Eltrombopag Krka je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s primárnou imunitnou trombocytopéniou (ITP), ktorí sú rezistentní na inú liečbu (napr. kortikosteroidy, imunoglobulíny) (pozri časti 4.2 a 5.1).

Eltrombopag Krka je indikovaný na liečbu pediatrických pacientov vo veku 1 roku a starších s primárnou imunitnou trombocytopéniou (ITP) trvajúcou 6 mesiacov alebo dlhšie od stanovenia diagnózy, ktorí sú rezistentní na inú liečbu (napr. kortikosteroidy, imunoglobulíny) (pozri časti 4.2 a 5.1).

Eltrombopag Krka je indikovaný dospelým pacientom s chronickou infekciou vírusom hepatitídy C (HCV) na liečbu trombocytopénie v prípade, keď stupeň trombocytopénie je hlavným faktorom, ktorý bráni začatiu liečby založenej na interferóne alebo obmedzuje schopnosť udržať optimálnu liečbu založenú na interferóne (pozri časti 4.4 a 5.1).

Liečbu eltrombopagom má začať a viesť lekár so skúsenosťami s liečbou hematologických ochorení alebo s liečbou chronickej hepatitídy C a jej komplikácií.

Dávkovanie

Dávkovanie eltrombopagu je individuálne, závisí od počtu krvných doštičiek pacienta. Cieľom liečby eltrombopagom nemá byť dosiahnutie normálneho počtu krvných doštičiek.

Eltrombopag je dostupný aj vo forme prášku na perorálnu suspenziu pod iným obchodným názvom. Prášok na perorálnu suspenziu môže viesť k vyššej expozícii eltrombopagu ako tabletová forma (pozri časť 5.2). Pri zmene liečby z tabletovej formy na prášok na perorálnu suspenziu sa majú sledovať počty krvných doštičiek každý týždeň po dobu 2 týždňov.

Imunitná (primárna) trombocytopénia

Na dosiahnutie a udržanie počtu krvných doštičiek ≥50 000/µl sa má použiť najnižšia dávka eltrombopagu. Dávka sa má upravovať podľa odpovede krvných doštičiek. Eltrombopag sa nesmie používať na normalizáciu počtu krvných doštičiek. V klinických štúdiách sa počet krvných doštičiek zvyčajne zvýšil v priebehu 1 až 2 týždňov po začatí liečby eltrombopagom a znížil sa v priebehu 1 až 2 týždňov po jej ukončení.

Dospelí a pediatrická populácia vo veku 6 až 17 rokov

Úvodná odporúčaná dávka eltrombopagu je 50 mg raz denne. U pacientov východo/juhovýchodoázijského pôvodu sa odporúča začať podávať eltrombopag v zníženej dávke 25 mg raz denne (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia vo veku 1 až 5 rokov

Úvodná odporúčaná dávka eltrombopagu je 25 mg raz denne.

Monitorovanie a úprava dávkovania

Dávku je potrebné po začatí liečby eltrombopagom upraviť s cieľom dosiahnuť a udržať počet krvných doštičiek ≥50 000/µl, tak ako je potrebné na zníženie rizika krvácania. Denná dávka však nesmie prekročiť 75 mg.

Počas liečby eltrombopagom je potrebné pravidelne monitorovať klinické hematologické a pečeňové testy a meniť režim dávkovania eltrombopagu na základe počtu krvných doštičiek podľa tabuľky 1. Počas liečby eltrombopagom je tiež nutné vyšetrovať raz týždenne úplný krvný obraz (FBC - full blood counts), vrátane počtu krvných doštičiek a periférnych krvných náterov, až kým sa počet krvných doštičiek nestabilizuje (≥50 000 µl počas minimálne 4 týždňov). Následne sa odporúča raz mesačne vyhodnocovať úplný krvný obraz, vrátane počtu krvných doštičiek a periférnych krvných náterov.

Tabuľka 1 Úpravy dávkovania eltrombopagu u pacientov s ITP

* U pacientov, ktorí užívali 25 mg eltrombopagu jedenkrát denne každý druhý deň, sa má zvýšiť dávka na

25 mg podávaná jedenkrát denne.

• U pacientov, ktorí užívali 25 mg eltrombopagu jedenkrát denne, sa má zvážiť liečba dávkou 12,5 mg podávanou jedenkrát denne alebo alternatívne dávkou 25 mg podávanou jedenkrát denne každý druhý deň.

  Eltrombopag je možné podávať súbežne s iným liekom na liečbu ITP. Počas liečby eltrombopagom sa má režim dávkovania súbežne užívaných liekov upraviť tak, ako je to z medicínskeho hľadiska vhodné, aby sa predišlo nadmernému zvýšeniu počtu krvných doštičiek.

  Pred zvažovaním ďalšej úpravy dávkovania je potrebné počkať minimálne 2 týždne, kým sa na počte krvných doštičiek prejaví účinok predošlých úprav.

  Štandardná úprava dávky eltrombopagu, buď zvýšenie alebo zníženie, by mala byť o 25 mg denne.

  Ukončenie liečby

  Liečba eltrombopagom sa má ukončiť v prípade, že sa po 4 týždňoch liečby v dávkovaní 75 mg raz denne, počet krvných doštičiek nezvýši na úroveň potrebnú na zabránenie klinicky závažného krvácania.

  Pacienti majú byť pravidelne klinicky vyšetrovaní, pričom o pokračovaní v liečbe má ošetrujúci lekár rozhodnúť na základe individuálneho posúdenia. U pacientov bez splenektómie je potrebné zvážiť aj splenektómiu. Pri ukončení liečby je možný opätovný výskyt trombocytopénie (pozri časť 4.4).

  Trombocytopénia súvisiaca s chronickou hepatitídou C (HCV)

  Keď sa eltrombopag podáva v kombinácii s antivirotikami, je potrebné prečítať si celý súhrn charakteristických vlastností lieku pre konkrétne súbežne podávané lieky kvôli úplným podrobnostiam o príslušných informáciách o bezpečnosti alebo o kontraindikáciách.

  V klinických štúdiách sa počet krvných doštičiek zvyčajne začal zvyšovať v priebehu 1 týždňa po začatí liečby eltrombopagom. Cieľom liečby eltrombopagom má byť dosiahnutie minimálneho počtu krvných doštičiek, ktorý je potrebný na začatie antivírusovej liečby, pri dodržaní odporúčaní pre klinickú prax. Počas antivírusovej liečby má byť cieľom liečby udržanie počtu krvných doštičiek na hodnote, ktorá zabráni riziku krvácavých komplikácií, zvyčajne okolo 50 000-75 000/µl. Je potrebné vyhnúť sa zvýšeniu počtu krvných doštičiek na >75 000/µl. Má sa použiť najnižšia dávka eltrombopagu potrebná na dosiahnutie cieľových hodnôt. Dávka sa má upravovať podľa odpovede počtu krvných doštičiek.

