Colistimethate Noridem je indikovaný dospelým a deťom, vrátane novorodencov na liečbu závažných infekcií spôsobených niektorými aeróbnymi gramnegatívnymi patogénmi u pacientov s obmedzenými možnosťami liečby (pozri časti 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1).

Do úvahy sa má vziať oficiálne usmernenie o náležitom používaní antibakteriálnych látok.

Dávkovanie

Dávka, ktorá sa má podať a dĺžka liečby majú zohľadniť závažnosť infekcie a tiež klinickú odpoveď. Terapeutické postupy majú byť dodržané.

Dávka je vyjadrená v medzinárodných jednotkách (IU) sodnej soli kolistimetátu (colistimethate sodium, CMS). Konverzná tabuľka CMS uvádzaného v jednotkách IU na CMS v mg a tiež na mg aktivity kolistínovej bázy (colistin base activity, CBA) je zaradená na konci tejto časti.

Nasledovné odporúčané dávky vychádzajú z obmedzených populačných farmakokinetických údajov

u závažne chorých pacientov (pozri časť 4.4):

Dospelí a dospievajúci

Udržiavacia dávka je 9 miliónov IU/deň v 2 - 3 rozdelených dávkach.

U závažne chorých pacientov sa má podať úvodná dávka 9 miliónov IU.

Najvhodnejší časový interval pre prvú udržiavaciu dávku nebol stanovený.

Modelové príklady naznačujú, že v niektorých prípadoch môžu byť u pacientov s dobrou funkciou obličiek potrebné úvodné a udržiavacie dávky až do 12 miliónov IU. Klinické skúsenosti s takými dávkami sú však výrazne obmedzené a bezpečnosť nebola stanovená.

Úvodná dávka sa podáva pacientom s normálnou a zníženou funkciou obličiek, vrátane tých, ktorí

podstupujú liečbu nahradzujúcu funkciu obličiek.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

Úpravy dávky pri poruche funkcie obličiek sú potrebné, ale farmakokinetické údaje dostupné pre

pacientov s poruchou funkcie obličiek sú veľmi obmedzené. Ako usmernenie sa odporúčajú nasledovné úpravy dávok.

Zníženia dávky sa odporúčajú u pacientov s klírensom kreatinínu < 50 ml/min:

Odporúčané dávkovanie je dvakrát denne.

Hemodialýza a nepretržitá hemo(dia)filtrácia

Kolistín sa javí ako dialyzovateľný pomocou konvenčnej hemodialýzy, a kontinuálnej venovenóznej hemo(dia)filtrácie (continuous venovenous haemo(dia)filtration - CVVHF, CVVHDF). K dispozícii je výrazne obmedzené množstvo údajov z farmakokinetických populačných štúdií, od veľmi malého počtu pacientov, ktorí podstupovali liečbu nahradzujúcu funkciu obličiek. Stabilnú odporúčanú dávku nemožno stanoviť. Majú sa zvážiť nasledovné režimy.

Hemodialýza

Dni bez hemodialýzy: 2,25 miliónov IU/deň (2,2 – 2,3 miliónov IU/deň).

V deň hemodialýzy: 3 milióny IU/deň počas hemodialyzačných dní, má sa podať po hemodialýze. Odporúčané dávkovanie je dvakrát denne.

CVVHF/CVVHDF

Ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Odporúčané dávkovanie je trikrát denne.

Porucha funkcie pečene

Nie sú k dispozícii údaje o pacientoch s poruchou funkcie pečene. Pri podávaní sodnej soli

kolistimetátu týmto pacientom sa odporúča opatrnosť.

Starší pacienti

U starších pacientov s normálnou funkciou obličiek sa úpravy dávky nepovažujú za potrebné.

Pediatrická populácia

Údaje potvrdzujúce dávkovací režim u pediatrických pacientov sú veľmi obmedzené. Pri výbere dávky je potrebné vziať do úvahy obličkovú zrelosť. Dávka sa určí v závislosti od telesnej hmotnosti.

