Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítor proteínkinázy, ATC kód: L01XE01 Mechanizmus účinku

Imatinib je inhibítor proteíntyrozínkinázy s malou molekulou, ktorý účinne inhibuje aktivitu

bcr-abl-tyrozínkinázy (TK), ako aj niekoľkých TK receptorov: Kit, receptor rastového faktora kmeňových buniek (SCF) kódovaný protoonkogénom c-Kit, receptory diskoidínovej domény (DDR1 a DDR2), receptor faktora stimulujúceho kolónie (CSF-1R) a receptory doštičkového rastového faktora alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib môže tiež inhibovať procesy v bunke, ktoré sú sprostredkované aktiváciou týchto kinázových receptorov.

Farmakodynamické účinky

Imatinib je inhibítor proteíntyrozínkinázy, ktorý účinne inhibuje bcr-abl-tyrozínkinázu in vitro,

na bunkovej úrovni a in vivo. Látka selektívne inhibuje proliferáciu a indukuje apoptózu bunkových línií s pozitivitou bcr-abl, ako aj čerstvých leukemických buniek od pacientov s CML s pozitívnym chromozómom Philadelphia a ALL pacientov.

Zlúčenina vykazuje protinádorovú účinnosť v monoterapii in vivo na zvieracích modeloch pri použití nádorových buniek s pozitivitou bcr-abl.

Imatinib je tiež inhibítor tyrozínkináz receptora rastového faktora odvodeného od trombocytov (PDGF), PDGF-R, a inhibuje bunkové deje sprostredkované PDGF. Konštitutívna aktivácia proteíntyrozínkináz receptora PDGF alebo Abl ako dôsledok spojenia s rôznymi partnerskými bielkovinami alebo konštitutívna tvorba PDGF sa preukázali v patogenéze MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizáciu a proliferáciu buniek stimulovaných disregulovanou aktivitou kináz PDGFR a Abl.

Klinické skúšania pri chronickej myelocytovej leukémii

Účinnosť imatinibu sa zakladá na stupni celkovej hematologickej a cytogenetickej odpovede a prežívaní bez progresie. Okrem novodiagnostikovanej chronickej fázy CML nie sú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinickú prospešnosť, ako je zmiernenie symptómov súvisiacich s ochorením alebo predĺženie prežívania.

Tri veľké, medzinárodné, otvorené, nekontrolované klinické skúšania fázy II sa vykonali s pacientmi s CML s pozitívnym chromozómom Philadelphia (Ph+) v pokročilej, blastickej alebo akcelerovanej fáze ochorenia, inými Ph+ leukémiami, alebo s CML v chronickej fáze po zlyhaní predchádzajúcej liečby interferónom alfa (IFN). Vykonalo sa jedno veľké, otvorené, multicentrické, medzinárodné,

randomizované klinické skúšanie fázy III s pacientmi s novodiagnostikovanou Ph+ CML. Okrem toho sa liečili deti v dvoch klinických skúšaniach fázy I v jednom klinickom skúšaní fázy II.

Vo všetkých klinických skúšaniach bolo 38 - 40 % pacientov vo veku ≥ 60 rokov a 10 - 12 % pacientov vo veku ≥ 70 rokov.

Novodiagnostikovaná chronická fáza

Toto klinické skúšanie fázy III u dospelých pacientov porovnávalo liečbu buď samotným imatinibom, alebo kombináciou interferónu alfa (IFN) a cytarabínu (Ara-C). Pacientom s nedostatočnou odpoveďou (nedostatočná kompletná hematologická odpoveď (CHR) po 6 mesiacoch, zvyšovanie WBC, žiadna veľká cytogenetická odpoveď (MCyR) po 24 mesiacoch), so stratou odpovede (strata CHR alebo MCyR) alebo so závažnou neznášanlivosťou liečby sa umožnil prechod do skupiny alternatívnej liečby. V skupine imatinibu pacienti dostávali dávku 400 mg denne. V skupine IFN dostávali pacienti cieľovú dávku IFN 5 mil. IU/m2/deň subkutánne v kombinácii s Ara-C

20 mg/m2/deň subkutánne počas 10 dní v mesiaci.

Celkovo bolo randomizovaných 1 106 pacientov, 553 do každej skupiny. Východiskové hodnoty boli medzi oboma skupinami dobre vyvážené. Medián veku bol 51 rokov (rozmedzie 18 - 70 rokov),

21,9 % pacientov bolo vo veku > 60 rokov. 59 % boli muži, 41 % ženy; 89,9% pacientov bolo bielych a 4,7 % čiernych. Sedem rokov po zaradení posledného pacienta bol medián trvania liečby prvej línie 82 mesiacov v skupine imatinibu a 8 mesiacov v skupine IFN. Medián trvania liečby imatinibom ako druhej línie bol 64 mesiacov. Celkovo sa pacientom, ktorí dostávali imatinib ako liečbu prvej línie, podávala priemerná denná dávka 406 ± 76 mg. Primárnym koncovým bodom pre hodnotenie účinnosti v klinickom skúšaní bolo prežívanie bez progresie. Progresia bola definovaná ako niektorá

z nasledujúcich udalostí: progresia do akcelerovanej fázy alebo blastickej krízy, smrť, strata CHR alebo MCyR, alebo u pacientov, ktorí nedosiahli CHR, zvýšenie WBC napriek primeraným terapeutickým opatreniam. Hlavné sekundárne koncové body boli veľká cytogenetická odpoveď, hematologická odpoveď, molekulárna odpoveď (vyhodnotenie minimálneho zvyškového ochorenia), čas do akcelerovanej fázy alebo blastickej krízy a prežívanie. Údaje o dosiahnutej odpovedi sú

v Tabuľke 2.

