Columvi v kombinácii s gemcitabínom a oxaliplatinou je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym, inak nešpecifikovaným difúznym veľkobunkovým lymfómom

z B-buniek (Diffuse Large B-cell Lymphoma, DLBCL), ktorí sú nevhodní na autológnu transplantáciu

kmeňových buniek (Autologous Stem Cell Transplant, ASCT).

Columvi v monoterapii je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym difúznym veľkobunkovým lymfómom z B-buniek (DLBCL) po dvoch alebo viacerých líniách systémovej liečby.

Columvi musí byť podávaný iba pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka, ktorý má skúsenosti s diagnostikou a liečbou pacientov s nádorovým ochorením a ktorý má prístup k vhodnému

medicínskemu vybaveniu na zvládnutie závažných reakcií súvisiacich so syndrómom uvoľnenia cytokínov (cytokine release syndrome, CRS) a syndrómom neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS).

Pred podaním infúzie lieku Columvi v 1. a 2. cykle musí byť k dispozícii aspoň 1 dávka tocilizumabu na použitie v prípade CRS. Musí byť zaistený prístup k ďalšej dávke tocilizumabu do 8 hodín

od použitia predchádzajúcej dávky tocilizumabu (pozri časť 4.4).

Predliečba obinutuzumabom

Všetci pacienti v štúdii NP30179 a štúdii GO41944 (STARGLO) dostali jednorazovú 1 000 mg dávku obinutuzumabu ako predliečbu na 1. deň 1. cyklu (7 dní pred začiatkom liečby liekom Columvi) na zníženie počtu cirkulujúcich a lymfoidných B-lymfocytov (pozri tabuľku 2, Oneskorené alebo vynechané dávky, a časť 5.1).

Obinutuzumab bol podávaný intravenóznou infúziou rýchlosťou 50 mg/h. Rýchlosť infúzie sa

zvyšovala v prírastkoch o 50 mg/h každých 30 minút do maximálnej rýchlosti 400 mg/h.

Oboznámte sa s úplnými informáciami o premedikácii, príprave a podávaní obinutuzumabu a o zvládnutí nežiaducich reakcií na obinutuzumab uvedenými v informáciách o lieku

s obsahom obinutuzumabu. Premedikácia a profylaxia

Profylaxia syndrómu uvoľnenia cytokínov

Columvi má byť podávaný dostatočne hydratovaným pacientom. V tabuľke 1 je uvedená odporúčaná

premedikácia pre CRS (pozri časť 4.4).

Tabuľka 1. Premedikácia pred infúziou lieku Columvi

1 Ak pacient netoleruje dexametazón alebo dexametazón nie je dostupný, podajte 100 mg prednizónu/prednizolónu alebo 80 mg metylprednizolónu.

2 Napríklad 1 000 mg paracetamolu.

3 Napríklad 50 mg difenhydramínu.

4 Má byť podaný navyše k premedikácii požadovanej u všetkých pacientov.

Profylaxia infekcií

Odporúča sa profylaxia na zníženie rizika infekcie (pozri časť 4.4).

U pacientov so zvýšeným rizikom zvážte profylaxiu cytomegalovírusových (CMV) infekcií, herpesvírusových infekcií, pneumónie spôsobenej Pneumocystis jirovecii a iných oportúnnych infekcií (pozri časť 4.8).

Dávkovanie

Dávkovanie lieku Columvi sa začína schémou s postupným zvýšením (step-up) dávky (ktorá je navrhnutá na zníženie rizika vzniku CRS), vedúcej k odporúčanej dávke 30 mg.

Schéma s postupným zvýšením dávky lieku Columvi v monoterapii

Columvi musí byť podávaný intravenóznou infúziou podľa schémy s postupným zvýšením dávky vedúcej k odporúčanej dávke 30 mg (ako je uvedené v tabuľke 2), a to po skončení predliečby obinutuzumabom na 1. deň 1. cyklu. Každý cyklus trvá 21 dní.

Tabuľka 2. Schéma s postupným zvýšením dávky lieku Columvi v monoterapii pre pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym DLBCL

¹ Prečítajte si odsek „Predliečba obinutuzumabom“ uvedený vyššie.

2 U pacientov, u ktorých sa pri predchádzajúcej dávke lieku Columvi vyskytol CRS, môže byť trvanie infúzie predĺžené až na 8 hodín (pozri časť 4.4).

3 Podľa rozhodnutia ošetrujúceho lekára, ak bola predchádzajúca infúzia dobre tolerovaná. Ak sa u pacienta pri

predchádzajúcej dávke vyskytol CRS, dĺžka trvania infúzie má byť 4 hodiny.

Schéma s postupným zvýšením dávky v kombinácii s gemcitabínom a oxaliplatinou

Columvi musí byť podávaný intravenóznou infúziou podľa schémy s postupným zvýšením dávky vedúcej k odporúčanej dávke 30 mg (ako je uvedené v tabuľke 3), a to po skončení predliečby obinutuzumabom na 1. deň 1. cyklu.

Columvi sa podáva v kombinácii s gemcitabínom a oxaliplatinou v 1. – 8. cykle a ako monoterapia v 9. – 12. cykle. Každý cyklus trvá 21 dní.

Tabuľka 3. Schéma s postupným zvýšením dávky v kombinácii s gemcitabínom a oxaliplatinou pre pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym DLBCL

^a Prečítajte si odsek „Predliečba obinutuzumabom“ uvedený vyššie.

b 1.-8. cyklus: Podajte gemcitabín pred oxaliplatinou.

c U pacientov, u ktorých sa pri predchádzajúcej dávke lieku Columvi vyskytol CRS, môže byť trvanie infúzie predĺžené až na 8 hodín (pozri časť 4.4).

d 2. – 8. cyklus: Podajte Columvi pred gemcitabínom a oxaliplatinou. Gemcitabín a oxaliplatina sa môžu

podávať v 1. alebo 2. deň.

e Podľa rozhodnutia ošetrujúceho lekára sa trvanie infúzie môže skrátiť na 2 hodiny, ak bola predchádzajúca infúzia dobre tolerovaná. Ak sa u pacienta pri predchádzajúcej dávke vyskytol CRS, trvanie infúzie sa má udržať na 4 hodinách.

Sledovanie pacientov

• Keď sa Columvi podáva ako monoterapia, u pacientov sa musia sledovať prejavy a príznaky možného CRS počas podávania všetkých infúzií lieku Columvi a aspoň 10 hodín po skončení infúzie prvej dávky lieku Columvi (2,5 mg na 8. deň 1. cyklu) (pozri časť 4.8).

• Keď sa Columvi podáva v kombinácii s gemcitabínom a oxaliplatinou, u pacientov sa musia sledovať prejavy a príznaky možného CRS počas podávania všetkých infúzií lieku Columvi a 4 hodiny po skončení infúzie prvej dávky lieku Columvi (2,5 mg na 8. deň 1. cyklu) (pozri časť 4.8).

  Pacienti, u ktorých sa pri predchádzajúcej infúzii vyskytol CRS ≥ 2. stupňa závažnosti, majú byť sledovaní po skončení infúzie (pozri tabuľku 4 v časti 4.2).