Deti ≤ 40 kg

75 000 – 150 000 IU/kg/deň rozdelených do 3 dávok.

U detí s telesnou hmotnosťou vyššou ako 40 kg sa má zvážiť použitie dávkovacích odporúčaní pre

dospelých.

Použitie dávok > 150 000 IU/kg/deň bolo hlásené u detí s cystickou fibrózou.

Nie sú k dispozícii údaje o použití ani o veľkosti úvodnej dávky u závažne chorých detí.

U detí s poruchou funkcie obličiek neboli stanovené žiadne odporúčania týkajúce sa dávky.

Intratekálne a intracerebroventrikulárne podávanie

U dospelých sa odporúča nasledovné dávkovanie vyplývajúce z obmedzených údajov:

Intracerebroventrikulárna cesta podávania 125 000 IU/deň

Intratekálne podávané dávky nemajú presiahnuť tie, ktoré sú odporúčané pre intracerebroventrikulárne použitie.

U detí nemožno stanoviť žiadne špecifické odporúčané dávkovanie pre intratekálne

a intracerebroventrikulárne cesty podávania. Spôsob podávania

Intravenózne, intratekálne alebo intracerebroventrikulárne použitie.

Colistimethate Noridem sa podáva intravenózne ako pomalá infúzia počas 30 – 60 min.

Pri intratekálnom a intracerebroventrikulárnom podaní nesmie podaný objem presiahnuť 1 ml.

Pacienti so zavedeným úplne implantovateľným zariadením na prístup k žile (totally implantable venous access device, TIVAD) môžu tolerovať bolusovú injekciu až do 2 milióny IU v 10 ml podávanú počas minimálne 5 minút (pozri časť 6.6).

Sodná soľ kolistimetátu vo vodnom roztoku hydrolyzuje na liečivo kolistín. Pri príprave dávky, najmä ak je potrebná kombinácia väčšieho počtu injekčných liekoviek, sa musí rekonštitúcia potrebnej dávky vykonať použitím prísne aseptickej techniky.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Konverzná tabuľka týkajúca sa dávky:

V Európskej únii sa musí dávka sodnej soli kolistimetátu (CMS) predpisovať a podávať iba v IU. Označenie obalu lieku uvádza množstvo IU v injekčnej liekovke.

Vyskytli sa nejasnosti a chyby pri liečbe z dôvodu rôznych vyjadrení dávky, čo sa týka sily. V Spojených štátoch amerických a v iných častiach sveta sa dávka vyjadruje v miligramoch aktivity kolistínovej bázy (mg CBA).

Nasledovná konverzná tabuľka je pripravená pre informáciu a hodnoty sa musia považovať za

nominálne a iba približné.

Konverzná tabuľka pre CMS

*Nominálna sila liečiva = 12 500 IU/mg

Precitlivenosť na sodnú soľ kolistimetátu, kolistín alebo na iné polymyxíny.

Mikrobiálna rezistencia

Vždy keď je to možné, má sa zvážiť súbežné intravenózne podávanie sodnej soli kolistimetátu s inou antibakteriálnou látkou a má sa zohľadniť zostávajúca citlivosť patogénov počas liečby. Keďže bol zaznamenaný nárast rezistencie na intravenózne podávaný kolistín, najmä keď sa používa v monoterapii, má sa zvážiť aj súbežné podávanie s inými antibiotikami, aby sa predišlo vzniku rezistencie.

K dispozícii sú obmedzené klinické údaje o účinnosti a bezpečnosti intravenózne podanej sodnej soli kolistimetátu. Odporúčané dávky vo všetkých podskupinách (pacientov) tiež vychádzajú z obmedzených údajov (klinické a farmakokinetické/farmakodynamické údaje). K dispozícii sú najmä obmedzené údaje o bezpečnosti používania vysokých dávok (> 6 miliónov IU/deň) a o použití úvodnej dávky a pre osobitné skupiny pacientov (pacienti s poruchou funkcie obličiek a pediatrická populácia). Sodná soľ kolistimetátu sa môže používať iba vtedy, ak bežne predpisované antibiotiká sú neúčinné alebo nevhodné.