  Režim úvodnej dávky

  Eltrombopag sa má začať podávať v dávke 25 mg jedenkrát denne. U pacientov s HCV východo/juhovýchodoázijského pôvodu alebo u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

  Monitorovanie a úprava dávkovania

  Dávka eltrombopagu sa má upravovať podľa potreby tak, že sa zvýši o 25 mg každé 2 týždne, až kým sa nedosiahne cieľový počet krvných doštičiek potrebný na začatie antivírusovej liečby. Pred začatím antivírusovej liečby sa má počet krvných doštičiek monitorovať raz za týždeň. Po začatí antivírusovej liečby môže počet krvných doštičiek klesnúť, a preto je potrebné vyhnúť sa náhlym úpravám dávky eltrombopagu (pozri tabuľku 2).

  Počas antivírusovej liečby sa má dávka eltrombopagu upravovať podľa potreby tak, aby sa predišlo zníženiam dávky peginterferónu kvôli znižujúcemu sa počtu krvných doštičiek, ktorý môže pacientov vystaviť riziku krvácania (pozri tabuľku 2). Počas antivírusovej liečby sa má počet krvných doštičiek monitorovať raz za týždeň, až kým sa nedosiahne stabilný počet krvných doštičiek, zvyčajne okolo 50 000-75 000/µl. Potom sa má úplný krvný obraz, vrátane počtu krvných doštičiek a periférnych krvných náterov, vyšetrovať raz za mesiac. Ak počet krvných doštičiek prekročí cieľovú hodnotu, má

  sa zvážiť zníženie dennej dávky o 25 mg. Odporúča sa počkať 2 týždne a až potom posúdiť efekt tejto úpravy dávky a akýchkoľvek následných úprav dávkovania.

  Dávka 100 mg eltrombopagu jedenkrát denne sa nesmie prekročiť.

  Tabuľka 2 Úprava dávkovania eltrombopagu u pacientov s HCV počas antivírusovej liečby

  Počet krvných doštičiek	Úprava dávkovania alebo odpoveď
  <50 000/µl po minimálne 2týždňoch liečby	Denná dávka sa má zvyšovať o 25 mg až na maximálne 100 mg/deň.
  ≥50 000/µl až ≤100 000/µl	Má sa použiť najnižšia dávka eltrombopagu potrebná na to, aby sa predišlo zníženiam dávky peginterferónu.
  >100 000/µl až ≤150 000/µl	Denná dávka sa má znížiť o 25 mg. Je potrebné počkať 2 týždne a až potom posúdiť efekt tejto úpravy dávky a akýchkoľveknásledných úprav dávkovania♦.
  >150 000/µl	Liečba eltrombopagom sa má prerušiť; frekvencia monitorovania počtu krvných doštičiek sa má zvýšiť na dvakrát týždenne.Keď počet krvných doštičiek klesne na ≤100 000/µl, liečba sa má obnoviť dennou dávkou zníženou o 25 mg*.

  * U pacientov, ktorí užívali 25 mg eltrombopagu jedenkrát denne, sa má zvážiť obnovenie liečby dávkou 25 mg podávanou každý druhý deň.

• Po začatí antivírusovej liečby môže počet krvných doštičiek klesnúť, a preto je potrebné vyhnúť sa náhlym zníženiam dávky eltrombopagu.

  Ukončenie liečby

  Ak sa po 2 týždňoch liečby eltrombopagom v dávke 100 mg nedosiahne počet krvných doštičiek potrebný na začatie antivírusovej liečby, liečba eltrombopagom sa má ukončiť.

  Po ukončení antivírusovej liečby sa má liečba eltrombopagom ukončiť, pokiaľ nie je z iného dôvodu opodstatnená. Ukončenie liečby je nutné aj pri nadmernej odpovedi počtu krvných doštičiek alebo pri závažných abnormalitách pečeňových testov.

  Osobitné skupiny pacientov

  Porucha funkcie obličiek

  U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Pacienti

  s poruchou funkcie obličiek majú užívať eltrombopag opatrne a majú byť tiež pozorne sledovaní, napríklad testovaním kreatinínu v sére a/alebo vyšetrovaním moču (pozri časť 5.2).

  Porucha funkcie pečene

  Eltrombopag sa nemá podávať pacientom s ITP s poruchou funkcie pečene (skóre ≥5 podľa Childa-Pugha), pokiaľ očakávaný prínos nepreváži zistené riziko trombózy portálnej vény (pozri časť 4.4).

  Ak sa použite eltrombopagu u pacientov s ITP s poruchou funkcie pečene považuje za nevyhnutné, tak počiatočná dávka musí byť 25 mg raz denne. U pacientov s poruchou funkcie pečene je po podaní úvodnej dávky eltrombopagu nutné pred zvýšením dávky dodržať interval 3 týždňov.

  U trombocytopenických pacientov s chronickou HCV a miernou poruchou funkcie pečene (skóre ≤6 podľa Childa-Pugha) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Pacienti s chronickou HCV

  s poruchou funkcie pečene majú začať liečbu eltrombopagom dávkou 25 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.2). U pacientov s poruchou funkcie pečene je po podaní úvodnej dávky eltrombopagu nutné pred zvýšením dávky dodržať interval 2 týždňov.

  Zvýšené riziko nežiaducich udalostí, vrátane dekompenzácie pečene a tromboembolických príhod (TEE, thromboembolic events), existuje u trombocytopenických pacientov s pokročilým chronickým ochorením pečene liečených eltrombopagom, buď počas prípravy na invazívny zákrok, alebo

  u pacientov s HCV podstupujúcich antivírusovú liečbu (pozri časti 4.4 a 4.8).

  Starší pacienti

  Skúsenosti s použitím eltrombopagu u pacientov s ITP vo veku 65 a viac rokov sú obmedzené a nie sú žiadne klinické skúsenosti u pacientov s ITP starších ako 85 rokov. V rámci klinických štúdií eltrombopagu neboli celkovo pozorované žiadne klinicky významné rozdiely v bezpečnosti lieku

  u pacientov vo veku viac ako 65 rokov a u mladších pacientov. Iná zaznamenaná klinická skúsenosť neobjavila medzi staršími a mladšími pacientmi rozdiely v odpovedi na liečbu, napriek tomu však nie je možné vylúčiť vyššiu citlivosť v individuálnych prípadoch u starších pacientov (pozri časť 5.2).

  Skúsenosti s použitím eltrombopagu u pacientov s HCV starších ako 75 rokov sú obmedzené. U týchto pacientov je potrebná obozretnosť (pozri časť 4.4).

  Pacienti východo/juhovýchodoázijského pôvodu

  U dospelých a pediatrických pacientov východo/juhovýchodoázijského pôvodu vrátane tých

  s poruchou funkcie pečene, sa má liečba eltrombopagom začať v dávke 25 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.2).

  Je potrebné pokračovať v monitorovaní počtu krvných doštičiek pacienta a zohľadniť štandardné kritériá pre ďalšiu úpravu dávkovania.

  Pediatrická populácia

  Eltrombopag Krka sa neodporúča používať u detí mladších ako jeden rok s ITP kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti. Bezpečnosť a účinnosť eltrombopagu u detí a dospievajúcich (< 18 rokov) s trombocytopéniou súvisiacou s chronickou HCV neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

  Spôsob podávania

  Perorálne použitie.