Tabuľka 2 Odpveď pri novodiagnostikovanej CML Study (údaje po 84 mesiacoch)

Imatinib IFN+Ara-C (Najlepší stupeň odpovede) n=553 n=553

Hematologická odpoveď Podiel CHR n (%) 534 (96,6 %)* 313 (56,6 %)* [95 % IS] [94,7 %; 97,9 %] [52,4 %; 60,8 %] Cytogenetická odpoveď Veľká odpoveď n (%) 490 (88,6 %)* 129 (23,3 %)* [95 % IS] [85,7 %; 91,1 %] [19,9 %; 27,1 %] Kompletná CyR n (%) 456 (82,5 %)* 64 (11,6 %)* Čiastočná CyR n (%) 34 (6,1 %) 65 (11,8 %) Molekulárna odpoveď** Veľká odpoveď po 12 mesiacoch (%) 153/305=50,2 % 8/83=9,6 % Veľká odpoveď po 24 mesiacoch (%) 73/104=70,2 % 3/12=25 % Veľká odpoveď po 84 mesiacoch (%) 102/116=87,9 % 3/4=75 %

* p<0,001, Fischerov test. ** Percentuálne podiely molekulárnej odpovede sú založené na dostupných vzorkách. Kritériá hematologickej odpovede (všetky odpovede sa majú potvrdiť po ≥ 4 týždňoch): WBC < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l, myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žiadne blasty a promyelocyty v krvi, bazofily < 20 %, žiadne extramedulárne postihnutie, Kritériá cytogenetickej odpovede: kompletná (0 % Ph+ metafáz), čiastočná (1 – 35 %), malá (36 – 65 %) alebo minimálna (66 – 95 %). Veľká odpoveď (0 – 35 %) zahŕňa kompletné aj čiastočné odpovede. Kritériá veľkej molekulárnej odpovede: v periférnej krvi zníženie množstva transkriptov Bcr-Abl ≥ 3 logaritmy (namerané pomocou PCR stanovenia reverznej transkriptázy v reálnom čase) oproti štandardizovanej východiskovej hodnote.

Miera kompletnej hematologickej odpovede, veľkej cytogenetickej odpovede a kompletnej cytogenetickej odpovede pri liečbe prvej línie sa odhadla pomocou metódy Kaplana-Meiera, pri ktorej pacienti bez odpovede na liečbu boli vylúčení v čase posledného vyšetrenia. Odhadované kumulatívne počty odpovedí pri liečbe prvej línie imatinibom stanovené touto metódou sa zlepšili od 12 mesiacov liečby do 84 mesiacov liečby nasledovným spôsobom: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR zo 69,5 % na 87,2 %.

Pri 7 rokoch následného sledovania bolo v skupine imatinibu 93 (16,8 %) príhod progresie:

37 (6,7 %) zahŕňalo progresiu do akcelerovanej fázy/blastickej krízy, 31 (5,6 %) stratu MCyR,

15 (2,7 %) stratu CHR alebo zvýšenie WBC a 10 (1,8 %) úmrtí nesúvisiacich s CML. Naproti tomu

v skupine IFN+Ara-C bolo 165 (29,8 %) príhod, z ktorých 130 sa vyskytlo počas liečby prvej línie IFN+Ara-C.´

Odhadovaný podiel pacientov bez progresie do akcelerovanej fázy alebo blastickej krízy po

84 mesiacoch bol významne vyšší v skupine imatinibu v porovnaní so skupinou IFN (92,5 % oproti 85,1 %, p<0,001). Ročný výskyt progresií do akcelerovanej fázy alebo blastickej krízy sa znižoval

s trvaním liečby a dosahoval menej ako 1 % ročne vo štvrtom a piatom roku. Odhadovaný podiel prežívania bez progresie po 84 mesiacoch bol 81,2 % v skupine imatinibu a 60,6 % v kontrolnej skupine (p<0,001). Ročné počty progresií akéhokoľvek typu pri imatinibu časom tiež klesali.

Celkovo zomrelo 71 (12,8 %) pacientov v skupine imatinibu a 85 (15,4 %) v skupine IFN+Ara-C. Po 84 mesiacoch je odhadované celkové prežívanie 86,4 % (83, 90) oproti 83,3 % (80, 87)

v randomizovaných skupinách imatinibu a IFN+Ara-C (p=0,073, log-rank test). Tento parameter času do príhody je veľmi ovplyvnený vysokým počtom zmeny liečby z IFN+Ara-C na imatinib. Účinok liečby imatinibom na prežívanie v chronickej fáze novodiagnostikovanej CML sa ďalej skúmal

v retrospektívnej analýze vyššie uvedených údajov o imatinibe spolu s primárnymi údajmi z ďalšieho klinického skúšania fázy III, v ktorom sa použili IFN+Ara-C (n=325) v rovnakom režime. V tejto retrospektívnej analýze sa preukázalo, že imatinib je lepší ako IFN+Ara-C vzhľadom na celkové prežívanie (p<0,001); počas 42 mesiacov zomrelo 47 (8,5 %) pacientov liečených imatinibom

a 63 (19,4 %) pacientov liečených IFN+Ara-C.

Stupeň cytogenetickej odpovede a molekulárnej odpovede mal jednoznačný vplyv na dlhodobé výsledky u pacientov liečených imatinibom. Zatiaľ čo odhadovaných 96 % (93 %) pacientov s CCyR (PCyR) po 12 mesiacoch nemalo progresiu do akcelerovanej fázy/blastickej krízy po 84 mesiacoch, len 81 % pacientov bez MCyR po 12 mesiacoch nemalo progresiu do pokročilej CML po

84 mesiacoch (p<0,001 celkovo, p=0,25 medzi CCyR a PCyR). U pacientov so znížením množstva transkriptov Bcr-Abl o najmenej 3 logaritmy po 12 mesiacoch bola pravdepodobnosť 99 %, že zostanú bez progresie do akcelerovanej fázy/blastickej krízy po 84 mesiacoch. Nálezy boli podobné v analýze po 18 mesiacoch ako hraničnej hodnote.