Pseudomembranózna kolitída

Takmer u všetkých antibiotík bola hlásená kolitída a pseudomembranózna kolitída spojená s užívaním antibiotík a môže sa vyskytnúť aj pri sodnej soli kolistimetátu. Rozsah závažnosti môže byť od miernej až po život ohrozujúcu. Je dôležité zvážiť túto diagnózu u pacientov, u ktorých sa objavila hnačka počas alebo po podaní sodnej soli kolistimetátu (pozri časť 4.8). Má sa zvážiť prerušenie liečby a podanie špecifickej liečby proti Clostridioides difficile. Lieky potláčajúce peristaltiku sa nemajú podávať.

Intravenózne podaná sodná soľ kolistimetátu neprestupuje hematoencefalickou bariérou v klinicky významnom rozsahu. Intratekálne alebo intraventrikulárne použitie sodnej soli kolistimetátu pri liečbe meningitídy nebolo v klinických skúšaniach systematicky skúmané a je podložené iba hláseniami

o jednotlivých prípadoch. Údaje, ktoré potvrdzujú dávkovanie sú veľmi obmedzené. Najčastejšie

pozorovaným nežiaducim účinkom podania CMS bola aseptická meningitída (pozri časť 4.8).

Pseudo-Bartterov syndróm

U detí a dospelých bolo hlásených niekoľko prípadov Pseudo-Bartterovho syndrómu pri intravenóznom použití kolistimetátu sodného. Pri podozrení sa má začať monitorovanie sérových elektrolytov a má sa zaviesť primeraná liečba, normalizácia nerovnováhy elektrolytov sa však nemusí dosiahnuť, ak sa nepreruší používanie kolistimetátu sodného.

Porucha funkcie obličiek/Nefrotoxicita

U všetkých pacientov sa má na začiatku liečby a pravidelne počas liečby sledovať funkcia obličiek. Dávka sodnej soli kolistimetátu sa má upraviť podľa klírensu kreatinínu (pozri časť 4.2). Kolistín zvyšuje riziko nefrotoxicity u pacientov, ktorí sú hypovolemickí alebo u tých, ktorí dostávajú iné potenciálne nefrotoxické lieky (pozri časti 4.5 a 4.8). V niektorých štúdiách bola hlásená nefrotoxicita v súvislosti s kumuláciou dávky a dĺžkou liečby. Prínos z predĺženého trvania liečby má byť vyvážený v porovnaní s potenciálnym zvýšeným rizikom renálnej toxicity.

Pri podávaní sodnej soli kolistimetátu dojčatám mladším ako 1 rok sa vyžaduje opatrnosť, pretože v tejto vekovej skupine nie je funkcia obličiek úplne vyvinutá. Okrem toho, vplyv nevyvinutej funkcie obličiek a metabolizmu na konverziu sodnej soli kolistimetátu na kolistín nie je známy.

V prípade alergickej reakcie sa musí liečba sodnou soľou kolistimetátu ukončiť a musia byť vykonané

vhodné opatrenia.

Neurotoxicita

Vysoké koncentrácie sodnej soli kolistimetátu v sére, ktoré môžu byť spojené s predávkovaním alebo neznížením dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek, viedli k neurotoxickým účinkom ako napr. faciálna parestézia, svalová slabosť, vertigo, zle zrozumiteľná reč, vazomotorická nestabilita, poruchy

videnia, zmätenosť, psychóza a apnoe. Pri periorálnej parestézii a parestézii v končatinách, ktoré sú prejavom predávkovania (pozri časť 4.9), sa má vykonávať monitorovanie.

