Farmakoterapeutická skupina: všetky ostatné lieky, antidotá, ATC kód: V03AB37 Mechanizmus účinku

Idarucizumab je špecifické antidotum pre dabigatran. Je to fragment humanizovanej monoklonálnej protilátky (Fab), ktorý sa viaže na dabigatran s veľmi vysokou afinitou, približne 300-krát silnejšou ako je väzbová afinita dabigatranu k trombínu. Komplex

idarucizumabu-dabigatranu charakterizuje rýchly nástup účinku a mimoriadne pomalé odznenie účinku, ktorých výsledkom je veľmi stabilný komplex. Idarucizumab sa silne a špecificky viaže na dabigatran a jeho metabolity a neutralizuje ich antikoagulačný účinok.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Boli vykonané tri randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie fázy I u 283 jedincov (224 liečených idarucizumabom) na zhodnotenie bezpečnosti, účinnosti,

tolerovateľnosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky idarucizumabu, podávaného samostatne alebo po podaní dabigatranetexilátu. Skúmaná populácia sa skladala zo zdravých jedincov a jedincov vykazujúcich špecifickú populačnú charakteristiku, ktorá pokrývala vek, telesnú hmotnosť, rasu, pohlavie a poruchu funkcie obličiek. V týchto štúdiách boli dávky idarucizumabu v rozsahu od 20 mg do 8 g a trvanie infúzie sa pohybovalo od 5 minút do 1 hodiny.

Reprezentatívne hodnoty pre farmakokinetické a farmakodynamické parametre boli stanovené na základe zdravých jedincov vo veku 45 až 64 rokov, ktorí dostávali 5 g idarucizumabu (pozri

časti 5.1 a 5.2).

V súčasnosti prebieha prospektívna, otvorená, nerandomizovaná, nekontrolovaná štúdia (RE-VERSE AD) na preskúmanie liečby dospelých pacientov, u ktorých sa prejavuje život ohrozujúce alebo nekontrolované krvácanie súvisiace s podávaním dabigatranu (skupina A) alebo vyžadujú neodkladnú operáciu alebo chirurgické zákroky (skupina B). Primárnym koncovým ukazovateľom bola maximálna percentuálna reverzia antikoagulačného účinku dabigatranu v priebehu 4 hodín po podaní idarucizumabu na základe stanovenia dilučného trombínového času (dTT) alebo ekarínového koagulačného času (ECT) centrálnym laboratóriom. Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom je obnovenie hemostázy.

Doterajšia analýza RE-VERSE AD zahŕňala údaje od 123 pacientov: 66 pacientov so závažným krvácaním (skupina A) a 57 pacientov vyžadujúcich urgentný zákrok (skupina B). Približne polovica pacientov v každej skupine boli muži. Priemerný vek bol 77 rokov a priemerný klírens kreatinínu bol 61 ml/min. Približne 68 % pacientov v skupine A a 63 % pacientov v skupine B bolo liečených

110 mg dabigatranu dvakrát denne. Výsledky hodnotení centrálneho laboratória boli dostupné pre podskupinu 90 pacientov (51 v skupine A, 39 v skupine B).

Väčšina pacientov (> 89 %) v skupine A i B dosiahla úplnú reverziu antikoagulačných účinkov dabigatranu podľa meraní dTT a ECT počas prvých 4 hodín po podaní 5 g idarucizumabu. Reverzný účinok bol zreteľný okamžite po podaní.

Obrázok 1 – Reverzia predĺženého času zrážania navodeného dabigatranom určená podľa dTT u 90 pacientov zo štúdie RE-VERSE AD

Obrázok 2 – Reverzia predĺženého času zrážania navodeného dabigatranom určená podľa aPTT u 90 pacientov zo štúdie RE-VERSE AD

Obnovenie hemostázy sa dosiahlo u 91 % hodnotiteľných pacientov trpiacich závažným krvácaním a normálna hemostáza bola pozorovaná u 92 % pacientov, ktorí vyžadovali urgentný zákrok.

Z celkového počtu 123 pacientov, 26 pacientov zomrelo. Každé z týchto úmrtí je možné považovať za komplikáciu primárnej udalosti alebo ho spájať so súbežne prítomnými ochoreniami. Trombotické príhody boli hlásené u 5 pacientov, z ktorých žiadny nebol na antitrombotickej liečbe v čase výskytu príhody a v každom z týchto prípadov je možné trombotickú príhodu spojiť s existujúcim ochorením pacienta. Boli hlásené mierne príznaky možnej precitlivenosti (pyrexia, bronchospazmus, hyperventilácia, vyrážka alebo žihľavka). Nebolo možné stanoviť kauzálny vzťah k idarucizumabu.

Ďalšie nežiaduce udalosti hlásené u 5 % pacientov alebo viac boli hypokaliémia (9/123; 7 %), delírium (9/123; 7 %), zápcha (8/123; 7 %), pyrexia (7/123; 6 %), pneumónia (7/123; 6 %).