V tomto klinickom skúšaní boli povolené zvýšenia dávky zo 400 mg denne na 600 mg denne, potom zo 600 mg denne na 800 mg denne. Po 42 mesiacoch následného sledovania došlo u 11 pacientov

k potvrdenej strate (v priebehu 4 týždňov) cytogenetickej odpovede. Z týchto 11 pacientov sa zvýšila dávka až na 800 mg denne u 4 pacientov, z ktorých 2 znovu dosiahli cytogenetickú odpoveď

(1 čiastočnú a 1 kompletnú, pričom tento pacient dosiahol aj molekulárnu odpoveď), zatiaľ čo zo 7 pacientov, u ktorých sa nezvýšila dávka, iba jeden znovu dosiahol kompletnú cytogenetickú

odpoveď. Percentuálna hodnota niektorých nežiaducich reakcií bola vyššia u 40 pacientov, ktorým sa dávka zvýšila na 800 mg denne v porovnaní s populáciou pacientov pred zvýšením dávky (n=551).

K častejším nežiaducim reakciám patrili gastrointestinálne krvácania, konjunktivitída a zvýšenie aminotransferáz alebo bilirubínu. Iné nežiaduce reakcie boli hlásené s nižším alebo rovnakým výskytom.

Chronická fáza, zlyhanie interferónu

532 dospelých pacientov sa liečilo začiatočnou dávkou 400 mg. Pacienti sa rozdelili do troch hlavných kategórií: hematologické zlyhanie (29 %), cytogenetické zlyhanie (35 %) alebo neznášanlivosť interferónu (36 %). Pacienti predtým dostávali liečbu IFN s mediánom trvania

14 mesiacov v dávkach > 25 x 106 IU/týždeň a všetci boli v neskorej chronickej fáze s mediánom času

od stanovenia diagnózy 32 mesiacov. Primárnou premennou účinnosti v tomto klinickom skúšaní bol stupeň veľkej cytogenetickej odpovede (kompletnej a čiastočnej odpovede, 0 až 35 % Ph+ metafáz

v kostnej dreni).

V tomto klinickom skúšaní sa u 65 % pacientov dosiahla veľká cytogenetická odpoveď, ktorá bola kompletná u 53 % (potvrdená u 43 %) pacientov (Tabuľka 3). Kompletná hematologická odpoveď sa dosiahla u 95 % pacientov.

Akcelerovaná fáza

Zaradených bolo 235 dospelých pacientov v akcelerovanej fáze ochorenia. Prvých 77 pacientov začalo liečbu dávkou 400 mg, protokol sa následne upravil, aby sa umožnilo vyššie dávkovanie, a zvyšných 158 pacientov začalo dávkou 600 mg.

Primárnou premennou účinnosti bol stupeň hematologickej odpovede, ktorá sa zaznamenala buď ako kompletná hematologická odpoveď, alebo žiadny dôkaz leukémie (t. j. vymiznutie blastov z kostnej drene a krvi, ale bez úplného zotavenia periférnej krvi ako pri kompletnej odpovedi), alebo návrat do chronickej fázy CML. Potvrdená hematologická odpoveď sa dosiahla u 71,5 % pacientov

(Tabuľka 3). Dôležité je, že 27,7 % pacientov dosiahlo aj veľkú cytogenetickú odpoveď, ktorá bola kompletná u 20,4 % (potvrdená u 16 %) pacientov. U pacientov liečených dávkou 600 mg je súčasný odhad mediánu prežívania bez progresie ochorenia 22,9 a celkového prežívania 42,5 mesiacov.

Myeloidná blastická kríza

Zaradených bolo 260 pacientov v myeloidnej blastickej kríze. 95 (37 %) z nich dostalo predtým chemoterapiu ako liečbu buď akcelerovanej fázy, alebo blastickej krízy („predliečení pacienti“), zatiaľ čo 165 (63 %) liečbu nedostalo („neliečení pacienti“). Prvých 37 pacientov začalo liečbu dávkou

400 mg, protokol sa následne upravil, aby sa umožnilo vyššie dávkovanie, a zvyšných 223 pacientov začalo dávkou 600 mg.

Primárnou premennou účinnosti bol stupeň hematologickej odpovede, ktorá sa zaznamenala buď ako kompletná hematologická odpoveď, alebo žiadny dôkaz leukémie, alebo návrat do chronickej fázy CML, pričom sa použili rovnaké kritériá ako v klinickom skúšaní pri akcelerovanej fáze. V tomto klinickom skúšaní sa u 31 % pacientov dosiahla hematologická odpoveď (36 % u predtým neliečených pacientov a 22 % u predtým liečených pacientov). Podiel odpovede bol tiež vyšší u pacientov liečených dávkou 600 mg (33 %) v porovnaní s pacientmi liečenými dávkou 400 mg (16 %, p=0,0220). Súčasný odhadovaný medián prežívania predtým neliečených pacientov bol 7,7 mesiaca, predtým liečených pacientov 4,7 mesiaca.

Lymfoidná blastická kríza

Do klinických skúšaní fázy I bol zaradený obmedzený počet pacientov (n=10). Podiel hematologickej odpovede bol 70 % a jej trvanie 2 - 3 mesiace.