  U všetkých pacientov sa musia sledovať prejavy a príznaky možného CRS a syndrómu neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS) po podaní lieku Columvi.

  Všetci pacienti musia byť poučení o riziku, prejavoch a príznakoch CRS a ICANS a upozornení, aby okamžite kontaktovali lekára, ak sa u nich vyskytnú prejavy a príznaky CRS a/alebo ICANS (pozri časť 4.4).

  Dĺžka trvania liečby

  Liečba liekom Columvi v monoterapii je odporúčaná počas maximálne 12 cyklov alebo až do progresie ochorenia alebo vzniku nezvládnuteľnej toxicity podľa toho, čo nastane skôr. Každý cyklus trvá 21 dní.

  Liečba liekom Columvi v kombinácii s gemcitabínom a oxaliplatinou sa odporúča počas 8 cyklov, po ktorých nasledujú 4 cykly monoterapie liekom Columvi, celkovo maximálne 12 cyklov liečby liekom Columvi, alebo až do progresie ochorenia alebo vzniku nezvládnuteľnej toxicity, podľa toho, čo nastane skôr. Každý cyklus trvá 21 dní.

  Oneskorené alebo vynechané dávky

  Počas postupného zvýšenia dávky (dávka podávaná raz za týždeň):

• Ak sa po predliečbe obinutuzumabom podanie 2,5 mg dávky lieku Columvi oneskorí o viac ako 1 týždeň, zopakujte predliečbu obinutuzumabom.

• Ak je po podaní 2,5 mg dávky alebo 10 mg dávky lieku Columvi interval bez liečby liekom Columvi v rozmedzí od 2 týždňov do 6 týždňov, zopakujte podanie predchádzajúcej tolerovanej dávky lieku Columvi a potom pokračujte v plánovanom postupnom zvýšení dávky.

• Ak je po podaní 2,5 mg dávky alebo 10 mg dávky lieku Columvi interval bez liečby liekom Columvi dlhší ako 6 týždňov, zopakujte predliečbu obinutuzumabom a postupné zvýšenie dávky lieku Columvi (pozri 1. cyklus v tabuľke 2 a tabuľke 3).

  Po 2. cykle (30 mg dávka):

• Ak je medzi cyklami interval bez liečby liekom Columvi dlhší ako 6 týždňov, zopakujte predliečbu obinutuzumabom a postupné zvýšenie dávky lieku Columvi (pozri 1. cyklus v tabuľke 2 a tabuľke 3) a potom pokračujte v plánovanom cykle liečby (30 mg dávka).

Úpravy dávky

Neodporúčajú sa žiadne zníženia dávky lieku Columvi.

Liečba syndrómu uvoľnenia cytokínov

CRS má byť identifikovaný na základe klinického obrazu (pozri časti 4.8). Je potrebné zistiť, či u pacientov neexistujú iné príčiny horúčky, hypoxie a hypotenzie, akými sú napríklad infekcie alebo sepsa. Ak je podozrenie na CRS, má byť liečený v súlade s odporúčaniami na liečbu CRS založenými na skórovacom systéme Americkej spoločnosti pre transplantáciu a bunkovú liečbu (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) v tabuľke 4.

Tabuľka 4. Stupne závažnosti CRS podľa ASTCT a odporúčania na liečbu CRS

• Prerušte podávanie infúzie a liečte

• Infúziu znovu začnite podávať zníženou rýchlosťou, keď príznaky odznejú

• Ak sa príznaky znovu vyskytnú, podávanie

• Liečte príznaky

• Zvážte podávanie kortikosteroidov³

• Zvážte podávanie tocilizumabu⁴

• Uistite sa, že príznaky odzneli aspoň 72 hodín pred ďalšou infúziou

• Zvážte zníženú rýchlosť

• Prerušte podávanie tejto infúzie a liečte

• Podávajte kortikosteroidy³

• Zvážte podávanie tocilizumabu⁴

• Liečte príznaky

• Podávajte kortikosteroidy³

• Zvážte podávanie tocilizumabu⁴

• Uistite sa, že príznaky odzneli aspoň 72 hodín pred ďalšou infúziou

• Zvážte zníženú rýchlosť

• Sledujte pacientov po podaní infúzie⁵

• Podajte prvú dávku tocilizumabu⁴

• Ak do 8 hodín nenastane žiadne zlepšenie, podajte druhú dávku tocilizumabu⁴

• Po 2 dávkach tocilizumabu zvážte alternatívnu anticytokínovú liečbu a/alebo alternatívnu imunosupresívnu liečbu

• Podajte iba jednu dávku tocilizumabu⁴

• Ak do 8 hodín nenastane žiadne zlepšenie, zvážte alternatívnu anticytokínovú liečbu a/alebo alternatívnu imunosupresívnu liečbu

• Prerušte podávanie tejto infúzie a liečte

• Podávajte kortikosteroidy³

• Podávajte tocilizumab⁴

• Liečte príznaky

• Podávajte kortikosteroidy³

• Podávajte tocilizumab⁴

• Uistite sa, že príznaky odzneli aspoň 72 hodín pred ďalšou infúziou

• Zvážte zníženú rýchlosť

• Sledujte pacientov po podaní infúzie ⁵

• Ak sa pri nasledujúcej infúzii znovu vyskytne CRS ≥ 3. stupňa, ihneď zastavte podávanie infúzie a natrvalo ukončite liečbu liekom Columvi

• Natrvalo ukončite liečbu liekom Columvi a liečte príznaky

• Podávajte kortikosteroidy³

• Podávajte tocilizumab⁴

• Podajte prvú dávku tocilizumabu⁴

• Ak do 8 hodín nenastane žiadne zlepšenie alebo dôjde k rýchlej progresii CRS, podajte druhú dávku tocilizumabu⁴

• Po 2 dávkach tocilizumabu zvážte alternatívnu anticytokínovú liečbu a/alebo alternatívnu imunosupresívnu liečbu

• Podajte iba jednu dávku tocilizumabu⁴

• Ak do 8 hodín nenastane žiadne zlepšenie alebo dôjde k rýchlej progresii CRS, zvážte

1 Kritériá skórovacieho systému ASTCT (Lee 2019).

2 Trvanie infúzie môže byť predĺžené až na 8 hodín, ak je to vhodné pre daný cyklus (pozri tabuľku 2).

3 Kortikosteroidy (napr. 10 mg intravenózneho dexametazónu, 100 mg intravenózneho prednizolónu, 1 - 2 mg/kg intravenózneho metylprednizolónu denne alebo ekvivalentného lieku).

4 Tocilizumab 8 mg/kg intravenózne (nemá sa prekročiť 800 mg), ako bol podávaný v štúdii NP30179.

5 Pozri časť 4.8 ohľadom frekvencie a času do nástupu CRS ≥ 2. stupňa po podaní 10 mg a 30 mg dávok lieku Columvi.

Liečba syndrómu neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS)

Pri prvom prejave ICANS zvážte podľa druhu a závažnosti podpornú liečbu, posúdenie neurológom a vysadenie lieku Columvi (pozri tabuľku 5). Vylúčte iné príčiny neurologických príznakov. Ak existuje podozrenie na ICANS, má sa liečiť podľa odporúčaní uvedených v tabuľke 5.