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamika idarucizumabu po podaní dabigatranetexilátu sa skúmala u 141 účastníkov skúšania fázy I, z ktorého sa uvádzajú údaje pre reprezentačnú podskupinu 6 zdravých účastníkov vo veku 45 až 64 rokov, ktorí dostali dávku 5 g ako intravenóznu infúziu. U skúmaných zdravých účastníkov bol medián maximálnej expozície dabigatranu v rozsahu 150 mg dabigatranetexilátu podávaného pacientom dvakrát denne.

Vplyv idarucizumabu na expozíciu a antikoagulačnú aktivitu dabigatranu

Okamžite po podaní idarucizumabu sa plazmatické koncentrácie neviazaného dabigatranu znížili o viac než 99 %, čím sa dosiahli hladiny bez antikoagulačnej aktivity.

Väčšina pacientov vykazovala reverziu plazmatických koncentrácií dabigatranu až 12 hodín (> 90 %). V podskupine pacientov sa opakovane vyskytli plazmatické hladiny neviazaného dabigatranu a súbežne došlo k nárastu testov zrážania pravdepodobne spôsobené opakovanou distribúciou dabigatranu z periférie. Táto skutočnosť nastala 2-24 hodín po podaní idarucizumabu, obzvlášť v čase

≥ 12 hodín.

Obrázok 3 – Plazmatické úrovne neviazaného dabigatranu v reprezentatívnej skupine zdravých jedincov (podávanie idarucizumabu alebo placeba v čase 0 h)

Dabigatran predlžuje zrážací čas koagulačných markerov ako dilučný trombínový čas (dTT), trombínový čas (TT), aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT) a ekarínový koagulačný čas (ECT), ktoré približne indikujú intenzitu antikoagulácie. Hodnota v normálnom rozsahu po podaní idarucizumabu indikuje, že pacient už nie je antikoagulovaný. Hodnota nad normálnym rozsahom môže odrážať zvyškový aktívny dabigatran alebo iné klinické podmienky, napr. prítomnosť iných liekov alebo transfúznu koagulopatiu. Tieto testy sa použili na vyhodnotenie antikoagulačného účinku dabigatranu. Úplné a pretrvávajúce zvráteniepredĺženia zrážacieho času indukovaného dabigatranom sa pozorovalo bezprostredne po infúzii idarucizumabu, pričom trvalo po celý čas pozorovania minimálne 24 h.

Obrázok 4 – Reverzia predĺženého času zrážania navodeného dabigatranom určená podľa dTT

v reprezentatívnej skupine zdravých jedincov (podanie idarucizumabu alebo placeba v čase 0 h)

Obrázok 5 – Reverzia predĺženého času zrážania navodeného dabigatranom určená podľa ECT v reprezentatívnej skupine zdravých jedincov (podanie idarucizumabu alebo placeba v čase 0 h)

Parametre tvorby trombínu

Dabigatran vyvíja výrazný účinok na parametre endogénneho trombínového potenciálu (ETP). Liečba idarucizumabom normalizovala pomer času oneskorenia trombínu (lag time) aj pomer času do dosiahnutia maxima (time to peak) k východiskovým hodnotám, hodnotené po 0,5 hodine až 12 hodinách od ukončenia infúzie idarucizumabu. Samotný idarucizumab nepreukázal žiadny prokoagulačný účinok meraný ako ETP. To naznačuje, že idarucizumab nemá žiadny protrombotický účinok.

Opätovné podanie dabigatranetexilátu

24 hodín po infúzii idarucizumabu viedlo opakované podanie dabigatranetexilátu k očakávanej antikoagulačnej aktivite.

Imunogenicita

Vzorky séra od 283 jedincov (224 liečených idarucizumabom) boli pred liečbou a po nej testované na protilátky proti idarucizumabu.

Približne u 13 % (36/283) jedincov sa zistili protilátky so skríženou reaktivitou na idarucizumab, existujúce už pred podaním lieku. U týchto jedincov sa nepozoroval žiadny vplyv na farmakokinetiku alebo na reverzný účinok idarucizumabu ani reakcie z precitlivenosti.

U 4 % jedincov (9/224) sa pozorovali protilátky proti idarucizumabu s nízkymi titrami vzniknuté v súvislosti s liečbou, čo naznačuje nízky imunogénny potenciál idarucizumabu. V podskupine 6 jedincov bol idarucizumab podaný druhýkrát, dva mesiace po prvom podaní. U týchto jedincov sa

pred druhým podaním nezistili žiadne protilátky proti idarucizumabu. U jedného jedinca sa po druhom podaní zistili protilátky proti idarucizumabu vzniknuté v súvislosti s liečbou.

Predklinická farmakodynamika

Pri ošípaných bol vykonaný model traumy s použitím tupého zranenia pečene po podaní dabigatranu na dosiahnutie supraterapeutických koncentrácií predstavujúcich približne 10-násobok ľudských plazmatických hladín. Idarucizumab účinne a rýchlo reverzoval život ohrozujúce krvácanie do

15 minút po injekcii. Všetky ošípané prežili dávky idarucizumabu približne 2,5 a 5 g. Bez idarucizumabu bola mortalita antikoagulovanej skupiny 100 %.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Praxbindom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v prevencii a liečbe hemorágie súvisiacej s dabigatranom (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).