Tabuľka 3 Odpoveď v klinickom skúšaní s dospelými

	Klinické skúšanie 0110 Údaje po 37 mesiacoch Chronická fáza, zlyhanie IFN (n=532)	Klinické skúšanie 0109 Údaje po 40,5 mesiacoch Akcelerovaná fáza (n=235)	Klinické skúšanie 0102 Údaje po 38 mesiacoch Myeloidná blastická kríza (n=260)
	% pacientov (IS95 %)
Hematologická odpoveď1	95 % (92,3 – 96,3)	71 % (65,3 – 77,2)	31 % (25,2 – 36,8)
Kompletná	95 %	42 %	8 %
hematologická
odpoveď (CHR)	Nedá sa použiť	12 %	5 %
Žiadny dôkaz leukémie
(NEL)	Nedá sa použiť	17 %	18 %
Návrat do chronickej fázy
(RTC)

Veľká cytogenetická	65 % (61,2 – 69,5)	28 % (22,0 – 33,9)	15 % (11,2 – 20,4)
odpoveď2	53 %	20 %	7 %
Kompletná (potvrdená3) [95 %	(43 %) [38,6 – 47,2] 12 %	(16 %) [11,3 – 21,0] 7 %	(2 %) [0,6 – 4,4] 8 %
IS] čiastočná	(43 %) [38,6 – 47,2] 12 %	(16 %) [11,3 – 21,0] 7 %	(2 %) [0,6 – 4,4] 8 %
1 Kritériá hematologickej odpovede (všetky odpovede sa majú potvrdiť po ≥ 4 týždňoch): CHR: Klinické skúšanie 0110 [WBC < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l, myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žiadne blasty a promyelocyty v krvi, bazofily < 20 %, žiadne extramedulárne postihnutie] a klinické skúšania 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l, žiadne blasty v krvi, blasty v BM < 5 % a žiadne extramedulárne postihnutie]. NEL: Rovnaké kritériá ako CHR, ale ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l (len klinické skúšanie 0102 a 0109). RTC: blasty v BM a PB < 15 %, blasty+promyelocyty v BM a PB < 30 %, bazofily v PB < 20 %, žiadne extramedulárne postihnutie okrem sleziny a pečene (len klinické skúšania 0102 a 0109). BM = kostná dreň, PB = periférna krv 2 Kritériá cytogenetickej odpovede: Veľká odpoveď zahŕňa kompletné aj čiastočné odpovede: kompletné (0 % Ph+ metafáz), čiastočné (1 – 35 %). 3 Kompletná cytogenetická odpoveď potvrdená druhým cytogenetickým vyhodnotením kostnej drene vykonaným najmenej 1 mesiac po začiatočnom vyšetrení kostnej drene.

Pediatrickí pacienti

Celkovo bolo zaradených 26 pediatrických pacientov vo veku < 18 rokov buď s CML v chronickej fáze (n=11), alebo s CML v blastickej kríze alebo s Ph+ akútnymi leukémiami (n=15) do klinického skúšania fázy I so stupňujúcim sa dávkovaním. Bola to skupina intenzívne predliečených pacientov, z ktorých predtým 46 % dostalo transplantáciu kostnej drene (BMT) a 73 % kombinovanú chemoterapiu. Pacienti dostávali imatinib v dávke 260 mg/m2/deň (n=5), 340 mg/m2/deň (n=9),

440 mg/m2/deň (n=7) a 570 mg/m2/deň (n=5). Z deviatich pacientov v chronickej fáze CML, u

ktorých sú dostupné cytogenetické údaje, dosiahli štyria (44 %) kompletnú a traja (33 %) čiastočnú cytogenetickú odpoveď, s podielom MCyR 77 %.

Celkovo 51 pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou a neliečenou CML v chronickej fáze bolo zaradených do otvoreného, multicentrického klinického skúšania fázy II s jedným ramenom liečby. Pacientom sa podával imatinib v dávke 340 mg/m2/deň bez prerušení, ak neboli prítomné toxické príznaky obmedzujúce dávku. Liečba imatinibom vyvoláva rýchlu odpoveď

u novodiagnostikovaných pediatrických pacientov s CML, s CHR 78 % po 8 týždňoch liečby. Vysoký stupeň CHR sprevádza vývoj kompletnej cytogenetickej odpovede (CCyR) dosahujúcej 65 %, ktorá je porovnateľná s výsledkami pozorovanými u dospelých. Navyše sa u 16 % pozorovala čiastočná cytogenetická odpoveď (PCyR) s MCyR 81 %. U väčšiny pacientov, ktorí dosiahli CCyR, sa vyvinula CCyR medzi 3. a 10. mesiacom, pričom medián času do odpovede na základe odhadu podľa

Kaplana-Meiera bol 5,6 mesiaca.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre imatinib vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich s chronickou myelocytovou leukémiou s pozitívnym chromozómom Philadelphia (translokácia bcr-abl) (pre informácie o použití u detí

a dospievajúcich, pozri časť 4.2). Klinické skúšania pri Ph+ ALL

Novodiagnostikovaná Ph+ ALL

V kontrolovanom klinickom skúšaní (ADE10) porovnávajúcom imatinib a indukčnú chemoterapiu u 55 novodiagnostikovaných pacientov vo veku 55 rokov a viac sa pri imatinibe podanom ako

monoterapia dosiahol významne vyšší podiel kompletnej hematologickej odpovede ako pri chemoterapii (96,3% oproti 50%; p=0,0001). Keď sa imatinib podal ako záchranná liečba pacientom, ktorí nereagovali alebo slabo reagovali na chemoterapiu, dosiahla sa kompletná hematologická odpoveď u 9 (81,8%) z 11 pacientov. Tento klinický účinok sa spájal s väčším poklesom transkriptov bcr-abl u pacientov liečených imatinibom oproti skupine liečených chemoterapiou po 2 týždňoch liečby (p=0,02). Všetci pacienti dostávali po začatí liečby imatinib a konsolidačnú chemoterapiu (pozri Tabuľku 3) a hladiny transkriptov bcr-abl boli po 8 týždňoch rovnaké v obidvoch skupinách. Ako sa očakávalo vzhľadom na usporiadanie klinického skúšania, nepozoroval sa rozdiel v trvaní remisie, prežívaní bez ochorenia alebo celkovom prežívaní, hoci pacienti s kompletnou molekulárnou odpoveďou a pretrvávajúcim minimálnym zvyškovým ochorením mali lepšie výsledky z hľadiska trvania remisie (p=0,01) aj prežívania bez ochorenia (p=0,02).