  Tablety sa odporúča užívať minimálne dve hodiny pred alebo štyri hodiny po užití takých produktov, ako sú antacidá, mliečne produkty (alebo iné vápnik obsahujúce potravinové produkty) alebo minerálne doplnky obsahujúce polyvalentné katióny (napr. železo, vápnik, horčík, hliník, selén alebo zinok) (pozri časti 4.5 a 5.2).

Precitlivenosť na eltrombopag alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Kombinácia s priamo pôsobiacimi antivirotikami

Bezpečnosť a účinnosť neboli stanovené pri použití v kombinácii s priamo pôsobiacimi antivirotikami schválenými na liečbu chronickej infekcie vírusom hepatitídy C.

Riziko hepatotoxicity

Podávanie eltrombopagu môže spôsobiť abnormálnu funkciu pečene a závažnú hepatotoxicitu, ktorá môže byť život ohrozujúca (pozri časť 4.8).

Pred začiatkom podávania eltrombopagu je potrebné stanoviť sérové hladiny alanínaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a bilirubínu, nasledovne každé 2 týždne počas fázy úpravy dávkovania a mesačne po stanovení stabilnej dávky. Eltrombopag inhibuje UGT1A1 a OATP1B1, čo môže viesť k nepriamej hyperbilirubinémii. Ak sa hladina bilirubínu zvýši, má sa vykonať vyšetrenie frakcií bilirubínu. Pečeňové testy, pri ktorých bola zistená abnormalita, je nutné opakovať v priebehu 3 až 5 dní. V prípade, že sa abnormality potvrdia, treba monitorovať pečeňové testy, pokým abnormality nezmiznú, nestabilizujú sa alebo sa nevrátia na pôvodnú hladinu. Liečbu eltrombopagom je nutné prerušiť, ak sa hladina ALT zvýši (na ≥ 3-násobok hornej hranice normy [upper limit of normal, ULN] u pacientov s normálnou funkciou pečene, alebo na ≥ 3-násobok východiskovej hladiny alebo > 5-násobok ULN, podľa toho ktorá hodnota je nižšia, u pacientov so zvýšenými hladinami transamináz pred liečbou) a:

• narastá, alebo

• pretrváva počas ≥ 4 týždňov, alebo

• je sprevádzaná zvýšenou hladinou priameho bilirubínu, alebo

• je sprevádzaná klinickými príznakmi poškodenia pečene alebo prítomnosťou dekompenzácie pečene.

Pacientom s ochorením pečene je potrebné podávať eltrombopag so zvýšenou opatrnosťou. Pri podávaní eltrombopagu pacientom s ITP alebo ťažkou aplastickou anémiou (severe aplastic anemia, SAA) je nutné použiť nižšiu počiatočnú dávku. Pri podávaní pacientom s poruchou funkcie pečene je potrebné ich pozorné sledovanie (pozri časť 4.2).

Dekompenzácia pečene (použitie s interferónom)

Dekompenzácia pečene u pacientov s chronickou hepatitídou C: Je potrebné sledovať pacientov

s nízkou východiskovou hladinou albumínu (≤35 g/l) alebo s východiskovým MELD skóre ≥10.

Pacienti s chronickou HCV a cirhózou pečene môžu byť vystavení riziku dekompenzácie pečene, keď podstupujú liečbu alfa interferónom. V dvoch kontrolovaných klinických štúdiách s trombocytopenickými pacientmi s HCV sa dekompenzácia pečene (ascites, hepatálna encefalopatia, krvácanie z varixov, spontánna bakteriálna peritonitída) vyskytla častejšie v skupine liečenej eltrombopagom (11 %) ako v placebovej skupine (6 %). Pacienti s nízkou východiskovou hladinou

albumínu (≤35 g/l) alebo s východiskovým MELD skóre ≥10 mali 3-násobne vyššie riziko dekompenzácie pečene a zvýšené riziko fatálnej nežiaducej udalosti v porovnaní s pacientmi s menej pokročilým ochorením pečene. Okrem toho, prínos liečby v zmysle počtu pacientov, ktorí dosiahli SVR, v porovnaní s placebom, bol u týchto pacientov (najmä u tých, ktorí mali východiskovú hladinu albumínu ≤35g/l) v porovnaní s celkovou skupinou len mierny. Eltrombopag sa má podávať takýmto pacientom až po dôkladnom zvážení očakávaných prínosov v porovnaní s rizikami. Pacienti s týmito charakteristikami majú byť pozorne sledovaní kvôli prejavom a príznakom dekompenzácie pečene.

Kritériá pre ukončenie liečby si treba prečítať v súhrne charakteristických vlastností lieku pre konkrétny interferón. Liečba eltrombopagom sa má ukončiť, ak sa antivírusová liečba ukončí kvôli dekompenzácii pečene.

Trombotické/tromboembolické komplikácie

V kontrolovaných štúdiách s trombocytopenickými pacientmi s HCV podstupujúcimi liečbu založenú na interferóne (n=1 439) sa TEE vyskytli u 38 z 955 pacientov (4 %) liečených eltrombopagom a u 6 zo 484 pacientov (1 %) v placebovej skupine. Hlásené trombotické/tromboembolické komplikácie zahŕňali venózne aj arteriálne príhody. TEE boli väčšinou nezávažné a vymizli do konca štúdie.

Trombóza portálnej vény bola najčastejšou TEE v oboch liečebných skupinách (2 % výskyt

u pacientov liečených eltrombopagom oproti <1 % výskytu pri placebe). Medzi začiatkom liečby

a výskytom TEE sa nepozorovala žiadna špecifická časová súvislosť. Pacienti s nízkou hladinou albumínu (≤35 g/l) alebo MELD skóre ≥ 10 mali 2-násobne vyššie riziko TEE v porovnaní s pacientmi s vyššou hladinou albumínu; pacienti vo veku ≥60 rokov mali 2-násobne vyššie riziko TEE

v porovnaní s mladšími pacientmi. Eltrombopag sa má podávať takýmto pacientom až po dôkladnom zvážení očakávaných prínosov v porovnaní s rizikami. Pacienti majú byť pozorne sledovaní kvôli prejavom a príznakom TEE.

Zistilo sa zvýšené riziko TEE u pacientov s chronickým ochorením pečene (chronic liver disease, CLD) liečených dávkou 75 mg eltrombopagu raz denne počas 2 týždňov prípravy na invazívny zákrok. U šiestich zo 143 (4 %) dospelých pacientov s CLD liečených eltrombopagom sa vyskytli TEE (všetky v portálnom žilovom systéme) a u dvoch zo 145 (1 %) pacientov v placebovej skupine sa vyskytli TEE (jedna v portálnom žilovom systéme a jeden infarkt myokardu). U piatich zo 6 pacientov liečených eltrombopagom sa vyskytli trombotické komplikácie pri počte krvných doštičiek

>200 000/µl a v priebehu 30 dní od poslednej dávky eltrombopagu. Eltrombopag nie je indikovaný na liečbu trombocytopénie u pacientov s chronickým ochorením pečene, ktorí sú pripravovaní na invazívny zákrok.