Tabuľka 5. Stupne závažnosti ICANS a odporúčania na liečbu

• Liečte CRS podľa tabuľky 4.

• Sledujte neurologické príznaky a zvážte konzultáciu a posúdenie neurológom, podľa uváženia lekára.

• Sledujte neurologické príznaky a zvážte konzultáciu a posúdenie neurológom, podľa uváženia lekára.

• Podávajte tocilizumab podľa tabuľky 4 na liečbu CRS.

• Ak po začatí liečby tocilizumabom nedôjde k žiadnemu zlepšeniu, podajte dexametazón⁵ v dávke 10 mg intravenózne každých

• Podávajte dexametazón⁵ v dávke 10 mg intravenózne každých

• Pokračujte v podávaní dexametazónu dovtedy, kým prejavy zodpovedajú najviac 1. stupňu, potom dávku postupne znižujte.

• Podávajte tocilizumab podľa tabuľky 4 na liečbu CRS.

• Okrem toho podávajte dexametazón⁵ 10 mg intravenózne s prvou dávkou tocilizumabu a opakovanú dávku

• Podávajte dexametazón⁵ v dávke 10 mg intravenózne každých

• Pokračujte v podávaní dexametazónu dovtedy, kým prejavy zodpovedajú najviac 1. stupňu, potom dávku postupne znižujte.

• akýkoľvek klinický záchvat, fokálny alebo generalizovaný, ktorý rýchlo odznie alebo

• nekonvulzívne záchvaty na elektroencefalograme (EEG), ktoré ustúpia po intervencii,

• Podávajte tocilizumab podľa tabuľky 4 na liečbu CRS.

• Ako je uvedené vyššie, alebo zvážte podanie metylprednizolónu

• Podávajte dexametazón⁵ v dávke 10 mg intravenózne každých

• Pokračujte v podávaní dexametazónu dovtedy, kým prejavy zodpovedajú najviac 1. stupňu, potom dávku postupne znižujte.

• Alternatívne zvážte podávanie metylprednizolónu 1 000 mg denne

• pacienta nie je možné prebudiť alebo potrebuje silné alebo opakované hmatové podnety na prebudenie, alebo

• stupor alebo kóma;

• život ohrozujúci predĺžený záchvat (> 5 minút) alebo

• opakované klinické alebo elektrické záchvaty bez návratu k východiskového stavu medzi záchvatmi;

• hlboká fokálna motorická slabosť, ako je hemiparéza alebo paraparéza;

• difúzny cerebrálny edém na neurozobrazovaní alebo

• decerebračná alebo dekortikačná rigidita, alebo

• paréza 6. kraniálneho nervu, alebo

• papiloedém alebo

• Cushingova triáda

1 Kritériá stupňov závažnosti ICANS podľa ASTCT (Lee 2019).

2 Liečba sa určuje najzávažnejšou udalosťou, ktorá sa nedá pripísať žiadnej inej príčine.

3 Ak je možné pacienta prebrať a je schopný absolvovať hodnotenie encefalopatie súvisiacej

s imunitnými efektorovovými bunkami (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE),

vyhodnoťte:

Orientáciu (orientovaný, pokiaľ ide o rok, mesiac, mesto, nemocnicu = 4 body); Pomenovanie (dokáže pomenovať 3 predmety, napr. ukáže na hodiny, pero, gombík = 3 body); Splnenie príkazov (napr. „ukážte mi 2 prsty“ alebo „zavrite si oči a vyplazte jazyk“ = 1 bod); Písanie (dokáže napísať štandardnú vetu = 1 bod);

Pozornosť (počítanie od 100 nadol po desiatich = 1 bod).

Ak pacienta nie je možné prebrať z bezvedomia a nie je schopný vykonať hodnotenie ICE, (4.stupeň ICANS) = 0 bodov

4 Nemožno pripísať žiadnej inej príčine.

5 Všetky odkazy na podávanie dexametazónu sú dexametazón alebo jeho ekvivalent. Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U pacientov vo veku 65 rokov a starších nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (hodnota celkového bilirubínu > horná hranica referenčného rozpätia [upper limit of normal, ULN] až ≤ 1,5-násobok ULN alebo hodnota aspartáttransaminázy [AST] > ULN) nie je potrebná žiadna úprava dávky. Columvi nebol skúmaný u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu

[CrCl] 30 až < 90 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávky. Columvi nebol skúmaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Columvi u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Columvi je len na intravenózne použitie.

Pred intravenóznym podaním musí zdravotnícky pracovník Columvi zriediť za použitia aseptickej techniky. Musí sa podávať intravenóznou infúziou cez osobitnú infúznu hadičku.

Columvi sa nesmie podávať formou pretlakovej infúzie (tzv. i.v. push) ani intravenóznej bolusovej injekcie.

Pokyny na riedenie lieku Columvi pred podaním, pozri časť 6.6.

Precitlivenosť na liečivo, obinutuzumab alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Oboznámte sa, prosím, so špecifickými kontraindikáciami týkajúcimi sa obinutuzumabu uvedenými v informáciách o lieku s obsahom obinutuzumabu.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo

šarže podaného lieku. CD20 negatívne ochorenie

K dispozícii sú obmedzené údaje týkajúce pacientov s CD20 negatívnym DLBCL liečených liekom Columvi a je možné, že pacienti s CD20 negatívnym DLBCL môžu mať menší prínos z tejto liečby v porovnaní s pacientmi s CD20 pozitívnym DLBCL. U pacientov s CD20 negatívnym DLBCL sa majú zvážiť možné rizika a prínosy súvisiace s liečbou liekom Columvi.

Syndróm uvoľnenia cytokínov

U pacientov, ktorým bol podávaný Columvi, bol hlásený CRS vrátane život ohrozujúcich reakcií

(pozri časť 4.8).

Najčastejšie prejavy CRS boli pyrexia, tachykardia, hypotenzia, zimnica a hypoxia. Reakcie súvisiace s infúziou môžu byť klinicky nerozlíšiteľné od prejavov CRS.

Väčšina prípadov CRS sa vyskytla po prvej dávke lieku Columvi. Po použití lieku Columvi boli hlásené zvýšené hodnoty funkčných pečeňových testov (hodnoty AST a alaníntransaminázy [ALT] > 3-násobok ULN a/alebo hodnota celkového bilirubínu > 2-násobok ULN) súbežne s CRS (pozri časť 4.8).

Pacienti v štúdiách NP30179 a GO41944 (STARGLO) boli predliečení obinutuzumabom na zníženie

počtu cirkulujúcich a lymfoidných B-lymfocytov, a to 7 dní pred začiatkom liečby liekom Columvi.

Všetkým pacientom má byť podávaná premedikácia antipyretikom, antihistaminikom

a glukokortikoidom (pozri tabuľku 1).