Výsledky pozorované v populácii 211 pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ ALL v štyroch nekontrolovaných klinických skúšaniach (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) sa zhodujú s výsledkami opísanými vyššie. Pri imatinibe v kombinácii s indukčnou chemoterapiou (pozri Tabuľku 3) sa dosiahol podiel kompletnej hematologickej odpovede 93% (147 zo 158 vyhodnotiteľných pacientov)

a podiel veľkej cytogenetickej odpovede 90% (19 z 21 vyhodnotiteľných pacientov). Podiel kompletnej molekulárnej odpovede bol 48% (49 zo 102 vyhodnotiteľných pacientov). Prežívanie bez ochorenia (DFS) a celkové prežívanie (OS) konštantne prekračovali 1 rok a boli lepšie ako historická kontrola (DFS p<0,001; OS p<0,0001) v dvoch klinických skúšaniach (AJP01 a AUS01).

Tabuľka 4 Režim chemoterapie použitý v kombinácii s imatinibom

Klinické skúšanie ADE10
Prefáza	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dni 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekálne, deň 1
Indukcia remisie	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dni 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0.5 h), dni 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) day 1; Ara-C 60 mg/m2 i.v., dni 22- 25, 29-32
Konsolidačná liečba I, III, V	MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), dni 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 perorálne, dni 1-20
Konsolidačná liečba II, IV	Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1-5
Klinické skúšanie AAU02
Indukčná liečba (de novo Ph+ ALL)	Daunorubicín 30 mg/m2 i.v., dni 1-3, 15-16; VCR 2 mg celková dávka i.v., dni 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dni 1, 8; Prednizón 60 mg/m2 perorálne, dni 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 perorálne, dni 1-28; MTX 15 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22; Metylprednizolón 40 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22
Konsolidácia (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1,000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), dni 1-4; Mitoxantrón 10 mg/m2 i.v. dni 3-5; MTX 15 mg intratekálne, deň 1; Metylprednizolón 40 mg intratekálne, deň 1
Klinické skúšanie ADE04
Prefáza	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dni 3-5; MTX 15 mg intratekálne, deň 1
Indukčná liečba I	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; VCR 2 mg i.v., dni 6, 13, 20; Daunorubicín 45 mg/m2 i.v., dni 6-7, 13-14
Indukčná liečba II	CP 1 g/m2 i.v. (1 h), dni 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dni 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 perorálne, dni 26-46
Konsolidačná liečba	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; Vindezín 3 mg/m2 i.v.,

	dni 1; MTX 1.5 g/m2 i.v. (24 h), dni 1; Etopozid 250 mg/m2 i.v. (1 h) dni 4-5; Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), dni 5
Klinické skúšanie AJP01
Indukčná fáza	CP 1.2 g/m2 i.v. (3 h), dni 1; Daunorubicín 60 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1-3; Vincristín 1.3 mg/m2 i.v., dni 1, 8, 15, 21; Prednizolón 60 mg/m2/dni perorálne
Konsolidačná liečba	Striedavý cyklus chemoterapie: chemoterapia vysokými dávkami MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), deň 1, a Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), dni 2-3, počas 4 cyklov
Udržiavacia liečba	VCR 1.3 g/m2 i.v., deň 1; Prednizolón 60 mg/m2 perorálne, dni 1-5
Klinické skúšanie AUS01
Indukčno-konsolidačná liečba	Režim hyper-CVAD: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), dni 1-3; Vinkristín 2 mg i.v., dni 4, 11; Doxorubicín 50 mg/m2 i.v. (24 h), deň 4; DEX 40 mg/deň v dňoch 1-4 a 11-14, striedavo s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), deň 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), dni 2-3 (celkovo 8 cyklov)
Udržiavacia liečba	VCR 2 mg i.v. každý mesiac počas 13 mesiacov; Prednizolón 200 mg perorálne, 5 dní v mesiaci počas 13 mesiacov
Všetky režimy liečby zahŕňajú podanie steroidov na profylaxiu CNS.
Ara-C: cytozínarabinozid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexametazón; MTX: metotrexát; 6-MP: 6- merkaptopurín VM26: Tenipozid; VCR: vinkristín; IDA: idarubicín; i.v.: intravenózne

Pediatrickí pacienti

V štúdii I2301 - otvorenom, multicentrickom, sekvenčne kohortnom, nerandomizovanom klinickom skúšaní fázy III bolo celkovo zaradených 93 detských, dospievajúcich a mladších dospelých pacientov (vo veku od 1 do 22 rokov) s Ph+ ALL, ktorí boli liečení imatinibom (340 mg/m2/deň) v kombinácii s intenzívnou chemoterapiou po indukčnej liečbe. Imatinib sa podával striedavo v kohortách 1 - 5, s predlžovaním dĺžky liečby a skorším nástupom liečby od kohorty ku kohorte; v kohorte 1 sa podávala najmenej intenzívna a v kohorte 5 najviac intenzívna liečba imatinibom (najdlhšie trvanie liečby s nepretržitým denným dávkovaním imatinibu počas prvého liečebného cyklu chemoterapiou).