V klinických štúdiách s eltrombopagom zameraných na ITP boli tromboembolické príhody pozorované pri nízkom a normálnom počte krvných doštičiek. Obozretnosť je potrebná pri podávaní eltrombopagu pacientom so známymi rizikovými faktormi vzniku tromboembólie, ktoré zahŕňajú, ale neobmedzujú sa len na: dedičné (napr. faktor V Leiden) alebo získané rizikové faktory (napr. deficit AT III, antifosfolipidový syndróm), pokročilý vek, dlhodobú imobilizáciu, prítomnosť malignít, liečbu kontraceptívami a hormonálnu substitučnú liečbu, stav po operácii/úraze, obezitu a fajčenie. Je potrebné pozorne sledovať počet krvných doštičiek a zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby eltrombopagom, ak počet krvných doštičiek prekročí cieľové hodnoty (pozri časť 4.2). U pacientov s rizikom vzniku TEE akejkoľvek etiológie sa má zvážiť vyváženosť rizík a prínosov.

V klinických štúdiách s rezistentnou SAA sa nezistil žiadny prípad TEE, avšak nemožno vylúčiť riziko takýchto udalostí v tejto populácií pacientov z dôvodu obmedzeného počtu exponovaných pacientov. Vzhľadom na to, že najvyššia povolená dávka je indikovaná u pacientov s SAA

(150 mg/deň) a z dôvodu charakteru reakcie, TEE možno v tejto populácií pacientov očakávať.

Eltrombopag sa nemá používať u pacientov s ITP a poruchou funkcie pečene (skóre ≥5 podľa Childa-Pugha), pokiaľ očakávaný prínos nepreváži zistené riziko trombózy portálnej vény. Keď sa liečba považuje za vhodnú, pri podávaní eltrombopagu pacientom s poruchou funkcie pečene je nutná obozretnosť (pozri časti 4.2 a 4.8).

Výskyt krvácania po ukončení liečby eltrombopagom

Pri ukončení liečby eltrombopagom je opätovný výskyt trombocytopénie pravdepodobný. Počty krvných doštičiek sa po ukončení liečby eltrombopagom u väčšiny pacientov vrátia na pôvodnú hladinu v priebehu 2 týždňov, čo zvyšuje riziko krvácania a v niektorých prípadoch to môže priamo viesť ku krvácaniu. Toto riziko sa zvyšuje, ak je liečba eltrombopagom ukončená za prítomnosti antikoagulancií alebo protidoštičkových látok. Pri ukončení liečby eltrombopagom sa odporúča začať liečbu ITP podľa súčasných liečebných postupov. Ďalší manažment liečby môže zahŕňať prerušenie liečby antikoagulanciami a/alebo protidoštičkovými látkami, zvrátenie účinku antikoagulačnej liečby alebo transfúziu krvných doštičiek. Po ukončení liečby eltrombopagom je nutné sledovať počty krvných doštičiek každý týždeň počas 4 týždňov.

V klinických štúdiách s pacientmi s HCV bol hlásený vyšší výskyt gastrointestinálneho krvácania, vrátane závažných a fatálnych prípadov, po ukončení liečby peginterferónom, ribavirínom

a eltrombopagom. Po ukončení liečby majú byť pacienti sledovaní kvôli akýmkoľvek prejavom

a príznakom gastrointestinálneho krvácania.

Tvorba retikulínu v kostnej dreni a riziko fibrózy kostnej drene

Eltrombopag môže zvyšovať riziko vzniku alebo progresie retikulínových vlákien v kostnej dreni. Dosiaľ nebola stanovená závažnosť tohto zistenia, podobne ako aj pri iných agonistoch receptorov pre trombopoetín (TPO-R, thrombopoetin receptor).

Pred začiatkom podávania eltrombopagu je potrebné podrobne vyšetriť periférny krvný náter, aby bolo možné určiť úroveň morfologických abnormalít buniek na začiatku liečby. Po stanovení stabilnej dávky eltrombopagu je nutné kontrolovať úplný krvný obraz (FBC, full blood count) vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek (WBC, white blood cell count) raz mesačne. V prípade spozorovania nezrelých alebo dysplastických buniek sa majú vyšetriť periférne krvné nátery na zistenie nových alebo zhoršujúcich sa morfologických abnormalít (napr. červené krvinky v tvare slzy a červené krvinky s jadrom, nezrelé biele krvinky) alebo cytopénia (cytopénie). Ak sa u pacienta vyskytnú nové alebo zhoršujúce sa abnormality alebo cytopénia (cytopénie), liečba eltrombopagom sa má ukončiť a má sa zvážiť biopsia kostnej drene, vrátane určenia stupňa fibrózy.

Progresia existujúcich myelodysplastických syndrómov (MDS)

Existuje teoretické riziko, že agonisty TPO-R môžu stimulovať progresiu existujúcich hematologických malignít, napr. MDS. Agonisty TPO-R sú rastové faktory vedúce k expanzii trombopoetických progenitorových buniek, diferenciácii a tvorbe krvných doštičiek. Receptor pre trombopoetín (TPO-R) sa prevažne nachádza na povrchu buniek myeloidnej rady.

V klinických štúdiách s agonistom TPO-R vykonaných s pacientmi s MDS boli pozorované prípady prechodného zvýšenia počtu blastov a boli hlásené prípady progresie MDS do akútnej myeloickej (myeloblastovej) leukémie (AML).

Diagnóza ITP alebo SAA u dospelých a starších pacientov sa má potvrdiť vylúčením iných klinických diagnóz spájaných s trombocytopéniou, vylúčiť sa musí hlavne diagnóza MDS. Má sa zvážiť aspirácia a biopsia kostnej drene počas ochorenia a liečby, hlavne u pacientov vo veku nad 60 rokov,

u pacientov so systémovými príznakmi alebo s abnormálnymi nálezmi, akým je zvýšený počet blastov

v periférnej krvi.

Účinnosť a bezpečnosť eltrombopagu neboli stanovené pre liečbu trombocytopénie spôsobenej MDS. Eltrombopag Krka sa s výnimkou klinických štúdií nemá používať na liečbu trombocytopénie spôsobenej MDS.

Cytogenetické abnormality a progresia do MDS/AML u pacientov s SAA

Je známe, že u pacientov s SAA sa objavujú cytogenetické abnormality. Nie je známe, či eltrombopag

zvyšuje riziko cytogenetických abnormalít u pacientov s SAA. V klinickej štúdii fázy II eltrombopagu

so začiatočnou dávkou 50 mg/deň (zvyšovanou každé 2 týždne na maximum 150 mg/deň) u pacientov s rezistentnou SAA (ELT112523) sa pozoroval výskyt nových cytogenetických abnormalít u 17,1 % dospelých pacientov [7/41 (pričom 4 z nich mali zmeny chromozómu 7)]. V štúdii bol medián času do vzniku cytogenetickej abnormality 2,9 mesiaca.

V klinickej štúdii fázy II eltrombopagu v dávke 150 mg/deň (s príslušnými úpravami súvisiacimi s etnickou príslušnosťou alebo vekom) u pacientov s rezistentnou SAA (ELT116826) sa pozoroval výskyt nových cytogenetických abnormalít u 22,6 % dospelých pacientov [7/31 (pričom 3 z nich mali zmeny chromozómu 7)]. Všetkých 7 pacientov malo normálne východiskové cytogenetické vyšetrenie. Šesť pacientov malo cytogenetickú abnormalitu po 3. mesiaci liečby eltrombopagom a jeden pacient mal cytogenetickú abnormalitu po 6. mesiaci.