Pred podaním infúzie lieku Columvi v 1. a 2. cykle musí byť k dispozícii aspoň 1 dávka tocilizumabu na použitie v prípade CRS. Musí byť zaistený prístup k ďalšej dávke tocilizumabu do 8 hodín od použitia predchádzajúcej dávky tocilizumabu.

Keď sa Columvi podáva ako monoterapia, pacienti musia byť sledovaní počas všetkých infúzií lieku

Columvi a aspoň 10 hodín po skončení prvej infúzie.

Keď sa Columvi podáva v kombinácii s gemcitabínom a oxaliplatinou, pacienti musia byť sledovaní počas všetkých infúzií lieku Columvi a 4 hodiny po skončení prvej infúzie.

Úplné informácie týkajúce sa sledovania nájdete v časti 4.2. Pacienti musia byť poučení, aby vyhľadali okamžitú lekársku pomoc, ak sa u nich kedykoľvek vyskytnú prejavy alebo príznaky CRS (pozri Kartu pacienta nižšie).

Je potrebné zistiť, či u pacientov neexistujú iné príčiny horúčky, hypoxie a hypotenzie, akými sú napríklad infekcie alebo sepsa. CRS má byť liečený na základe klinického obrazu pacienta a v súlade s odporúčaniami na liečbu CRS uvedenými v tabuľke 4 (pozri časť 4.2).

Syndróm neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami

Po liečbe liekom Columvi sa vyskytli závažné, potenciálne život ohrozujúce alebo smrteľné prípady

syndrómu neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS), (pozri časť 4.8).

Nástup ICANS môže byť súbežný s CRS, po ústupe CRS alebo bez CRS. Klinické prejavy a príznaky ICANS môžu okrem iného zahŕňať zmätenosť, zníženú úroveň vedomia, dezorientáciu, záchvat, afáziu a dysgrafiu.

Po podaní lieku Columvi majú byť pacienti starostlivo sledovaní kvôli prejavom a príznakom ICANS a majú byť okamžite liečení. Pacienti majú byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc hneď, ak sa

u nich objavia prejavy alebo príznaky ICANS (pozri nižšie kartu pacienta).

Pri prvých prejavoch alebo príznakoch ICANS postupujte podľa usmernenia pre ICANS v tabuľke 5.

Liečba liekom Columvi sa má pozastaviť alebo ukončiť natrvalo, podľa príslušného odporúčania.

Karta pacienta

Predpisujúci lekár musí informovať pacienta o riziku vzniku CRS a ICANS a prejavoch a príznakoch CRS a ICANS. Pacienti musia byť poučení, aby vyhľadali okamžitú lekársku pomoc, ak sa u nich vyskytnú prejavy a príznaky CRS a ICANS. Pacientom má byť poskytnutá karta pacienta a majú byť poučení, aby túto kartu nosili vždy so sebou. Táto karta opisuje príznaky CRS a ICANS, ktorých výskyt vyžaduje, aby pacient vyhľadal okamžitú lekársku pomoc.

Interakcia so substrátmi CYP450

Počiatočné uvoľnenie cytokínov súvisiace so začiatkom liečby liekom Columvi by mohlo potlačiť aktivitu enzýmov CYP450 a viesť k výkyvom v koncentrácii súbežne podávaných liekov. Pacienti, ktorí sú liečení substrátmi CYP450 s úzkym terapeutickým indexom, majú byť po začatí liečby liekom Columvi sledovaní, pretože výkyvy v koncentrácii súbežne podávaných liekov môžu viesť k toxicite, k strate účinku alebo k nežiaducim udalostiam (pozri časť 4.5).

Závažné infekcie

U pacientov liečených liekom Columvi sa vyskytli závažné infekcie vrátane oportúnnych infekcií

(pozri časť 4.8).

Columvi nesmie byť podávaný pacientom s aktívnou infekciou. Je potrebná obozretnosť, keď sa uvažuje o použití lieku Columvi u pacientov s chronickou alebo opakujúcou sa infekciou v anamnéze, u pacientov so základnými stavmi, ktoré ich môžu predisponovať na infekcie, alebo u pacientov, ktorí sú po predchádzajúcej intenzívnej imunosupresívnej liečbe. Podávajte profylaktické antimikrobiálne látky tak, ako je to vhodné. Pred začiatkom liečby liekom Columvi a počas nej sa má u pacientov sledovať možný výskyt bakteriálnych, mykotických a nových alebo reaktivovaných vírusových infekcií a majú sa náležite liečiť.

Ak je prítomná aktívna infekcia, liečba liekom Columvi sa má dočasne prerušiť, kým infekcia neodznie. Pacienti majú byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyskytnú prejavy alebo príznaky poukazujúce na infekciu.

Počas liečby liekom Columvi bola hlásená febrilná neutropénia. U pacientov s febrilnou neutropéniou

je potrebné zistiť, či u nich nie je prítomná infekcia, a majú sa promptne liečiť.

Vzplanutie nádoru

U pacientov liečených liekom Columvi bolo hlásené vzplanutie nádoru (tumour flare) (pozri časť 4.8).

Prejavy zahŕňali lokalizovanú bolesť a opuch.

V zhode s mechanizmom účinku lieku Columvi je vzplanutie nádoru pravdepodobne spôsobené influxom (vstupom) T-lymfocytov do miest výskytu nádoru po podaní lieku Columvi a môže imitovať progresiu ochorenia. Vzplanutie nádoru neznamená zlyhanie liečby ani nepredstavuje progresiu nádoru.

Neboli identifikované žiadne špecifické rizikové faktory pre vzplanutie nádoru, avšak existuje zvýšené riziko poškodenia a morbidity v dôsledku tzv. mass efektu (t. j. vplyvu nádorovej masy na okolité štruktúry), ktorý je sekundárne spôsobený vzplanutím nádoru u pacientov s veľkou nádorovou (bulky) masou lokalizovanou v tesnej blízkosti dýchacích ciest a/alebo vitálneho orgánu. Odporúča sa, aby boli pacienti liečení liekom Columvi sledovaní a vyšetrovaní z dôvodu možného vzplanutia nádoru

v kritických anatomických lokalitách a liečení tak, ako je to klinicky vhodné. Na liečbu vzplanutia nádoru sa môže zvážiť použitie kortikosteroidov a analgetík.

Syndróm z rozpadu nádoru

U pacientov, ktorým bol podávaný Columvi, bol hlásený syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS) (pozri časť 4.8). Pacienti s vysokou nádorovou záťažou, s rýchlo proliferujúcimi nádormi, s poruchou funkcie obličiek alebo trpiaci dehydratáciou sú vystavení vyššiemu riziku vzniku syndrómu z rozpadu nádoru.

U rizikových pacientov sa má pomocou vhodných laboratórnych a klinických vyšetrení pozorne sledovať stav elektrolytov, hydratácia a funkcia obličiek. Pred predliečbou obinutuzumabom a pred podaním infúzie lieku Columvi sa majú zvážiť vhodné profylaktické opatrenia spočívajúce v podaní antihyperurikemík (napr. alopurinolu alebo rasburikázy) a dostatočnej hydratácii.