Je známe, že sodná soľ kolistimetátu znižuje presynaptické uvoľňovanie acetylcholínu pri nervovo-svalovom spojení, a preto sa má u pacientov s myasténiou gravis použiť s maximálnou opatrnosťou a iba ak je evidentne potrebná.

Po intramuskulárnom podaní sodnej soli kolistimetátu bola hlásená zástava dýchania. Zhoršená funkcia obličiek zvyšuje po podaní sodnej soli kolistimetátu pravdepodobnosť apnoe a nervovosvalovej blokády.

Porfýria

Sodná soľ kolistimetátu sa má u pacientov s porfýriou používať s veľmi veľkou opatrnosťou.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej injekčnej liekovke, t.j. v podstate

zanedbateľné množstvo sodíka.

Súbežné podávanie intravenóznej sodnej soli kolistimetátu s inými liekmi, ktoré sú potenciálne

nefrotoxické alebo neurotoxické sa má vykonávať s veľkou opatrnosťou.

Kombinované podávanie s liekmi vykazujúcimi renálnu toxicitu zvyšuje riziko nefrotoxicity. Ak je takáto kombinácia nevyhnutná, musí sa zintenzívniť monitorovanie funkcií obličiek. Medzi tieto lieky patria najmä jódované kontrastné látky, aminoglykozidové antibiotiká ako gentamicín, amikacín, netilmicín a tobramycín, zlúčeniny organoplatiny, vysoké dávky metotrexátu, niektoré antivirotiká (ako sú „cikloviry“, foskarnet), pentamidín, cyklosporín alebo takrolimus. Pri súbežnom podávaní cefalosporínových antibiotík sa môže zvýšiť riziko nefrotoxicity.

Súbežné používanie ďalších liekových foriem sodnej soli kolistimetátu sa má uskutočňovať s opatrnosťou, pretože je málo skúseností a pravdepodobnosť kumulatívnej toxicity.

Neboli vykonané žiadne in vivo interakčné štúdie. Mechanizmus konverzie sodnej soli kolistimetátu na liečivo kolistín nie je popísaný. Mechanizmus klírensu kolistínu, vrátane spracovania obličkou, je tiež neznámy. Sodná soľ kolistimetátu alebo kolistín neaktivoval žiaden P 450 (CYP) enzým skúšaný (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 3A4/5) v in vitro štúdiách ľudských hepatocytov.

Treba mať na pamäti potenciálne interakcie medzi dvoma liekmi, keď sa sodná soľ kolistimetátu súbežne podáva s liekmi, ktoré sú známe tým, že inhibujú alebo indukujú enzýmy metabolizujúce lieky alebo lieky známe ako substráty pre obličkový transport.

Vzhľadom na vplyv kolistínu na uvoľňovanie acetylcholínu, sa majú nedepolarizujúce svalové relaxanciá používať s opatrnosťou u pacientov dostávajúcich sodnú soľ kolistimetátu, pretože ich účinky môžu byť predĺžené (pozri časť 4.4).

U pacientov s myasténiou gravis sa má súbežná liečba so sodnou soľou kolistimetátu a makrolidmi ako napr. azitromycín a klaritromycín alebo fluórchinolónmi ako napr. norfloxacín a ciprofloxacín vykonávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Perorálne antikoagulanciá

Súbežné podávanie kolistimetátu s perorálnymi antikoagulanciami môže zosilniť jeho antikoagulačné účinky. Toto riziko sa môže meniť v závislosti od základnej infekcie, veku a celkového stavu pacienta, takže podiel kolistimetátu na zvýšení INR (medzinárodný normalizovaný pomer, International Normalized Ratio) je ťažké posúdiť. Počas súbežného podávania kolistimetátu s perorálnymi antikoagulanciami a krátko po ňom je potrebné INR pravidelne monitorovať .

