Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE43

Mechanizmus účinku

Brigatinib je inhibítor tyrozínkinázy cielený voči ALK, c-ros onkogénu 1 (ROS1) a receptoru inzulínu podobnému rastovému faktoru 1 (IGF-1R). Brigatinib inhiboval autofosforyláciu ALK a fosforyláciu

„downstream“ (t. j. regulovaného) signálneho proteínu STAT3 sprostredkovanú ALK v in vitro a in vivo analýzach.

Brigatinib inhiboval in vitro proliferáciu bunkových línií exprimujúcich fúzne proteíny EML4-ALK a NPM-ALK a preukazoval inhibíciu rastu EML4-ALK-pozitívneho NSCLC xenograftu u myší závislú od dávky. Brigatinib inhiboval in vitro a in vivo životaschopnosť buniek exprimujúcich mutované formy EML4-ALK spojené s rezistenciou voči inhibítorom ALK, vrátane G1202R

a L1196M.

Elektrofyziológia srdca

V štúdii 101 sa u 123 pacientov s malignitami v pokročilom štádiu hodnotil potenciál Alunbrigu predlžovať interval QT po dávke brigatinibu 30 mg až 240 mg podávanej jedenkrát denne. Maximálna priemerná zmena QTcF (QT upraveného podľa metódy Fridericia, corrected QT by the Fridericia method) oproti pôvodnému stavu bola menej ako 10 ms. Analýza expozície QT nenaznačovala žiadne predĺženie intervalu QTc v závislosti od koncentrácie.

Klinická účinnosť a bezpečnosť Štúdia ALTA 1L

Bezpečnosť a účinnosť Alunbrigu bola hodnotená v randomizovanej (1:1), otvorenej, multicentrickej štúdii (ALTA 1L) u 275 dospelých pacientov s pokročilým ALK pozitívnym NSCLC, ktorým ešte nebola podávaná liečba zameraná na ALK. Kritériá vhodnosti povoľovali zahrnutie pacientov s dokumentovaným preskupením ALK na základe testovania podľa lokálnej normy a výkonnostného stavu ECOG 0 – 2. Pacienti mohli absolvovať najviac 1 predchádzajúci režim chemoterapie v lokálne pokročilom alebo metastatickom stave. Povolení boli aj neurologicky stabilní pacienti s liečenými alebo neliečenými metastázami v centrálnom nervovom systéme (CNS) vrátane leptomeningeálnych metastáz. Pacienti s intersticiálnou chorobou pľúc, pneumonitídou súvisiacou s liekmi alebo pneumonitídou súvisiacou so žiarením v anamnéze boli vylúčení.

Pacienti boli v pomere 1:1 randomizovaní na užívanie Alunbrigu 180 mg jedenkrát denne so 7-dňovou úvodnou dávkou 90 mg jedenkrát denne (N = 137) alebo na perorálne užívanie krizotinibu 250 mg dvakrát denne (N = 138). Randomizácia bola stratifikovaná podľa metastáz v mozgu (prítomné, neprítomné) a podľa predchádzajúcej chemoterapie používanej pri lokálne pokročilom alebo metastatickom ochorení (áno, nie).

Hlavným ukazovateľom výsledku bolo prežívanie bez progresie (Progression Free Survival, PFS) podľa Kritérií hodnotiacich odpoveď v solídnych nádoroch (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1) hodnotené zaslepenou nezávislou hodnotiacou komisiou (Blinded Independent Review Committee, BIRC). Ďalšie ukazovatele výsledku, ktoré hodnotila komisia BIRC zahŕňali potvrdenú mieru objektívnej odpovede (Objective Response Rate, ORR), dĺžku trvania odpovede (Duration Of Response, DOR), čas do odpovede, mieru kontroly ochorenia (Disease Control Rate, DCR), intrakraniálnu ORR, intrakraniálne PFS a intrakraniálnu DOR. Výsledky hodnotené skúšajúcim zahŕňajú PFS a celkové prežívanie.