Liečba TLS môže zahŕňať agresívnu hydratáciu, úpravu abnormalít elektrolytov, antihyperurikemickú liečbu a podpornú starostlivosť.

Imunizácia

Bezpečnosť imunizácie živými očkovacími látkami počas liečby liekom Columvi alebo po nej nebola

skúmaná. Imunizácia živými očkovacími látkami sa neodporúča počas liečby liekom Columvi. Polysorbáty

Tento liek obsahuje 1,25 mg polysorbátu 20 v jednej injekčnej liekovke s 2,5 ml lieku

a 5 mg polysorbátu 20 v jednej injekčnej liekovke s 10 ml lieku, čo zodpovedá 0,5 mg/ml.

Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Nepredpokladajú sa žiadne interakcie s liekom Columvi sprostredkované enzýmami cytochrómu P450, inými enzýmami metabolizujúcimi lieky alebo transportérmi.

Počiatočné uvoľnenie cytokínov súvisiace so začiatkom liečby liekom Columvi by mohlo potlačiť aktivitu enzýmov CYP450. Najvyššie riziko liekových interakcií je počas obdobia jedného týždňa po každej z prvých 2 dávok lieku Columvi (t. j. 8. deň a 15. deň 1. cyklu) u pacientov, ktorým sú súbežne podávané substráty CYP450 s úzkym terapeutickým indexom (napr. warfarín, cyklosporín). Pacienti, ktorí sú liečení substrátmi CYP450 s úzkym terapeutickým indexom, majú byť po začatí liečby liekom Columvi sledovaní.

Súbežné podávanie gemcitabínu alebo oxaliplatiny neovplyvňuje farmakokinetiku (FK) glofitamabu.

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia

Pacientky vo fertilnom veku musia používať vysoko účinné metódy antikoncepcie počas liečby liekom

Columvi a počas aspoň 2 mesiacov po poslednej dávke lieku Columvi.

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití lieku Columvi u gravidných žien. Štúdie reprodukčnej toxicity

na zvieratách sa neuskutočnili (pozri časť 5.3).

Glofitamab je imunoglobulín G (IgG). Je známe, že IgG prechádza placentou. Vychádzajúc

z mechanizmu účinku je pravdepodobné, že glofitamab spôsobí depléciu B-lymfocytov u plodu, keď

je podávaný gravidnej žene.

Columvi sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu. Pacientky, ktorým je podávaný Columvi, majú byť informované o možnom poškodení plodu. Pacientky majú byť upozornené, aby kontaktovali ošetrujúceho lekára, ak otehotnejú.

Dojčenie

Nie je známe, či sa glofitamab vylučuje do ľudského mlieka. Neuskutočnili sa žiadne štúdie hodnotiace vplyv glofitamabu na tvorbu mlieka alebo jeho prítomnosť v materskom mlieku. Je známe, že ľudský IgG je prítomný v ľudskom mlieku. Možnosť absorpcie glofitamabu a možnosť vzniku nežiaducich reakcií u dojčeného dieťaťa nie sú známe. Ženám sa má odporučiť, aby nedojčili počas liečby liekom Columvi a počas 2 mesiacov po poslednej dávke lieku Columvi.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa fertility u ľudí. Neuskutočnili sa žiadne štúdie fertility

na zvieratách hodnotiace vplyv glofitamabu na fertilitu (pozri časť 5.3).

Columvi má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Vzhľadom na možný výskyt ICANS sa u pacientov, ktorí dostávajú liek Columvi, môže vyskytnúť znížená úroveň vedomia (pozri časť 4.8).

Súhrn bezpečnostného profilu

Monoterapia liekom Columvi

Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 20 %) boli syndróm uvoľnenia cytokínov, neutropénia, anémia,

trombocytopénia a vyrážka.

Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie hlásené u ≥ 2 % pacientov boli syndróm uvoľnenia cytokínov (22,1 %), sepsa (4,1 %), ochorenie COVID-19 (3,4 %), vzplanutie nádoru (3,4 %), pneumónia spojená s ochorením COVID-19 (2,8 %), febrilná neutropénia (2,1 %), neutropénia (2,1 %) a pleurálny výpotok (2,1 %).

K trvalému ukončeniu liečby liekom Columvi z dôvodu nežiaducej reakcie došlo u 5,5 % pacientov. Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k trvalému ukončeniu liečby liekom Columvi boli ochorenie COVID-19 (1,4 %) a neutropénia (1,4 %).

Columvi v kombinácii s gemcitabínom a oxaliplatinou

Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 20 %) boli trombocytopénia, syndróm uvoľnenia cytokínov, neutropénia, anémia, nauzea, periférna neuropatia, hnačka, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina alanínaminotransferázy, vyrážka, lymfopénia, pyrexia a vracanie.

Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie hlásené u ≥ 2 % pacientov boli syndróm uvoľnenia cytokínov

(20,3 %), pyrexia (6,4 %), pneumónia (5,8 %), ochorenie COVID-19 (5,8 %), trombocytopénia (4,7 %), infekcia dýchacích ciest (3,5 %), sepsa (2,3 %), febrilná neutropénia (2,3 %) a hnačka (2,3 %).

K trvalému ukončeniu liečby liekom Columvi z dôvodu nežiaducej reakcie došlo u 20,9 % pacientov. Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k trvalému ukončeniu liečby liekom Columvi boli ochorenie COVID-19 (11,6 %), sepsa (1,2 %) a pneumonitída (1,2 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym DLBCL liečených liekom Columvi v monoterapii (n = 145) v štúdii NP30179 sú uvedené v tabuľke 6. Medián počtu cyklov liečby liekom Columvi, ktoré pacienti dostali, bol 5 (rozmedzie: 1 až 13 cyklov).

Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym DLBCL liečených liekom Columvi v kombinácii s gemcitabínom a oxaliplatinou (n = 172) v štúdii GO41944 (STARGLO) sú uvedené v tabuľke 7. Medián počtu cyklov liečby liekom Columvi, ktoré pacienti dostali, bol 11 (rozmedzie: 1 až 13 cyklov).

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a kategórií frekvencie. Použité boli nasledujúce kategórie frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa klesajúcej

závažnosti.

Tabuľka 6. Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym DLBCL

liečených liekom Columvi v monoterapii

* Hlásené boli reakcie 5. stupňa závažnosti. Pozri Opis vybraných nežiaducich reakcií.

** Hlásené neboli žiadne udalosti 3. – 4. stupňa.

1 Zahŕňa ochorenie COVID-19, pneumóniu spojenú s ochorením COVID-19, herpes zoster (pásový opar), chrípku a zosterovú chorobu oka.

² Zahŕňa infekciu zapríčinenú cievnou pomôckou, bakteriálnu infekciu, infekciu zapríčinenú kampylobakterom, bakteriálnu infekciu žlčových ciest, bakteriálnu infekciu močových ciest, infekciu zapríčinenú Clostridium difficile, infekciu zapríčinenú Escherichia coli a peritonitídu.