Nepretržité denné expozíciie imatinibu v skorom štádiu liečby v kombinácii s chemoterapiou u pacientov v kohorte 5 (n=50) zlepšili v porovnaní s historickými kontrolnými prípadmi (n=120) so štandardnou chemoterapeutickou liečbou bez imatinibu 4-ročné prežívanie bez príhody (EFS) (69,6% oproti 31,6%). Odhadované 4-ročné celkové prežívanie (OS) u pacientov v kohorte 5 bolo 83,6% v porovnaní s 44,8% u historických kontrolných prípadov. 20 z 50 (40%) pacientov v kohorte 5 dostalo transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek.

Tabuľka 5 Režim chemoterapie použitý v kombinácii s imatinibom v štúdii I2301

Konsolidačný blok 1 (3 týždne)	VP-16 (100 mg/m2/deň, i.v.): dni 1-5 Ifosfamid (1,8 g/m2/deň, i.v.): dni 1-5 MESNA (360 mg/m2/dávka q3h, x 8 dávok/deň, i.v.): dni 1-5 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dni 6-15 alebo pokiaľ ANC > 1500 po nadire Metotrexát i.t. (upravený podľa veku): IBA deň 1 Trojitá i.t. liečba (upravená podľa veku): dni 8, 15
Konsolidačný blok 2 (3 týždne)	Metotrexát (5 g/m2 počas 24 h, i.v.): deň 1 Leukovorín (75 mg/m2 v 36 h, i.v.; 15 mg/m2 i.v. alebo p.o. q6h x 6 dávok)iii: dni 2 a 3 Trojitá i.t. liečba (upravená podľa veku): deň 1 ARA-C (3 g/m2/dávka q 12 h x 4, i.v.): dni 2 a 3 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dni 4-13 alebo pokiaľ ANC > 1500 po nadire
Reindukčný blok 1	VCR (1,5 mg/m2/deň, i.v.): dni 1, 8 a 15

(3 týždne)	DAUN (45 mg/m2/deň bolus, i.v.): dni 1 a 2 CPM (250 mg/m2/dávka q12h x 4 dávky, i.v.): dni 3 a 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): deň 4 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dni 5-14 alebo pokiaľ ANC > 1500 po nadire Trojitá i.t. liečba (upravená podľa veku): dni 1 a 15 DEX (6 mg/m2/deň, p.o.): dni 1-7 a 15-21
Intenzifikačný blok 1 (9 týždňov)	Metotrexát (5 g/m2 počas 24 h, i.v.): dni 1 a 15 Leukovorín (75 mg/m2 v 36 h, i.v.; 15 mg/m2 i.v. alebo p.o. q6h x 6 dávok)iii: dni 2, 3, 16 a 17 Trojitá i.t. liečba (upravená podľa veku): dni 1 a 22 VP-16 (100 mg/m2/deň, i.v.): dni 22-26 CPM (300 mg/m2/deň, i.v.): dni 22-26 MESNA (150 mg/m2/deň, i.v.): dni 22-26 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dni 27-36 alebo pokiaľ ANC > 1500 po nadire ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dni 43, 44 L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): deň 44
Reindukčný blok 2 (3 týždne)	VCR (1,5 mg/m2/deň, i.v.): dni 1, 8 a 15 DAUN (45 mg/m2/deň bolus, i.v.): dni 1 a 2 CPM (250 mg/m2/dávka q12h x 4 dávok, i.v.): dni 3 a 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): deň 4 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dni 5-14 alebo pokiaľ ANC > 1500 po nadire Trojitá i.t. liečba (upravená podľa veku): dni 1 a 15 DEX (6 mg/m2/deň, p.o.): dni 1-7 a 15-21
Intenzifikačný blok 2 (9 týždňov)	Metotrexát (5 g/m2 počas 24 h, i.v.): dni 1 a 15 Leukovorín (75 mg/m2 v 36 h, i.v.; 15 mg/m2 i.v. alebo p.o. q6h x 6 dávok)iii: dni 2, 3, 16, a 17 Trojitá i.t. liečba (upravená podľa veku): dni 1 a 22 VP-16 (100 mg/m2/deň, i.v.): dni 22-26 CPM (300 mg/m2/deň, i.v.): dni 22-26 MESNA (150 mg/m2/deň, i.v.): deň 22-26 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dni 27-36 alebo pokiaľ ANC > 1500 po nadire ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dni 43, 44 L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): dni 44
Udržiavacia liečba (8-týždňové cykly) Cyklus 1–4	MTX (5 g/m2 počas 24 h, i.v.): deň 1 Leukovorín (75 mg/m2 v 36 h, i.v.; 15 mg/m2 i.v. alebo p.o. q6h x 6 dávok)iii: dni 2 a 3 Trojitá i.t. liečba (upravená podľa veku): dni 1, 29 VCR (1.5 mg/m2, i.v.): dni 1, 29 DEX (6 mg/m2/deň p.o.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/deň, p.o.): dni 8-28 Metotrexát (20 mg/m2/týždeň, p.o.): dni 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dni 29-33 CPM (300 mg/m2, i.v.): dni 29-33 MESNA i.v. dni 29-33 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dni 34-43
Udržiavacia liečba (8-týždňové cykly) Cyklus 5	Kraniálne ožarovanie (iba blok 5) 12 Gy v 8 frakciách pre všetkých pacientov, ktorí sú počas diagnózy CNS1 a CNS2 18 Gy v 10 frakciách pre pacientov, ktorí sú počas diagnózy CNS3 VCR (1.5 mg/m2/deň, i.v.): dni 1, 29 DEX (6 mg/m2/deň, p.o.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/deň, p.o.): dni 11-56 (6-MP vysadiť počas 6-10 dňa kraniálneho ožarovania, a to na 1.deň v 5.cykle. 6-MP opäť nasadiť 1. deň po ukončení kraniálneho ožarovania.) Metotrexát (20 mg/m2/týždeň, p.o.): dni 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Udržiavacia liečba (8-týždňové cykly) Cyklus 6-12