Základnými demografickými charakteristikami a charakteristikami ochorenia v štúdii ALTA 1L boli medián veku 59 rokov (rozsah 27 až 89, 32 % vo veku 65 rokov a starší), 59 % belochov a 39 % ázijskej rasy, 55 % žien, 39 % výkonnostný stav ECOG 0 a 56 % výkonnostný stav ECOG 1, 58 % nikdy nefajčilo, 93 % štádium IV, 96 % histológia adenokarcinómu, 30 % metastázy v CNS na začiatku štúdie, 14 % s predchádzajúcou radiačnou terapiou mozgu a 27 % s predchádzajúcou chemoterapiou. Miesta mimotorakálnych metastáz zahŕňali mozog (30 % pacientov), kosti (31 % pacientov) a pečeň (20 % pacientov). Medián relatívnej intenzity dávky bol 97 % pre Alunbrig a 99 % pre krizotinib.

Pri primárnej analýze vykonanej pri mediáne následnej kontroly v trvaní 11 mesiacov v skupine s Alunbrigom splnila štúdia ALTA 1L svoj primárny cieľový výsledok spočívajúci v preukázaní štatisticky významného zlepšenia PFS hodnoteného komisiou BIRC. Základom pre výsledky tejto štúdie bola analýza účinnosti stanovená v protokole pri mediáne následnej kontroly v trvaní

24,9 mesiaca v skupine s Alunbrigom (tabuľka 4 a obrázok 1).

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti v štúdii ALTA IL

Parametre účinnosti	Alunbrig N = 137	Krizotinib N = 138
Medián trvania následnej kontroly (mesiace)	24,9 (rozsah: 0–34,1)	15,2 (rozsah: 0,1–36)
Primárne parametre účinnosti
PFS (BIRC)
Počet pacientov s udalosťami, n (%)	63 (46 %)	87 (63 %)
Progresívne ochorenie, n (%)	56 (40,9 %)a	82 (59,4 %)b
Úmrtie, n (%)	7 (5,1 %)	5 (3,6 %)
Medián (v mesiacoch) (95 % IS)	24 (18,5, NE)	11 (9,2, 12,9)
Miera rizika (95 % IS)	0,49 (0,35, 0,68)
p-hodnota log-rank testuc	< 0,0001
Sekundárne parametre účinnosti
Potvrdená miera objektívnej odpovede (BIRC)
Účastníci, n (%) (95 % IS)	101 (73,7 %) (65,5, 80,9)	85 (61,6 %) (52,9, 69,7)
p-hodnotac,d	0,0342
Úplná odpoveď, %	14,6 %	8,7 %
Čiastočná odpoveď, %	59,1 %	52,9 %
Trvanie potvrdenej odpovede (BIRC)
Medián (v mesiacoch) (95 % IS)	NE (19,4, NE)	13,8 (9,3, 20,8)
Celkové prežitie
Počet udalostí, n (%)	33 (24,1)	37 (26,8)
Medián (v mesiacoch) (95 % IS)	NE (NE, NE)	NE (NE, NE)
Miera rizika (95 % IS)	0,92 (0,57, 1,47)
p-hodnotad log-rank testu	0,7710

BIRC = zaslepená nezávislá hodnotiaca komisia; NE = nestanoviteľné; IS = interval spoľahlivosti

a zahŕňa 2 pacientov s paliatívnou radiačnou terapiou mozgu

b zahŕňa 8 pacientov s paliatívnou radiačnou terapiou mozgu

c Stratifikácia podľa výskytu metastáz v CNS na začiatku štúdie a predchádzajúcej chemoterapie v prípade lokálne pokročilej alebo metastatickej choroby jednotlivo pri log-rank teste a Cochranovom- Mantelovom-Haenszelovom teste

d Z Cochranovho Mantelovho-Haenszelovho testu

Obrázok 1: Kaplanov-Meierov graf prežívania bez progresie ochorenia podľa BIRC v štúdii ALTA 1L