3 Zahŕňa infekciu horných dýchacích ciest, sinusitídu, nazofaryngitídu, chronickú sinusitídu a rinitídu.

4 Zahŕňa sepsu a septický šok.

5 Zahŕňa infekciu dolných dýchacích ciest a bronchitídu.

⁶ Zahŕňa infekciu močových ciest a infekciu močových ciest zapríčinenú Escherichia coli.

7 Zahŕňa ezofágovú kandidózu a orálnu kandidózu.

8 Zahŕňa febrilnú neutropéniu a neutropenickú infekciu.

9 Na základe skórovacieho systému ASTCT (Lee 2019).

10 ICANS na základe výsledkov Lee 2019 a zahŕňa somnolenciu, kognitívnu poruchu, stav zmätenosti, delírium

a dezorientáciu.

11 Myelitída sa vyskytla súbežne s CRS.

12 Zahŕňa gastrointestinálne krvácanie, krvácanie z hrubého čreva a krvácanie zo žalúdka.

13 Zahŕňa vyrážku, pruritickú vyrážku, makulopapulóznu vyrážku, dermatitídu, akneiformnú dermatitídu,

exfoliatívnu dermatitídu, erytém, palmárny erytém, pruritus a erytematóznu vyrážku.

Tabuľka 7. Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym DLBCL

liečených liekom Columvi v kombinácii s gemcitabínom a oxaliplatinou

* Hlásené boli reakcie 5. stupňa závažnosti. Pozri Opis vybraných nežiaducich reakcií.

** Hlásené neboli žiadne udalosti 3. – 4. stupňa.

1 Zahŕňa ochorenie COVID-19, pneumóniu spojenú s ochorením COVID-19 a test SARS-CoV-2 s pozitívnym výsledkom.

2 Zahŕňa infekciu horných dýchacích ciest, infekciu dolných dýchacích ciest, infekciu dýchacích ciest

a bakteriálnu infekciu dýchacích ciest.

3 Zahŕňa pneumóniu, bakteriálnu pneumóniu a pneumokokovú pneumóniu.

4 Nový nástup alebo reaktivácia. Zahŕňa cytomegalovírusovú infekciu, cytomegalovírusový test s pozitívnym výsledkom, reaktiváciu cytomegalovírusovej infekcie a cytomegalovírusovú virémiu.

5 Nový nástup alebo reaktivácia. Zahŕňa herpes zoster a vírusovú herpesovú infekciu.

6 Zahŕňa infekciu močových ciest a urosepsu.

7 Zahŕňa sepsu, streptokokovú sepsu, septický šok a enterokokovú sepsu.

8 Zahŕňa orálnu kandidózu a kandidovú infekciu.

9 Zahŕňa vzplanutie nádoru a nádorovú bolesť.

10 Na základe skórovacieho systému ASTCT (Lee 2019).

11 Zahŕňa periférnu neuropatiu, periférnu senzorickú neuropatiu, dyzestéziu, parestéziu, hypestéziu, periférnu motorickú neuropatiu a polyneuropatiu.

12 Zahŕňa stav zmätenosti, delírium a ICANS.

13 Zahŕňa bolesť brucha, abdominálny diskomfort, bolesť v hornej časti brucha, bolesť v dolnej časti brucha

a gastrointestinálnu bolesť.

14 Zahŕňa kolitídu, ischemickú kolitídu a enterokolitídu.

15 Zahŕňa pankreatitídu a akútnu pankreatitídu.

16 Zahŕňa vyrážku, pruritickú vyrážku, makulopapulóznu vyrážku, erytém, pruritus, erytematóznu vyrážku, urtikáriu a multiformný erytém.

17 Zahŕňa artralgiu, bolesť svalov a kostí, bolesť chrbta, bolesť kostí, myalgiu, bolesť šije, bolesť končatín, muskuloskeletálnu bolesť na hrudníku a nekardiálnu bolesť na hrudníku.

18 Zahŕňa zvýšenú hladinu bilirubínu v krvi a hyperbilirubinémiu.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Nižšie uvedené opisy odzrkadľujú informácie o významných nežiaducich reakciách pre Columvi

v monoterapii a/alebo v kombinovanej liečbe. Podrobnosti o významných nežiaducich reakciách pre Columvi podávané v kombinácii sú uvedené samostatne, ak boli pozorované klinicky významné rozdiely v porovnaní s monoterapiou liekom Columvi.

Syndróm uvoľnenia cytokínov Monoterapia liekom Columvi

CRS akéhokoľvek stupňa závažnosti (podľa kritérií ASTCT) sa vyskytol u 67,6 % pacientov, ktorí dostávali monoterapiu liekom Columvi, pričom CRS 1. stupňa bol hlásený u 50,3 % pacientov,

CRS 2. stupňa u 13,1 % pacientov, CRS 3. stupňa u 2,8 % pacientov a CRS 4. stupňa

u 1,4 % pacientov. CRS sa vyskytol viac ako jedenkrát u 32,4 % (47/145) pacientov;

u 36/47 pacientov sa viackrát vyskytol iba CRS 1. stupňa. Nevyskytli sa žiadne fatálne prípady CRS.

CRS odznel u všetkých pacientov s výnimkou jedného pacienta. Jeden pacient ukončil liečbu

z dôvodu CRS.

U pacientov s CRS zahŕňali najčastejšie prejavy CRS pyrexiu (99,0 %), tachykardiu (25,5 %), hypotenziu (23,5 %), zimnicu (14,3 %) a hypoxiu (12,2 %). Udalosti 3. alebo vyššieho stupňa súvisiace s CRS zahŕňali hypotenziu (3,1 %), hypoxiu (3,1 %), pyrexiu (2,0 %) a tachykardiu (2,0 %).

CRS akéhokoľvek stupňa závažnosti sa vyskytol u 54,5 % pacientov po prvej 2,5 mg dávke lieku Columvi podanej na 8. deň 1. cyklu s mediánom času do nástupu (od začiatku infúzie) 12,6 hodiny (rozmedzie: 5,2 až 50,8 hodiny) a mediánom trvania 31,8 hodiny (rozmedzie: 0,5 až 316,7 hodiny); u 33,3 % pacientov po 10 mg dávke podanej na 15. deň 1. cyklu s mediánom času do nástupu

26,8 hodiny (rozmedzie: 6,7 až 125,0 hodín) a mediánom trvania 16,5 hodiny

(rozmedzie: 0,3 až 109,2 hodiny); a u 26,8 % pacientov po 30 mg dávke podanej v 2. cykle

s mediánom času do nástupu 28,2 hodiny (rozmedzie: 15,0 až 44,2 hodiny) a mediánom trvania 18,9 hodiny (rozmedzie: 1,0 až 180,5 hodiny). CRS bol hlásený u 0,9 % pacientov v 3. cykle

a u 2 % pacientov po 3. cykle.

