich glukokortikoidy nebolo spojené so žiadnymi zjavnými nežiaducimi reakciami. V neklinických štúdiách súbežné podanie glukokortikoidov znížilo hojenie kostí (merané ako

% zmeny oproti kontrole), avšak účinky InductOsu neboli ovplyvnené.

V štúdii in vitro bola dokázaná väzba dibotermínu alfa na hemostatické faktory na báze fibrínu alebo tesniace hmoty. Použitie týchto prípravkov v tesnej blízkosti na InductOs sa neodporúča, keďže to môže viesť k tvorbe kosti v mieste implantácie hemostatických faktorov na báze fibrínu alebo tesniacich hmôt (pozri časť 4.2).

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití InductOsu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Vzhľadom na neznáme riziká na plod spojené s možným rozvojom neutralizačných protilátok proti dibotermínu alfa, IndukOs sa neodporúča počas gravidity alebo u žien vo fertilnom veku, ktoré neužívajú antikoncepciu (pozri časť 4.4).

Laktácia

Neexistujú žiadne informácie o vylučovaní dibotermínu alfa/metabolitov do ľudského mlieka.

S ohľadom na typ prípravku, systémová expozícia u dojčaťa sa neočakáva, avšak riziko u novorodenca/dojčiaťa nemôže byť vylúčené.

S ohľadom na prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu sa musí urobiť rozhodnutie, či prerušiť dojčenie alebo odstúpiť od liečby InductOsom.

Fertilita

V neklinických štúdiách sa nezaznamenal vplyv na fertilitu. Nie sú k dispozícii klinické údaje,

potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

InductOs nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie InductOsu v chirurgii lumbálnej medzitelovej fúzie boli radikulopatie a pri chirurgii akútnej fraktury tibie to bola lokalizovaná infekcia. Najzávažnejšia nežiaduca reakcia je lokalizovaný edém pri chirurgickom zákroku krčnej chrbtice. Pohlavie, vek ani rasa nemali vplyv na výskyt nežiaducich reakcií s InductOsom.

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Viac ako 1700 pacientov dostali InductOs v klinických štúdiách. V štúdiách so zlomeninami dlhých kostí dostalo InductOs viac ako 500 pacientov. V štúdiách lumbálnej medzitelovej fúzie dostalo InductOs viac ako 600 pacientov. Zvyšní pacienti sa zúčastnili štúdií s použitím InductOsu

v indikáciách, ktoré v súčasnosti nie sú v EÚ schválené. Tieto údaje sú doplnené informáciami z použitia InductOsu vo všeobecnej populácii.

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií u pacientov liečených InductOsom je uvedená v tabuľke nižšie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥1/10) alebo časté (≥1/100 do <1/10). Nepozorovali sa reakcie s frekvenciou menej časté (≥1/1 000 do <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 do <1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Frekvencie výskytu nežiaducich reakcií identifikovaných počas postmarketingového použitia InductOsu nie sú známe, keďže tieto reakcie boli hlásené v populácii s neurčitou veľkosťou.

1 Pozorovali sa počas použitia pri lumbálnej medzitelovej fúzii.

2 Nahromadenie tekutiny vrátane lokalizovaného edému, pseudocysty a výpotku v mieste implantátu.

3 Heterotopická osifikácia vrátane exostózy, extraskeletálnej osifikácie, pooperačnej heterotopickej

kalcifikácie, zvýšenej tvorby kosti a kalcifikácie v mieste implantátu.

4 Radikulopatické udalosti vrátane radikulitídy, lumbálnej radikulopatie, radikulárnej bolesti, lumbosakrálnej radikulitídy, radikulopatie a ischias.

5 Pozorovali sa počas použitia pri akútnych frakciách tíbie

* Dodatočné informácie sú uvedené nižšie

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Novotvorba kostí a remodelácia kostí

V rámci farmakologického mechanizmu účinku dibotermínu alfa sa objavuje remodelácia kostí (pozri časť 5.1). Počas tohto procesu sa uskutočňuje resorpcia a aj tvorba kosti. Za niektorých okolností môže vystupňovanie týchto procesov viesť ku komplikáciám, ako sú kompresia nervov (spôsobená heterotopickou osifikáciou) alebo dislokácia prístroja (súvisiaca s resorpciou kosti alebo osteolýzou).

Počas dvoch rokov sledovania v klinických štúdiách lumbálnej medzitelovej fúzie použitím zadného prístupu, sa heterotopická osifikácia zobrazená na röntgenologických snímkach objavila častejšie u pacientov liečených InductOsom v porovnaní s autogénnym štepom (pozri časť 4.4). Tieto röntgenologické nálezy môžu byť asymptomatické alebo symptomatické.

Nahromadenie tekutiny

Vzhľadom na angiogénnu aktivitu InductOsu sa môže objaviť nahromadenia tekutiny (pseudocysta, lokalizovaný edém, výpotok v mieste implantátu), niekedy opuzdrené, niekedy vedúce ku kompresii nervu a/alebo bolesti.

Lokalizovaný edém bol častý, keď bol InductOs použitý pre spinálnu fúziu krčnej chrbtice. Nástup edému sa oneskoril a v niektorých prípadoch bol taký závažný, že viedol k oslabeniu funkcie dýchacích ciest (pozri časť 4.4).

Lokalizovaná infekcia

Lokalizovaná infekcia špecifická pre zlomenú končatinu sa objavila veľmi často (>1/10) u pacientov v klinickej štúdii, kde bol intramedulárny kanál rozšírený ku kortikálnej hranici. Zvýšený výskyt infekcií sa pozoroval v skupine liečenej InductOsom v porovnaní s kontrolnou skupinou liečenou štandardnou liečbou (19 % v porovnaní s 9 %, pozri časť 4.4). Pri použití InductOsu s nerozšírenými klincami bol odhadovaný výskyt infekcií podobný medzi liečenými skupinami štúdie (21 % v porovnaní s 23 %).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

V prípade predávkovania (t.j. pacient užíva väčšiu koncentráciu alebo množstvo dibotermínu alfa ako

je odporúčané), by mala byť liečba podporná.

Používanie InductOsu u pacientov podstupujúcich operáciu krčnej chrbtice v množstvách nižších alebo podobných ako pri lumbálnej medzitelovej fúzii bolo spojené s hláseniami lokalizovaného edému natoľko závažného, že viedlo k ohrozeniu dýchacích ciest (pozri časť 4.4).