VCR (1,5 mg/m2/deň, i.v.): dni 1, 29

DEX (6 mg/m2/deň, p.o.): dni 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m2/deň, p.o.): dni 1-56

Metotrexát (20 mg/m2/týždeň, p.o.): dni 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = faktor stimulujúci kolónie granulocytov, VP-16 = etopozid, MTX = metotrexát, i.v. = intravenózne, s.c. = subkutánne, i.t. = intratekálne, p.o. = perorálne, i.m. = intramuskulárne, ARA-C = cytarabín, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristín, DEX = dexametazón, DAUN = daunorubicín, 6- MP = 6-merkaptopurín, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA= 2- merkaptoetán sulfonát sodný, iii= alebo pokiaľ hladiny MTX sú pod úrovňou < 0,1 µM, q6h = každých 6 hodín, Gy= Gray

Štúdia AIT07 bolo multicentrické, otvorené, randomizované skúšanie fázy II/III, ktoré zahŕňalo 128 pacientov (1 až < 18 rokov) liečených imatinibom v kombinácii s chemoterapiou. Údaje o

bezpečnosti z tejto štúdie sa zdajú byť v zhode s bezpečnostným profilom imatinibu u pacientov s Ph+ ALL.

Relaps/refraktérna Ph+ ALL

Keď sa imatinib podával ako monoterapia pacientom s relapsom/refraktérnou Ph+ ALL, u 53 zo 411 pacientov s vyhodnotiteľnou odpoveďou sa dosiahol podiel hematologickej odpovede 30% (9% kompletnej) a podiel veľkej cytogenetickej odpovede 23%. (Treba vziať do úvahy, že 353 zo 411 pacientov bolo liečených v programe rozšíreného prístupu k liečbe bez získania údajov o primárnej odpovedi.) Medián času do progresie v celej populácii 411 pacientov s relapsom/refraktérnou Ph+ ALL bol v rozmedzí od 2,6 do 3,1 mesiacov a medián celkového prežívania u 401 vyhodnotiteľných pacientov bol v rozmedzí od 4,9 do 9 mesiacov. Údaje boli podobné pri opätovnej analýze, do ktorej boli zahrnutí len pacienti vo veku 55 alebo viac rokov.

Klinické skúšania pri MDS/MPD

Skúsenosti s imatinibom v tejto indikácii sú veľmi obmedzené a zakladajú sa na stupni

hematologickej a cytogenetickej odpovede. Nie sú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinický prínos alebo predĺžené prežívanie. V jednom otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy II (štúdia B2225) sa testoval imatinib u rôznych populácií pacientov s ochoreniami ohrozujúcimi život, ktoré súvisia proteíntyrozínkinázami Abl, Kit alebo PDGFR. Do tohto klinického skúšania bolo zaradených 7 pacientov s MDS/MPD, ktorí dostávali 400 mg imatinibu denne. U troch pacientov sa dosiahla kompletná hematologická odpoveď (CHR) a jeden pacient mal čiastočnú hematologickú odpoveď (PHR). V čase pôvodnej analýzy sa u troch zo štyroch pacientov so zistenými preskupeniami génu PDGFR vyvinula hematologická odpoveď (2 CHR a 1 PHR). Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 20 do 72 rokov.

U pacientov s myeloproliferatívnymi neoplazmami a s preskupením génu PDGFR- β, ktorí boli liečení imatinibom, sa za účelom zberu dlhodobých údajov o bezpečnosti a účinnosti vykonal observačný register (štúdia L2401). 23 pacientov zaradených v registri užilo imatinib s mediánom dennej dávky 264 mg (rozsah 100 až 400 mg) a s mediánom trvania 7,2 rokov (rozsah 0,1 až 12,7 rokov).

Z ohľadom na observačný charakter registra boli hematologické, cytogenetické a molekulárne údaje k hodnoteniu dostupné u 22, 9 a 17 z 23 zaradených pacientov, v uvedenom poradí. Za konzervatívneho predpokladu, že pacienti s chýbajúcimi údajmi nemali odpoveď na liečbu, sa CHR pozorovala u 20 z 23 (87 %) pacientov, CCyR u 9 z 23 (39,1 %) pacientov a MR u 11 z 23 (47,8 %) pacientov v uvedenom poradí. Ak by sa miera odpovede započítala u pacientov s aspoň jedným platným hodnotením, miera odpovede pre CHR, CCyR a MR bola 20 z 22 (90,9 %), 9 z 9 (100 %)

a 11 zo 17 (64,7 %) v uvedenom poradí.

Okrem toho sú v 13 publikáciách správy o ďalších 24 pacientoch s MDS/MPD. Dvadsaťjeden pacientov dostávalo 400 mg imatinibu denne, zatiaľ čo ďalší 3 pacienti dostávali nižšie dávky. U jedenástich pacientov sa zistili preskupenia génu PDGFR, z toho 9 dosiahlo CHR a 1 PHR. Vek

týchto pacientov bol v rozmedzí od 2 do 79 rokov. Nedávno publikovaná aktualizovaná informácia o 6 z týchto 11 pacientov ukázala, že všetci títo pacienti zostali v cytogenetickej remisii (rozmedzie 32-38 mesiacov). Tá istá publikácia priniesla údaje o dlhodobom následnom sledovaní 12 pacientov s

MDS/MPD s preskupeniami génu PDGFR (5 pacientov zo štúdie B2225). Medián podávania imatinibu týmto pacientom bol 47 mesiacov (rozmedzie 24 dní – 60 mesiacov). U 6 z týchto pacientov následné sledovanie trvá už viac ako 4 roky. Jedenásť pacientov dosiahlo rýchlu CHR; u desiatich došlo k úplnému vymiznutiu cytogenetických abnormalít a poklesu alebo zmiznutiu fúznych transkriptov stanovených prostredníctvom RT-PCR. Medián zachovania hematologickej odpovede bol 49 mesiacov (rozmedzie 19-60) a cytogenetickej odpovede 47 mesiacov (rozmedzie 16-59). Celkové prežívanie je 65 mesiacov od stanovenia diagnózy (rozmedzie 25-234). Podávanie imatinibu pacientom bez génovej translokácie spravidla neprináša žiadne zlepšenie.