CRS ≥ 2. stupňa sa vyskytol u 12,4 % pacientov po prvej dávke lieku Columvi (2,5 mg) s mediánom času do nástupu 9,7 hodiny (rozmedzie: 5,2 až 19,1 hodiny) a mediánom trvania 50,4 hodiny (rozmedzie: 6,5 až 316,7 hodiny). Po 10 mg dávke lieku Columvi podanej na 15. deň 1. cyklu sa výskyt CRS ≥ 2. stupňa znížil na 5,2 % pacientov s mediánom času do nástupu 26,2 hodiny (rozmedzie: 6,7 až 144,2 hodiny) a mediánom trvania 30,9 hodiny (rozmedzie: 3,7 až 227,2 hodiny). CRS ≥ 2. stupňa po 30 mg dávke lieku Columvi podanej na 1. deň 2. cyklu sa vyskytol u jedného pacienta (0,8 %) s časom do nástupu 15,0 hodín a trvaním 44,8 hodiny. CRS ≥ 2. stupňa nebol hlásený po 2. cykle.

U 7 pacientov (4,8 %) zo 145 sa vyskytli zvýšené hodnoty funkčných pečeňových testov (hodnoty AST a ALT > 3-násobok ULN a/alebo hodnota celkového bilirubínu > 2-násobok ULN) hlásené súbežne s CRS (n = 6) alebo s progresiou ochorenia (n = 1).

Z 25 pacientov, u ktorých sa vyskytol CRS ≥ 2. stupňa po podaní lieku Columvi,

22 (88,0 %) pacientov dostalo tocilizumab, 15 (60,0 %) pacientov dostalo kortikosteroidy

a 14 (56,0 %) pacientov dostalo tocilizumab aj kortikosteroidy. Desať pacientov (40,0 %) dostalo kyslík. Všetci 6 pacienti (24,0 %), u ktorých sa vyskytol CRS 3. alebo 4. stupňa, dostali jedno vazopresorikum.

K hospitalizáciám pacientov z dôvodu výskytu CRS po podaní lieku Columvi došlo

u 22,1 % pacientov a hlásený medián trvania hospitalizácie bol 4 dni (rozmedzie: 2 až 15 dní).

Columvi v kombinácii s gemcitabínom a oxaliplatinou

Akýkoľvek stupeň závažnosti CRS (podľa kritérií ASTCT) sa vyskytol u 44,2 % pacientov, ktorí dostávali Columvi s gemcitabínom a oxaliplatinou, u 31,4 % pacientov CRS 1. stupňa, u 10,5 % pacientov CRS 2. stupňa a u 2,3 % pacientov CRS 3. stupňa. CRS sa vyskytol viac ako jedenkrát

u 21,5 % (37/172) pacientov; u 30/37 pacientov sa viackrát vyskytol iba CRS 1. stupňa. Nevyskytol sa žiadny CRS 4. stupňa ani smrteľné prípady CRS. CRS odznel u všetkých pacientov s výnimkou jedného pacienta. Jeden pacient ukončil liečbu z dôvodu CRS.

U pacientov s CRS zahŕňali najčastejšie prejavy CRS pyrexiu (98,7 %), hypotenziu (22,4 %), zimnicu (17,1 %) a hypoxiu (14,5 %). Udalosti 3. alebo vyššieho stupňa súvisiace s CRS zahŕňali hypotenziu (6,6 %), hypoxiu (5,3 %), pyrexiu (3,9 %), zimnicu (1,3 %) a hnačku (1,3 %).

CRS akéhokoľvek stupňa závažnosti sa vyskytol u 34,9 % pacientov po prvej 2,5 mg dávke lieku Columvi podanej na 8. deň 1. cyklu s mediánom času do nástupu (od začiatku infúzie) 12,6 hodiny (rozmedzie: 4,4 až 54,7 hodiny) a mediánom trvania 19,8 hodiny (rozmedzie: 2,0 až 168,0 hodiny); u 14,4 % pacientov po 10 mg dávke podanej na 15. deň 1. cyklu s mediánom času do nástupu

22,8 hodiny (rozmedzie: 7,4 až 81,2 hodiny) a mediánom trvania 10,6 hodiny (rozmedzie: 1,0 až 248,5 hodiny); a u 9,3 % pacientov po 30 mg dávke podanej v 2. cykle s mediánom času do nástupu 23,5 hodiny (rozmedzie: 14,7 až 33,4 hodiny) a mediánom trvania 18,4 hodiny (rozmedzie: 8,3 až 137,0 hodiny). CRS bol hlásený u 6,7 % pacientov v 3. cykle a u 11,0 % pacientov po 3. cykle.

CRS ≥ 2. stupňa sa vyskytol u 10,5 % pacientov po prvej dávke lieku Columvi (2,5 mg) s mediánom času do nástupu 12,0 hodín (rozmedzie: 4,4 až 30,5 hodiny) a mediánom trvania 42,3 hodiny (rozmedzie: 3,5 až 143,7 hodiny). U väčšiny (14/18) pacientov, u ktorých sa vyskytol ≥ 2. stupeň, bol nástup CRS do 8 hodín od začiatku prvej dávky lieku Columvi (2,5 mg) alebo sa prejavil

horúčkou ≥ 1,5 hodiny pred nástupom iných príznakov CRS ≥ 2. stupňa. Po 10 mg dávke lieku Columvi podanej na 15. deň 1. cyklu sa výskyt CRS ≥ 2. stupňa znížil na 1,8 % pacientov s mediánom času do nástupu 22,3 hodiny (rozmedzie: 7,4 až 22,8 hodiny) a mediánom trvania 37,0 hodiny (rozmedzie: 34,8 až 248,5 hodiny). Nevyskytli sa žiadne udalosti CRS ≥ 2. stupňa po 30 mg dávke lieku Columvi na 1. deň 2. cyklu. U 3 pacientov (2,0 %) sa po 2. cykle vyskytol CRS ≥ 2. stupňa (všetky udalosti 2. stupňa).

U 2 pacientov (1,2 %) zo 172 pacientov sa vyskytli zvýšené hodnoty funkčných pečeňových testov

(hodnoty AST a ALT > 3-násobok ULN) hlásené súbežne s CRS.

Zo 76 pacientov, u ktorých sa vyskytol CRS akéhokoľvek stupňa závažnosti, bolo 28 pacientov (36,8 %) liečených tocilizumabom, 39 pacientov (51,3 %) bolo liečených kortikosteroidmi

a 18 pacientov (23,7 %) dostávalo tocilizumab aj kortikosteroidy.

Z 22 pacientov, u ktorých sa vyskytol CRS ≥ 2. stupňa po podaní lieku Columvi dostalo 16 (72,7 %) tocilizumab, 15 (68,2 %) dostalo kortikosteroidy a 12 (54,5 %) dostalo tocilizumab aj kortikosteroidy. Jedenásť pacientov (50,0 %) dostalo kyslík. Všetci 4 pacienti (18,2 %), u ktorých sa vyskytol CRS

3. stupňa, dostali jedno vazopresorikum.

K hospitalizáciám u pacientov z dôvodu výskytu CRS po podaní lieku Columvi došlo u 19,8 % pacientov a hlásený medián trvania hospitalizácie bol 5 dní (rozmedzie: 2 až 85 dní).