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití sodnej soli kolistimetátu u gravidných žien. Štúdie po podaní jednorazovej dávky gravidným ženám preukázali, že sodná soľ kolistimetátu prestupuje cez placentárnu bariéru, a ak sa gravidným ženám podajú opakované dávky, existuje riziko toxicity pre plod. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska vplyvu sodnej soli kolistimetátu na reprodukčnú toxicitu a vývoj (pozri časť 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti). Sodná soľ kolistimetátu sa počas gravidity má použiť len vtedy, ak prínos pre matku preváži nad potenciálnym rizikom pre plod.

Dojčenie

Sodná soľ kolistimetátu sa vylučuje do ľudského mlieka, a preto sa dojčenie neodporúča.

Fertilita

Údaje o možnom vplyve sodnej soli kolistimetátu na ľudskú fertilitu nie sú dostupné.

Počas parenterálnej liečby sodnou soľou kolistimetátu sa môže objaviť neurotoxicita s možným výskytom závratov, zmätenosti a porúch videnia. Pacienti majú byť upozornení, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, keď sa tieto účinky objavia.

Pravdepodobnosť výskytu nežiaducich účinkov môže súvisieť s vekom, funkciou obličiek a

zdravotným stavom pacienta.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami po intravenóznom podaní sú porucha funkcie obličiek a zriedkavejšie zlyhanie obličiek, zvyčajne po použití vyšších ako odporúčaných dávok u

pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo pri neznížení dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pri súbežnom použití s inými nefrotoxickými antibiotikami, alebo v prípade dlhodobej liečby.

Porucha funkcie obličiek sa môže vyskytnúť od prvých dní liečby. Účinok je zvyčajne reverzibilný po ukončení liečby, ale zriedkavo môže byť potrebná intervencia (renálna substitučná liečba).

Hlásilo sa, že vysoké sérové koncentrácie sodnej soli kolistimetátu, ktoré môžu byť spojené s predávkovaním alebo neznížením dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek, viedli k neurotoxickým účinkom, ako je parestézia tváre, svalová slabosť, vertigo, nezrozumiteľná reč, vazomotorická nestabilita, poruchy videnia, zmätenosť, časopriestorová dezorientácia, psychóza a apnoe. Zníženie dávky môže zmierniť príznaky.

Tieto neurologické poruchy sú častejšie, ak liečba presiahne 8 dní, a to aj v neprítomnosti predchádzajúcej poruchy funkcie obličiek. Súbežné používanie s nedepolarizujúcimi svalovými relaxanciami alebo antibiotikami s podobnými neurotoxickými účinkami môže tiež viesť k neurotoxicite. Boli hlásené prípady neuromuskulárnej blokády pri kombinácii s kurariformnými látkami alebo v prípadoch nízkeho renálneho klírensu. V prípade respiračnej paralýzy poskytnite symptomatickú liečbu a v prípade potreby asistovanú ventiláciu. Zníženie dávky kolistimetátu sodného môže zmierniť symptómy.Zníženie dávky sodnej soli kolistimetátu môže zmierniť príznaky.

Je známe, že sa vyskytujú hypersenzitívne reakcie, napríklad kožná vyrážka a angioedém. Ak sa tieto reakcie vyskytnú, liečba sodnou soľou kolistimetátu sa musí ukončiť.

Pri intratékálnom alebo intracerebroventrikulárnom podaní sa môžu vyskytnúť prejavy meningeálneho

podráždenia.

Nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie.

Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie sa môže prejaviť ako neuromuskulárna blokáda, ktorá môže viesť k svalovej slabosti, apnoe a možnej zástave dýchania. Predávkovanie môže tiež spôsobiť akútne zlyhanie obličiek charakterizované znížením vylučovania moču a zvýšenými koncentráciami BUN a kreatinínu v sére.

Neexistuje špecifické antidotum, aplikuje sa podporná liečba. Je možné skúsiť opatrenia na zvýšenie rýchlosti eliminácie kolistínu, napr. diurézu manitolom, predĺženú hemodialýzu alebo peritoneálnu dialýzu ale ich účinnosť nie je známa.