Zhrnutie hodnotenia intrakraniálnej účinnosti komisiou BIRC podľa kritérií RECIST v1.1 u pacientov s akýmikoľvek metastázami v mozgu a u pacientov s merateľnými metastázami v mozgu( s najdlhším priemerom ≥ 10 mm) na začiatku štúdie je uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Intrakraniálna účinnosť u pacientov v štúdii ALTA 1L hodnotená komisiou BIRC

Parametre účinnosti	Pacienti s merateľnými metastázami v mozgu na začiatku štúdie
Parametre účinnosti	Alunbrig N = 18	Krizotinib N = 23
Potvrdená miera intrakraniálnej objektívnej odpovede
Účastníci, n (%)	14 (77,8 %)	6 (26,1 %)
(95 % IS)	(52,4, 93,6)	(10,2, 48,4)
p-hodnotaa,b	0,0014
Úplná odpoveď %	27,8 %	0
Čiastočná odpoveď %	50 %	26,1 %
Trvanie potvrdenej intrakraniálnej odpovedea,b
Medián (mesiace) (95 % IS)	NE (5,7, NE)	9,2 (3,9, 9,2)
	Pacienti s akýmikoľvek metastázami v mozgu na začiatku štúdie
	Alunbrig N = 47	Krizotinib N = 49
Potvrdená miera intrakraniálnej objektívnej odpovede
Účastníci, n (%)	31 (66 %)	8 (16,3 %)
(95 % IS)	(50,7, 79,1)	(7,32, 29,7)
p-hodnotaa,b	< 0,0001
Úplná odpoveď %	44,7 %	4,1 %
Čiastočná odpoveď %	21,3 %	12,2 %
Trvanie potvrdenej intrakraniálnej odpovedec
Medián (mesiace) (95 % IS)	24 (16,9, NE)	9,2 (3,9, NE)
Intrakraniálne PFSd
Počet pacientov s udalosťami, n (%)	21 (44,7 %)	32 (65,3 %)
Progresívne ochorenie, n (%)	21 (44,7 %)e	29 (59,2 %)f
Úmrtie, n (%)	0	3 (6,1 %)
Medián (v mesiacoch) (95 % IS)	24 (13, NE)	5,6 (3,7, 7,5)
Miera rizika (95 % IS)	0,31 (0,17, 0,56)
p-hodnota log-rank testu	< 0,0001

IS = interval spoľahlivosti; NE = nestanoviteľné

aStratifikácia podľa výskytu predchádzajúcej chemoterapie v prípade lokálne pokročilej alebo metastatickej choroby jednotlivo pri log-rank teste a Cochranovom- Mantelovom-Haenszelovom teste

b Z Cochranovho Mantelovho-Haenszelovho testu

c merané od dátumu prvej potvrdenej intrakraniálnej odpovede do dátumu progresie intrakraniálneho ochorenia (nové intrakraniálne lézie, rast priemeru intrakraniálnych lézií ≥ 20 % od nadiru alebo jednoznačná progresia intrakraniálnych necieľových lézií) alebo úmrtia, prípadne prehodnotenia

d merané od dátumu randomizácie do dátumu progresie intrakraniálneho ochorenia (nové intrakraniálne lézie, rast

priemeru intrakraniálnych lézií ≥ 20 % od nadiru alebo jednoznačná progresia intrakraniálnych necieľových lézií) alebo úmrtia, prípadne prehodnotenia.

ezahŕňa 1 pacienta s paliatívnou radiačnou terapiou mozgu

fzahŕňa 2 pacientov s paliatívnou radiačnou terapiou mozgu

ALTA

Bezpečnosť a účinnosť Alunbrigu sa hodnotila v randomizovanej (1:1), otvorenej, multicentrickej štúdii (ALTA) u 222 dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým ALK-pozitívnym NSCLC, u ktorých došlo k progresii ochorenia pri liečbe krizotinibom. Kritériá vhodnosti povoľovali zahrnutie pacientov s dokumentovaným preskupením ALK na základe validovaného testu, výkonnostného stavu ECOG 0 – 2 a prechádzajúcej chemoterpie. Okrem toho boli zahrnutí pacienti