Syndróm neurotoxicity spojenej s imunitnými efektorovými bunkami

ICANS 3. a vyššieho stupňa závažnosti bol hlásený v klinických skúšaniach a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh. Najčastejšími klinickými prejavmi ICANS boli zmätenosť, znížená úroveň vedomia, dezorientácia, záchvaty, afázia a dysgrafia. Na základe dostupných údajov bol vo väčšine prípadov nástup neurologickej toxicity súbežný s CRS.

Pozorovaný čas do nástupu väčšiny prípadov ICANS bol 1 – 7 dní, pričom medián bol 2 dni po poslednej dávke. Bolo hlásených len niekoľko udalostí, ktoré sa vyskytli viac ako jeden mesiac po začatí liečby liekom Columvi.

Závažné infekcie

Závažné infekcie boli hlásené u 15,9 % pacientov, ktorí dostávali monoterapiu liekom Columvi. Najčastejšie závažné infekcie hlásené u ≥ 2 % pacientov boli sepsa (4,1 %), ochorenie COVID-19 (3,4 %) a pneumónia spojená s ochorením COVID-19 (2,8 %). Úmrtia súvisiace s infekciou boli hlásené u 4,8 % pacientov (z dôvodu sepsy, pneumónie spojenej s ochorením COVID-19 a ochorenia COVID-19). U štyroch pacientov (2,8 %) sa vyskytli závažné infekcie súbežne s neutropéniou

3. alebo 4. stupňa.

Závažné infekcie boli hlásené u 22,7 % pacientov, ktorí dostávali Columvi s gemcitabínom

a oxaliplatinou. Najčastejšie závažné infekcie hlásené u ≥ 2 % pacientov boli pneumónia (5,8 %), ochorenie COVID-19 (4,7 %) a infekcia dolných dýchacích ciest (2,9 %). Úmrtia súvisiace s infekciou boli hlásené u 3,5 % pacientov (z dôvodu ochorenia COVID-19, pneumónie, infekcie dýchacích ciest a septického šoku). U jedného pacienta (0,6 %) sa vyskytla závažná infekcia (pneumónia) súbežne

s neutropéniou 3. stupňa.

Pneumonitída

Udalosti pneumonitídy (okrem pneumónie infekčnej etiológie) boli hlásené u 2 pacientov (1,2 %), ktorí dostávali Columvi s gemcitabínom a oxaliplatinou, pričom obidve tieto udalosti boli smrteľné. Medián času do nástupu pneumonitídy od prvej dávky Columvi bol 168 dní (rozmedzie: 102 až 255 dní).

Kolitída

Kolitída (4. stupňa) bola hlásená u 1 pacienta (0,7 %), ktorý dostával monoterapiu liekom Columvi,

pričom čas do jej nástupu od prvej dávky lieku Columvi bol 104 dní.

Udalosti kolitídy (okrem infekčnej etiológie) boli hlásené u 4/172 pacientov (2,3 %), ktorí dostávali Columvi s gemcitabínom a oxaliplatinou. U 2 pacientov (1,2 %) sa vyskytli udalosti 3. stupňa. Medián času do nástupu kolitídy od prvej dávky Columvi bol 154 dní (rozmedzie: 115 až 187 dní).

Oportúnne infekcie

CMV udalosti boli hlásené u 6/467 pacientov (1,3 %), ktorí dostávali monoterapiu liekom Columvi, pričom u 1 pacienta (0,2 %) sa vyskytla CMV chorioretinitída 3. stupňa. Pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii bola hlásená u 4/467 pacientov (0,9 %), u 3 z nich (0,6 %) sa vyskytli udalosti

3. stupňa.

CMV udalosti boli hlásené u 11 pacientov (6,4 %), ktorí dostávali Columvi s gemcitabínom

a oxaliplatinou, pričom u 1 pacienta (0,6 %) sa vyskytla CMV virémia 3. stupňa. Orálna kandidóza bola hlásená u 3 pacientov (1,7 %), u ktorých boli všetky udalosti 1. – 2. stupňa. Pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii (3. stupeň) bola hlásená u 1 pacienta (0,6 %), a to u rovnakého pacienta ako CMV virémia 3. stupňa. Meningitída spôsobená boréliou (2. stupeň) bola hlásená

u 1 pacienta (0,6 %).

Neutropénia

Neutropénia (zahŕňajúca znížený počet neutrofilov) bola hlásená u 40,0 % pacientov a závažná neutropénia (3. alebo 4. stupňa) bola hlásená u 29,0 % pacientov, ktorí dostávali monoterapiu liekom Columvi. Medián času nástupu do prvého prípadu neutropénie bol 29 dní (rozmedzie: 1 až 203 dní). Prolongovaná neutropénia (trvajúca dlhšie ako 30 dní) sa vyskytla u 11,7 % pacientov. Väčšina pacientov s neutropéniou (79,3 %) bola liečená G-CSF (faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov). Febrilná neutropénia bola hlásená u 3,4 % pacientov.

Vzplanutie nádoru

Vzplanutie nádoru bolo hlásené u 11,7 % pacientov, ktorí dostávali monoterapiu liekom Columvi, vrátane vzplanutia nádoru 2. stupňa u 4,8 % pacientov a vzplanutia nádoru 3. stupňa

u 2,8 % pacientov. Hlásené bolo vzplanutie nádoru, ktoré postihovalo lymfatické uzliny v hlave a v krku a prejavovalo sa bolesťou, a ktoré postihovalo lymfatické uzliny v hrudníku s príznakmi

dýchavičnosti v dôsledku vzniku pleurálneho výpotku. Väčšina prípadov vzplanutia nádoru (16/17) sa vyskytla počas 1. cyklu a neboli hlásené žiadne prípady vzplanutia nádoru po 2. cykle. Medián času do nástupu vzplanutia nádoru akéhokoľvek stupňa závažnosti bol 2 dni (rozmedzie: 1 až 16 dní)

a medián trvania bol 3,5 dňa (rozmedzie: 1 až 35 dní).

Z 11 pacientov, u ktorých sa vyskytlo vzplanutie nádoru ≥ 2. stupňa, 2 pacienti (18,2 %) dostali analgetikum, 6 pacientov (54,5 %) dostalo kortikosteroidy a analgetikum vrátane derivátov morfínu, 1 pacient (9,1 %) dostal kortikosteroidy a antiemetikum a 2 pacienti (18,2 %) nevyžadovali liečbu.

Všetky prípady vzplanutia nádoru odzneli s výnimkou jedného pacienta so vzplanutím nádoru ≥ 2. stupňa. Žiadny pacient neukončil liečbu z dôvodu vzplanutia nádoru.

Syndróm z rozpadu nádoru

TLS bol hlásený u 2 pacientov (1,4 %), ktorí dostávali monoterapiu liekom Columvi, a v obidvoch prípadoch mal závažnosť 3. stupňa. Medián času do nástupu TLS bol 2 dni a medián trvania bol 4 dni (rozmedzie: 3 až 5 dní).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

K dispozícii nie sú skúsenosti s predávkovaním v klinických skúšaniach. V prípade predávkovania sa má u pacientov pozorne sledovať výskyt prejavov alebo príznakov nežiaducich reakcií a začať vhodná symptomatická liečba.