V klinických štúdiách s eltrombopagom u pacientov s SAA bol u 4 % pacientov (5/133) diagnostikovaný MDS. Medián času do stanovenia diagnózy bol 3 mesiace od začiatku liečby eltrombopagom.

U pacientov s SAA, ktorí sú rezistentní alebo intenzívne predtým liečení imunosupresívnou liečbou, sa pred začatím liečby eltrombopagom, ako aj po 3 a 6 mesiacoch liečby, odporúča vyšetrenie kostnej drene s aspiráciou na cytogenetické vyšetrenie. Ak sa odhalia nové cytogenetické abnormality, je nutné zhodnotiť, či je vhodné pokračovať v liečbe eltrombopagom.

Očné zmeny

V toxikologických štúdiách s eltrombopagom boli u hlodavcov pozorované katarakty (pozri časť 5.3). V kontrolovaných štúdiách s trombocytopenickými pacientmi s HCV, ktorí podstupovali liečbu interferónom (n=1 439), boli progresia katarakty (katarákt) už existujúcej (existujúcich) pred liečbou alebo vznik katarákt počas liečby hlásené u 8 % pacientov v skupine liečenej eltrombopagom a u 5 % pacientov v placebovej skupine. U pacientov s HCV liečených interferónom, ribavirínom a eltrombopagom bolo hlásené sietnicové krvácanie, prevažne 1. alebo 2. stupňa (u 2 % pacientov

v skupine liečenej eltrombopagom a u 2 % pacientov v placebovej skupine). Krvácanie sa vyskytlo na povrchu sietnice (preretinálne), pod sietnicou (subretinálne) alebo v tkanive sietnice. Odporúča sa pravidelné oftalmologické vyšetrenie pacientov.

Predĺženie QT/QTc intervalu

Štúdia, ktorá hodnotila QTc interval pri podávaní 150 mg eltrombopagu denne zdravým dobrovoľníkom, neukázala klinicky významný vplyv na repolarizáciu srdca. V klinických štúdiách

s pacientmi s ITP a s trombocytopenickými pacientmi s HCV bolo hlásené predĺženie QTc intervalu. Klinický význam týchto prípadov predĺženia QTc intervalu nie je známy.

Strata odpovede na liečbu eltrombopagom

Strata odpovede alebo neschopnosť udržať odpoveď krvných doštičiek pri liečbe eltrombopagom

v rámci odporúčaného rozsahu dávkovania je dôvodom pre okamžité vyšetrenie príčinných faktorov, vrátane zvýšeného retikulínu v kostnej dreni.

Pediatrická populácia

Vyššie uvedené upozornenia a opatrenia pre ITP sa vzťahujú aj na pediatrickú populáciu. Ovplyvňovanie laboratórnych testov

Eltrombopag je výraznej farby a má preto potenciál interferovať s niektorými laboratórnymi testami.

U pacientov užívajúcich eltrombopag boli pri testovaní hlásené zmena farby séra a interferencia

s celkovým bilirubínom a kreatinínom. Ak sú laboratórne výsledky a klinické pozorovania

nekonzistentné, opätovné testovanie použitím inej metódy môže pomôcť pri určení platnosti výsledku.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej filmom obalenej tablete, t.j. v podstate

zanedbateľné množstvo sodíka.

Účinky eltrombopagu na iné lieky

Inhibítory HMG CoA reduktázy

Podávanie 75 mg eltrombopagu raz denne počas 5 dní spolu s jednorazovou 10 mg dávkou ^{rosuvastatínu, substrátu OATP1B1 a BCRP, 39 zdravým dospelým jedincom zvýšilo hodnotu C}max rosuvastatínu v plazme o 103 % (90 % interval spoľahlivosti [IS]: 82 %, 126 %) a AUC0-∞ o 55 % (90 % IS: 42 %, 69 %). Interakcie sa očakávajú aj pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy vrátane atorvastatínu, fluvastatínu, lovastatínu, pravastatínu a simvastatínu. Pri súčasnom podávaní eltrombopagu a statínov sa odporúča znížená dávka statínov a podrobné sledovanie ich nežiaducich reakcií (pozri časť 5.2).

Substráty OATP1B1 a BCRP

Súbežné podávanie eltrombopagu a substrátov OATP1B1 (napr. metotrexát) a BCRP (napr. topotekán a metotrexát) sa má vykonávať so zvýšenou opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Substráty cytochrómu P450

V štúdiách ľudských pečeňových mikrozómov eltrombopag (v dávke do 100 µmol/l) nepreukázal žiadnu in vitro inhibíciu enzýmov 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 a 4A9/11 cytochrómu CYP450 a bol inhibítorom CYP2C8 a CYP2C9 podľa meraní pomocou paklitaxelu a diklofenaku ako skúšobných substrátov. Podávanie 75 mg eltrombopagu 24 zdravým mužom raz denne počas 7 dní neinhibovalo ani neindukovalo v ľudskom organizme metabolizáciu skúšobných substrátov 1A2 (kofeín), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofén) alebo 3A4 (midazolam). Pri súčasnom podávaní eltrombopagu a substrátov CYP450 sa neočakávajú žiadne klinicky významné interakcie (pozri časť 5.2).

Inhibítory HCV proteázy

Úprava dávky nie je potrebná, keď sa eltrombopag podáva súbežne buď s telaprevirom, alebo boceprevirom. Súbežné podanie jednorazovej 200 mg dávky eltrombopagu s telaprevirom v dávke 750 mg podávanej každých 8 hodín nezmenilo plazmatickú expozíciu telapreviru.

Súbežné podanie jednorazovej 200 mg dávky eltrombopagu s boceprevirom v dávke 800 mg ^{podávanej každých 8 hodín nezmenilo hodnotu AUC}(0-τ) ^{bocepreviru v plazme, ale zvýšilo jeho C}max ^{o 20 % a znížilo jeho C}min ^{o 32 %. Klinický význam zníženia C}min ^{sa nestanovil, odporúča sa} intenzívnejšie monitorovanie klinického stavu a laboratórnych parametrov kvôli supresii HCV.

Účinky iných liekov na eltrombopag

Cyklosporín

Pokles expozície eltrombopagu sa pozoroval pri súbežnom podávaní s 200 mg a 600 mg cyklosporínu (inhibítor BCRP). Súbežné podávanie 200 mg cyklosporínu znížilo Cmax eltrombopagu o 25 %

^{a AUC}0-∞ ^{o 18 %. Súbežné podávanie 600 mg cyklosporínu znížilo C}max ^{eltrombopagu o 39 % a AUC}0-∞ ^{o 24 %. Úprava dávky eltrombopagu je povolená počas cyklu liečby na základe počtu}

trombocytov pacienta (pozri časť 4.2). Počet trombocytov sa má kontrolovať najmenej týždenne počas

2 až 3 týždňov, keď sa eltrombopag podáva súbežne s cyklosporínom. Dávku eltrombopagu môže byť potrebné zvýšiť na základe týchto stanovení počtu trombocytov.