s metastázami v centrálnom nervovom systéme (CNS) za predpokladu, že boli neurologicky stabilní a nevyžadovali zvýšené dávky kortikosteroidov. Pacienti s intersticiálnou chorobou pľúc alebo pneumonitídou súvisiacou s liekmi v anamnéze boli vylúčení.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na užívanie Alunbrigu v dávke buď 90 mg jedenkrát denne (režim 90 mg, N = 112) alebo 180 mg jedenkrát denne so 7-dňovou úvodnou dávkou 90 mg jedenkrát denne (režim 180 mg, N = 110). Medián dĺžky sledovania bol 22,9 mesiacov. Randomizácia bola

stratifikovaná s ohľadom na metastázy v mozgu (prítomné, neprítomné) a najlepšiu dosiahnutú odpoveď na predchádzajúcu liečbu krizotinibom (kompletná alebo parciálna odpoveď, akákoľvek iná odpoveď/neznáma odpoveď).

Hlavným ukazovateľom výsledku bola potvrdená miera objektívnej odpovede (Objective Response Rate, ORR) podľa Kritérií hodnotiacich odpoveď v solídnych nádoroch (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1) vyhodnotená skúšajúcim. Dodatočné ukazovatele výsledku zahŕňali potvrdenú ORR vyhodnotenú nezávislou hodnotiacou komisiou (Independent Review Committee, IRC), čas do odpovede, prežívanie bez progresie (Progression Free Survival, PFS), dĺžka trvania odpovede (Duration Of Response, DOR), celkové prežívanie a intrakraniálnu ORR a intrakraniálnu DOR vyhodnotené komisiou IRC.

Základnými demografickými charakteristikami a charakteristikami ochorenia v štúdii ALTA boli medián veku 54 rokov (rozsah 18 až 82, 23 % vo veku 65 rokov a starší), 67 % belochov

a 31 % ázijskej rasy, 57 % žien, 36 % výkonnostný stav ECOG 0 a 57 % výkonnostný stav ECOG 1, 7 % výkonnostný stav ECOG 2, 60 % nikdy nefajčilo, 35 % bývalí fajčiari, 5 % súčasní fajčiari,

98 % štádium IV, 97 % adenokarcinóm a 74 % s predchádzajúcou chemoterapiou. Najčastejšie miesta mimotorakálnych metastáz zahŕňali 69 % mozog (z čoho 62 % predtým dostalo radiačnú terapiu mozgu), 39 % kosti a 26 % pečeň.

Výsledky účinnosti z analýz štúdie ALTA sú zhrnuté v tabuľke 6 a Kaplanovej-Meierovej (KM) krivke PFS vyhodnoteného skúšajúcim na obrázku 2.

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v štúdii ALTA (ITT populácia)

Parameter účinnosti	Vyhodnotenie skúšajúceho		Vyhodnotenie komisiou IRC
Parameter účinnosti	Režim 90 mg* N = 112	Režim 180 mg* N = 110	Režim 90 mg* N = 112	Režim 180 mg* N = 110
Miera objektívnej odpovede
(%)	46 %	56 %	51 %	56 %
IS‡	(35, 57)	(45, 67)	(41, 61)	(47, 66)
Čas do odpovede
Medián (mesiace)	1,8	1,9	1,8	1,9
Dĺžka trvania odpovede
Medián (mesiace)	12,0	13,8	16,4	15,7
95 % IS	(9,2; 17,7)	(10,2; 19,3)	(7,4; 24,9)	(12,8; 21,8)
Prežívanie bez progresie
Medián (mesiace)	9,2	15,6	9,2	16,7
95 % IS	(7,4; 11,1)	(11,1; 21)	(7,4; 12,8)	(11,6; 21,4)
Celkové prežívanie
Medián (mesiace)	29,5	34,1	NA	NA
95 % IS	(18,2; NE)	(27,7; NE)	NA	NA
12-mesačná pravdepodobnosť prežívania (%)	70,3 %	80,1 %	NA	NA