U pediatrických pacientov s MDS/MPD nie sú kontrolované klinické skúšania. V 4 publikáciách boli správy o 5 pacientoch s MDS/MPD spojenými s preskupeniami génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 3 mesiacov do 4 rokov a imatinib sa im podával v dávke 50 mg denne alebo v dávkach od 92,5 do 340 mg/m2 denne. Všetci pacienti dosiahli kompletnú hematologickú odpoveď, cytogenetickú odpoveď a/alebo klinickú odpoveď.

Klinické skúšania pri HES/CEL

V jednom otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy II (štúdia B2225) sa testoval imatinib u rôznych populácií pacientov s ochoreniami ohrozujúcimi život, ktoré súvisia s proteíntyrozínkinázami Abl, Kit alebo PDGFR. V tomto klinickom skúšaní sa 14 pacientom s HES/CEL podávalo 100 mg až

1 000 mg imatinibu denne. Ďalších 162 pacientov s HES/CEL, o ktorých boli správy v 35 publikovaných hláseniach o prípadoch a skupinách prípadov, dostávalo imatinib v dávkach od 75 mg do 800 mg denne. Cytogenetické abnormality sa vyhodnotili u 117 z celkovej populácie 176 pacientov. U 61 z týchto 117 pacientov sa zistila fúzna kináza FIP1L1-PDGFRα. U ďalších štyroch pacientov s HES v iných 3 publikovaných správach sa zistila pozitivita FIP1L1-PDGFRα. Všetkých 65 pacientov s pozitivitou fúznej kinázy FIP1L1-PDGFRα dosiahlo CHR, ktorá sa zachovala mesiace (rozmedzie od 1+ do 44+ mesiacov prehodnotené v čase správy). Podľa nedávno publikovanej správy 21 z týchto 65 pacientov dosiahlo tiež kompletnú molekulárnu remisiu s mediánom následného sledovania 28 mesiacov (rozmedzie 13-67 mesiacov). Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 25 do 72 rokov. Okrem toho skúšajúci lekári zaznamenali v hláseniach o prípadoch zlepšenie symptomatológie a iných porúch funkcie orgánov. Správy o zlepšení sa týkali srdca, nervového systému, kože/podkožného tkaniva, dýchacej sústavy/hrudníka/mediastína, kostrového svalstva/spojivových tkanív/ciev a gastrointestinálneho systému.

U pediatrických pacientov s HES/CEL nie sú kontrolované klinické skúšania. V 3 publikáciách boli správy o 3 pacientoch s HES a CEL spojenými s preskupeniami génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 2 do 16 rokov a imatinib sa im podával v dávke 300 mg/m2 denne alebo v dávkach od 200 do 400 mg denne. Všetci pacienti dosiahli kompletnú hematologickú odpoveď, kompletnú cytogenetickú odpoveď a/alebo kompletnú molekulárnu odpoveď.

Klinické skúšania pri DFSP

Vykonalo sa jedno otvorené multicentrické klinické skúšanie fázy II (štúdia B2225), do ktorého bolo zaradených 12 pacientov s DFSP, ktorým sa podával imatinib 800 mg denne. Vek pacientov s DFSP bol v rozmedzí od 23 do 75 rokov; DFSP bol metastazujúci, lokálne rekurentný po pôvodnej resekcii a v čase zaradenia do klinického skúšania sa nepovažoval za vhodný pre ďalšiu resekciu. Primárny dôkaz účinnosti bol založený na podiele objektívnych odpovedí. Z 12 zaradených pacientov sa u 9 dosiahla odpoveď na liečbu, u jedného kompletná a u 8 čiastočná. U 3 pacientov s čiastočnou odpoveďou sa ochorenie následne odstránilo chirurgickým zákrokom. Medián trvania liečby v klinickom skúšaní B2225 bol 6,2 mesiacov, maximálne trvanie 24,3 mesiacov. Správy o ďalších 6 pacientoch s DFSP liečených imatinibom, ktorých vek bol v rozmedzí od 18 mesiacov do 49 rokov, boli v 5 publikovaných hláseniach o prípadoch. Dospelí pacienti, o ktorých boli správy v publikovanej literatúre, dostávali buď 400 mg (4 prípady), alebo 800 mg (1 prípad) imatinibu denne. Odpoveď na liečbu sa dosiahla u 5 pacientov, u 3 kompletná a u 2 čiastočná. Medián trvania liečby v publikovanej literatúre bol v rozmedzí 4 týždne a viac ako 20 mesiacov. Translokácia t(17:22)[(q22:q13)] alebo jej génový produkt bola prítomná u takmer všetkých pacientov s odpoveďou na liečbu imatinibom.

U pediatrických pacientov s DFSP nie sú kontrolované klinické skúšania. V 3 publikáciách boli správy o 5 pacientoch s DFSP a s preskupeniami génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od novorodencov do 14 rokov a imatinib sa im podával v dávke 50 mg denne alebo v dávkach od 400 do 520 mg/m2 denne. Všetci pacienti dosiahli čiastočnú a/alebo kompletnú odpoveď.