Polyvalentné katióny (chelácia)

Medzi eltrombopagom a polyvalentnými katiónmi, akými sú železo, vápnik, horčík, hliník, selén a zinok, dochádza k chelácii. Podanie jednorazovej 75 mg dávky eltrombopagu s antacidom obsahujúcim polyvalentné katióny (1 524 mg hydroxidu hlinitého a 1 425 mg uhličitanu horečnatého) znížilo hodnotu AUC0-∞ eltrombopagu v plazme o 70 % (90 % IS: 64 %, 76 %) a Cmax o 70 % (90 % IS: 62 %, 76 %). Eltrombopag sa má užívať minimálne dve hodiny pred alebo štyri hodiny po užití takých produktov, ako sú antacidá, mliečne produkty alebo minerálne doplnky obsahujúce polyvalentné katióny, aby nedošlo k významnému zníženiu absorpcie eltrombopagu v dôsledku chelácie (pozri časti 4.2 a 5.2).

Lopinavir/ritonavir

Súbežné podanie eltrombopagu s lopinavirom/ritonavirom môže spôsobiť zníženie koncentrácie eltrombopagu. Štúdia so 40 zdravými dobrovoľníkmi ukázala, že súbežné podanie jednorazovej 100 mg dávky eltrombopagu s opakovanou dávkou lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne malo ^{za následok zníženie hodnoty AUC}0-∞ ^{eltrombopagu v plazme o 17 % (90 % IS: 6,6 %, 26,6 %). Preto} sa má pri súbežnom podávaní eltrombopagu s lopinavirom/ritonavirom postupovať obozretne. Po začatí alebo ukončení liečby lopinavirom/ritonavirom sa má pozorne monitorovať počet krvných doštičiek, aby sa zaistila medicínsky vhodná úprava dávky eltrombopagu.

Inhibítory a induktory CYP1A2 a CYP2C8

Eltrombopag sa metabolizuje viacerými cestami zahŕňajúcimi CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1

a UGT1A3 (pozri časť 5.2). Lieky, ktoré inhibujú alebo indukujú jeden enzým, pravdepodobne významne neovplyvňujú plazmatické koncentrácie eltrombopagu, zatiaľ čo lieky, ktoré inhibujú alebo indukujú viaceré enzýmy, majú potenciál zvyšovať (napr. fluvoxamín) alebo znižovať (napr. rifampicín) koncentrácie eltrombopagu.

Inhibítory HCV proteázy

Výsledky štúdie farmakokinetických (FK) liekových interakcií ukazujú, že súbežné podávanie opakovaných dávok bocepreviru 800 mg každých 8 hodín alebo telapreviru 750 mg každých 8 hodín s jednorazovou dávkou eltrombopagu 200 mg nezmenilo plazmatickú expozíciu eltrombopagu

v klinicky významnej miere.

Lieky používané pri liečbe ITP

Lieky, ktoré sa spolu v kombinácii s eltrombopagom používali v klinických štúdiách v liečbe ITP boli kortikosteroidy, danazol a/alebo azatioprín, intravenózny imunoglobín (IVIG) a anti-D imunoglobín. Pri kombinovaní eltrombopagu s inými liekmi na liečbu ITP je potrebné sledovať počet krvných doštičiek, aby sa predišlo presiahnutiu ich odporúčaného rozsahu (pozri časť 4.2).

Interakcia s jedlom

Podanie eltrombopagu vo forme tablety alebo prášku na perorálnu suspenziu s jedlom s vysokým ^{obsahom vápnika (napr. jedlo, ktoré zahŕňa mliečne produkty) významne znížilo hodnoty AUC}0-∞

a Cmax eltrombopagu v plazme. Na druhej strane, podanie eltrombopagu 2 hodiny pred alebo 4 hodiny po jedle s vysokým obsahom vápnika alebo s jedlom s nízkym obsahom vápnika [< 50 mg vápnika] nezmenilo expozíciu eltrombopagu v plazme v klinicky významnej miere (pozri časť 4.2).

Podanie jednorazovej 50 mg dávky eltrombopagu vo forme tablety so štandardnými vysokokalorickými raňajkami s vysokým obsahom tuku, ktoré zahŕňali mliečne produkty, znížilo priemerné AUC0-∞ eltrombopagu v plazme o 59 % a priemerné Cmax o 65 %.

Podanie jednorazovej 25 mg dávky eltrombopagu vo forme prášku na perorálnu suspenziu s jedlom s vysokým obsahom vápnika a stredne vysokým obsahom tuku a kalórií znížilo priemerné AUC0-∞ eltrombopagu v plazme o 75 % a priemerné Cmax o 79 %. Tento pokles expozície sa zmenšil, keď sa

jednorazová 25 mg dávka eltrombopagu vo forme prášku na perorálnu suspenziu podala 2 hodiny pred

jedlom s vysokým obsahom vápnika (priemerné AUC0-∞ sa znížilo o 20 % a priemerné Cmax o 14 %).

Potraviny s nízkym obsahom vápnika (< 50 mg vápnika), vrátane ovocia, chudej šunky, hovädzieho mäsa a neobohatenej ovocnej šťavy (bez pridaného vápnika, horčíka alebo železa), neobohateného sójového mlieka a neobohatených obilnín, nemali významný vplyv na expozíciu eltrombopagu

v plazme, a to bez ohľadu na obsah kalórií a tuku (pozri časti 4.2 a 4.5).

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití eltrombopagu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Eltrombopag Krka sa neodporúča užívať počas gravidity. Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Eltrombopag Krka sa neodporúča u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu. Dojčenie

Nie je známe, či sa eltrombopag/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách dokázali, že sa eltrombopag pravdepodobne vylučuje do materského mlieka (pozri časť 5.3); preto nie je možné vylúčiť riziko vznikajúce pre dojča. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu s Eltrombopagom Krka sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Fertilita samcov alebo samíc potkanov nebola ovplyvnená pri expozíciách, ktoré boli porovnateľné

s expozíciami dosahovanými u ľudí. Riziko pre ľudí však nemôže byť vylúčené (pozri časť 5.3).

Eltrombopag má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri posudzovaní schopnosti pacienta vykonávať činnosti, ktoré vyžadujú úsudok, motorické alebo kognitívne schopnosti, treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií na eltrombopag, vrátane závratov a nedostatočnej pozornosti.

Súhrn bezpečnostného profilu

Imunitná trombocytopénia u dospelých a pediatrických pacientov

Bezpečnosť eltrombopagu sa stanovila u dospelých pacientov (N=763) súhrnne z dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií TRA100773A a B, TRA102537 (RAISE) a TRA113765, v ktorých dostávalo 403 pacientov eltrombopag a 179 placebo, ako aj z údajov z ukončených otvorených štúdií (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) a TRA112940 (pozri časť 5.1). Pacienti

dostávali skúšaný liek až 8 rokov (v EXTEND). Najvýznamnejšie závažné nežiaduce reakcie boli

hepatotoxicita a trombotické/tromboembolické príhody. Najčastejšie nežiaduce reakcie vyskytujúce sa

u najmenej 10 % pacientov zahŕňali nevoľnosť, hnačku, zvýšenú alanínaminotransferázu a bolesť

chrbta.