IS = interval spoľahlivosti; NE = nestanoviteľné; NA = neaplikovateľné

*režim 90 mg jedenkrát denne

†180 mg jedenkrát denne so 7-dňovou úvodnou dávkou 90 mg jedenkrát denne

‡Interval spoľahlivosti pre ORR vyhodnotenou skúšajúcim je 97,5 % a pre ORR vyhodnotenou komisiou IRC je 95 %

Obrázok 2: Systémové prežívanie bez progresie ochorenia hodnotené skúšajúcim: ITT populácia podľa liečebných skupín (ALTA)

Skratky: ITT = Intent-to-treat (populácia všetkých randomizovaných pacientov)

Poznámka: Prežívanie bez progresie ochorenia sa definovalo ako čas od začatia liečby do dátumu, kedy sa prvý krát zaznamenala progresia ochorenia alebo do dátumu úmrtia pacienta, podľa toho, čo nastalo ako prvé.

*režim 90 mg jedenkrát denne

†180 mg jedenkrát denne so 7-dňovou úvodnou dávkou 90 mg jedenkrát denne

Vyhodnotenia intrakraniálnej ORR a trvania intrakraniálnej odpovede u pacientov zo štúdie ALTA s merateľnými metastázami v mozgu (s najdlhším priemerom ≥ 10 mm) komisiou IRC na začiatku štúdie sú zhrnuté v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Intrakraniálna účinnosť u pacientov s merateľnými metastázami v mozgu na začiatku štúdie v štúdii ALTA

Parameter účinnosti vyhodnotený komisiou IRC	Pacienti s merateľnými metastázami v mozgu na začiatku štúdie
Parameter účinnosti vyhodnotený komisiou IRC	Režim 90 mg* (N = 26)	Režim 180 mg† (N = 18)
Miera objektívnej intrakraniálnej odpovede
(%)	50 %	67 %
95 % IS	(30, 70)	(41, 87)
Miera kontroly intrakraniálneho ochorenia
(%)	85 %	83 %
95 % IS	(65, 96)	(59, 96)
Trvanie intrakraniálnej odpovede‡,
Medián (mesiace)	9,4	16,6
95 % IS	(3,7; 24,9)	(3,7; NE)

% IS = interval spoľahlivosti, NE = nestanoviteľné

*režim 90 mg jedenkrát denne

†180 mg jedenkrát denne so 7-dňovou úvodnou dávkou 90 mg jedenkrát denne

‡Príhody zahŕňajú progresiu intrakraniálneho ochorenia (nové lézie, rast priemeru intrakraniálnych cieľových lézií ≥ 20 % od nadiru alebo jednoznačná progresia intrakraniálnych necieľových lézií) alebo úmrtie pacienta.

U pacientov s akýmikoľvek metastázami v mozgu na začiatku štúdie bola kontrola intrakraniálneho ochorenia 77,8 % (95 % IS 67,2 – 86,3) v skupine s 90 mg (N = 81) a 85,1 % (95 % IS 75 – 92,3)

v skupine so 180 mg (N = 74).

Štúdia 101

V oddelenej štúdii určovania dávky sa 25 pacientom s ALK pozitívnym NSCLC, u ktorých došlo

k progresii ochorenia počas liečby krizotinibom, podával Alunbrig v dávke 180 mg jedenkrát denne so 7-dňovou úvodnou dávkou 90 mg v režime jedenkrát denne. Z nich malo 19 pacientov potvrdenú objektívnu odpoveď vyhodnotenú skúšajúcim (76 %; 95 % IS: 55, 91) a KM odhadovaný medián

trvania odpovede u 19 pacientov odpovedajúcich na liečbu bol 26,1 mesiacov (95 % IS: 7,9; 26,1). KM medián PFS bol 16,3 mesiacov (95 % IS: 9,2; NE) a 12-mesačná pravdepodobnosť celkového prežívania bola 84,0 % (95 % IS: 62,8; 93,7).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Alunbrigom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre pľúcny karcinóm (malobunkový a nemalobunkový karcinóm) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).