Bezpečnosť eltrombopagu u pediatrických pacientov (vo veku 1 až 17 rokov) s predtým liečenou ITP sa preukázala v dvoch štúdiách (N=171) (pozri časť 5.1). Štúdia PETIT2 (TRA115450) sa skladala z dvoch častí, bola dvojito zaslepená a otvorená, randomizovaná a kontrolovaná placebom. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 a dostávali eltrombopag (n=63) alebo placebo (n=29) až do 13 týždňov v randomizovanom období štúdie. Štúdia PETIT (TRA108062) sa skladala z troch častí s časovo rozloženými kohortami, bola otvorená a dvojito zaslepená, randomizovaná a kontrolovaná placebom. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 a dostávali eltrombopag (n=44) alebo placebo (n=21) až do 7 týždňov. Profil nežiaducich reakcií bol porovnateľný s profilom pozorovaným u dospelých, vyskytli sa aj niektoré ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré sú v tabuľke nižšie označené znakom ♦. Najčastejšie nežiaduce reakcie u pediatrických pacientov s ITP vo veku 1 roku a starších (≥ 3 % a viac ako placebo) boli infekcie horných dýchacích ciest, nazofaryngitída, kašeľ, pyrexia, bolesť brucha, orofaryngálna bolesť, bolesť zubov a výtok z nosa.

Trombocytopénia s infekciou HCV u dospelých pacientov

ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 liečených eltrombopagom) a ENABLE 2 (TPL108390 n=805) boli randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované, multicentrické štúdie na stanovenie účinnosti a bezpečnosti eltrombopagu u pacientov s trombocytopéniou s infekciou HCV, ktorí boli inak vhodní na začatie antivírusovej liečby. V štúdiách pri HCV pozostávala populácia pre stanovenie bezpečnosti zo všetkých randomizovaných pacientov, ktorí dostávali dvojito zaslepený skúšaný liek počas 2. časti ENABLE 1 (podávanie eltrombopagu n=450, podávanie placeba n=232) a ENABLE 2 (podávanie eltrombopagu n=506, podávanie placeba n=252). Pacienti sú analyzovaní podľa liečby, ktorú dostali (celková dvojito zaslepená populácia pre bezpečnosť, eltrombopag n=955 a placebo n=484). Najvýznamnejšie závažné nežiaduce reakcie boli hepatotoxicita a trombotické/tromboembolické príhody. Najčastejšie nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u najmenej

10 % pacientov zahŕňali: bolesť hlavy, anémia, znížená chuť do jedla, kašeľ, nevoľnosť, hnačka, hyperbilirubinémia, alopécia, pruritus, myalgia, pyrexia, únava, chrípke podobné ochorenia, asténia, triaška a edém.

Ťažká aplastická anémia u dospelých pacientov

Bezpečnosť eltrombopagu pri ťažkej aplastickej anémii sa hodnotila v otvorenej štúdii s jedným ramenom (N=43), v ktorej bolo 11 pacientov (26 %) liečených >6 mesiacov a 7 pacientov (16 %)

> 1 rok. Najčastejšie nežiaduce reakcie vyskytujúce sa aspoň u 10 % pacientov zahŕňali bolesť hlavy, závraty, kašeľ, orofaryngeálnu bolesť, rinoreu, nauzeu, hnačku, bolesť brucha, zvýšené aminotransferázy, bolesť kĺbov, bolesť končatín, spazmus svalov, únavu a pyrexiu.

Zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie v štúdiách s dospelými pacientmi s ITP (N=763), v štúdiách s pediatrickými pacientmi s ITP (N=171), v štúdiách s pacientmi s HCV (N=1 520), v štúdiách s pacientmi s SAA (N=43) a z hlásení po uvedení na trh sú nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA a podľa frekvencie. V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce reakcie na liek zoradené podľa frekvencie, najčastejšie reakcie ako prvé. Príslušná kategória frekvencie pre každú nežiaducu reakciu na liek sa zakladá na nasledujúcej konvencii (CIOMS III): veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až < 1/10); menej časté (≥1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Štúdie s pacientmi s ITP

Ďalšie nežiaduce reakcie pozorované v pediatrických štúdiách (vek 1 až 17 rokov).

† Zvýšenia alanínaminotransferázy a aspartátaminotransferázy sa môžu vyskytnúť súčasne, hoci s nižšou frekvenciou.

‡ Skupinové označenie s preferovanými názvami akútne poškodenie obličiek a zlyhanie obličiek.

Štúdie s pacientmi s HCV (v kombinácii s antivírusovou liečbou interferónom a ribavirínom)

† Skupinové označenie s preferovanými názvami oligúria, zlyhanie obličiek a porucha funkcie obličiek

Štúdie s pacientmi s SAA

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Trombotické/tromboembolické príhody (TEE)

V rámci 3 kontrolovaných a 2 nekontrolovaných klinických štúdií u dospelých pacientov s ITP užívajúcich eltrombopag (n=446) sa u 17 pacientov vyskytlo 19 TEE, ktoré zahŕňali (v poradí podľa klesajúceho výskytu) hlbokú žilovú trombózu (n=6), pľúcnu embóliu (n=6), akútny infarkt myokardu (n=2), mozgový infarkt (n=2), embóliu (n=1) (pozri časť 4.4).

V placebom kontrolovanej štúdii (n=288, populácia pre analýzu bezpečnosti), po 2 týždňoch liečby, počas prípravy na invazívny zákrok, sa u 6 zo 143 (4 %) dospelých pacientov s chronickým ochorením pečene liečených eltrombopagom vyskytlo 7 TEE v portálnom žilovom systéme a u 2 zo 145 (1 %) pacientov v placebovej skupine sa vyskytli 3 TEE. U piatich zo 6 pacientov liečených eltrombopagom sa vyskytla TEE pri počte krvných doštičiek > 200 000 µl.

U pacientov, u ktorých sa vyskytla TEE, s výnimkou TEE pri počte krvných doštičiek > 200 000 µl, sa nezistili žiadne špecifické rizikové faktory (pozri časť 4.4).

V kontrolovaných štúdiách s trombocytopenickými pacientmi s HCV (n=1 439) sa TEE vyskytli u 38 z 955 pacientov (4 %) liečených eltrombopagom a u 6 zo 484 pacientov (1 %) v placebovej skupine.

Trombóza portálnej vény bola najčastejšou TEE v oboch liečebných skupinách (2 % výskyt

u pacientov liečených eltrombopagom oproti < 1 % výskytu pri placebe) (pozri časť 4.4). Pacienti s nízkou hladinou albumínu (≤ 35 g/l) alebo MELD skóre ≥10 mali 2-násobne vyššie riziko TEE v porovnaní s pacientmi s vyššou hladinou albumínu; pacienti vo veku ≥ 60 rokov mali 2-násobne vyššie riziko TEE v porovnaní s mladšími pacientmi.

Dekompenzácia pečene (použitie s interferónom)

Pacienti s chronickou HCV a cirhózou môžu byť vystavení riziku dekompenzácie pečene, keď podstupujú liečbu alfa interferónom. V 2 kontrolovaných klinických štúdiách s trombocytopenickými pacientmi s HCV bola dekompenzácia pečene (ascites, hepatálna encefalopatia, krvácanie z varixov, spontánna bakteriálna peritonitída) hlásená častejšie v skupine liečenej eltrombopagom (11 %) ako

v placebovej skupine (6 %). Pacienti s nízkou východiskovou hladinou albumínu (≤ 35 g/l) alebo

s východiskovým MELD skóre ≥ 10 mali 3-násobne vyššie riziko dekompenzácie pečene a zvýšené riziko fatálnej nežiaducej udalosti v porovnaní s pacientmi s menej pokročilým ochorením pečene.

Eltrombopag sa má podávať takýmto pacientom až po dôkladnom zvážení očakávaných prínosov v porovnaní s rizikami. Pacienti s týmito charakteristikami majú byť pozorne sledovaní kvôli prejavom a príznakom dekompenzácie pečene (pozri časť 4.4).

Hepatotoxicita

V kontrolovaných klinických štúdiách eltrombopagu pri chronickej ITP sa pozorovali zvýšenia ALT, AST a bilirubínu v sére (pozri časť 4.4).

Tieto nálezy boli väčšinou málo závažné (1.-2. stupeň), reverzibilné a nesprevádzali ich klinicky významné príznaky, ktoré by indikovali poruchu funkcie pečene. V rámci 3 placebom kontrolovaných štúdií s dospelými pacientmi s chronickou ITP bola pri pečeňových testoch u 1 pacienta z placebovej skupiny a u 1 pacienta zo skupiny liečenej eltrombopagom zaznamenaná abnormalita pečene 4. stupňa. V dvoch placebom kontrolovaných štúdiách s pediatrickými pacientmi (vo veku 1 až 17 rokov) s chronickou ITP boli hodnoty ALT ≥ 3-násobok ULN hlásené u 4,7 % pacientov v skupine eltrombopagu a u 0 % pacientov v skupine placeba.

V 2 kontrolovaných klinických štúdiách s pacientmi s HCV boli hodnoty ALT alebo AST ≥ 3-násobok ULN hlásené u 34 % pacientov v skupine eltrombopagu a u 38 % pacientov v skupine placeba.

U väčšiny pacientov, ktorí dostávajú eltrombopag v kombinácii s liečbou peginterferónom/ribavirínom, vznikne nepriama hyperbilirubinémia. Hodnota celkového bilirubínu ≥ 1,5-násobok ULN bola celkovo hlásená u 76 % pacientov v skupine eltrombopagu a u 50 % pacientov v skupine placeba.

V štúdii monoterapie fázy II s jedným ramenom pri rezistentnej SAA boli hlásené ALT alebo AST

> 3-násobok ULN súčasne s celkovým (nepriamym) bilirubínom > 1,5-násobok ULN u 5 % pacientov. Celkový bilirubín > 1,5-násobok ULN sa vyskytol u 14 % pacientov.

Trombocytopénia nasledujúca po ukončení liečby

V 3 kontrolovaných klinických štúdiách zameraných na ITP boli po ukončení liečby zaznamenané prechodné zníženia počtu krvných doštičiek na hladiny nižšie v porovnaní so začiatočnými u 8 % pacientov liečených eltrombopagom a u 8 % pacientov v placebovej skupine (pozri časť 4.4).

Zvýšený retikulín v kostnej dreni

Počas klinického programu nebol u pacientov získaný žiadny dôkaz o klinicky významných abnormalitách kostnej drene alebo o klinických nálezoch, ktoré by mohli spôsobiť dysfunkciu kostnej drene. U malého počtu pacientov s ITP došlo k ukončeniu liečby eltrombopagom kvôli nálezu retikulínu v kostnej dreni (pozri časť 4.4).

Cytogenetické abnormality

V klinickej štúdii fázy II eltrombopagu pri rezistentnej SAA so začiatočnou dávkou 50 mg/deň (zvyšovanou každé 2 týždne na maximum 150 mg/deň) (ELT112523) sa výskyt nových cytogenetických abnormalít pozoroval u 17,1 % dospelých pacientov [7/41 (pričom 4 z nich mali zmeny chromozómu 7)]. Medián času účasti v štúdii do cytogenetickej abnormality bol 2,9 mesiaca.

V klinickej štúdii fázy II eltrombopagu v dávke 150 mg/deň (s príslušnými úpravami súvisiacimi

s etnickou príslušnosťou alebo vekom) u pacientov s rezistentnou SAA (ELT116826) sa pozoroval výskyt nových cytogenetických abnormalít u 22,6 % dospelých pacientov [7/31 (pričom 3 z nich mali zmeny chromozómu 7)]. Všetkých 7 pacientov malo normálne východiskové cytogenetické vyšetrenie. Šesť pacientov malo cytogenetickú abnormalitu po 3. mesiaci liečby eltrombopagom

a jeden pacient mal cytogenetickú abnormalitu po 6. mesiaci.

Hematologické malignity

V otvorenej štúdii s jedným ramenom u pacientov s SAA bol po liečbe eltrombopagom 3 (7 %) pacientom diagnostikovaný MDS, v dvoch prebiehajúcich štúdiách (ELT116826 a ELT116643), bol 1/28 (4 %) a 1/62 (2 %) pacientov diagnostikovaný MDS alebo AML v každej štúdii.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

V prípade predávkovania sa môže nadmerne zvýšiť počet krvných doštičiek a viesť k trombotickým/ tromboembolickým ťažkostiam. Ak dôjde k predávkovaniu, je potrebné zvážiť perorálne podanie prípravku obsahujúceho katión kovu, napríklad prípravky obsahujúce vápnik, hliník alebo horčík, aby došlo k chelácii eltrombopagu, a tak k obmedzeniu vstrebávania. Je dôležité podrobne sledovať počet krvných doštičiek. Liečba eltrombopagom sa musí obnoviť v súlade s odporúčaniami ohľadne dávkovania a podávania (pozri časť 4.2).

V rámci klinických štúdií bolo zaznamenané jedno predávkovanie, kedy pacient užil 5 000 mg eltrombopagu. Zaznamenané nežiaduce reakcie zahŕňali mierne vyrážky, prechodnú bradykardiu, zvýšenie ALT a AST a únavu. Hladiny pečeňových enzýmov nameraných v čase medzi 2. a 18. dňom po užití vyvrcholili na 1,6-násobok normálnej sérovej hladiny (ULN) pri AST a 3,9-násobok ULN pri ALT a celkový bilirubín na 2,4-násobok ULN. Počet krvných doštičiek bol 672 000/µl v 18. deň po užití a maximálny počet krvných doštičiek bol 929 000/µl. Všetky nežiaduce reakcie po liečbe vymizli bez následkov.

Pretože eltrombopag nie je dostatočne vylučovaný obličkami a veľmi pevne sa viaže na proteíny

v plazme, hemodialýza sa nepokladá za účinnú metódu na zlepšenie vylučovania eltrombopagu.